Diagnostyka izolowanego białkomoczu u dzieci, białkomocz czynnościowy.

Transkrypt

1 Diagnostyka izolowanego białkomoczu u dzieci, białkomocz czynnościowy. Prof. dr hab. Anna Wasilewska Aforyzm Hipokratesa pne Pęcherzyki pojawiające się na powierzchni moczu świadczą o chorobie nerek i przedłużają czas trwania choroby 1

2 Richard Bright -( ) kłębuszkowy cewkowy z przeładowania przejściowy Białkomocz 2

3 Mechanizm białkomoczu Wielkość cząsteczek białka Kształt cząsteczek Ładunek białka Hemodynamika nerek Białkomocz i zespół nerczycowy Definicje Fizjologia Fizjologiczny białkomocz Podział białkomoczu Paskowe badanie moczu Diagnostyka białkomoczu 3

4 Białkomocz Definicje Wydalanie białka z moczem> 150mg/dzień Mikroalbuminuria Mocz [albumina] > 30mg/dzień nie wykrywane metodą paskową Zespół nerczycowy Wydalanie białka z moczem > 3.5g/dzień (z towarzyszącą hipoalbuminemią, obrzękami i hiperlipidemią) Fizjologia Przesączanie kłębuszkowe białka jest zależne od wielkości, kształtu i ładunku elektrycznego cząsteczki białka 4

5 Fizjologia Ładunek cząsteczki białka Przy prawidłowym ph, większość cząsteczek białka ma ładunek ujemny Błona podstawna kłębuszka ma również ładunek ujemny, stąd większość białek nie ulega przesączaniu Fizjologia Wielkość cząsteczek białka Cząsteczki o wielkości ponad 40kDa nie są w większości przesączane Tylko małe cząsteczki białka, np. białko wiążące retinol, ß 2 mikroglobulina ulegają przesączeniu 5

6 Fizjologia Większość cząsteczek białka podlega reabsorpcji w cewkach bliższych W efekcie, niewiele białek osoczowych pojawia się w moczu Norma < 150mg/24godz Białkomocz fizjologiczny Stężenie białka w moczu jest wyższe niż prawidłowe w przypadku: Mała ilość moczu Ćwiczenia fizyczne Białkomocz ortostatyczny Zanieczyszczenie np. z pochwy 6

7 Podział Białkomocz cewkowy Zaburzenia funkcji cewek Białkomocz z przeładowania Białkomocz kłębuszkowy Selektywny białkomocz Nieselektywny białkomocz mikroalbuminuria Białkomocz cewkowy Występuje przy prawidłowej funkcji kłębuszka a utrata białka jest spowodowana: Zaburzeniem funkcji cewek Przeładowaniem 7

8 Białkomocz cewkowy Zaburzenia funkcji cewek cewki ulegają zniszczeniu i nie funkcjonują właściwie Białka o niskiej masie cząsteczkowej, które normalnie podlegają przesączaniu nie są reabsorbowane przez cewki Do białek o niskiej masie cząsteczkowej należą: białko wiążące retinol, ß 2 mikroglobulina, lizozym, lekkie łańcuchy, hemoglobina, mioglobina Białkomocz cewkowy Zaburzenia funkcji cewek odmiedniczkowe zapalenie nerek ostra martwica cewek nerkowych martwica brodawek nerkowych np. nefropatia po lekach p/bólowych Zatrucie metalami ciężkimi SLE Zespół Fanconi ego 8

9 Białkomocz cewkowy Białkomocz z przeładowania Występuje gdy duża ilość białka o niskim ciężarze cząsteczkowym przekracza zdolność resorpcji w cewkach Nadmiar przesączanego białka trafia do moczu Białkomocz cewkowy Białkomocz z przeładowania Białko Bence Jones Mioglobinuria Hemoglobinuria 9

10 Białkomocz kłębuszkowy Przy dysfunkcji kłębuszka białka > 40kDa uciekają do moczu Najczęstsza forma białkomoczu Białkomocz kłębuszkowy Białkomocz selektywny Białkomocz nieselektywny Mikroalbuminuria 10

11 Białkomocz kłębuszkowy Białkomocz selektywny Białka średniocząsteczkowe (< 100kDa) (albumina, transferyna) są przepuszczane przez kłębuszek Białkomocz kłębuszkowy Białkomocz nieselektywny Białka różnocząsteczkowe są przepuszczane przez kłębuszek, np. IgG 11

12 Białkomocz kłębuszkowy Selektywność Ocena selektywności białkomoczu została zastąpiona biopsją nerki i oceną pod mikroskopem elektronowym Białkomocz kłębuszkowy Przyczyny KZN Cukrzyca Szpiczak mnogi skrobiawica SLE stan przedrzucawkowy Penicylamina, złoto 12

13 Białkomocz kłębuszkowy Mikroalbuminuria Stężenie albuminy w moczu wyższe niż prawidłowe ale nie stwierdzane w badaniu paskowym Mikroalbuminuria Prawidłowe wartości białka w moczu: 150mg/dzień Około mg białka w moczu stanowi albumina Test paskowy stwierdza obecność albuminy w moczu przy wartościach>300mg/dzień 13

14 Mikroalbuminuria Wydalanie albuminy z moczem mg/dzień lub Wskaźnik wydalania albuminy z moczem ug/min. Mikroalbuminuria Mikroalbuminuria nie jest stwierdzana badaniem paskowym 24godz. lub 12 godz. zbiórka moczu jest wymagana 14

15 Znaczenie kliniczne: Mikroalbuminuria Koreluje z umieralnością u pacjentów z cukrzycą i nadciśnieniem Prognozuje rozwój nefropatii cukrzycowej w DM typ 1 i 2 Leczenie: Mikroalbuminuria Kontrola RR, leczenie ACE inhibitorami Kontrola glikemii Opóźnia rozwój nefropatii cukrzycowej 15

16 Wykrywanie obecności białka potrząsanie gotowanie kwas salicylosulfonowy reaktywny pasek Wykrywanie obecności białka 16

17 Wykrywanie obecności białka w moczu Test paskowy: Ślad ok. 150 mg/l 1+ - ok. 300 mg/l Test paskowy Często używany jako screening białkomoczu Plastikowy pasek nasączony wskaźnikiem ph, który zmienia kolor w obecności cząsteczek białka, co ma związek ze zmianą ph moczu 17

18 Test paskowy Intensywność koloru koreluje ze stężeniem białka w moczu Głównie wykrywa obecność albuminy, a zatem białkomocz kłębuszkowy Czułość: 0.1 g/l Test paskowy Wyniki fałszywie dodatnie: Zasadowy mocz (niektóre ZUM) Zabarwiony mocz (krwiomocz) Mała ilość stężonego moczu Leki / interakcje chemiczne (chlorhexydyna) Zanieczyszczenie wydzieliną z pochwy 18

19 Fałszywie negatywne: Test paskowy Białko nie jest albuminą Rozcieńczony mocz Rozpoznanie Przypadkowe stwierdzenie Istnienie choroby nerek Istnienie choroby układowej Wywiad rodzinny obciążony chorobami nerek Przyjmowanie leków 19

20 Wstępna diagnostyka Ocena funkcji nerek Test paskowy Ocenić ilość oznaczonego białka Wstępna diagnostyka Gdy funkcja nerek jest prawidłowa i Gdy ilość białka jest śladowa 1+ i Brak obciążeń w wywiadzie wówczas Powtórzyć badanie 20

21 Wstępna diagnostyka Przed powtórzeniem badania paskowego należy zalecić pacjentowi: Powstrzymanie się od ćwiczeń fizycznych przez kilka godzin Zebranie porannej próbki moczu w celu wykluczenia białkomoczu ortostatycznego Badania początkowe Gdy wynik jest negatywny po powtórzeniu, wówczas początkowy pozytywny wynik może być efektem przejściowego białkomoczu (np. gorączka, ćwiczenia fizyczne) lub Fałszywie dodatniego wyniku 21

22 Są niezbędne gdy: Dalsze badania Powtórnie pozytywny wynik badania Dodatni wywiad Nieprawidłowa funkcja nerek Początkowo obecność białka była > 1+ Rokowanie Zależy od: - Przyczyny białkomoczu - ilość wydalanego białka 22

23 Co powinniśmy zrobić? Dalsze badania 24 godzinne wydalanie białka Stężenie kreatyniny i klirens kreatyniny Ocena osadu moczu pod mikroskopem inne istotne badania zależne od wstępnego rozpoznania 23

24 24 godzinne wydalanie białka Pozwala dokładniej ocenić nasilenie białkomoczu > 150mg/24 godz. = białkomocz > 3.5 g/24 godz. (z towarzyszącymi objawami) = zespół nerczycowy Przy podejrzeniu mikroalbuminurii - 24 godz. wydalanie albuminy Stężenie kreatyniny i klirens kreatyniny Ocena GFR Ocenia stopnia zaawansowania uszkodzenia nerek 24

25 Ocena mikroskopowa moczu Poszukując wałeczków, leukocytów oraz erytrocytów Może stanowić podstawę do rozpoznania KZN, odmiedniczkowego zapalenia nerek i uszkodzenia cewek Inne badania USG nerek podejrzewając chorobę nerek Biopsja nerki podejrzewając chorobę kłębuszków Elektroforeza osocza i moczu podejrzewając szpiczaka mnogiego z obecnością białek Bence Jones Ocena obecności mioglobiny / hemoglobiny Hb A1c w celu oceny wyrównania cukrzycy 25

26 Najczęstsze przyczyny prowadzące do zespołu nerczycowego u dzieci. Prof. dr hab. Anna Wasilewska Zespół nerczycowy Stan, któremu towarzyszy nasilony białkomocz, hipoproteinemia i obrzękami Zaburzenia kłębuszkowej selektywności mogą być pierwotnie lub wtórnie do choroby układowej. 26

27 Zespół nerczycowy U dzieci najczęściej spotykaną formą jest MCNS z dobra odpowiedzią na steroidy Niektórzy pacjenci z MCNS nie odpowiedzą na leczenie steroidami Część pacjentów reagujących na leczenie steroidami będzie miało inne rozpoznanie histopatologiczne niż MCNS. Zespół nerczycowy: definicje Zespół nerczycowy: obrzęki, stężenie albuminy w surowicy krwi <2.5 mg/dl, białkomocz >40 mg/m2/h Remisja: wydalanie białka z moczem < 4 mg/m2/h test paskowy negatywny/ ślad białka przez 3 kolejne dni Odpowiedź na steroidy: osiągnięcie remisji po zastosowaniu leczenia steroidami Późna odpowiedź: wystąpienie remisji po 4 tyg. leczenia prednisolonem 60 mg/m2/dzień 27

28 Definicje Nawrót: wydalanie białka z moczem >40 mg/m2/h, test paskowy 2+ przez 3 kolejne dni po uprzedniej remisji Częste nawroty: 2 i więcej nawrotów w ciągu 6 miesięcy lub 4 i więcej w ciągu 12 miesięcy Steroidozależność: 2 następujące po sobie nawroty w trakcie steroidoterapii lub w trakcie 14 dni po odstawieniu leczenia steroidami Definicje Steroidoporność: niemożność osiągnięcia remisji pomimo 8tyg. leczenia prednisolonem 60 mg/m2/dzień Wczesny brak odpowiedzi: oporność na steroidy na wczesnym etapie leczenia Późny brak odpowiedzi: oporność na steroidy rozwijająca się u pacjenta, który wcześniej wykazywał steroidowrażliwość 28

29 Idiopatyczny zespół nerczycowy Dzieci ze steroidoopornym ZN mogą mieć kilka różnych obrazów histopatologicznych kłębuszka, najczęściej FSGS. Nie jest jasne czy MCNS i FSGS powinny być rozpatrywane jako 2 różne jednostki czy różny przebieg jednej choroby Idiopatyczny zespół nerczycowy Idiopatyczny zespół nerczycowy: steroidowrażliwy (SSNS) i steroidooporny (SRNS). Pacjenci z SRNS mają większe ryzyko wystąpienia powikłań pozanerkowych jak i progresji do PChN, z wysokim ryzykiem nawrotu po przeszczepie nerki. 29

30 IZN: Epidemiologia Częstość ~16/ dzieci, rocznie 2-7/ dzieci Wskaźnik M/ K to 2/1 u młodszych dzieci IZN: Epidemiologia Średnia wieku wystąpienia ZN różni się w zależności od rozpoznania histopatologicznego: 3 lata dla MCNS, 6 lat dla FSGS i 10 lat dla MPGN Większość pacjentów z SSNS ma MCNS. Ryzyko progresji do PChN jest 40% w ciągu 5 lat. 30

31 Epidemiologia Rodzinne występowanie Badania europejskie: 63 na 1877 dzieci z ZN rodzeństwo również choruje Towarzyszące zaburzenia 34-60% dzieci z MCD ma atopię Meadow obserwował podwyższone wartości IgE w sur. 10 z 84 dzieci z MCD nowotwory Choroba Hodgkina Chłoniaki T komórkowe Grasiczak/ myasthenia gravis cukrzyca 31

32 Objawy kliniczne - obrzęki Badanie przedmiotowe Wynikają z siły grawitacji Obrzęk wokół oczu, powiek Obrzęk narządów płciowych (bolesny) 32

33 Objawy kliniczne - obrzęki Patogeneza 80% ciśnienia onkotycznego utrzymuje albumina Stężenie albuminy poniżej 2 g/dl objawia się obrzękami Wewnątrznaczyniowa utrata objętości Aktywacja układu renina-aldosteron 33

34 Objawy kliniczne - Hipowolemia Nie wszyscy pacjenci są w hipowolemii Powikłania zespołu nerczycowego Infekcja bakteryjna Skłonność do sepsy bakteryjnej Zapalenie tkanki łącznej Niskie stężenie IgG Niskie stężenie czynnika B Upośledzona funkcja limfocytów Infekcje wirusowe Odra może indukować remisję ZN Nawrót sprowokowany infekcją wirusową 34

35 Powikania - zakrzepica Znaczne ryzyko zakrzepicy Zwiększone stężenie fibrynogenu Obniżenie stężenia Antytrombiny III Zwiększona agregacja płytek krwi Zwiększona lepkość krwi Badania laboratoryjne laboratoryjne Podwyższenie Hct, Hgb Zwiększenie liczby płytek krwi Hiponatremia - często 35

36 Wyniki laboratoryjne stężenia białka w surowicy Albumina Hipoalbuminemia w związku z nerkową utratą Wydalane z moczem Urinary excretion Katabolizm komórek cewek proksymalnych Immunoglobuliny Obniżone stężenie IgG Podwyższone stężenie IgM Wyniki laboratoryjne - hiperlipidemia Wzrost produkcji cholesterolu, trójglicerydów i lipoprotein Spadek katabolizmu lipoprotein Spadek aktywności lipazy lipoproteinowej Spadek aktywności receptora LDL Zwiększona utrata HDL z moczem Podwyższona aktywność Lp (a) 36

37 Wyniki laboratoryjne badanie moczu Liczne wałeczki woskowe Krople tłuszczu Niskie stężenie sodu w moczu Wysoka osmolalność Wyniki laboratoryjne - białkomocz > 40 mg/godz/m 2 Wskaźnik białkowo/ kreatyninowy > 2 37

38 Wskazania do biopsji nerki Przed włączeniem leczenia Wskazane początek< 6 miesięcy Krwinkomocz makroskopowy Krwinkomocz mikroskopowy i HA Obniżenie składowej C3 dopełniacza Niewydolność nerek Zalecane Początek pomiędzy 6-12 miesiącem lub > 12lat Stałe HA i krwinkomocz Wskazania do biopsji nerki Po leczeniu steroidooporność Częste nawroty 38

39 Zespół nerczycowy - leczenie Cele Zmniejszenie wydalania białka z moczem Zmniejszenie tkankowej retencji płynów Zapobieganie infekcji Minimalizacja powikłań Leczenie Dieta niskosolna Steroidy Wlew 20% roztw. Albuminy leki moczopędne Leczenie immunosupresyjne Leczenie - dieta Obniżenie podaży białka obniża albuminurię niedożywienie Ograniczenie podaży soli W czasie występowania obrzęków Kontrola kaloryczna Steroidy 39

40 Leczenie - antybiotyki/ szczepienia Osłona antybiotykowa (np. przy zapaleniu jamy otrzewnej) Szczepienie p/ paciorkowcom (pneumokokom) ospa Po narażeniu podaż VZIG szczepienia W trakcie leczenia steroidami nie podawać żywych szczepionek p/wirusowych Leczenie Roztw. Albuminy kontrowersyjne wskazania- hipowolemia ból brzucha hipotensja Oliguria Niewydolność nerek 40

41 Rozpoczęcie leczenia steroidami Wysokie dawki przez 4 tygodnie 2 mg/kg/dobę (max 80 mg) 60 mg/m 2 (max 80 mg) 3 zaakceptowane protokoły 80% odpowiedź w ciągu 2 tygodni Steroidy - nawrót 60 mg/m 2 /dobę do osiągnięcia remisji Zmiana na podawanie co 2-gi dzień Wycofywanie się przez 1-3 miesięcy 41

42 Steroidy utrzymanie leczenia Indywidualnie dla każdego pacjenta Zazwyczaj wycofanie się z leczenia po 6 miesiącach Powikłania steroidoterapii Budowa cushingoidalna Otyłość Rozstępy Hirsutyzm Trądzik Zaburzenia wzrostu Martwica jałowa Osteoporoza 42

43 Powikłania steroidoterapii Wrzody trawienne Zapalenie trzustki Zmętnienie soczewki Miopatia Wzrost ciśnienia śródczaszkowego Podatność na infekcje Księżyc w pełni Leczenie wysokimi dawkami steroidów powoduje wygląd twarzy księżyc w pełni. 43

44 Przed i po leczeniu Wskazania do leczenia alternatywnego - SSNS Nawrót na dawce prednizonu >0.5 mg/kg/co 2-gi dzień plus: Nasilone efekty niepożądane steroidów Wysokie ryzyko działań niepożądanych - cukrzyca Ciężki przebieg nawrotów 44

45 Opcje leczenia alternatywnego - SSNS Leki alkilujące Cyclophosphamid Chlorambucil Lewamisol Cyclosporyna Mykofenolan mofetylu Cyclophosphamid- SSNS Przez 8 tygodni 2-3 mg/kg/dobę 69% dzieci z SRNS osiągają remisję na ok. rok 44% na 5 lat Leczenie u młodszych pacjentów przebiega gorzej U dzieci steroidozależnych leczenie przebiega gorzej 45

46 Chlorambucil- SSNS 0.2 mg/kg/dobę przez 8 tygodni niepłodność 10% przypadków azoospermii przy powtarzaniu dawek Rzadko przy całkowitych dawkach< 8 mg/kg Okres dojrzewania Leukopenia Nowotwory Levamizol- SSNS Lek posiadający właściwości immunomodulujące 2.5 mg/kg/qod przez 2 miesiące 46

47 Cyklosporyna- SSNS 5 mg/kg/dobę, obowiązuje monitorowanie stężenia leku w surowicy Zwykle w połączeniu ze steroidami Zwykle dobra odpowiedź odległe działania niepożądane (nefrotoksyczność, przerost dziąseł, nadmierne owłosienie) 47