PIERWOTNE I WTÓRNE GLOMERULOPATIE POSTĘPY W DIAGNOSTYCE I TERAPII. Tomasz Stompór

Transkrypt

1 PIERWOTNE I WTÓRNE GLOMERULOPATIE POSTĘPY W DIAGNOSTYCE I TERAPII Tomasz Stompór Klinika Nefrologii, Hipertensjologii i Chorób Wewnętrznych WL CM UWM w Olsztynie Wojewódzki Szpital Specjalistyczny w Olsztynie

2 Przypadek #1 Kobieta lat 65 z wywiadem nadciśnienia tętniczego i kamicy nerkowej wrzesień 2015: w trakcie podnoszenia donicy na działce wystąpił bardzo silny ból kręgosłupa w odcinku lędźwiowym - Mąż zawiózł Pacjentkę do Izby Przyjęć Szpitala Powiatowego w X; tam w wykonanym RTG kompresyjne złamanie L4, zaopatrzone gorsetem Jewetta kilkudniowa hospitalizacja w Oddziale Chirurgicznym; do kontroli za 3 miesiące u ortopedy od października 2015 do grudnia 2015 utrzymujące się bardzo silne bóle kręgosłupa, bez efektu po lekach p/bólowych

3 Przypadek #1 Grudzień 2015 kontrola u ortopedy: Pacjentka zgłaszała, że występują silne dolegliwości bólowe, ortopeda stwierdził, że mieści się to w obrazie choroby nasilenie dolegliwości z promieniowaniem do nadbrzusza: wizyta u lekarza rodzinnego, który skierował Pacjentkę na USG jamy brzusznej

4 Przypadek #1 Styczeń 2016 w USG kamica pęcherzyka żółciowego, pogłębiające się złe samopoczucie, osłabienie, bóle kręgosłupa i bóle brzucha, wymioty, brak apetytu, utrata ciężaru ciała, Pacjentka zaobserwowała pienienie się moczu, prywatnie wykonała badanie ogólnie moczu: białko 2,5 g/l z powodu złego samopoczucia z wynikiem badania moczu wysyła do lekarza rodzinnego męża; lekarz rodzinny zaleca ponowne wykonanie badania kontrolnego; brak dalszej diagnostyki w poradni POZ powtórnie USG jamy brzusznej (prywatnie) - badający lekarz stwierdził, że tak silne dolegliwości bólowe nie mogą być wywołane kamieniem w pęcherzyku żółciowym. utrzymujące się złe samopoczucie, osłabienie, utrata ciężaru ciała - od października >10 kg. Pacjentka zgłasza się do Izby Przyjęć Szpitala Powiatowego w X - tam stwierdzają, że dolegliwości spowodowane są kamicą pęcherzyka żółciowego. Wypisana z Izby do planowego zabiegu.

5 Przypadek #1 Córka nie wytrzymuje, przywozi Matkę do SOR Mojego Szpitala w Olsztynie 26 stycznia 2016

6 SOR/NEFROLOGIA: 26 stycznia 2016! W trybie pilnym implantowano cewnik, wykonano pierwszy zabieg HD

7 NEFROLOGIA, 27 stycznia 2016

8 NEFROLOGIA, 27 stycznia 2016 Plazmocyty: 22.6% komórek w biopsji aspiracyjnej (29 stycznia 2016)

9 schemat CTD 6 cykli, pierwszy schemat BTD (bendamustyna), pierwsza dawka

10 Biopsja aspiracyjna (15 marca 2016): plazmocyty stanowią 1.6% komórek Trepanobiopsja szpiku (15 marca 2016): plazmocyty stanowią 2 3% komórek szpiku

11 30 sierpnia 2016: Badanie moczu b/z (poza glikozurią; przy normoglikemii) S Cr 2.4 mg/dl (egfr-mdrd 21 ml/min./1.73m 2 ) Mocznik 100 mg/dl (steroidy)

12 Przed HD Po HD Implantacja cewnika typu Perm-Cath, program dializ przewlekłych Z uwagi na niskie wartości S Cr przed HD i redukcję po HD do wartości prawidłowych przy utrzymanej diurezie i braku cech przewodnienia odstąpiono od dializ przewlekłych po 3 miesiącach

13 Przypadek #2 34- letni mężczyzna, dotychczas zdrowy: zgłasza się do POZ z powodu występujących od ok. dwóch miesięcy niespecyficznych dolegliwości (osłabienie) i szybko narastających obrzęków kończyn dolnych lekarz POZ w moczu ogólnym stwierdza białkomocz skierowany w trybie pilnym do Szpitala Powiatowego w Y trafia na Oddział Chorób Wewnętrznych z Poddodziałem Dializ w dniu 5 sierpnia 2016 roku po stwierdzeniu DUB 25 g/24 godziny i stężenia kreatyniny 2 mg/dl telefon do Kliniki Nefrologii 9 sierpnia w tym samym dniu przyjęty; 10 sierpnia 2016 roku wykonano biopsję nerki

14 Przypadek #2 11 sierpnia 2016 ok. południa wynik flc: lambda 783 mg/l kappa 22.8 mg/l; lambda/kappa = sierpnia 2016 godz z Zakładu Nefropatologii IT WUM to jest amyloidoza ; w tym samym dniu biopsja aspiracyjna i trepanobiopsja 22 sierpnia 2016: pierwsze podanie leków w schemacie CyBorD (~ 2 tygodnie od pierwszego kontaktu z Systemem)

15 11 sierpnia 2016 Białkomocz: 20 g/l!!! USG nerek b/z Kości płaskie b/z

16 11 sierpnia 2016

17

18

19 ECHO serca b/z 22 sierpnia 2016

20 Esposito C, et al., J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2012

21 Nowe zachorowania w ciągu roku (incidence): IgAN: 2.5/ MN: 1.2/ MCN/FSGS: / MPGN: 0.2/ Floege J et al. Lancet. 2016

22 TRZY POZIOMY ROZPOZNANIA Zespół kliniczny izolowany krwinkomocz/krwiomocz białkomocz subnerczycowy (± E wpw) zespół nerczycowy (± E wpw) RPGN AKI acute-on-chronic ± nadciśnienie, objawy z innych narządów, rozpoznana przewlekła choroba w tle Etiologia/patogeneza wirusy (HCV, HBV, HIV ) bakterie (endocarditis, Tbc ) nowotwory (BBB, ale każdy inny ) MM jako nowotwór specjalny DN HTN (?) LN i inne ch. tkanki łącznej amyloidoza (AA, AL, inne) ANCA+ vasculitis ANCA- vasculitis anty-gbm nefropatie wrodzone (Alport, FSGS) nabyte i wrodzone defekty dopełniacza ciąża (pre-eklampsja) ORG leki IDIOPATYCZNE Obraz morfologiczny MCN MesPGN FSGS IgAN MN MPPoI crescentic/necrotizing GN + przedział cewkowo - śródmiąższowy

23 Couser WG. J Am Soc Nephrol. 2012

24 Wtórne FSGS przyczyny genetyczne leki geny dla białek SD geny dla białek cytoszkieletu PODO geny dla czynników transkrypcyjnych PODO geny dla cząstek adhezyjnych i białek ECM inne (np. APOL-1, z. Alporta) heroina If-α lit bisfosfoniany steroidy anaboliczne wirusy HIV parvovirus B19 FSGS postadaptacyjny ze zmniejszoną masą nerek oligomeganephronia agenezja jednej nerki nefropatia refukoswa stan po nefrektomii CAN z zachowaną masą nerek DM HTN otyłość sinicze wady serca nowotwory (chłoniaki) FSGS w IgAN, LN, pauciimmune-crescentic TMA Chen YM, Liapis H. BMC Nephrol. 2015

25 Deegens JKJ, Wetzels JKM. Kidney Int. 2011

26 Nefropatia błoniasta - najważniejsza przyczyna NS u dorosłych - w przypadkach wtórnych najczęściej powiązana z nowotworami* - ok % przypadków pierwotnej MN osiąga spontaniczną remisję * płuca (26%), prostata (15%), hematologiczne (14%), jelito grube (11% spośród przeypadków z nowotworami) Anty-PLA 2 R Abs Ilościowa ocena przeciwciał - koreluje z aktywnością choroby - pozwala przewidzieć remisję (z opóźnieniem pomiędzy remisją serologiczną i kliniczną) - pozwala przewidzieć nawrót w nerkach własnych oraz nawrót po przeszczepieniu Brak PLA 2 R Ag w bioptatach - duża szansa na samoistną remisję (o ile pierwotna) - szczególne wskazanie do poszukiwania nowotworów Floege J et al. Lancet. 2016

27 * * Galsulfataza (rekombinowana arylsulfataza) stosowana w MPS t. IV Dębiec H, et al. J Am Soc Nephrol IgG4: niewielki potencjał aktywacji drogi klasycznej (brak C1q w depozytach) i drogi alternatywnej Dowody na aktywację wiązania MBL ekulizumab? anty- MASP Ab? Ronco P, Dębiec H. Moll Immunol. 2015

28 POSTĘPY W LECZENIU CZASEM OZNACZAJĄ POSTĘPY W NIE-LECZENIU Warto czekać w nefropatii błoniastej Ryzyko osiągnięcia ESRD lub zgonu było wyższe u pacjentów leczonych IS Szansa osiągnięcia częściowej remisji była identyczne, ale remisji całkowitej niższa u pacjentów leczonych W ciągu 10 lat obserwacji 15% Pacjentów, którzy otrzymali CYC rozwinęło chorobę nowotworową (w grupie leczonej zachowawczo 3%); ryzyko najpewniej jeszcze wyższe wiele nowotworów (np. chłoniaki, rak pęcherza, rak skóry) rozwija się >10 lat po ekspozycji van den Brand J et al. J Am Soc Nephrol. 2014

29 Willan J, et al. Clin Interv Aging. 2016

30 Hutchinson CA, et al., Nat Rev Nephrol. 2011

31

32 Vieyra MB, Heeger PS, Kidney Int. 2010

33 HUS/TTP: objawy PLT (zazwyczaj <20 000)* RBC LDH haptoglobiny (bliski 0) AKI Schistocyty Objawy neurologiczne Aktywność ADAMTS13

34 Spektrum chorób nerek zależnych od nieprawidłowej aktywacji dopełniacza Keir LS, Langman CB. Transfus Apher Sci. 2017

35 Nester CM, et al. Mol Immunol. 2015

36 Dawkowanie: mg x 1 tyg (przez 4 tygodnie) mg (w 5. tygodniu) mg (co 14 dni ± 2 dni) Ampułka 300 mg: $6830 Roczny koszt: zł

37 Jenette JC, Nachmann PH. Clin J Am Soc Nephrol. 2017

38 Zapalenie naczyń: uszkodzenie wywołane przewlekłym stanem zapalnym Prawidłowa tętnica Prawidłowy przepływ krwi Tętnica objęta stanem zapalnym Ograniczony przepływ krwi Niedrożna tętnica Brak przepływu krwi Tętnica z tętniakiem rozwarstwiającym

39 Jenette JC, Falk RJ. Nat Rev Rheumatol. 2014

40 Zapalenia naczyń manifestacje narządowe Ośrodkowy układ nerwowy Narząd wzroku Zatoki, nos, gardło Płuca Serce NERKI Przewód pokarmowy Obwodowy układ nerwowy Skóra Stawy Układ rozrodczy

41 Zespoły nerkowo - płucne Krwotoki pęcherzykowe + glomerulonephritis ± vasculitis choroba anty- GBM, choroba Goodpasture a indukowane przez IC SLE RA systemic sclerosis ANCA+ vasculitis ziarniniakowatość z zapaleniem wielonaczyniowym zespół Churga-Strauss zapalenia naczyń indukowane lekami zapalenia naczyń indukowane przez droboustroje* ANCA- vasculitis HSP krioglobulinemia choroba Behçeta APS inne

42 Epidemiologia i ryzyko Częstość występowania (prevalence) SLE w USA: rasa Czarna: 116/ rasa Biała: 34.8/ LN dotyczy 30 60% Pacjentów z SLE Ryzyko ESRD przy zastosowaniu aktualnych metod terapii po 5 latach: 11% po 10 latach: 17% po 15 latach: 22% (44% jeżeli klasa IV!) Rozwój LN zwiększa dwukrotnie ryzyko zakażeń i ryzyko zgonu (vs Pacjenci z SLE bez LN) Wilhelmus S, et al. Nephrol Dial Transplant Quintana LF, Jayne D. Nephrol Dial Transplant Tektonidou MG, et al. Arthritis Rheumat. 2016

43 SLICC Network (Systemic Lupus International Collaboration Clinics) USA, Kanada, Meksyk, Azja, Europa N= 1827 pacjentów z SLE włączonych do obserwacji w latach średni czas obserwacji 4.6 ± 3.4 lat (89% F) LN w okresie obserwacji stwierdzono u 38.3% (u większości LN obecne w chwili rozpoznania) Pacjenci z LN: młodsi, z większym udziałem mężczyzn częściej współistniejące serositis, zaburzenia neurologiczne i nadciśnienie, rzadziej manifestacje skórno śluzówkowe i stawowe Hanly JG, et al. Rheumatology 2016

44 SLICC Network (Systemic Lupus International Collaboration Clinics) rozwój ESRD w ciągu 10 lat obserwacji u Pacjentów z LN: 10.1% (vs 0.5% u chorych z SLE bez LN) ryzyko zgonu: HR 3.2 (vs pacjenci SLE bez LN) zgon w ciągu 10 lat obserwacji Pacjentów z LN: 5.0% (vs 3.6 u chorych z SLE bez LN) ~2% zgonów związany z ESRD; pozostałe: CVD, zakażenia, powikłania neurologiczne, nowotwory Śmiertelność chorych z SLE 50% w ciągu 4 lat Merrel M, Shulman LE. J Chronic Dis Hanly JG, et al. Rheumatology 2016

45 Co to jest CIĘŻKIE toczniowe zapalenie nerek? różne definicje uniemożliwiają porównywanie badań pomiędzy sobą próba konsensusu klasa IV (>15% kłębuszków z półksiężycami i/lub martwicą pętli naczyniowej) brak poprawy lub nawrotu pomimo zastosowania CYC każdy przypadek klasy III lub IV w którym przy rozpoznaniu twierdza się podwyższoną kreatyninę Rovin BH, et al., Clin J Am Soc Nephrol. 2013

46 Co to jest toczniowe zapalenie nerek OPORNE na terapię? 20-30% przypadków LN jest oporna na leczenie CR: powrót S Cr do wartości wyjściowych (?) oraz zmniejszenie UPCR do< 500 mg/g PR: stabilizacja (±25%) lub poprawa (ale nie powrót do wartości wyjściowych) S Cr oraz co najmniej 50% redukcja UPCR KDIGO Guidelines. Kidney Int Suppl. 2012

47 WSPOŁCZESNE LECZENIE IMMUNOSUPRESYJNE PIERWOTNYCH I WTÓRNYCH GLOMERULOPATII NA PRZYKŁADZIE LN

48 Współczesny standard terapii HCQ u wszystkich pacjentów z LN* nefroprotekcja z blokadą osi RAA (cel białkomocz< 0.5 g/d) statyna (cel LDL-C< 100 mg/dl) IS - KLASA II ACR: bez leczenia EULAR/EDTA: mała dawka steroidów ± AZA, gdy białkomocz >1.0 g/l KDIGO: steroidy lub CNI, gdy białkomocz >3.5 g/d * ryzyko nieodwracalnego uszkodzenia wzroku; kontrola okulistyczna na początku Rx i co roku po 5 latach ekspozycji

49 Współczesny standard terapii klasa III i IV Indukcja steroidy po (poprzedzone lub nie pulsami MP iv) oraz cyklofosfamid dożylny EUROLUPUS (0.5 g iv co 2 tygodnie; 6 dawek) NIH ( g/m 2 iv co miesiąc; 6 dawek) lub MMF 2-3 g/d szacowany odsetek remisji całkowitych: < 60% (po roku od rozpoczęcia indukcji: 15 40%!!!) blisko 50% osób, które osiągnęło remisję, będzie miało nawrót indukcja w nawrocie: CYC u nawracających po MMF, MMF u nawracających po CYC

50 Współczesny standard terapii steroidy po MMF lub AZA Podtrzymanie kontynuacja przez 2 lata po uzyskaniu całkowitej remisji (białkomoczu< 0.5 g/d) KLASA V blokada RAAS MMF przy białkomoczu nerczycowym

51 State-of-the-Art in LN for 2017 Zampeli E, et al. J Autoimmun. 2017

52 State-of-the-Art in LN for 2017 Zampeli E, et al. J Autoimmun. 2017

53 Bernal BC et al. Int J Rheum Dis. 2014

54 NEFROPATIA IgA egfr >60 ml/min./1.73m 2 MP iv prednizon po egfr ml/min./1.73m 2 CYC* po AZA + prednizon po ESRD 15 25% po 10 latach 20 30% po 20 latach * KDIGO: recommend not treating with CYC unless crescentic Floege J et al. Lancet Rauen T, et al. N Engl J Med. 2015

55 Manno, 2009 VALIGA 2015 NEFIGAN 2015 STOP-IgAN 2015 TESTING* No of pts egfr 31.8 vs vs Males (%) 70% 78% 70% 81% 63% egfr vs Białkomocz (0.81) 1.0 vs vs 2.23 ACEi/ARB 100% 100% 100% 96 vs 100% 100% Follow-up (months) Δbiałkomoczu placebo Δbiałkomoczu leczenie akt. egfr slope placebo egfr slope leczenie akt (+1.2%) (-27%) -0.5* * MP 48 mg vs placebo Zakończone przedwcześnie: ciężkie infekcje 8.1 vs 0% (p< 0.001) primary renal outcome: 6 vs 16% (p= 0.02)

56 NEFIGAN (RCT) BRIGHT-SC, SIGN, RITUXIMAB IN IgAN * BORTEZOMIB IN IgAN * blisibimob: inh. BAFF fosfamatanib: inh. Syk atacicept (TACI-IgGFc; anti-april, anti-baff) MMF: - skuteczny w RCT w nadaniu chińskim (Kidney Int. 2010) - nieskuteczny w małych RCTs w populacji kaukaskiej Proteazy pochodzenia bakteryjnego usuwające IgA1 redukujące IC w nerkach w modelach doświadczalnych Yeo SC et al. Nephrology. 2015

57 RYTUKSYMAB MabThera Jenette JC, Nachmann PH. Clin J Am Soc Nephrol. 2017

58 PE w leczeniu pierwotnych i wtórnych glomerulopatii Clark WF, et al. Kidney Int. 2016

59 AVACOPAN Avacopan pozwala zastąpić steroidy w uzyskiwaniu poprawy klinicznej u chorych z ANCA+ vasculitis otrzymujących cyklofosfamid lub rytuksymab Bekker P, et al. PLoS One Jayne DRW, et al. J Am Soc Nephrol. 2017

60 Toksyczność związana z leczeniem Toksyczność cyklofosfamidu Mielosupresja Uszkodzenie pęcherza moczowego Bezpłodność Choroby mieloproliferacyjne Rak przejściowokomórkowy pęcherza moczowego Dawkowanie cyklofosfamidu należy dostosować do wieku, masy ciała oraz stanu czynności nerek pacjenta Opcje postępowania w razie wystąpienia działania toksycznego cyklofosfamidu Dalsze dostosowanie dawki Zakończenie podawania cyklofosfamidu Przejście na inny lek obecne standardy leczenia zmniejszają występowanie działania toksycznego cyklofosfamidu poprzez przestawienie pacjentów z ciężką postacią choroby na azatioprynę po zakończeniu leczenia indukcyjnego przed włączeniem AZA należy przeprowadzić badania przesiewowe aktywności metylotransferazy tiopuryny w celu wykrycia chorych narażonych na duże ryzyko wystąpienia ciężkiej toksyczności hematologicznej i hepatotoksyczności. u chorych z ciężką niewydolnością nerek (GFR< 50 ml/min) nie należy stosować metotreksatu toksyczność związana z długotrwałym stosowaniem steroidów Nadciśnienie Otyłość Hiperglikemia Zaćma Osteoporoza

61 PO LECZENIU IS GLOMERULOPATII PRZYJDZIE JESZCZE IS PO TRANSPLANTACJI

62 ODWIECZNY DYLEMAT IMMUNOSUPRESJI HOW MUCH IS ENOUGH? NODc(nie tylko posteroidowa_ Otyłość Dyslipidemia Infekcje Nowotwory CKD-MBD Neuro- i nefrotoksyczność Efekty kosmetyczne Nadciśnienie Choroby serca i naczyń Skuteczna IS