(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11)

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) (21) Numer zgłoszenia: (22) Data zgłoszenia: (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/EP97/05070 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: , WO98/13009, PCT Gazette nr 13/98 (13) B1 (51) IntCl7: A61K 7/00 A 61K 7/06 A 61K 7/48 Opis patentowy przedrukowano ze względu na zauw ażone błędy (54) Zastosowanie 1-hydroksy-2-pirydonów (30) Pierwszeństwo: ,DE, (73) Uprawniony z patentu: AVENTIS PHARMA DEUTSCHLAND GmbH, Frankfurt nad Menem, DE (43) Zgłoszenie ogłoszono: BUP 20/99 (72) Twórcy wynalazku: Manfred Bohn, Hofheim, DE Karl Theodor Kraemer, Langen, DE Astrid Markus, Liederbach, DE (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: WUP 11/04 (74) Pełnomocnik: Sierzputowska Iwona, SULIMA*GRABOWSKA*SIERZPUTOWSKA (57)1. Zastosowanie 1-hydroksy-2-pirydonów o wzorze I w którym R 1, R2 i R3 są jednakow e lub różne i oznaczają atom wodoru lub C 1-C4-alkil, a R4 oznacza nasyconą grupę w ęglowodorową zawierającą 6 do 9 atomów w ęgla lub grupę o wzorze II PL B1 w którym X oznacza atom siarki lub atom tlenu, Y oznacza atom wodoru lub 1 do 2 atomów chlorowca, takich ja k atom chloru i/lub atom bromu, Z oznacza w iązanie pojedyncze lub dwuwartościową grupę O, S, -CR2-, gdzie R oznacza atom w odoru lub C 1-C4-alkil, albo inną dwuwartościową grupę zaw ierającą połączone w łańcuch 2-10 atomów węgla i ewentualnie atomy tlenu i/lub siarki, przy czym w grupie zawierającej 2 lub większą liczbę atomów tlenu i/lub siarki te atomy są przedzielone co najmniej 2 atomami węgla, dwa sąsiednie atomy węgla m ogą być połączone także w iązaniem podwójnym, a przy wolnych w iązaniach atom ów węgla m oże znajdować się atom wodoru i/lub grupa C 1-C4-alkil, Ar oznacza aromatyczny układ pierścieniowy zawierający jeden do dwóch pierścieni, ewentualnie podstawiony 1-3 podstawnikam i wybranymi z grupy obejmującej atom fluoru, atom chloru, atom bromu, metoksyl, C 1-C4-alkil, trifluorometyl i trifluorometoksyl, do wytwarzania leczniczego szam ponu zawierającego co najm niej jeden anionowy, kationowy, niejonowy lub amfoteryczny środek powierzchniowo czynny lub mieszaninę środków powierzchniowo czynnych, wykazującego wartość ph 4,5-6,5, do leczenia łojotokowego zapalenia skóry.

2 Zastosowanie 1-hydroksy-2-pirydonów Zastrzeżenia patentowe 1. Zastosowanie 1-hydroksy-2-pirydonów o wzorze I w którym R1, R2 i R3 są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru lub C1-C4-alkil, a R oznacza nasyconą grupę węglowodorową zawierającą 6 do 9 atomów węgla lub grupę o wzorze II w którym X oznacza atom siarki lub atom tlenu, Y oznacza atom wodoru lub 1do 2 atomów chlorowca, takich jak atom chloru i/lub atom bromu, Z oznacza wiązanie pojedyncze lub dwuwartościową grupę O, S, -CR2-, gdzie R oznacza atom wodoru lub C1-C4 -alkil, albo inną dwuwartościową grupę zawierającą połączone w łańcuch 2-10 atomów węgla i ewentualnie atomy tlenu i/lub siarki, przy czym w grupie zawierającej 2 lub większą liczbę atomów tlenu i/lub siarki te atomy są przedzielone co najmniej 2 atomami węgla, dwa sąsiednie atomy węgla mogą być połączone także wiązaniem podwójnym, a przy wolnych wiązaniach atomów węgla może znajdować się atom wodoru i/lub grupa C1-C4-alkilowa, Ar oznacza aromatyczny układ pierścieniowy zawierający jeden do dwóch pierścieni, ewentualnie podstawiony 1-3 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom fluoru, atom chloru, atom bromu, metoksyl, C1-C4 -alkil, trifluorometyl i trifluorometoksyl, do wytwarzania leczniczego szamponu zawierającego co najmniej jeden anionowy, kationowy, niejonowy lub amfoteryczny środek powierzchniowo czynny lub mieszaninę środków powierzchniowo czynnych, wykazującego wartość ph 4,5-6,5, do leczenia łojotokowego zapalenia skóry. 2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że stosuje się związek o wzorze I, w którym Ar oznacza bicykliczny układ pochodzący z bifenylu, difenyloalkanu lub eteru dife nylowego. 3. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że związek o wzorze I w pozycji R4 zawiera grupę cykloheksylową. 4. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że związek o wzorze I zawiera w pozycji R4 grupę oktylową o wzorze -CH2 -CH(CH3)-CH2 -C(CH3)3. 5. Zastosowanie według zastrz. 3, znamienne tym, że związek o wzorze I zawiera w pozycji R4 grupę oktylową o wzorze -CH2-CH(CH3)-CH2 -C(CH3)3.

3 Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że stosuje się 1-hydroksy-4-metylo- 6-[4-(4-chlorofenoksy)fenoksymetylo]-2(1H)-pirydon, 1-hydroksy-4-metylo-6-cykloheksylo- 2(1H)-pirydon lub 1-hydroksy-4-metylo-6-(2,4,4-trimetylopentylo)-2(1H)-pirydon. 7. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że jako środek powierzchniowo czynny stosuje się co najmniej jeden anionowy środek powierzchniowo czynny, sam lub w mieszaninie z innymi anionowymi środkami powierzchniowo czynnymi i/lub amfoterycz nymi środkami powierzchniowo czynnymi. 8. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że stosuje się 1-hydroksy-2-pirydon o wzorze I w stężeniu 0,2-10%. 9. Zastosowanie według zastrz. 7, znamienne tym, że stosuje się 1-hydroksy-2-pirydon o wzorze I w stężeniu 0,5-2%. * * * Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie 1-hydroksy-2-pirydonów do leczenia łojoto kowego zapalenia skóry. Łojotokowe zapalenie skóry jest schorzeniem skóry głowy różniącym się od zwykłego łupieżu obecnością rumienia jako oznaki zapalenia, mocniejszym stopniem złuszczenia, występującym swędzeniem i pieczeniem, jak również występowaniem zmian w postaci wyprysków na innych częściach ciała. Może ono wystąpić w postaci plamy, ale częściej także na całej skórze głowy i obejmuje często poza skórą włosów czoło, szyję i uszy. Skóra głowy w ciężkich przypadkach może być wtórnie zainfekowana i zmiany mogą wystąpić w postaci sączących się pęcherzyków o piankowej konsystencji i strupów. Łojotokowe zapalenie skóry występuje często już w okresie niemowlęcym i zazwyczaj samoczynnie ustępuje w wieku 8-12 miesięcy. Powstałe u małych dzieci zmiany skóry głowy w postaci złuszczenia porumieniowego, a niekiedy pęcherzyki i strupy, mogą zniknąć po okresie kilku tygodni, a następnie znowu się pojawić, łub też mogą objawiać się w okresie całego dzieciństwa. Dolegliwości te są często połączone z podobnym schorzeniem powiek, nosa i uszu. Choroba objawia się potem zazwyczaj po okresie dojrzewania i objawy te mogą trwać przez całe życie, a ich natężenie może się zwiększać. Około 1-3% ludności dotknięte jest taką chorobą. W DE ujawniono, że 1-hydroksy-2-pirydony i ich sole są skuteczne przeciw normalnemu łupieżowi, klinicznie nie stanowiącemu stanu zapalnego, charakteryzującemu się łuszczeniem się skóry głowy i występującemu u prawie wszystkich ludzi. Najbardziej obiecującym sposobem leczenia łojotokowego zapalenia skóry było dotychczas miejscowe stosowanie preparatów kortykosteroidowych, później jednak zyskała na znaczeniu miejscowa terapia substancjami skutecznymi przeciwgrzybiczo. Preparaty kortykosteroidowe przejawiają skuteczność wyłącznie poprzez wpływ na proces zapalny, natomiast substancje przeciwgrzybicze, takie jak ketokonazol, są skuteczne wyłącznie przeciwko określonym drożdżakom ze szczepów Pityrosporum, będącym przyczyną łojotokowego zapalenia skóry. W porównaniu z tymi substancjami, stosowane zgodnie z wynalazkiem 1-hydroksy-2-pirydony łączą własności obu tych związków w jednej substancji i wykazują zarówno działanie przeciwzapalne, jak również skuteczność przeciwgrzybiczą wobec szczepów Pityrosporum. Stosowane zgodnie z wynalazkiem substancje w porównaniu z samym ketokozanalem nawet po krótkim miejscowym kontakcie szybko wnikają w odpowiednie warstwy skóry, te, w których następował rozwój grzybów i tym samym prowadzą do szybkiego wyzdrowienia. Ketokonazol nie jest aktywny w stosunku do Gram-dodatnich bakterii in vitro (Kinsman i inni, J. Med. Microbiol (1983) 16, Nr. 2, IV), podczas gdy hydroksy-pirydony wykazują skuteczność w stosunku do Gram-dodatnich i Gram-ujemnych bakterii aerobowych i anareobowych (Dittmar i inni, Arzneim-Forschung, (1981) 31 (II), 8a, str ). Stanowi to, z uwagi na leczenie przypadków wtórnej infekcji, nadzwyczaj ważny element.

4 Ponadto stosowane zgodnie z wynalazkiem zw iązki m ają w porównaniu z ketokonazo lem zdecydowane zalety w odniesieniu do m ożliw ości ich formułowania w preparaty farmaceutyczne. Na skutek ich rozpuszczalności w wodzie, w alkoholach i w wodno-alkoholowych roztworach wytwarzanie płynów do włosów i przezroczystych preparatów żelowych może odbywać się bez problemów. Preparaty 1-hydroksy-2-pirydonów można także stosować do leczenia łupieżu pstrego, niezapalnego, grzybiczego schorzenia powierzchni skóry tułowia. Wynalazek dotyczy zatem zastosowania 1-hydroksy-2-pirydonów o ogólnym w zorze I w którym R1, R2 i R3 są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru lub C 1-C 4-alkil, a R4 oznacza nasyconą grupę węglowodorową zawierającą 6 do 9 atomów węgla lub grupę o wzorze II w którym X oznacza atom siarki lub atom tlenu, Y oznacza atom wodoru lub 1 do 2 atomów chlorowca, takich ja k atom chloru i/lub atom bromu, Z oznacza wiązanie pojedyncze lub dwuwartościową grupę O, S, -CR2-, gdzie R oznacza atom wodoru lub C 1-C4-alkil, albo inną dwuwartościową grupę zawierającą połączone w łańcuch 2-10 atomów węgla i ewentualnie atomy tlenu i/lub siarki, przy czym w grupie zawierającej 2 lub w iększą liczbę atomów tlenu i/lub siarki te atomy są przedzielone co najmniej 2 atomami węgla, dwa sąsiednie atomy w ę- gla mogą być połączone także wiązaniem podwójnym, a przy wolnych wiązaniach atomów węgla może znajdować się atom wodoru i/lub grupa C 1-C 4-alkilowa, A r oznacza aromatyczny układ pierścieniowy zawierający jeden do dwóch pierścieni, ewentualnie podstawiony 1-3 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom fluoru, atom chloru, atom bromu, m e- toksyl, C 1-C 4-alkil, trifluorometyl i trifluorometoksyl, do wytwarzania leczniczego szamponu zawierającego co najmniej jeden anionowy, kationowy, niejonowy lub amfoteryczny środek powierzchniowo czynny lub mieszaninę środków powierzchniowo czynnych, wykazującego wartość ph 4,5-6,5, do leczenia łojotokowego zapalenia skóry. Korzystnie stosuje się zw iązek o w zorze I, w którym A r oznacza bicykliczny układ pochodzący z bifenylu, difenyloalkanu lub eteru difenylowego. We w zorze I grupa węglowodorowa R4 oznacza alkil lub cykloheksyl ewentualnie przyłączony do pierścienia pirydonowego poprzez grupę metylenową lub etylenową i ewentualnie zawierający grupę endometylową. R 4 może również oznaczać grupę aromatyczną, która jednak korzystnie związana jest z grupą pirydonową poprzez co najmniej jeden alifatyczny atom węgla. Korzystnie stosuje się zw iązek o w zorze I, który w p o zycji R4 zaw iera grupę c y k lo heksylow ą lub grupę oktylow ą o wzorze -CH 2-CH(CH 3)-CH 2-C(CH 3)3. Ważnymi przedstawicielami zw iązków o w zorze I są: 6-[4-(4-chlorofenoksy)fenoksymetylo]-1-hydroksy-4-metylo-2-pirydon, 6-[4-(2,4-dichlorofenoksy)fenoksymetylo]-1-hydroksy-4-metylo-2-pirydon, 6-(bifenylilo-4-oksymetylo)-1-hydroksy- 4-metylo-2-pirydon, 6-(4-benzylofenoksymetylo)-1-hydroksy-4-metylo-2-pirydon, 6-[4-(2,4-dichlo robenzyloksy)fenoksymetylo]-1-hydroksy-4-metylo-2-pirydon, 6-[4-(4-chlorofenoksy)fenoksymetylo]-1-hydroksy-3,4-dimetylo-2-pirydon, 6-[4-(2,4-dichlorobenzylo)fenoksymetylo]-1-hydroksy- 3,4-dimetylo-2-pirydon, 6-[4-(cynamyloksy)fenoksymetylo]-1-hydroksy-4-metylo-2-pirydon, 1- hydroksy-4-m etylo-6-[4-(4-trifluorom etylofenoksy)fenoksym etylo]-2-pirydon, 1-hydroksy-

5 metylo-6-cykloheksylo-2-pirydon, 1-hydroksy-4-metylo-6-(2,4,4-trimetylopentylo)-2-pirydon, 1- hydroksy-4-metylo-6-n-heksylo-, -6-izoheksylo-, -6-n-heptyio- lub -6-izoheptylo-2-pirydon, 1- hydroksy-4-metylo-6-oktylo- lub -6-izooktylo-2-pirydon, a zwłaszcza 1-hydroksy-4-metylo-6- cykloheksylometylo- lub -6-cykloheksyloetylo-2-pirydon, przy czym grupa cykloheksylowa może być ewentualnie połączona z grupą metylową, 1-hydroksy-4-metylo-6-(2-bicy klo[2.2.1]heptylo)-2-pirydon, 1-hydroksy-3,4-dimetylo-6-benzylo- lub -6-dimetylobenzylo-2-p irydon oraz 1-hydroksy-4-metylo-6-([3-fenyloetylo)-2-pirydon. Korzystnie jako związek o wzorze I stosuje się 1-hydroksy-4-metylo-6-[4-(4-chloro fenoksy)fenoksymetylo]-2(1h)-pirydon, 1-hydroksy-4-metylo-6-cykloheksylo-2(1H)-pirydon lub 1-hydroksy-4-metylo-6-(2,4,4-trimetylopentylo)-2(1H)-pirydon. Korzystnie jako środek powierzchniowo czynny stosuje się co najmniej jeden anionowy środek powierzchniowo czynny, sam lub w mieszaninie z innymi anionowymi środkami powierzchniowo czynnymi i/lub amfoterycznymi środkami powierzchniowo czynnymi. Korzystnie stosuje się 1-hydroksy-2-pirydon o wzorze I w stężeniu 0,2-10%, korzystniej w stężeniu 0,5-2%. W grupach Z korzystnymi C-członami łańcucha są grupy CH2. Gdy te grupy CH2 są podstawione grupami C1-C4-alkilowymi, korzystnymi podstawnikami są metyl i etyl. Przykładami grup Z są -O-, -S-, -CH2-, -(CH2)m- (m = 2-10), -C(CH3)2-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2S-, -SCH2-, -SCH(C2H5)-, -CH=CH-CH2O-, -O-CH2-CH=CH-CH2O-, -OCH2-CH2O-, -OCH2-CH2CH2O-, -SCH2CH2CH2S-, -SCH2CH2CH2CH2O-, -SCH2CH2OCH2CH2O-, -SCH2CH2OCH2CH2O- CH2CH2S- lub -S-CH2-C(CH3)2-CH2-S-. Grupa S oznacza atom siarki, a grupa O oznacza atom tlenu. Symbol Ar oznacza fenyl lub układy skondensowane, takie jak naftyl, tetrahydronaftyl lub indenyl, jak również wyodrębnione układy pochodzące np. z bifenylu, difenyloalkanów, eterów difenylowych i tioeterów difenylowych. Pojęcie nasycony odnosi się do takich grup, które nie mają wielokrotnych alifatycznych wiązań, a więc nie zawierają wiązań etylenowych lub acetylenowych. Wyżej wymienione związki o wzorze I mogą być stosowane w postaci wolnej, a także w postaci soli. Korzystnie stosuje się je w postaci wolnej. Przy stosowaniu zasad organicznych, korzystnie stosuje się niskolotne zasady, np. ni skocząteczkowe alkanoloaminy, takie jak etanoloaminą, dietanoloamina, N-etyloetanolo amina, N-metylodietanoloamina, trietanoloamina, dietyloaminoetanol, 2-amino-2-metylo-npropanol, dimetyloaminopropanol, 2-amino-2-metylopropandiol i triizopropanoloamina. Jako dalsze niskolotne zasady można wymienić takie zasady jak etylenodiamina, heksametyleno diamina, morfolina, piperydyna, piperazyna, cykloheksyloamina, tributyloamina, dodecylo amina, N,N-dimetylododecyloamina, stearyloamina, oleiloamina, benzyloamina, dibenzylo amina, N-etylobenzyloamina, dimetylostearyloamina, N-metylomorfolina, N-metylopiperazyna, 4-metylocyldoheksyloamina i N-hydroksyetylomorfolina. Można także stosować sole czwartorzędowych wodorotlenków amoniowych, takie jak wodorotlenek trimetylobenzyloamonio wy, wodorotlenek tetrametyloamoniowy lub wodorotlenek tetraetyloamoniowy, a także guanidynę i jej pochodne, szczególnie jej produkty alkilowania. Jest jednak także możliwe stosowanie tworzących sole niskocząsteczkowych alkiloamin, takich jak metyloamina, etyloamina lub trietyloamina. Może być także brane pod uwagę stosowanie związków o wzorze I jako soli z kationami nieorganicznymi, przykładowo soli metali alkalicznych, szczególnie soli sodowych, potasowych lub amonowych, soli metali ziem alkalicznych, takich jak sole magnezowe lub wapniowe, jak również soli z dwu- do czterowartościowymi kationami, takimi jak sole cynkowe, glinowe lub cyrkonowe. Stosowane zgodnie z wynalazkiem substancje czynne w postaci związków o wzorze I można wytworzyć przykładowo według sposobu podanego w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr Jako preparaty stosowanych zgodnie z wynalazkiem związków można wymienić preparaty farmaceutyczne od płynnych do półstałych, szczególnie płyny do włosów, szampony, płynne mydła, jak również kremy, maści i preparaty żelowe, przy czym zawsze chodzi o preparaty, które zgodnie z celem ich stosowania nanosi się na krótszy lub dłuższy czas na skórę

6 i/lub skórę głowy. Dodatek związków o wzorze I powoduje skuteczne leczenie łojotokowego zapalenia skóry. Preparaty w postaci szamponów mogą być przezroczystymi lub matowymi płynami, kremami lub żelami. Służące za podstawę tych szamponów środki powierzchniowo czynne mogą mieć charakter anionowy, kationowy, niejonowy lub amfoteryczny, a także mogą być kombinacją tych substancji. Korzystne s ą jednakże same anionowe środki powierzchniowo czynne lub w mieszaninie z innymi anionowymi środkami powierzchniowo czynnymi, takimi jak zasadowe środki powierzchniowo czynne, ewentualnie z dodatkiem amfoterycznych środków powierzchniowo czynnych jako współśrodków powierzchniowo czynnych. Amfoteryczne środki powierzchniowo czynne jako jedyne środki myjące są praktycznie nieprzydatne ze względu na ich słabe pienienie się, słabą zdolność zagęszczenia i częściowo na słabą na nie tolerancję skóry i śluzówki oczu. W kombinacji z różnymi anionowymi środkami powierzchniowo czynnymi te właśnie właściwości ulegają jednak synergicznej poprawie. Wyjaśnia to stosunkowo duże znaczenie amfoterycznych środków powierzchniowo czynnych dla optymalizacji anionowych podstaw szamponów. Podobnie można stosować niejonowe środki powierzchniowo czynne jako współśrodki powierzchniowo czynne. Przykładami tego rodzaju anionowych substancji myjących mogą być: C10-C2 0-alkilo- lub alkilenokarboksylany, karboksylany eterów alkilowych, siarczany alkoholi tłuszczowych, siarczany oksyetylenowanych alkoholi tłuszczowych, siarczany i sulfoniany alkiloloamidów, siarczany polioksyalkilenoalkiloloamidów kwasów tłuszczowych, al kanosulfoniany i hydroksyalkanosulfoniany, alkenosulfoniany, estry acylowe izetionianów, estry kwasów α-sulfotłuszczowych, alkilobenzosulfoniany, siarczany oksyetylenowanych alki lofenoli, sulfobursztyniany, półestry i diestry kwasu sulfobursztynowego, fosforany oksyetylenowanych alkoholi tłuszczowych, kondensaty białkowo-tłuszczowe, siarczany i sulfoniany alkilomonoglicerydów, alkilopolioksyetylenosulfoniany alkiloglicerydów, metylotauryniany kwasów tłuszczowych, sarkozyniany kwasów tłuszczowych lub sulforycynolany. Związki te i ich mieszaniny stosuje się w postaci ich rozpuszczalnych lub dyspergowalnych w wodzie soli, przykładowo soli sodowych, potasowych, magnezowych, amonowych, mono-, di- i trieta noloamoniowych, jak również analogicznych soli alkiloloamoniowych. Przykładami dodawanych do szamponów amfoterycznych środków powierzchniowo czynnych są: N-(C12-C18-alkilo)-β-aminopropioniany i N-(C12-C18-alkilo)-β-immodipro pioniany jako sole metali alkalicznych oraz sole mono-, di- i trialkiloloamoniowe, N- acyloamidoalkilo-n,n-dimetyloacetobetainy, korzystnie N-(C8-C 18-acylo)amidopropylo-N,Ndimetyloacetobetainy, (C12 -C18-alkilo)dimetylosulfopropylobetainy, amfoteryczne środki powierzchniowo czynne na bazie imidazoliny (nazwa rynkowa: Miranol, Steinapon ), korzystnie sól sodowa 1-(β-karboksymetyloksyetyIo)-1-(karboksymetylo)-2-lauryloimidazoliny, tlenki amin, np. tlenek (C12-C18-alkilo)dimetyloaminy lub tlenek (alkanokarboksyami do)alkilodimetyloaminy. Jako niejonowe środki powierzchniowo czynne, które można stosować jako aktywne substancje myjące, można wymienić np. etoksylaty alkoholi tłuszczowych (alkohole tłuszczowe oksyetylenowane), oksyetylenowane alkilofenole, oksyetylenowane alkilomerkaptany, etoksylaty amin tłuszczowych (oksyetylenowane alkiloaminy), etoksylaty kwasów tłuszczowych (glikole acylopolietylenowe), etoksylaty glikolu propylenowego (Pluronic ), alkilolo amidy kwasów tłuszczowych (oksyetylenowane amidy kwasów tłuszczowych), ester sacharozy, alkilopoliglikozydy, estry sorbitu i etery poliglikolu Odpowiednimi kationowymi środkami powierzchniowo czynnymi są przykładowo czwartorzędowe sole amoniowe, takie ja k chlorek lub bromek di ( C 10-C24-alkilo)dimetylo amoniowy, korzystnie chlorek lub bromek di(c12-c18-alkilo)dimetyloamoniowy, chlorek lub bromek C 10-C24-alkilodimetyloetyloamoniowy, chlorek lub bromek C 10-C24-alkilotrimetyloamoniowy, korzystnie chlorek lub bromek cetylotrimetyloamoniowy i chlorek lub bromek C20-C22-alkilotrimetyloamoniowy, chlorek lub bromek C 10-C24-alkilodimetylo benzyloamoniowy, korzystnie chlorek C 12-C 18-alkilodimetylobenzyloamoniowy, chlorek lub

7 bromek N-(C10-C18-alkilo)pirydyniowy, korzystnie chlorek lub bromek N-(C12-C16 -alki lo)pirydyniowy, chlorek, bromek lub monoalkilosiarczan N-(C10-C18-alkilo)izochinoliniowy, chlorek N-(C12-C18)alkilokolaminoformylometylo)pirydyniowy, chlorek, bromek lub monoalkilosiarczan N-(C12-C18-alkilo)-N-metylomorfoliniowy, chlorek, bromek lub monoalkilosiarczan N-(C12-C18-alkilo)-N-etylomoifolyniowy, chlorek C16-C18-alkilopentaoksyetyloamoniowy, chlorek diizobutylofenoksyetoksyetylodimetylobenzyloamoniowy, sole N,N-dietyloaminoetylostearylo amidów i oleiloamidów z kwasem solnym, kwasem octowym, kwasem mlekowym, kwasem cytrynowym i kwasem fosforowym, chlorek, bromek lub monoalkilosiarczan N-acyloamidoetylo- N,N-dietylo-N-metyloamomowy oraz chlorek, bromek lub monoalkilosiarczan N-acyloamidoetylo- N,N-dietylo-N-benzyloamoniowy, przy czym acyl korzystnie oznacza stearyl lub oleil. Preparaty mogą ponadto zawierać dalsze dodatki, np. substancje zapachowe, barwniki, środki zmętniające i środki nadające perłowy połysk, przykładowo estry kwasów tłuszczowych i poliole, sole magnezowe i cynkowe kwasów tłuszczowych, dyspersje na bazie mieszanek polimerycznych, środki zagęszczające, takie jak chlorek sodu, chlorek potasu, chlorek amonu, siarczan sodu, alkiloloamidy kwasów tłuszczowych, pochodne celulozy i żywic naturalnych, produkty hydrolizy kolagenu, wyższe tłuszcze, oleje, alkohole tłuszczowe, silikony, a także substancje o działaniu keratolitycznym i keratoplastycznym, takie jak siarka, kwas salicylowy lub enzymy. Wytwarzanie szamponów realizuje się z użyciem znanych sposobów przez połączenie poszczególnych składników i, w razie potrzeby, dalszą przeróbkę właściwą dla wytwarzania danych preparatów. Preparaty mogą także występować w postaci wodnych lub wodno-alkoholowych płynów do włosów, a także w postaci żelu, aerozolu jako spreju lub piany. Jako alkoholu używa się korzystnie etanolu lub alkoholu izopropylowego. Do dalszych preparatów, w których można zastosować 1-hydroksy-2-pirydony należą np. preparaty kremowe i maściowe, które przede wszystkim stosuje się do leczenia części głowy i ciała pozbawionych włosów. Te preparaty, podobnie jak szampony, wytwarza się z użyciem znanych sposobów przez dodanie substancji czynnej według wynalazku. Ponadto preparaty mogą zawierać jeden 1-hydroksy-2-pirydon lub większą liczbę tych związków jako kombinację. Wartość ph preparatów mieści się w zakresie wartości właściwych dla fizjologii skóry i wynosi od około 4,5 do 6,5. Przy stosowaniu związków w postaci soli nastawienie podanej wartości zakresu ph wymaga użycia kwasów organicznych, co jest zbędne w przypadku wolnych związków. W preparatach ilość substancji czynnej wynosi zazwyczaj od około 0,05 do około 10%. Stężenie danego preparatu mieści się w tym zakresie i zależy od celu jego zastosowania. Określone postacie preparatów, takie jak np. koncentraty, są przed użyciem rozcieńczane i mogą mieć znacznie wyższe stężenie. Przy stosowaniu preparatów, które pozostają na skórze lub na skórze głowy, np. preparatów żelowych, maści, kremów lub płynów do włosów, stosuje się niższe stężenia, np. od około 0,05% do około 1%, korzystnie od 0,1 do 0,5%. Wyższe stężenia stosuje się w preparatach, które po rozcieńczeniu oddziaływują na skórę głowy tylko przez krótki czas, jak np. szampony lub mydła w płynie. W tych przypadkach stężenie może wynosić np. od około 0,2 do około 10%, korzystnie od około 0,5% do około 2%. W podanych poniżej przykładach ilustrujących preparaty 1-hydroksy-2-pirydonów i ich skuteczność ilości wyrażono w % wagowych, o ile inaczej nie wskazano. Przykład 1 Przygotowano preparat w postaci szamponu na bazie anionowych aktywnych substancji myjących o następującym składzie: 1-Hydroksy-4-metylo-6-cykloheksylo-2-(1H)-pirydon 1,00% Laurylodioksyetylenosiarczan sodu (roztwór 27%) 40,00% Laurylopolioksyetylenosulfobursztynian disodowy (roztwór 33%) 10,00% Chlorek sodu 2,50% Woda 46,50%

8 Przykład 2 Przygotowano preparat w postaci szamponu na bazie anionowych aktywnych substancji myjących z amfoterycznym środkiem powierzchniowo czynnym jako współśrodkiem powierzchniowo czynnym o następującym składzie: 1-Hydroksy-4-metylo-6-cykloheksylo-2-(1H)-pirydon 1,00% Laurylodioksyetylenosiarczan sodu (roztwór 27%) 36,00% Kokosoamidopropylobetaina (roztwór 30%) 6,00% Chlorek sodu 3,30% Woda 53,70% Przykład 3 Przygotowano preparat w postaci szamponu na bazie anionowych aktywnych substancji myjących z niejonowym środkiem powierzchniowo czynnym jako współśrodkiem powierzchniowo czynnym o następującym składzie: 1-Hydroksy-4-metylo-6-cykloheksylo-2-(1H)-pirydon 1,50% Laurylodioksyetylenosiarczan sodu (roztwór 27%) 30,00% Poliglikozyd alkoholu laurylowego 8,00% Chlorek sodu 2,00% Woda 58,50% Przykład 4 Przygotowano preparat w postaci mydła w płynie o następującym składzie: 1-Hydroksy-4-metylo-6-cykloheksylo-2-(1H)-pirydon 1,00% Laurylodioksyetylenosiarczan sodu (roztwór 27%) 35,00% Sól magnezowa oksyetylenowanego siarczanu amidu kwasów oleju kokosowego (roztwór 30%) 8,00% Kokosoamidopropylobetaina (roztwór 30%) 10,00% Oksyetylenowany alkohol laurylowy 2,00% Chlorek sodu 2,00% Woda 42,00% Przykład 5 Przygotowano preparat w postaci płynu do włosów o następującym składzie: 1-Hydroksy-4-metylo-6-[4-(4-chlorofenoksy)-fenoksyme- -tylo]-2(1h)-pirydon 0,05% 2-Propanol 60,00% Woda 39,95% Przykład 6 Przygotowano preparat żelowy o następującym składzie: 1-Hydroksy-4-metylocykloheksylo-2-(1H)-pirydon 0,75% 2-Propanol 15,00% 2-Oktylododekanol 7,50% Karbomer ,50% Polisorbat 60 1,50% Wodorotlenek sodu 0,18% Woda 74,57% Przykład 7 Przygotowano preparat kremowy o następującym składzie: 1-Hydroksy-4-metylo-6-cykloheksylo-2-(1H)- -pirydon, sól aminoetanolu 1:1 1,00% 2-Oktylododekanol 7,50% Olej parafinowy 7,50% Alkohol stearylowy 7,50% Alkohol cetylowy 7,50% Polisorbat 60 3,00%

9 Monostearynian sorbitanu Kwas mlekowy 90% Woda 2,00% 0,51% 63,49% Przykład 8 W badaniu klinicznym na 180 pacjentach wykazano, że objawy łojotokowego zapalenia skóry na skórze głowy (silne złuszczenie, stan zapalny, świąd) można skutecznie usunąć dzięki stosowaniu raz do dwóch razy w tygodniu przez 4 tygodnie 1% preparatu w postaci szamponu o nazwie Ciclopirox. Przykład 9 W badaniu klinicznym na 180 pacjentach wykazano, że objawy łojotokowego zapalenia skóry na skórze głowy, twarzy i górnej części ciała można skutecznie usunąć dzięki stosowaniu przez 4 tygodnie 0,77% preparatu żelowego o nazwie Ciclopirox.

10 Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 2.00 zł.