(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/JP02/ (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) (21) Numer zgłoszenia: (22) Data zgłoszenia: (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/JP02/ (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: , WO03/06019 (13) B1 (51) Int.Cl. A61K 31/439 ( ) A61P 13/00 ( ) (54) Zastosowanie kompozycji farmaceutycznej (30) Pierwszeństwo: , JP, (73) Uprawniony z patentu: ASTELLAS PHARMA INC., Tokio, JP (43) Zgłoszenie ogłoszono: BUP 03/05 (72) Twórca(y) wynalazku: KEN IKEDA, Tsukuba, JP MAKOTO TAKEUCHI, Tsukuba, JP (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: WUP 03/11 (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Elżbieta Ostrowska PL B1

2 2 PL B1 Opis wynalazku Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie kompozycji farmaceutycznej do wytwarzania leku do tłumienia działania nerwu czuciowego wrażliwego na kapsaicynę, a zwłaszcza środka leczniczego przeciw śródmiąższowemu zapaleniu pęcherza, zaburzeniu typu nadwrażliwości dolnej części przewodu moczowego i/lub bezbakteryjnemu zapaleniu gruczołu krokowego. Śródmiąższowe zapalenie pęcherza jest jałowym zapaleniem pęcherza, które występuje głównie u kobiet i jest chorobą dającą objawy takie jak ostry ból i częste oddawanie moczu, parcie na mocz, nocne oddawanie moczu i wrażenie parcia nadłonowego lub ból, gdy pęcherz jest pełny, a które ulega złagodzeniu po oddaniu moczu (Expert Opinion on Invest Drug, 10: strona 521). Bezbakteryjne zapalenie gruczołu krokowego jest jałowym zapaleniem gruczołu krokowego, które diagnozuje się na podstawie liczby białych ciałek krwi oraz ilościowego oznaczenia bakterii w próbkach moczu zgodnie z klasyfikacją chorobową Dracha et al. (1978), i jest uważane za odmianę stanu, śródmiąższowego zapalenia pęcherza (Expert Opinion on Invest Drug, 10: strona 521). Zaburzenie typu nadwrażliwości dolnej części przewodu moczowego, o którym tu mowa, oznacza stan odczuwania bólu na skutek nadwrażliwości w pęcherzu lub cewce moczowej, który występuje nawet przy braku chorób infekcyjnych w przewodzie moczowym lub widocznych zmian patologicznych w ściance pęcherza i cewki moczowej. Podczas okresu infuzji cytometrogramu nie ma wzrostu ciśnienia wewnątrzpęcherzowego (niższe niż 15 cm H2O); tym niemniej, fizjologiczna objętość pęcherza jest mała i te stwierdzenia stanowią cechy tej choroby (Diagnostic Criteria of Hypersensitive Disorders, NJR George, Sensory Disorders of Bladder and Urethra, wydana przez NJR George i JA Gosling, Springer-Verlag, Berlin, 1986, strony 17-29). Co do leków do leczenia śródmiąższowego zapalenia pęcherza, dopęcherzowe podawanie dimetylosulfotlenku (DMSO) jest zatwierdzone w Stanach przez Food and Drug Administration, a za mechanizm jego działania uważa się odwrażliwienie nerwów czuciowych wrażliwych na kapsaicynę (Expert Opinion on Invest Drug, 10: strona 521 i J.Urol., 158: strony ). Doniesiono także, iż dopęcherzowe wprowadzenie kapsaicyny lub resiniferatoksyny, która ma to samo działanie farmakologiczne, łagodzi ból lub inne objawy śródmiąższowego zapalenia pęcherza w badaniach klinicznych (J.Urol., 157, suplement: strona 254 (1997) i J.Urol., 163, suplement: strona 60 (2000)). Sugeruje się ponadto, że resiniferatoksyna jest skuteczna przeciw objawom, takim jak parcie na mocz i ból pęcherza, związanym z zaburzeniem typu nadwrażliwości dolnej części przewodu moczowego, której nie towarzyszy śródmiąższowe zapalenie pęcherza ani typowe zmiany patologiczne (J.Urol., 164: strony (2000)). W związku z tym uważa się, że leki mające działanie tłumiące na nerwy czuciowe wrażliwe na kapsaicynę są skuteczne w łagodzeniu bólu i objawów śródmiąższowego zapalenia pęcherza, zaburzenia typu nadwrażliwości dolnej części układu moczowego i/lub bezbakteryjnego zapalenia gruczołu krokowego. Opis patentowy EP ujawnia, że pochodne chinuklidyny, obejmujące 1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolino-2-karboksylan chinuklidyn-3'-ylu, są użyteczne do zapobiegania lub leczenia chorób układu moczowego takich jak nietrzymanie moczu lub częstomocz, które są wywołane grupą chorób obejmującą neurogenny częstomocz, neurogenny pęcherz przy zaburzeniach unerwienia pęcherza, moczenie nocne, nadreaktywny pęcherz, skurcz pęcherza i przewlekłe zapalenie pęcherza moczowego. W celu stworzenia nowego środka leczniczego zdolnego łagodzić ból i objawy w śródmiąższowym zapaleniu pęcherza, zaburzeniu typu nadwrażliwości dolnej części układu moczowego i bezbakteryjnym zapaleniu gruczołu krokowego, niniejsi wynalazcy dokonali szerokich i intensywnych badań nad związkiem mającym tłumiące działanie w stosunku do nerwów czuciowych wrażliwych na kapsaicynę. Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie kompozycji farmaceutycznej zawierającej jako składnik aktywny 1-fenylo-l,2,3,4-tetrahydroizochinolino-2-karboksylan chinuklidyn-3'-ylu lub jego sól do wytwarzania leku, do leczenia śródmiąższowego zapalenia pęcherza. Korzystnie, wytwarzany lek ma postać preparatu do podawania doustnego. Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie kompozycji farmaceutycznej zawierającej jako składnik aktywny 1-fenylo-l,2,3,4-tetrahydroizochinolino-2-karboksylan chinuklidyn-3'-ylu lub jego sól do wytwarzania leku, do leczenia zaburzenia typu nadwrażliwości dolnej części przewodu moczowego. Korzystnie, wytwarzany lek ma postać preparatu do podawania doustnego. Przedmiotem wynalazku jest ponadto zastosowanie kompozycji farmaceutycznej zawierającej jako składnik aktywny 1-fenylo-l,2,3,4-tetrahydroizochinolino-2-karboksylan chinuklidyn-3'-ylu lub jego sól do wytwarzania leku, do leczenia bezbakteryjnego zapalenia gruczołu krokowego.

3 PL B1 3 Korzystnie, wytwarzany lek ma postać preparatu do podawania doustnego. Wynikiem niniejszego wynalazku jest stwierdzenie, że 1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolino-2-karboksylan chinuklidyn-3'-ylu (skrótowo następnie nazwany Związkiem A") lub jego sól ma tłumiące działanie na nerwy czuciowe wrażliwe na kapsaicynę i jest przydatny w leczeniu śródmiąższowego zapalenia pęcherza, zaburzeń typu nadwrażliwości dolnej części układu moczowego i/lub bezbakteryjnego zapalenia gruczołu krokowego prowadząc do dokonania niniejszego wynalazku. Związek A lub jego sól zostały opisane w Międzynarodowej Publikacji Patentowej nr 96/20194 jako wykazujące działanie selektywnego wiązania się z receptorami muskarynowymi M3 oraz działanie inhibicyjne na rytmiczne skurcze pęcherza u szczura oraz wykazano, że jest przydatny jako środek terapeutyczny w chorobach moczowo-płciowych, takich jak nietrzymanie moczu i pollakiuria/częstomocz. Jakkolwiek łagodzenie bólu w chorobach moczowo-płciowych wykazujących bolesne objawy nie zostało ani wykazane ani opisane, a leczenie poszczególnych chorób takich jak śródmiąższowe zapalenie pęcherza, zaburzenia typu nadwrażliwości dolnej części układu moczowego i bezbakteryjne zapalenie gruczołu krokowego nie zostały wcale opisane. Poza tym dotychczas sądzono, że leki antycholinergiczne (przeciwmuskarynowe) odgrywają jedynie niewielką rolę w terapii lekowej śródmiąższowego zapalenia pęcherza (Primary Care Update Obstetries and Gynecology, 2: strony ). Jak pokazano w przykładzie badawczym 1 opisanym później. Związek A, po podaniu dopęcherzowym wykazywał działanie tłumiące nerw czuciowy wrażliwy na kapsaicynę przy stężeniach w moczu μm i większych. Z drugiej strony, z wyników przykładu badawczego 2, stężenie wydalanego z moczem Związku A obliczono na około 1,9 μm przy doustnym podawaniu 10 mg dziennie, a na około 3,6 przy doustnym podawaniu 20 mg dziennie. W związku z tym uważa się, że Związek A lub jego sole wykazują działanie inhibitujące nerwy czuciowe wrażliwe na kapsaicynę wewnątrz pęcherza po podaniu doustnym i są skuteczne w łagodzeniu bólu i takich objawów, jak parcie na mocz w śródmiąższowym zapaleniu pęcherza, zaburzeniu typu nadwrażliwości dolnej części przewodu moczowego i/lub bezbakteryjnym zapaleniu gruczołu krokowego. Kompozycja farmaceutyczna do inhibitowania nerwu czuciowego wrażliwego na kapsaicynę, zawiera jako składnik czynny 1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolino-2-karboksylan chinuklidyn-3'-ylu lub jego sól dopuszczoną do stosowania w farmacji. Kompozycję farmaceutyczną stosuje się do wytwarzania leku do leczenia choroby moczowo-płciowej wybranej spośród śródmiąższowego zapalenia pęcherza, zaburzenia typu nadwrażliwości dolnej części układu moczowego i bezbakteryjnego zapałenia gruczołu krokowego. Opis niniejszego wynalazku ujawnia zastosowanie kompozycji farmaceutycznej zawierającej 1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolino-2-karboksylan chinuklidyn-3'-ylu lub jego sól dopuszczoną do stosowania w farmacji do wytwarzania środka tłumiącego nerw czuciowy wrażliwy na kapsaicynę. Niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania 1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolino-2-karboksylanu chinuklidyn-3'-ylu lub jego soli dopuszczonej do stosowania w farmacji do wytwarzania środka leczniczego w chorobie moczowo-płciowej wybranej spośród śródmiąższowego zapalenia pęcherza, zaburzenia typu nadwrażliwości dolnej części układu moczowego i bezbakteryjnego zapalenia gruczołu krokowego. Tłumienie nerwów czuciowych wrażliwych na kapsaicynę obejmuje podawanie pacjentowi leczniczo skutecznej ilości 1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolino-2-karboksylanu chinuklidyn-3'-ylu lub jego soli dopuszczonej do stosowania w farmacji. Tak więc, sposób leczenia choroby moczowo- -płciowej wybranej spośród śródmiąższowego zapalenia pęcherza, zaburzenia typu nadwrażliwości dolnej części układu moczowego i bezbakteryjnego zapalenia gruczołu krokowego, obejmuje podawanie pacjentowi leczniczo skutecznej ilości 1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolino-2-karboksylanu chinuklidyn-3'-ylu lub jego soli dopuszczonej do stosowania w farmacji. Niniejszy wynalazek zostanie bardziej szczegółowo opisany poniżej. Składnikiem czynnym leku jest 1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolino-2-karboksylan chinuklidyn-3'-ylu (Związek A) lub jego sól dopuszczona do stosowania w farmacji. Jako takie sole zostały wymienione sole w powyższej Międzynarodowej Publikacji Patentowej nr 96/ Szczególnymi przykładami soli addycyjnych kwasów są sole z kwasami nieorganicznymi takimi jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas jodowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy i kwas fosforowy lub kwasami organicznymi takimi jak kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas propionowy, kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas mlekowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas aspartamowy

4 4 PL B1 i kwas glutaminowy; oraz czwartorzędowe sole amoniowe z jonami chlorowców, trifluorometanosulfonianami, tosylanami, mesylanami, itd. Spośród powyższych szczególnie korzystne są sole z kwasem bursztynowym. Ponadto, ze względu na to, że składnik czynny (Związek A) ma asymetryczne atomy węgla, istnieje substancja aktywna optycznie, tak więc składnik czynny obejmuje mieszaniny diastereoizomerów lub enancjomerów oraz ich wydzielone izomery. Ponadto składnik czynny według niniejszego wynalazku obejmuje wszystkie hydraty i solwaty takie jak z etanolem i krystaliczne formy polimorficzne. W niniejszym wynalazku szczególnie korzystna jest sól bursztynianowa 1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolino-2-karboksylanu (+)-(1S,3'R)-chinuklidyn-3'-ylu. Związki te są łatwo wytwarzane sposobem opisanym w powyższej Międzynarodowej Publikacji Patentowej nr 96/20194 lub innym zgodnym z nim sposobem. Lek można otrzymywać jako stałe preparaty doustne, ciekłe preparaty doustne lub jako iniekcje, stosując organiczny lub nieorganiczny nośnik, rozczynnik i inne dodatki nadające się do doustnego lub pozajelitowego podawania w konwencjonalny sposób. Ponieważ składnik czynny leku ma bardzo dobre właściwości absorbowania po podaniu doustnym, lek nadaje się do preparatów doustnych. Najkorzystniejsze są stałe preparaty doustne, które pacjenci mogą sami łatwo przyjmować i które są wygodne do magazynowania i transportu. Przykłady doustnych, stałych preparatów obejmują tabletki, proszki, drobne granulki, granule, kapsułki, pigułki i produkty o przedłużonym uwalnianiu. W takich stałych kompozycjach co najmniej jedną substancję czynną miesza się z co najmniej jednym obojętnym rozcieńczalnikiem takim jak laktoza, mannitol, glukoza, celuloza mikrokrystaliczna, skrobia kukurydziana, poliwinylopirolidon i gliniano-metakrzemian magnezu. Kompozycja może zawierać inne dodatki poza obojętnymi rozcieńczalnikami, takie jak środki wiążące, takie jak hydroksypropyloceluloza i hydroksypropylometyloceluloza (HPMC); środki poślizgowe, takie jak stearynian magnezu, glikol polietylenowy, skrobia i talk; środki ułatwiające rozpadanie, takie jak glikolan wapniowo-celulozowy i karmeloza wapniowa; stabilizatory, takie jak laktoza; środki ułatwiające rozpuszczanie, takie jak kwas glutaminowy i kwas asparginowy; plastyfikatory, takie jak glikol polietylenowy; środki barwiące, takie jak tlenek tytanu, talk i żółty tlenek żelaza zgodnie z konwencjonalnym sposobem postępowania. W miarę potrzeby tabletki lub pigułki można powlekać powłokami cukrowymi, takimi jak cukier, żelatyna, agar, pektyna, hydroksypropyloceluloza i ftalan hydroksypropylometylocelulozy lub też filmem rozpuszczalnym w żołądku lub jelitach. Ciekłe preparaty doustne obejmują dostępne do stosowania w farmacji emulsje, roztwory, zawiesiny, syropy i eliksiry i zawierają stosowany ogólnie obojętny rozcieńczalnik taki jak oczyszczona woda lub etanol. Kompozycja taka, oprócz obojętnego rozcieńczalnika, może zawierać środek pomocniczy, taki jak środki ułatwiające zwilżanie i środki zawieszające, środek słodzący, środek zapachowy, środek aromatyzujący lub antyseptyczny. Iniekcje, takie jak iniekcje dożylne, iniekcje domięśniowe i iniekcje podskórne zawierają sterylne roztwory wodne lub niewodne, zawiesiny i emulsje. Przykłady rozcieńczalników do roztworów wodnych lub zawiesin obejmują destylowaną wodę i sól fizjologiczną. Przykłady rozcieńczalników do roztworów lub zawiesin niewodnych obejmują glikol propylenowy, glikol polietylenowy, oleje roślinne takie jak olej z oliwek, alkohole, takie jak etanol i Polysolvate 80. Takie kompozycje mogą ponadto zawierać środki pomocnicze takie jak środki antyseptyczne, środek ułatwiający zwilżanie, emulgator, środek rozpraszający, stabilizator (taki jak laktoza) i środki ułatwiające rozpuszczanie (takie jak kwas glutaminowy i kwas asparginowy). Kompozycje te sterylizuje się, na przykład, za pomocą sączenia przez filtr zatrzymujący bakterie, mieszanie ze środkiem przeciwbakteryjnym lub naświetlania. Ponadto można je stosować produkując sterylne stałe kompozycje i rozpuszczając je przed użyciem w sterylnej wodzie lub sterylnym rozpuszczalniku do iniekcji. Dawkę związku będącego składnikiem czynnym według niniejszego wynalazku określa się właściwie w zależności od indywidualnego przypadku, biorąc pod uwagę sposób podania, objawy pacjenta, wiek pacjenta, któremu ma być lek podany, płeć itd. W przypadku podania doustnego składnik aktywny można zwykle podawać w dawce od około 1 do 100 mg/dzień, a 9-10 korzystnie od 5 do 50 mg/dzień dla dorosłych jednorazowo lub dzieląc na dwie części. Niekiedy lek można stosować w połączeniu z innymi lekami, które stosuje się w leczeniu chorób moczowo-płciowych, jednocześnie lub po pewnej zwłoce. Przykłady leków, które można stosować w kombinacji z przedstawionym tu lekiem obejmują leki doustne, takie jak siarczan pentosanu, sterydy przeciwzapalne i związki antyhistaminowe; oraz dopęcherzowe iniekcje, takie jak Bacillus Calmette- Guerin doksorubicyna.

5 PL B1 5 Fig. 1 pokazuje wpływ inhibitujący Związku 1 na indukowane kapsaicyną wynaczynienie błękitu Evansa w pęcherzu myszy. Najlepszy sposób przeprowadzenia niniejszego wynalazku. Wynalazek zostanie poniżej szczegółowo opisany w odniesieniu do następujących przykładów i przykładów doświadczalnych, ale nie należy wnioskować, że wynalazek jest do tych przykładów ograniczony. Kiedy Związek 1 stosuje się w następujących przykładach oznacza to sól 1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolino-2-karboksylan (+)-(1S,3'R)-chinuklidyn-3'-ylu z kwasem bursztynowym (solifenacyna). P r z y k ł a d 1: Otrzymywanie kapsułek T a b l i c a 1 Kapsułka 1 mg Kapsułka 10 mg Kapsułka 100 mg Związek 1 1,0 mg 10,0 mg 100,0 mg Laktoza 199,0 mg 190,0 mg 100,0 mg ogółem 200,0 mg 200,0 mg 200,0 mg Składniki przedstawione w tablicy 1 mieszano i napełniano nimi kapsułki otrzymując preparaty kapsułkowane. Przykład doświadczalny 1: Działanie Związku 1 inhibitujące wynaczynianie protein plazmowych indukowane przez kapsaicynę w pęcherzu myszy. (Metoda) (1) Stosowane zwierzęta: W doświadczeniu stosowano grupy po cztery lub pięć samic myszy Balb/c (Japan SLC, Inc.). (2) Pomiar wynaczynienia protein plazmowych Do pęcherza myszy uśpionej uretanem (podawano dootrzewnowo 0,15 ml 20% roztworu na mysz) wprowadzano przez cewkę moczową cewnik i po opróżnieniu pęcherza wstrzykiwano sól fizjologiczną lub roztwór leku. Cewnik przygotowano przez stępienie końca igły nr 24 do zastrzyków podskórnych i wykonanie bocznego otworu na 2 mm od nowo powstałego wierzchołka. Po około jednej godzinie od wprowadzenia do pęcherza następował pozanaczyniowy wyciek protein plazmowych spowodowany reakcją zapalną z powodu stymulowania nerwu czuciowego wrażliwego na kapsaicynę, według metody Maggi et al, (Nauny-Schmiedeberg's Arch.Pharmacol., 336: strony (1987)). Błękit Evansa (30 mg/kg), barwnik wiązany przez plazmę protein, i kapsaicynę (300 μg/kg) podawano myszy przez żyłę ogonową, i dokładnie pięć minut po tym podaniu mysz zabijano przez przemieszczenie szyjne, a następnie usuwano pęcherz. Po usunięciu moczu i pozostałej w tkankach krwi, oznaczano ilościowo barwnik w organach. Barwnik błękit Evansa ekstrahowano z pęcherza przez umieszczenie tkanki na noc w 150 μl formamidu i oznaczano ilościowo przez pomiar absorbancji światła przy długości fali 620 nm w 100 μl supernatantu w 96-studzienkowej płytce. Następnie obliczano zawartość barwnika błękit Evansa w jednym miligramie mokrej tkanki. Kontrolę stanowiła mysz, której podawano dopęcherzowo sól fizjologiczną, a dożylnie roztwór błękitu Evansa bez kapsaicyny. (3) lek badany i inne odczynniki. Rozpuszczano Związek 1 i rozcieńczano solą fizjologiczną, a następnie podawano do pęcherza w objętości 100 μl na mysz. Kapsaicyna i formamid zostały zakupione w Walko Pure Chemical Industries, Ltd., a błękit Evansa został zakupiony z Aldrich. Jako nośnik dla kapsaicyny i błękitu Evansa służyła sól fizjologiczna zawierająca 0,1% dimetylosulfotlenku i 0,1% Tween 80 w objętości 10 ml/kg. (4) Obliczenia stytystyczne Wyniki przedstawiono jako [(wartości średnie) ± błędy standardowe średniej)]. Stosowano test t-studenta do określenia wielkości różnicy pomiędzy grupą myszy otrzymujących dożylnie solankę i stymulowanych kapsaicyną a kontrolną grupą myszy. Wielkość efektu inhibicyjnego Związku 1 u myszy, którym podawano kapsaicynę określano stosując test t-dunnetta przez porównanie z grupą, której wstrzykiwano dożylnie sól fizjologiczną, a następnie jednokierunkową analizę wariancji. W testach tych oceniano istotność statystyczną w przypadku, gdy wartość p jest niższa od 5%. (Wyniki) Wyniki doświadczeń pokazano na fig. 1 (Wartość p z porównania normalnej grupy kontrolnej i grupy z solą fizjologiczną według testu t-studenta wynosiła 0,0027; wartość p analizy wariancji w grupach traktowanych kapsaicyną

6 6 PL B1 wynosiła 0,0033; a wartość p oznaczona za pomocą testu t-dunnetta przez porównanie z grupą z solą fizjologiczną dla grup 1,10 i 100 μm Związku 1 wynosiła odpowiednio 0,043, 0,0053 i 0,0023). Kapsaicyna zwiększała zawartość barwnika błękit Evansa w pęcherzu myszy około 5-krotnie w porównaniu z normalną grupą kontrolną. Związek 1 wstrzykiwany do wewnątrz pęcherza w stężeniach 1,10 i 100 μm redukował wzrost zawartości barwnika indukowany kapsaicyna odpowiednio o 52%, 76% i 80%. Zmiany te doprowadziły do różnicy istotnej statystycznie. Tak więc Związek 1, po infuzji do wewnątrz pęcherza w stężeniach 1 μm lub powyżej, inhibitował wyciek pozanaczyniowy protein plazmowych w pęcherzu spowodowany reakcją zapalną indukowaną przez stymulowanie nerwu czuciowego wrażliwego na kapsaicynę. Przykład doświadczalny 2: Ilość (Związku 1) wydalanego z moczem po doustnym podaniu ludziom. (Metoda) Dla celów oceny doustnie podawanego Związku 1 pod kątem farmakokinetyki, tolerancji i bezpieczeństwa, podawano zdrowym pacjentom Związek 1 w dawce 10 mg lub 20 mg dziennie przez 15 dni. W celu określenia ilości Związku 1, wydalanej z moczem w postaci substancji niezmetabolizowanej, zbierano ich mocz przez 24 godziny po ostatnim podaniu. Próbkę moczu dodano do roztworu wodorowęglanu sodu i substancji będącej wzorcem wewnętrznym, następnie mieszaninę ekstrahowano eterem tert-butylo-metylowym i odparowywano warstwę organiczną. Pozostałość rozpuszczono w mieszanym roztworze kwasu octowego i metanolu, a Związek 1 oddzielono za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej. Detekcję Związku 1 prowadzono za pomocą spektrometrii masowej. (Wyniki) Wyniki przedstawiono w tablicy 2. T a b l i c a 2 Dawka Związku 1 Płeć Ilość wydalana z moczem (mg/dzień) 10 mg/dzień 20 mg/dzień Mężczyźni 0,911 Kobiety 0, 907 Mężczyźni 1,844 Kobiety 1, 690 Przyjmując, że dzienna objętość moczu wynosi około jednego litra (Review of Medical Physiology, 13 wydanie, strona 643), obliczono, że średnie stężenie Związku 1 w moczu (masa cząsteczkowa: 480) wynosi około 1,9 μm dla podania doustnego 10 mg dziennie i około 3,6 μm dla podania doustnego 20 mg dziennie. Z wyników przykładu doświadczalnego 1 i przykładu doświadczalnego 2 wnioskuje się, że ponieważ Związek 1 może inhibitować zapalenie w pęcherzu indukowane przez stymulację nerwu czuciowego wrażliwego na kapsaicynę, przy podaniu doustnym dorosłemu w dawkach od 10 do 20 mg dziennie, Związek 1 jest przydatny do leczenia choroby moczowo-płciowej wybranej z grupy śródmiąższowego zapalenia pęcherza, zaburzenia typu nadwrażliwości dolnej części przewodu moczowego i bezbakteryjnego zapalenia gruczołu krokowego. Ponadto efekt wynalazku potwierdzono próbami klinicznymi na pacjentach z śródmiąższowym zapaleniem pęcherza, zaburzeniem typu nadwrażliwości dolnej części przewodu moczowego lub bezbakteryjnym zapaleniem gruczołu krokowego oraz próbami na zwierzętach wyjaśniającymi patologię takiej choroby. Zgodnie z niniejszym wynalazkiem możliwe jest dostarczenie doustnego środka leczniczego przeciwko śródmiąższowemu zapaleniu pęcherza, zaburzeniu typu nadwrażliwości dolnej części przewodu moczowego i/lub bezbakteryjnemu zapaleniu gruczołu krokowego. Zastrzeżenia patentowe 1. Zastosowanie kompozycji farmaceutycznej zawierającej jako składnik aktywny 1-fenylo- -1,2,3,4-tetrahydroizochinolino-2-karboksylan chinuklidyn-3'-ylu lub jego sól do wytwarzania leku, do leczenia śródmiąższowego zapalenia pęcherza. 2. Zastosowanie według zastrz. 1, do wytwarzania leku w postaci preparatu do podawania doustnego.

7 PL B Zastosowanie kompozycji farmaceutycznej zawierającej jako składnik aktywny 1-fenylo- -1,2,3,4-tetrahydroizochinolino-2-karboksylan chinuklidyn-3'-ylu lub jego sól do wytwarzania leku, do leczenia zaburzenia typu nadwrażliwości dolnej części przewodu moczowego. 4. Zastosowanie według zastrz. 3, do wytwarzania leku w postaci preparatu do podawania doustnego. 5. Zastosowanie kompozycji farmaceutycznej zawierającej jako składnik aktywny 1-fenylo- -1,2,3,4-tetrahydroizochinolino-2-karboksylan chinuklidyn-3'-ylu lub jego sól do wytwarzania leku, do leczenia bezbakteryjnego zapalenia gruczołu krokowego. 6. Zastosowanie według zastrz. 5, do wytwarzania leku w postaci preparatu do podawania doustnego. Rysunek

8 8 PL B1 Departament Wydawnictw UP RP Cena 2,46 zł (w tym 23% VAT)