Czy istnieją szanse skutecznego leczenia pacjentów z nefropatią błoniastą i FSGS?

Transkrypt

1 Czy istnieją szanse skutecznego leczenia pacjentów z nefropatią błoniastą i FSGS? Joanna Matuszkiewicz-Rowińska KATEDRA I KLINIKA NEFROLOGII, DIALIZOTERAPII I CHORÓB WEWNĘTRZNYCH AM w WARSZAWIE

2 Czy istnieją szanse skutecznego leczenia pacjentów z FSGS?

3 Treatment options for focal and segmental glomerulosclerosis It is better than in 2005, and not as good as in 2007 Gerald B. Appel, ASN 2006

4 FSGS Pierwotne Wtórne Idiopatyczne FSGS Rodzinne-genetyczne: mutacje alfa-aktyniny 4 mutacje podocyny mutacje TRPC6??? Związane z zakaŝeniem wirusowym: HIV parwowirus B-19 hepatitis B (i C)??? Polekowe: heroina pamidronian analgetyki??? Czynniki hemodynamiczne z redukcją masy nerek (agenezja, usunięcie nerki, przeszczep nerki, nefropatia refluksowa, redukcja liczby nefronów podczas progresji choroby nerek) Czynniki hemodynamiczne bez redukcji masy nerek (nadciśnienie tętnicze, otyłość, zatory cholesterolowe, sinicza wada serca, niedokrwistość sierpowatokrwinkowa) Nowotwory złośliwe chłoniaki Bliznowacenie pozapalne infekcyjne ostre kzn

5 Leczenie FSGS Pierwotne FSGS Kortykosterydy Cyklofosfamid Cyklosporyna A Tacrolimus MMF Sirolimus Plazmafereza Wtórne FSGS Leczenie przyczynowe Zapobieganie progresji przewlekłej choroby nerek Zapobieganie progresji przewlekłej choroby nerek Appel, ASN 2006

6 Czynniki o znaczeniu rokowniczym w FSGS Kliniczne: Białkomocz/Zespół nerczycowy StęŜenie kreatyniny Rasa czarna Histopatologiczne Włóknienie śródmiąŝszu FSGS z zapadaniem się pętli naczyniowych Oporność na leczenie ASN 2006

7 Znaczenie częściowej remisji w FSGS Długotrwała obserwacja 280 pts 90% PrzeŜycie bez ESRD 78% 40% Pełna remisja (19%) Częściowa remisja (41%) Brak remisji (38%) lata Troyanov S Cattran, ASN 2006

8 Odpowiedź na kortykosteroidy w FSGS (metaanaliza 177 pts ) 60% Pełna remisja Oporność 50% 40% 30% 20% Częściowa remisja Oporność 10% 45% 45% 10% Appel G, ASN 2006

9 Cyklofosfamid w FSGS PrzeŜycie bez ESRD (%) Steroidy + CY Wszyscy chorzy Steroidy Martinelli R, Braz J Med. Biol Res 2004

10 Cyklofosfamid w steroidoopornym FSGS 60% 40% 20% 0% 17% 7% 52% 17% Dorośli Dzieci Pełna remisja Częściowa remisja Matalon A, Sem Nephrol 2001

11 Cyklosporyna w steroidoopornym FSGS Odsetek remisji 80% 60% 40% 20% 0% CsA Placebo Cattran, KI 1999

12 Cyklosporyna A vs chlorambucil w FSGS Cattran, KI 1999

13 Tacrolimus w FSGS białko/kreatynina w moczu (mg/mmol Cr) Przed Po 13/16 pts (81%) całkowita remisja (nawrót u 3 pts) 2/16 pts częściowa remisja 1/16 pts - brak odpowiedzi Nadciśnienie (5%) Niedokrwistość (1%) Drgawki (1%) Sepsa (1%) Loeffler, Pediatr Nephrol 2004

14 MMF w steroidoopornym FSGS 18 pts Odsetek remisji 50% 40% 30% 20% 10% 0% 6 mcy 12 mcy Pełna remisja Częściowa remisja Cattran, Clin Nephrol 2005

15 Cyklosporyna vs MMF (badanie sponsorowane przez NIH) RAMIĘ A CsA 12 mcy Lisinopril/losartan 18 mcy Prednison 6 mcy RAMIĘ B MMF 12 mcy Deksametazon (0.9 mg/kg) 2x tyg x 8, 1x tyg x 9, 1x mc x 6 Lisinopril/losartan 18 mcy Prednison 6 mcy Appel G, ASN 2006

16 Appel s treatment of FSGS Gerald B. Appel Columbia University NYC Białkomocz nienerczycowy ACEi/ARB + diuretyki + statyny Klasyczne FSGS Prednizon (6 m-cy) Oporność lub nawroty Cyklosporyna A, Cyklofosfamid lub MMF Collapsing nephropathy Cyklosporyna A + Prednizon lub Cyklosporyna A + MMF ASN 2006

17 Czy istnieją szanse skutecznego leczenia pacjentów z nefropatią błoniastą?

18 To co wiedzieliśmy do tej pory o nefropatii błoniastej Stosunkowo częste spontaniczne remisje Stosunkowo częsta progresja choroby nerek Toksyczne leczenie Skuteczność leczenia niepewna Trudno przewidzieć kogo leczyć

19 Leczenie chorych z nefropatią błoniastą Cameron JS: Membranous nephropathy: The treatment dilemma. Am J Kidney Dis 1982; 1: Cameron JS: Membranous nephropathy: Still a treatment dilemma. N Engl J Med. 1992; 327: Glassock RJ: The treatment of membranous nephropathy: A dilemma or a conundrum? Am J Kidney Dis 2004; 44:

20 Jaki jest naturalny przebieg MGN? (nie leczeni) Spontaniczne remisje (pełne i częściowe): 65% pts w ciągu 3.3 lat [Schieppati, NEJM 1993] 39% pts w ciągu 8.5 lat [Durin, Nefrologie 1990] 33% pts w ciągu 10 lat [Ponticelli, Kidney Int 1995] 14% pts w ciągu 4.3 lat [Cameron, QJM 1990] ZN u 100% Pogorszenie czynności nerek: 32% pts w ciągu 3.3 lat [Schieppati, NEJM 1993] 38% pts w ciągu 8.5 lat [Durin, Nefrologie 1990] 47% pts w ciągu 10 lat [Ponticelli, Kidney Int 1995] 52% pts w ciągu 4.3 lat [Cameron, QJM 1990] ZN u 100% ESRD: 32% pts w ciągu 3.3 lat [Schieppati, NEJM 1993] 38% pts w ciągu 8.5 lat [Durin, Nefrologie 1990] 47% pts w ciągu 10 lat [Ponticelli, Kidney Int 1995] 52% pts w ciągu 4.3 lat [Cameron, QJM 1990] ZN u 100% du Buf-Vereijken, 2005

21 Jaki jest naturalny przebieg MGN? (po skorygowaniu o % pts bez ZN i i zastąpieniu ESRD skorygowanym pogorszeniem czynności nerek ) Pogorszenie czynności nerek: 32% pts w ciągu 3.3 lat [Schieppati, NEJM 1993] 38% pts w ciągu 8.5 lat [Durin, Nefrologie 1990] 47% pts w ciągu 10 lat [Ponticelli, Kidney Int 1995] 52% pts w ciągu 4.3 lat [Cameron, QJM 1990] Skorygowane pogorszenie czynności nerek: 52% pts w ciągu 3.3 lat 56% pts w ciągu 8.5 lat 51% pts w ciągu 10 lat 47% pts w ciągu 4.3 lat du Buf-Vereijken

22 Blokada układu RA moŝe istotnie zmieniać naturalną historię MGN!

23 Czy istnieją szanse skutecznego leczenia pacjentów z nefropatią błoniastą? Jaka jest skuteczność is w zmniejszaniu ryzyka zgonu/esrd Czy leki is są porównywalne w skuteczności? Czy leczenie rozpoczynać od razu czy teŝ początkowo obserwować chorego? Czy wszyscy chorzy powinni być leczeni is? Kogo leczyć?

24 Klasyczny schemat Ponticellego Prednizon (0.5 mg/kg/48 godz przez mc 1, 3 i 5 p os) Chlorambucil (0.2 mg/kg/d przez mc 2, 4 i 6 p os) Pulsy z metylprednizolonu (1 g iv w dniach 1-3, 60-62, ) Ponticelli C, NEJM 1989

25 Odległe wyniki badania Ponticellego 100% 80% 60% 40% 20% 92% p= % 63% 33% p= % PrzeŜycie bez ESRD po 10 latach Chl+MP+P Odsetek remisji po 10 latach Placebo Ponticelli C, Kidney Int 1995

26 Cyklofosfamid vs Chlorambucil w MGN P=0.116 relapses Cyklofosfamid (n=43) u 93% remisja (z tego 25% nawroty) Chlorambucil (n=44) u 82% remisja (z tego 31% nawroty) Cyklofosfamid jest mniej toksyczny Ponticelli JASN 1998

27 Czy istnieją szanse skutecznego leczenia pacjentów z nefropatią błoniastą? Jaka jest skuteczność is w zmniejszaniu ryzyka zgonu/esrd Czy leki is są porównywalne w skuteczności? Czy leczenie rozpoczynać od razu, czy teŝ początkowo obserwować chorego? Czy wszyscy chorzy powinni być leczeni is? Kogo leczyć?

28 Chlorambucil vs cyklofosfamid w MGN z pogorszeniem się czynności nerek 15 i 17 pts z Skr > 135 mmol/l StęŜenie kreatyniny (mmol/l) p< miesiące Chlorambucil/Prednizon + MP Cyklofosfamid/Prednizon + MP Branten, QJM 1998

29 Chlorambucil vs cyklofosfamid w MGN z pogorszeniem się czynności nerek Cyklofosfamid jest skuteczniejszy Branten, QJM 1998

30 Cyklofosfamid (schemat Ponticellego) w MGN z niewydolnością nerek 65 pts, średnie stęŝenie kreatyniny 1.9 mg/dl PrzeŜycie bez ESRD (%) 86% 74% 32% 32% Du Buf, NDT 2004

31 Leczyć czy nie leczyć? Ew. zwolnienie progresji nefropatii Szansa wystąpienia samoistnej remisji Szansa na skrócenie czasu trwania zespołu nerczycowego Uniknięcie toksycznych efektów leczenia immunosupresyjnego

32 Czy istnieją szanse skutecznego leczenia pacjentów z nefropatią błoniastą? Jaka jest skuteczność is w zmniejszaniu ryzyka zgonu/esrd Czy leki is są porównywalne w skuteczności? Czy leczenie rozpoczynać od razu czy teŝ początkowo obserwować chorego? Czy wszyscy chorzy powinni być leczeni is? Jeśli nie wszyscy, to którzy?

33 Idiopatyczna błoniasta nefropatia - czynniki wysokiego ryzyka rozwoju ESRD? Zaawansowany wiek Płeć męska Biała rasa Nadciśnienie Białkomocz Wyjściowa dysfunkcja nerek Zaawansowane stadium zmian hist-pat Rozległe włóknienie w nerce Daniel Cattran Toronto ASN 2006

34 Znaczenie prognostyczne białkomoczu cewkowego w MGN β2-mikroglobulina w moczu (czułość 88%, swoistość 91%) α1-mikroglobulina w moczu IgG w moczu Białkomocz Kreatynina w surowicy Brandten, JASN 2005

35 Znaczenie prognostyczne białkomoczu cewkowego w MGN Czułość 83% Swoistość 97% β2-m < 0.5µg/min + IgG < 250 mg/d β2-m 0.5µg/min + IgG 250 mg/d Brandten, JASN 2005

36 Częściowa i pełna remisja w MGN Długotrwała obserwacja 343 pts PrzeŜycie bez ESRD 100% 92% 48% Pełna remisja (19%) Częściowa remisja (41%) Brak remisji (38%) lata Troyanov, Kidney Int 2004

37 Inne leki immunosupresyjne w idiopatycznej błoniastej nefropatii Azatiopryna Mykofenolan mofetilu (MMF) Inhibitory kalcineuryny Cyklosporyna A Takrolimus (FK-506) Sirolimus (Rapamycyna) Rituksimab (anty-cd20) Ekulizumab (anty-c5a) MMF vs Cyclophosphamide in Idiopathic Membranous Nephropathy (Wetzels, ASN 2006) MMF nie ma przewagi nad leczeniem objawowym MMF in pts with Idiopathic Membranous Nephropathy and Nephrotic Syndrome: A Multicenter Randomized Trial (Dussol, ASN 2006) MMF jest mniej skuteczny niŝ cyklofosfamid Long-acting ACTH Cattran, ASN 2006

38 Inne leki immunosupresyjne w idiopatycznej błoniastej nefropatii Azatiopryna Mykofenolan mofetilu (MMF) Inhibitory kalcineuryny Cyklosporyna A Takrolimus (FK-506) Sirolimus (Rapamycyna) Rituksimab (anty-cd20) Ekulizumab (anty-c5a) Long-acting ACTH Kogo leczyć? Pts z umiarkowanym i wysokim ryzykiem Jak: Lepsze wyniki przy skojarzeniu z P Alexopoulos, ASN 2006 StęŜenie CsA ng/ml Jak długo? Przynajmniej 6 mcy Kiedy przestać? Gdy brak remisji przez 6 mcy Pełna remisja odstawianie przez 3-4 mce Częściowa remisja kontynuować 1-2 lata! Cattran, ASN 2006

39 Schemat Ponticelli ego vs ACTH w idiopatycznej błoniastej nefropatii 100% 80% 60% 40% 20% 0% odsetek remisjii odsetek remisji po roku Ramię A (n=16) 3 dwumiesięczne kursy: 3 pulsy MP + mc P + mc CY (lub Chloramb) Ramię B (n=16) ACTH o długim działaniu 2 x tyg im przez rok Ponticelli C, AJKD 2006

40 ACTH w błoniastej nefropatii Randomizacja pts Odsetek remisji (%) 100% 80% 60% StęŜenie kreatyniny (mmol/l) % 20% mcy 21 mcy 0% 9 mcy 21 mcy objawowe ACTH Arnadottir, ASN 2006

41 Restrictive strategy in idiopathic MGN (Membranous Nephropathy Study Group) A Bez zespołu nerczycowego B Zespół nerczycowy Wait and see Bez n. nerek N. nerek Ocena U-β2M i U-IgG Leczenie is niskie wysokie Wait and see Badanie po roku Leczenie is ASN 2006

42 Immunosupression in idiopathic MGN (Membranous Nephropathy Study Group) I rzut Metylprednizolon iv - 1 g w dniach 1-3, 60-62, Prednizon mg/kg co II dzień, przez mc 1, 3 i 5 p os Chlorambucil mg/kg/d przez mc 2, 4 i 6 p os II rzut lub p-wskazania do CY MMF - 2 g/d przez ASN 2006

43 PrzeŜycie chorych z idiopatycznym MGN (Membranous Nephropathy Study Group) du Buf W, AJKD 2005