lek. Olga Możeńska Ocena wybranych parametrów gospodarki wapniowo-fosforanowej w populacji chorych z istotną niedomykalnością zastawki mitralnej

Transkrypt

1 lek. Olga Możeńska Ocena wybranych parametrów gospodarki wapniowo-fosforanowej w populacji chorych z istotną niedomykalnością zastawki mitralnej Rozprawa na stopień doktora nauk medycznych Promotor: dr hab. n. med. Dariusz A. Kosior Klinika Kardiologii i Nadciśnienia Tętniczego Centralny Szpital Kliniczny Ministerstwa Spraw Wewnętrznych w Warszawie Warszawa 2016

2 STRESZCZENIE Zaburzenia gospodarki wapniowo-fosforanowej (Ca-P) są związane z szeregiem chorób układu sercowo-naczyniowego. W literaturze zjawisko współwystępowania zaburzeń gospodarki Ca-P i wad zastawkowych zostało dobrze opisane jedynie w kontekście stenozy aortalnej. Celem pracy była ocena parametrów gospodarki Ca-P w populacji chorych z istotną niedomykalnością mitralną (MR). Do badania włączono 99 chorych z istotną hemodynamicznie wadą mitralna pod postacią umiarkowanej lub dużej MR niezależnie od jej etiologii. Mediana wieku wynosiła 75,0 [66,0-81,5] lat, a kobiety stanowiły 35,4% badanej populacji. Nadciśnienie tętnicze występowało u 64,6%, choroba niedokrwienna serca u 45,5%, cukrzyca u 32,3%, a migotanie przedsionków (AF) u 63,9% osób objętych obserwacją. Mediany wartości ERO i MR volume wynosiły odpowiednio 0,15 [0,10-0,22] cm 2 oraz 23,0 [17,00-31,00] ml. W badanej grupie średnie stężenie Ca całkowitego w surowicy wynosiło 2,30 ± 0,12 mmol/l i znajdowało się w granicach normy laboratoryjnej (norma 2,19-2,54 mmol/l). Wartości ocenianego parametru poniżej dolnych granic uznanych za normę tj. poniżej wartości 2,19 mmol/l stwierdzano u 16 (16,3%; K/M 4/12) badanych osób. Wartości Ca całkowitego w surowicy powyżej 2,54 mmol/l stwierdzano jedynie u 1 (1,0%; K/M 0/1) osoby. Mediana stężenia Ca całkowitego skorygowanego o poziom albumin w surowicy wynosiła 3,22 [3,14-3,27] mmol/l i była powyżej górnej granicy normy w całej badanej grupie (norma 2,19-2,54 mmol/l). W analizowanej grupie średnie stężenie Ca zjonizowanego w surowicy wynosiło 1,05 ± 0,08 mmol/l i znajdowało się poniżej dolnej granicy normy (norma 1,13-1,32 mmol/l). Niedobór Ca zjonizowanego w surowicy, tj. wartości średnie poniżej 1,13 mmol/l stwierdzano u 74 badanych osób (76,3%). Podwyższonych wartości ocenianego parametru tj. poziomu Ca zjonizowanego powyżej 1,32 mmol/l nie stwierdzono u żadnej osoby w badanej grupie chorych objętych obserwacją. Średnie stężenie Ca zjonizowanego skorygowanego o poziom ph wynosiło 1,05 ± 0,08 mmol/l i znajdowało się poniżej dolnej granicy normy (norma 1,13-1,32 mmol/l). Niedobór Ca zjonizowanego skorygowanego o poziom ph tj. wartości średnie poniżej 1,13 mmol/l stwierdzano u 75 badanych osób (84,27%). Podwyższonych wartości

3 ocenianego parametru tj. poziomu Ca zjonizowanego skorygowanego o poziom ph powyżej 1,32 mmol/l nie stwierdzono u żadnej osoby. W ocenianej populacji mediana poziomu dobowego wydalania Ca z moczem wynosiła 2,25 [1,28-2,92] mmol/dobę i znajdowała się poniżej dolnej granicy normy (norma 2,5-7,5 mmol/dobę). Obniżone wartości ocenianego parametru tj. poziom dobowego wydalania Ca z moczem poniżej 2,5 mmol/dobę stwierdzano u 43 badanych osób (56,58 %). Podwyższone dobowe wydalanie Ca z moczem, tj. poziom powyżej 7,5 mmol/dobę stwierdzano u 3 badanych osób (3,95 %). W badanej populacji średnie stężenie fosforanów w surowicy wynosiło 3,51 ± 0,62 mmol/l i znajdowało się powyżej górnej granicy normy (norma 0,9-1,5 mmol/l). Obniżonych wartości ocenianego parametru tj. stężenia fosforanów w surowicy poniżej 0,9 mmol/dobę nie stwierdzano u żadnej badanej osoby. Natomiast podwyższone wartości ocenianego parametru tj. stężenie fosforanów w surowicy powyżej 1,5 mmol/l stwierdzono u wszystkich badanych osób. Chcąc ustalić przyczynę hiperfosfatemii u 100% chorych w badanej populacji dodatkowo dokonano oceny korelacji stężenia fosforanów i parametrów oceniających stopień zaawansowania niewydolności serca (HF). Stwierdzono, że wraz ze wzrostem stężenia fosforanów w surowicy wzrasta klasa HF według NYHA oraz stężenie NT-pro-BNP (współczynnik korelacji rang Pearsona 0,107 i 0,133, p 1 = 0,303 i p 2 = 0,202 odpowiednio dla klasy HF według NYHA oraz stężenia NT-pro-BNP). W analizowanej populacji mediana stężenia parathormonu (PTH) w surowicy wynosiła 63,10 [40,95-88,55] pg/ml i znajdowała się w granicach normy (norma pg/ml). Obniżonych wartości ocenianego parametru tj. stężenia PTH w surowicy poniżej 10 mmol/dobę nie stwierdzano u żadnej badanej osoby. Natomiast podwyższone wartości ocenianego parametru tj. stężenie PTH w surowicy powyżej 65 mmol/l stwierdzono u 46 badanych osób (48,4%). W badanej grupie mediana stężenia witaminy D w surowicy wynosiła 14,80 [9,93-20,12] ng/ml i znajdowała się poniżej dolnej granicy normy (norma ng/ml). Obniżone wartości stężenia witaminy D w surowicy poniżej 30 mmol/dobę stwierdzono u 89 badanych osób (92,71 %). Natomiast podwyższonych wartości ocenianego parametru nie stwierdzono u żadnej badanej osoby. W celu określenia wpływu wybranych parametrów klinicznych, echokardiograficznych i biochemicznych na szansę wystąpienia zaburzeń ocenianych parametrów gospodarki Ca-P

4 zbudowano serię modeli regresji logistycznej uwzględniających wiek, płeć oraz badany parametr. Udowodniono, że szansa wystąpienia nadmiaru PTH w surowicy jest statystycznie istotnie większa w grupie pacjentów z wywiadem HF z obniżoną frakcją wyrzutową (OR 3,361, 95% CI 1,331 9,187, p = 0,013), przebytego zawału serca (OR 5,039, 95% CI 1,775 16,010, p = 0,004), przebytego CABG (OR 5,142, 95% CI 1,310 26,154, p = 0,028), przewlekłej choroby nerek (OR 4,917, 95% CI 1,977 12,946, p = 0,001) oraz AF (OR 4,368, 95% CI 1,227 18,565, p = 0,031). Ponadto zaobserwowano istotnie większą szansę na wystąpienie nadmiaru PTH w surowicy w grupie pacjentów z HF w klasie IV według NYHA (OR 7,079, 95% CI 1,908 30,154, p = 0,0005) oraz przyjmujących diuretyki (OR 7,572, 95% CI 2,245 35,160, p = 0,003). Co więcej, wykazano istotną statystycznie zależność pomiędzy tolerancją wysiłku a wartościami PTH w surowicy. Szansa na wystąpienie nadmiaru PTH w surowicy spadała wraz ze wzrostem dystansu pokonywanego przez pacjenta w trakcie testu 6-minutowego chodu (6-MWT) (m) (OR 0,996, 95% CI 0,993 0,998, p = 0,003). Wykazano istotny wzrost szansy wystąpienia niedoboru Ca zjonizowanego skorygowanego o poziom ph wraz ze wzrostem LVED vol. (OR 1,013, 95% CI 1,002 1,029, p = 0,046) oraz LVED vol. indeksowanej BSA (OR 1,026, 95% CI 1,003 1,056, p = 0,049). Dodatkowo, wraz ze wzrostem LVED ar (OR 1,055, 95% CI 1,005 1,114, p = 0,04) oraz LVED ar /BSA (OR 1,106, 95% CI 1,010 1,229, p = 0,041) istotnie statystycznie zwiększała się szansa wystąpienia obniżonego dobowego wydalania Ca z moczem. Również istotną zależność zaobserwowano pomiędzy wzrostem szansy wystąpienia niedoboru witaminy D, a wzrostem wartości poźnorozkurczowego wymiaru ściany tylnej (PWDd) (OR 2,329, 95% CI 1,278 5,214, p = 0,015). Podjęto również próbę zbudowania modelu wieloczynnikowego uwzględniającego wszystkie oceniane parametry kliniczne, echokardiograficzne i biochemiczne pozwalającego na predykcję szansy wystąpienia zaburzeń gospodarki Ca-P. Otrzymano model wieloczynnikowy uwzględniający PWDd (p = 0,04), powierzchnię LA w projekcji koniuszkowej 2-jamowej (p = 0,036) oraz promień pola strefy konwergencji przepływu (PISA) (p = 0,082). Za miarę oceny jakości dopasowania modelu, uznawaną jako czułość i swoistość w przewidywaniu wystąpienia niedoboru witaminy D przyjmuje się wielkość pola powierzchni pod krzywą ROC (ang. Relative Operative Characteristics). Dla modelu uwzględniającego PWDd, powierzchnię LA ocenianą w projekcji koniuszkowej 2-jamowej oraz promień PISA

5 wartość ta wynosiła 0,862 (przy punkcie odcięcia wynoszącym 3,9, swoistość to 66,7%, a czułość - 93,8%), co świadczy o jego dobrej wartości predykcyjnej pozwalającej na ocenę ryzyka wystąpienia niedoboru witaminy D w badanej grupie. Analizując tolerancję wysiłku u chorych z istotną MR stwierdzono dodatnią korelację pomiędzy poziomem Ca zjonizowanego skorygowanego o poziom ph (r = 0,223, p = 0,049) oraz poziomem wydalania fosforanów z moczem (r = 0,239, p = 0,041) a odległością pokonywaną przez pacjenta w 6-MWT. W dalszej analizie wykazano ujemną korelację z dystansem pokonywanym przez chorego w 6-MWT (r = -0,486, p < 0,001) i dodatnią korelację ze stężeniem NT-pro-BNP w surowicy (r = 0,457, p < 0,001) oraz oceną wydolności chorych według NYHA (r = 0,344, p = 0,001) a stężeniem PTH w surowicy. Z kolei stężenie witaminy 25(OH)D3 korelowało dodatnio z dystansem pokonywanym przez chorych w 6-MWT (r = 0,468, p = 0), a ujemnie - ze stężeniem NT-pro-BNP (r = -0,221, p = 0,032). Biorąc pod uwagę parametry jakości życia (QoL) zaobserwowano istotny ujemny wpływ wzrostu poziomu PTH w surowicy na QoL w wymiarze globalnym (współczynnik korelacji , p = 0,018), fizycznym (współczynnik korelacji , p = 0,018) i społecznym (współczynnik korelacji , p = 0,013). W celu określenia wpływu wybranych zaburzeń parametrów gospodarki Ca-P na poszczególne wymiary QoL w badanej populacji porównano oceny poszczególnych wymiarów QoL uzyskane w grupie bez zaburzenia i z zaburzeniem. Wykazano, że w grupie z podwyższonym poziomem PTH średnia ocena QoL w wymiarze globalnym jest statystycznie istotnie niższa niż w grupie bez zaburzenia (4,05 ± 1,29, 4,34 ± 1,26, 3,76 ± 1,39 średni wynik ± SD odpowiednio dla całej grupy, dla grupy bez zaburzenia i dla grupy z zaburzeniem, p = 0,031), jak również mediana oceny QoL w wymiarze fizycznym i społecznym była statystycznie istotnie niższa niż w grupie bez zaburzenia (3,58 [2,65-4,83], 3,15 [2,73-4,96], 3,69 [2,69-4,83] mediana [Q1 -Q3] odpowiednio dla całej grupy, dla grupy bez zaburzenia i dla grupy z zaburzeniem, p = 0,027; 3,92 [3,00-5,23], 4,46 [3,31-5,54], 3,50 [2,79-4,73] mediana [Q1 - Q3] odpowiednio dla całej grupy, dla grupy bez zaburzenia i dla grupy z zaburzeniem, p = 0,019; odpowiednio dla wymiaru fizycznego i społecznego. W ocenianej populacji im wyższe było stężenie PTH tym pacjenci mieli istotnie statystycznie gorszą QoL w wymiarze globalnym, fizycznym i społecznym (współczynnik korelacji Spearmana (-0,242); (-0,243); (-0,255), p 1 = 0,018; p 2 = 0,018; p 3 = 0,013, odpowiednio dla wymiaru globalnego, fizycznego i społecznego QoL). Dodatkowo wykazano,

6 że w grupie z podwyższonym poziomem PTH średnia ocena QoL w wymiarze globalnym była statystycznie istotnie niższa niż w grupie bez zaburzenia (4,05 ± 1,29, 4,34 ± 1,26, 3,76 ± 1,39 średni wynik ± SD odpowiednio dla całej grupy, dla grupy bez zaburzenia i dla grupy z zaburzeniem, p = 0,031), jak również mediana oceny QoL w wymiarze fizycznym i społecznym była statystycznie istotnie niższa niż w grupie bez zaburzenia (3,58 [2,65-4,83], 3,15 [2,73-4,96], 3,69 [2,69-4,83] mediana [Q1 - Q3] odpowiednio dla całej grupy, dla grupy bez zaburzenia i dla grupy z zaburzeniem, p = 0,027; 3,92 [3,00-5,23], 4,46 [3,31-5,54], 3,50 [2,79-4,73] mediana [Q1 - Q3] odpowiednio dla całej grupy, dla grupy bez zaburzenia i dla grupy z zaburzeniem, p = 0,019; odpowiednio dla wymiaru fizycznego i społecznego). Ponadto w badanej grupie im niższe było stężenie witaminy D tym chorzy mieli istotnie statycznie gorszą QoL w wymiarze fizycznym (współczynnik korelacji Spearmana 0,189 p = 0,066). W opisywanej grupie wykazano, że im wyższa klasa HF według NYHA tym istotnie statystycznie gorsza QoL w wymiarze globalnym (r = -1,003, p = 0,001; r = -1,018, p = 0,012; r = -1,558, p < 0,001, odpowiednio dla, NYHA II, III i IV), fizycznym (r = -1,186, p < 0,001; r = - 1,092, p = 0,016; r = -1,687, p < 0,001, odpowiednio, dla NYHA II, III i IV), emocjonalnym (r = - 0,833, p = 0,006; r = -1,483, p < 0,001 odpowiednio dla NYHA II, i IV) oraz społecznym (r = - 1,070, p = 0,001; r = -1,24, p = 0,007; r = -1,763, p < 0,001 odpowiednio dla NYHA II, III i IV). Ponadto stwierdzono, że im wyższe stężenie NT-pro-BNP w surowicy tym istotnie statystycznie gorsza QoL w wymiarze fizycznym i społecznym (r 1 = 0,000, p 1 = 0,036; r 2 = 0,000, p 2 = 0,044). Co więcej spośród parametrów echokardiograficznych istotnie gorszą QoL w wymiarze globalnym mieli chorzy z większą: LVES ar (r = -0,036, p = 0,003), LVES ar zindeksowaną BSA (r = -0,065, p = 0,005), LVED ar (r = -0,028, p = 0,03), LVED ar zindeksowaną BSA (r = -0,048, p = 0,043), LVES vol. (r = -0,006, p = 0,008), LVES vol. zindeksowaną na BSA (r = -0,011, p = 0,009), LVED vol. (r = -0,004, p = 0,045) oraz LVED vol. zindeksowaną na BSA (r = -0,008, p = 0,049). W analizie czynników warunkujących QoL w badanej populacji wykazano, że gorsza QoL w każdym z czterech wymiarów skutkowała pokonywaniem przez pacjenta istotnie mniejszej odległości w 6MWT (r 1 = 0,004, p 1 < 0,001; r 2 = 0,004, p 2 < 0,001; r 3 = 0,004, p 3 < 0,001; r 4 = 0,004, p 4 < 0,001 odpowiednio dla wymiarów globalnego, fizycznego, emocjonalnego i społecznego). Na podstawie otrzymanych wyników sformułowałam następujące wnioski: 1. W badanej populacji chorych z istotną hemodynamicznie MR stwierdzano zaburzenia gospodarki wapniowo-fosforanowej pod postacią podwyższonego poziomu Ca

7 całkowitego w surowicy skorygowanego o poziom albumin, nadmiaru fosforanów oraz PTH, jak również niedobór Ca zjonizowanego w surowicy skorygowanego o poziom ph i niedobór witaminy D. 2. Spośród ocenianych parametrów wielkość pola strefy konwergencji przepływu, powierzchnia lewego przedsionka oraz późnorozkurczowy wymiar ściany tylnej stanowiły czynniki warunkujące występowanie niedoboru witaminy D w badanej populacji chorych z istotną hemodynamicznie MR. 3. W badanej grupie chorych z istotną hemodynamicznie MR stwierdzono dodatnią korelację stężenia witaminy D i Ca zjonizowanego skorygowanego o poziom ph z dystansem pokonywanym przez pacjenta podczas testu 6-minutowego chodu. 4. W badanej grupie chorych z istotną hemodynamicznie MR stwierdzono odwrotną zależność pomiędzy stężeniem witaminy D a stężeniem NT-pro-BNP w surowicy. 5. W ocenianej kohorcie wraz ze wzrostem stężenia PTH w surowicy chorzy pokonywali istotnie krótszą odległość w teście 6-minutowego chodu oraz mieli istotnie wyższe stężenie NT-pro-BNP i istotnie wyższą klasę niewydolności serca według NYHA. 6. W badanej populacji chorych z istotną hemodynamicznie MR obecność zaburzeń gospodarki Ca-P miała istotny negatywny wpływ na tolerancję wysiłku. 7. U chorych z istotną hemodynamicznie niedomykalnością mitralną wyższe stężenie PTH związane było z gorszą QoL w wymiarze globalnym, fizycznym oraz społecznym.