(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/US98/04594 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) (21) Numer zgłoszenia: (13) B1 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/US98/04594 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: , WO98/40092 PCT Gazette nr 37/98 (51) Int.Cl. A61K 38/04 ( ) A61K 31/335 ( ) A61P 35/00 ( ) (54) Kompozycja farmaceutyczna, zawierająca pochodne dolastatyny-15 w połączeniu z taksanami i jej zastosowanie (30) Pierwszeństwo: ,US,08/819,101 (73) Uprawniony z patentu: ABBOTT GmbH & CO.KG,Wiesbaden,DE (43) Zgłoszenie ogłoszono: BUP 10/00 (72) Twórca(y) wynalazku: Teresa Barlozzari,Wellesley,US Andreas Haupt,Northborough,US (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: WUP 04/08 (74) Pełnomocnik: Zofia Szczepańska, PATPOL Sp. z o.o. PL B1 (57) 1. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera skuteczną ilość pierwszego związku wybranego z grupy składającej się z paklitakselu, taksoteru lub modyfikowanego taksanu albo analogu taksoidowego i skuteczną ilość drugiego związku, przy czym drugi związek stanowi związek o wzorze I: R 1 R 2 N-CHX-CO-A-B-D-(E) s - (F) t - (G) u -K (I) w którym R 1 oznacza C 1 -C 3 alkil, cyklopropyl, C 1 -C 3 alkilosulfonyl, fluoroetyl, difluoroetyl, fluoroizopropyl lub aminosulfonyl; R 2 oznacza wodór, C 1 -C 3 alkil, fluoroetyl, difluoroetyl, fluoroizopropyl lub cyklopropyl; R 1 -N-R 2 razem mogą stanowić resztę pirolidynową lub piperydynową; A oznacza resztę walilu, izoleucylu, leucylu, alloizoleucylu, 2,2-dimetyloglicylu, 2-cyklopropyloglicylu, 2-cyklopentyloglicylu, 3-tert-butyloalanylu, 2-tert-butyloglicylu, 3-cykloheksyloalanylu, 2-ety-loglicylu, 2-cykloheksyloglicylu, norleucylu lub norwalilu; B oznacza resztę N-metylowalilu, -norwalilu, -leucylu, -izoleucylu, -2-tert-butyloglicylu, -3-tert-butyloalanylu, -2-etyloglicylu, -2-cyklopropyloglicylu, -2-cyklopentyloglicylu, norleucylu lub -2-cykloheksyloglicylu; D oznacza resztę prolilu, homoprolilu, hydroksyprolilu, 3,4-dehydroprolilu, 4-fluoroprolilu, 3-metyloprolilu, 4-metyloprolilu, 5-metyloprolilu, acetydyno-2-karbonylu, 3,3-dimetyloprolilu, 4,4-difluoroprolilu, oksazolidyno-4-karbonylu lub tiazolidyno-4- -karbonylu; E oznacza resztę prolilu, homoprolilu, hydroksyprolilu, 3,4-dehydroprolilu, 4-fluoroprolilu-3-metyloprolilu, 4-metyloprolilu, 5-metyloprolilu, acetydyno-2-karbonylu, 3,3-dimetyloprolilu, 4,4-difluoroprolilu, oksazolidyno-4-karbonylu lub tiazolidyno-4- -karbonylu; F i G są niezależnie wybrane z grupy składającej się z reszt prolilu, homoprolilu, hydroksyprolilu, tiazolidyno-4-karbonylu, 1-aminopentylo-1-karbonylu, walilu, 2-tert-butyloglicylu, izoleucylu, leucylu, 3-cykloheksyloalanylu, fenyloalanylu, N-metylofenylo-alanylu, tetrahydroizochinoilo-2-histydylu, 1-aminoindylo-1-karbonylu, 3-pirydyloalanylu, 2-cykloheksyloglicylu, norleucylu, norwalilu, neopetyloglicylu, trytofanylu, glicylu, 2,2-dimetyloglicylu, alanylu, β-alanylu i 3-naftyloalanylu; X oznacza wodór, C 1 -C 5 alkil, C 3 -C 7 cykloalkil, -CH 2 -cykloheksyl, benzyl lub fenetyl; s, t i u wynoszą niezależnie 0 lub 1; i K oznacza grupę hydroksy, C 1 -C 4 alkoksy, fenoksy, benzyloksy lub grupę aminową o wzorze R 5 -N-R 6, w której..

2 2 PL B1 Opis wynalazku Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna, zawierająca pochodne dolastatyny-15 w połączeniu z taksanami i jej zastosowanie. Ta kompozycja farmaceutyczna jest użyteczna w leczeniu raka u ssaków. Rak jest chorobą, w której istnieje wiele potencjalnie skutecznych metod leczenia. Jednak ze względu na rozpowszechnienie raków różnych typów i poważnych skutków, jakie one mogą pociągać za sobą, potrzebne są bardziej skuteczne metody leczenia, szczególnie takie, które wykazują mniej niekorzystnych efektów ubocznych niż w przypadku obecnie dostępnych sposobów leczenia. Dokument WO 94/10995 ujawnia kompozycje przeciwnowotworowe składające się z kombinacji taksolu, taksoteru lub ich analogów, oraz przynajmniej jednej substancji o zastosowaniu leczniczym (przykładowo, leku przeciwnowotworowego), które stosowane są w przeciwnowotworowym leczeniu chorób. Jednakże, ta publikacja WO 94/10995 ani nie sugeruje, ani nie ujawnia wiedzy dotyczącej: zastosowania dolastyny-15 lub jej analogów, możliwości połączenia dolastyny-15 lub jej analogów z taksolem lub jego analogami, stwierdzenia, iż kombinacja z dolastyną-15 mogłaby polepszyć skuteczność taksolu lub jego analogów. Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku zawierają dwa związki: pierwszy związek stanowiący paklitaksel, taksoter lub modyfikowany taksan albo analog taksoidowy i drugi związek, stanowiący związek o wzorze I: R 1 R 2 N-CHX-CO-A-B-D-(E) s - (F) t - (G) u -K Wzór I omówiony jest szczegółowo poniżej. Podano tam kilka przykładów szczególnych związków o wzorze I. Na przykład związki o wzorze I mogą stanowić związki, w których każdy R 1 i R 2 oznacza metyl lub etyl; X oznacza izopropyl, sec.-butyl lub tert.-butyl; s wynosi 1; każdy t i u wynosi 0; A oznacza walil, izoleucyl lub 2-tert-butyloglicyl; B oznacza N-metylowalil, 1-izoleucyl lub 2-tert-butyloglicyl; D oznacza tiazolidynylokarbonyl, 3,4-dehydroprolil lub prolil, E oznacza prolil, tiazolidynylo-4-karbonyl, homoprolil, hydroksyprolil lub 3,4-dehydroprolil; zaś K oznacza podstawioną grupę aminową o wzorze R 5 -N-R 6, w którym R 6 oznacza wodór lub C 1 -C 4 -alkoksyl, a R 6 oznacza rodnik jednowartościowy, taki jak (1)- lub (2)-adamantyl; (CH 2 ) v -fenyl o v = 1; α,α-dimetylobenzyl; liniową lub rozgałęzioną grupę C 1 -C 12 -hydroksyalkilową, taką jak -C(CH 3 ) 2 -CH 2 CH 2 -OH, powoływaną także jako 3-hydroksy-1,1- -dimetylopropyl; grupę C 3 -C 10 -cykloalkilową, taką jak bicyklo[3.3.0]okta-1-yl, 1-metylocyklopentyl lub 1-metylocykloheksyl albo liniową lub rozgałęzioną grupę alkilową, taką jak: -C(CH 3 ) 3, powoływaną także jako tert.-butyl; -C-CH 3 CH 3, powoływaną także jako 1,1-dimetylopropyl; (CH 3 ) 2 -C-(CH 2 CH 3 ) 2, powoływaną także jako 1-metylo-1-etylopropyl; CH 3 -CH-C(CH 3 ) 3, powoływaną także jako (S) lub (R)-1-metylo-2,2-dimetylopropyl; CH 3 -CH-CH(CH 3 ) 2, powoływaną także jako (S) lub (R)-1-etylo-2-metylopropyl; C 2 H 5 -CH-CH(CH 3 ) 2, powoływaną także jako 1-izopropylo-2-metylopropyl; CH(CH 3 ) 2 -C(CH 3 ) 2 CH(CH 3 ) 2 powoływaną także jako 1,1-dimetylo-2-metylopropyl; -CH(CH 3 ) 2 powoływaną także jako izopropyl; -CH(CH 3 )CH 2 CH 3 sec.-butyl [(S) lub (R)]; lub -CH(CH 3 )CH(CH 3 ) 2 powoływaną także jako 1,2-dimetylopropyl. Każdy związek jest obecny w kompozycji farmaceutycznej w ilości skutecznie czynnej. Kompozycja farmaceutyczna może zawierać jeden lub więcej związku każdego typu (np. jeden lub więcej (I)

3 PL B1 3 związków pierwszego typu, takiego jak paklitaksel lub paklitaksel i taksoter i jeden lub więcej związków o wzorze (I). Przedmiotem wynalazku jest też zastosowanie opisanych kompozycji farmaceutycznych do leczenia raka u ssaków. Dwa związki podawane są w postaci kompozycji farmaceutycznej lub w postaci oddzielnych/indywidualnych związków, podawanych w czasie wystarczająco bliskim do uzyskania pożądanego efektu. Stwierdzono nieoczekiwanie, że połączenie paklitakselu, taksoteru lub modyfikowanego taksanu albo analogu taksoidowego, jakie tu opisano i związku o wzorze I, jaki tu opisano zapewnia wzmocnione lub synergicznie lecznicze działanie przeciwrakowe in vivo. Dla celów niniejszego wynalazku, dwa leki uważane są jako działające synergicznie, jeśli sposób zażywania kombinacji powoduje znacznie lepsze niszczenie komórek rakowych, niż najlepszy składnik podawany sam w dawce optymalnej lub maksymalnie tolerowanej. Różnice w niszczeniu komórek rakowych mniejsze niż połowa dziesiętnych nie są uważane jako znaczne. Kompozycja farmaceutyczna, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że zawiera skuteczną ilość pierwszego związku wybranego z grupy składającej się z paklitakselu, taksoteru lub modyfikowanego taksanu albo analogu taksoidowego i skuteczną ilość drugiego związku, przy czym drugi związek stanowi związek o wzorze I: R 1 R 2 N-CHX-CO-A-B-D-(E) s - (F) t - (G) u -K w którym R 1 oznacza C 1 -C 3 alkil, cyklopropyl, C 1 -C 3 alkilosulfonyl, fluoroetyl, difluoroetyl, fluoroizopropyl lub aminosulfonyl; R 2 oznacza wodór, C 1 -C 3 alkil, fluoroetyl, difluoroetyl, fluoroizopropyl lub cyklopropyl; R 1 -N-R 2 razem mogą stanowić resztę pirolidynową lub piperydynową; A oznacza resztę walilu, izoleucylu, leucylu, alloizoleucylu, 2,2-dimetyloglicylu, 2-cyklopropyloglicylu, 2-cyklopentyloglicylu, 3-tert-butyloalanylu, 2-tert-butyloglicylu, 3-cykloheksyloalanylu, 2-etyloglicylu, 2-cykloheksyloglicylu, norleucylu lub norwalilu; B oznacza resztę N-metylowalilu, -norwalilu, -leucylu, -izoleucylu, -2-tert-butyloglicylu, -3-tert-butyloalanylu, -2-etyloglicylu, -2-cyklopropyloglicylu, -2-cyklopentyloglicylu, norleucylu lub -2-cykloheksyloglicylu; D oznacza resztę prolilu, homoprolilu, hydroksyprolilu, 3,4-dehydroprolilu, 4-fluoroprolilu, 3-metyloprolilu, 4-metyloprolilu, 5-metyloprolilu, acetydyno-2-karbonylu, 3,3-dimetyloprolilu, 4,4-difluoroprolilu, oksazolidyno-4-karbonylu lub tiazolidyno-4-karbonylu; E oznacza resztę prolilu, homoprolilu, hydroksyprolilu, 3,4-dehydroprolilu, 4-fluoroprolilu, 3-metyloprolilu, 4-metyloprolilu, 5-metyloprolilu, acetydyno-2-karbonylu, 3,3-dimetyloprolilu, 4,4-difluoroprolilu, oksazolidyno-4-karbonylu lub tiazolidyno-4-karbonylu; F i G są niezależnie wybrane z grupy składającej się z reszt prolilu, homoprolilu, hydroksyprolilu, tiazolidyno-4-karbonylu, 1-aminopentylo-1-karbonylu, walilu, 2-tert-butyloglicylu, izoleucylu, leucylu, 3-cykloheksyloalanylu, fenyloalanylu, N-metylofenylo-alanylu, tetrahydroizochinoilo-2-histydylu, 1-aminoindylo-1-karbonylu, 3-pirydyloalanylu, 2-cykloheksyloglicylu, norleucylu, norwalilu, neopetyloglicylu, trytofanylu, glicylu, 2,2-dimetyloglicylu, alanylu, β-alanylu i 3-naftyloalanylu; X oznacza wodór, C 1 -C 5 alkil, C 3 -C 7 cykloalkil, -CH 2 -cykloheksyl, benzyl lub fenetyl; s, t i u wynoszą niezależnie 0 lub 1; i K oznacza grupę hydroksy, C 1 -C 4 alkoksy, fenoksy, benzyloksy lub grupę aminową o wzorze R 5 -N-R 6, w której R 5 oznacza wodór, lub hydroksyl, lub C 1-7 -alkoksyl, lub benzyloksyl, lub fenoksyl, lub liniowy albo rozgałęziony C hydroksyalkil, lub liniowy albo rozgałęziony C 1-7 -alkil, który może być podstawiony przez jeden lub więcej atomów fluoru, lub C cykloalkil, lub benzyl, który może być podstawiony przez do trzech podstawników, które niezależnie mogą oznaczać CF 3, nitro, C 1-7 -alkilosulfonyl, C 1-7 -alkoksyl, fenoksyl, benzoksyl, chlorowiec, C 1-4 -alkil, grupę cyjano, hydroksyl, N(CH 3 ) 2, COOMe, COOEt, COOiPr lub COONH 2 ; R 6 oznacza wodór, lub liniowy lub rozgałęziony C alkil, który może być podstawiony przez jeden lub więcej atomów fluoru, lub liniowy albo rozgałęziony C hydroksyalkil, lub C cykloalkil, lub -(CH 2 ) v -C 3-7 -cykloalkil, gdzie v oznacza 0, 1, 2 lub 3, lub nore- (I)

4 4 PL B1 fedryl, lub norpseudoefedryl lub chinolil, lub pirazyl, lub -CH 2 -benzimidazoil, lub (1)-adamantyl, lub (2)-adamantyl, -CH 2 -adamantyl, lub α-metylobenzyl, lub α-dimetylobenzyl, lub -(CH 2 ) v -fenyl, gdzie v oznacza 0, 1, 2 lub 3; które mogą być podstawione przez do dwóch podstawników, które niezależnie mogą oznaczać CF 3, nitro, C alkilosulfonyl, C 1-4 -alkoksyl, fenoksyl, benzoksyl, chlorowiec, C 1-4 -alkil, który może tworzyć układ cykliczny, cyjano, hydroksyl, N(CH 3 ) 2, COOMe, COOEt, COOiPr lub COONH 2 ; lub -(CH 2 ) m -naftyl, gdzie m oznacza 0 lub 1; lub -(CH 2 ) v -benzhydryl, gdzie w oznacza 0, 1 lub 2; lub bifenyl lub pikoil lub benzotiazoil lub benzoizotiazoil lub benzopirazoil, lub benzoksazoil, lub -(CH 2 ) m -fluorenyl, gdzie m oznacza 0 lub 1; lub pirymidyl lub -(CH 2 ) m -indanyl, gdzie m oznacza 0 lub 1; lub -(CH 2 CH 2 O) v -CH 3, gdzie y oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5, lub -(CH 2 CH 2 O) y -CH 2 CH 3, gdzie y oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5, lub NH-C 6 H 5, który może być podstawiony przez do dwóch podstawników, które niezależnie mogą oznaczać CF 3, nitro, C 1-7 -alkilosulfonyl, C 1-4 -alkoksyl, chlorowiec, C alkil, który może tworzyć układ cykliczny, cyjano, hydroksyl, COOMe, COOEt, COOiPr lub COONH 2, lub NCH 3 -C 6 H 5, lub -NH-CH 2 -C 6 H 5, lub NCH 3 -CH 2 -C 6 H 5 lub 5-członowy heteroaryl, który może być podstawiony przez do dwóch podstawników, które niezależnie mogą oznaczać CF 3, nitro, tiometyl, tioetyl, C 3-6 -cykloalkil, -CH 2 - -COOEt, grupę C 3-4 -alkilenową, tworzącą układ bicykliczny z heterocyklem, fenyl; lub -CHR 7-5 członowy heteroaryl, który może być podstawiony przez do dwóch podstawników, które niezależnie mogą oznaczać CF 3, nitro, cyjano, chlorowiec, COOMe, COOEt, COOiPr lub CONH 2, C 1-4 -alkil, C 1-4 -alkoksyl, fenyl, benzyl, naftyl lub C 1-7 -alkilosulfonyl, gdzie (R 7 oznacza wodór, liniowy lub rozgałęziony C 1-5 -alkil, benzyl; lub R 7 i R 5 tworzą razem ugrupowanie -(CH 2 ) 3 - lub -(CH 2 ) 4 -, oraz jego sole z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami. Korzystnie, kompozycja farmaceutyczna zawiera dodatkowo akceptowalny farmaceutycznie nośnik. Korzystnie, kompozycja farmaceutyczna zawiera związek o wzorze I, w którym: K oznacza podstawioną grupę aminową o wzorze R 5 -N-R 6, w którym: R 5 oznacza wodór; hydroksyl; C 1-7 -alkoksyl; benzyloksyl; fenoksyl; liniowy albo rozgałęziony C 1-7 -alkil podstawiony lub niepodstawiony fluorem; liniowy lub rozgałęziony C hydroksyalkil; C cykloalkil; niepodstawiony benzyl lub mono- di- lub tri- podstawiony benzyl, przy czym podstawniki niezależnie wybrane są z grupy składającej się z: CF 3, nitro, C 1-7 -alkilosulfonylu, C 1-4 -alkoksylu, fenoksylu, benzoksylu, chlorowca, C 1-4 -alkilu, grupy cyjano, hydroksylu, N(CH 3 ) 2, COOMe, COOEt, COOiPr lub COONH 2 ; R 6 oznacza wodór; podstawiony fluorem lub niepodstawiony liniowy lub rozgałęziony C alkil; liniowy albo rozgałęziony C hydroksyalkil; C cykloalkil; -(CH 2 ) v -C cykloalkil (v=0,1,2 lub 3); norefedryl; norpseudoefedryl; chinolil; pirazyl; -CH 2 - -benzimidazoil; (1)-adamantyl; (2)-adamantyl; -CH 2 -adamantyl; alfa-metylobenzyl; alfadimetylobenzyl; - (CH 2 ) v -fenyl (v=0, 1, 2 lub 3), przy czy grupa fenylowa może być niepodstawiona lub mono- lub dipodstawiona a podstawniki niezależnie od siebie wybrane są z grupy składającej się z: CF 3, nitro, C 1-7 -alkilosulfonylu, C 1-4 -alkoksylu, fenoksylu, benzoksylu, chlorowca, C 1-4 -alkilu lub skondensowanego alkilu, cyjano, hydroksylu, N(CH 3 ) 2, COOMe, COOEt, COOiPr lub COONH 2 ; -(CH 2 ) m -naftyl (m=0 lub 1); -(CH 2 ) w -benzhydryl (w=0, 1 lub 2); bifenyl; pikolil benzotiazolil; benzoizotiazolil; benzopirazolil; benzoksazolil; -(CH 2 ) m -fluorenyl (m=0 lub 1); pirymidyl; -(CH 2 ) m -indanyl (m=0 lub 1); -(CH 2 CH 2 O) y -CH 3 (y=0, 1, 2, 3, 4 lub 5); -(CH 2 CH 2 O) y -CH 2 CH 3 (y=0, 1, 2, 3, 4 lub 5); NH-fenyl, przy czym grupa fenylowa jest niepodstawiona lub mono- lub di- podstawiona zaś podstawniki są niezależnie wybrane z grupy składającej się z: CF 3, nitro, C 1-7 -alkilosulfonylu, C 1-4 -alkoksylu, chlorowca, C 1-4 -alkilu lub skondensowanego alkilu, cyjano, hydroksylu, COOMe, COOEt, COOiPr lub COONH 2 ; -NCH 3 -C 6 H 5 ; -NH-CH 2 - -C 6 H 5 ; -NCH 3 -CH 2 -C 6 H 5 lub 5-członowy niepodstawiony lub mono- lub di- podstawiony heteroaryl, przy czym podstawniki wybrane są z grupy składającej się z: CF 3, nitro, tiometylu, tioetylu, C 3-6 -cykloalkilu, -CH 2 -COOEt i grupy C 3-4 -alkilenowej, tworzącej układ bicykliczny z heterocyklem; fenyl; -CHR 7-5 członowy heteroaryl, w którym grupa heteroarylowa jest niepodstawiona lub mono- lub di- podstawiona, przy czym podstawniki niezależnie wybrane są z grupy składającej się z: CF 3, nitro, cyjano, chlo-

5 PL B1 5 rowca, COOMe, COOEt, COOiPr lub CONH 2, C 1-4 -alkilu, C 1-4 -alkoksylu, fenylu, benzylu, naftylu i C 1-7 -alkilosulfonylu; R 7 stanowi wodór, liniowy lub rozgałęziony C 1-5 -alkil, benzyl; lub R 7 i R 5 tworzą razem ugrupowanie -(CH 2 ) 3 - lub -(CH 2 ) 4 -. Korzystniej, kompozycja zawiera związek o wzorze I, w którym każdy z R 1 i R 2 oznacza metyl lub etyl; X oznacza izopropyl, sec.-butyl lub tert.-butyl; s równe jest 1; t i u, każde równe jest 0; A oznacza walil, 2-etyloglicyl, izoleucyl lub 2-tert-butyloglicyl; B oznacza N-metylowalil, 2-etyloglicyl, 1-izoleucyl lub 2-tert-butyloglicyl; D oznacza prolil, 4-fluoroprolil, tiazolidynylo-4-karbonyl lub 3,4-dehydropropyl; E oznacza prolil, 4-fluoroprolil, tiazolidynylo-4-karbonyl, homoprolil, 3,4-dehydroprolil lub hydroksyprolil i K oznacza podstawioną grupę aminową o wzorze R 5 -N-R 6, w której R 5 oznacza wodór lub C 1 -C 4 -alkoksyl a R 6 oznacza liniową lub rozgałęzioną grupę C 1 -C 12 -alkilową wybraną z grupy jednowartościowych rodników obejmujących: -C(CH 3 ) 3 ; -C-CH 2 -CH 3 ; (CH 3 ) 2 -C-(CH 2 CH 3 ) 2 ; CH 3 -CH-C(CH 3 ) 3, CH 3 -CH-CH(CH 3 ) 2 ; C 2 H 5 -CH-CH(CH 3 ) 2 ; CH(CH 3 ) 2 -C(CH 3 ) 2 CH(CH 3 ) 2 ; -CH(CH 3 ) 2 ; -CH(CH 3 )CH 2 CH 3 ; i -CH(CH 3 )CH(CH 3 ) 2. Najkorzystniej, monowartościowy rodnik oznacza -C(CH 3 ) 3. Korzystniej, kompozycja zawiera związek o wzorze I, w którym każdy z R 1 i R 2 oznacza metyl lub etyl; X oznacza izopropyl, sec-butyl lub tert-butyl; s równe jest 1; t i u, każde równe jest 0; A oznacza walil, 2-etyloglicyl, izoleucyl lub 2-tert-butyloglicyl; B oznacza N-metylowalil, 2-etyloglicyl, 1-izoleucyl lub 2-tert-butyloglicyl; D oznacza prolil, 4-fluoroprolil, tiazolidynylo-4-karbonyl lub 3,4-dehydropropyl; E oznacza prolil, 4-fluoroprolil, tiazolidynylo-4-karbonyl, homoprolil, 3,4-dehydroprolil lub hydroksyprolil; i K oznacza podstawioną grupę aminową o wzorze R 5 -N-R 6, w której R 5 oznacza wodór lub C 1 -C 4 -alkoksyl a R 6 wybrany jest z grupy jednowartościowych rodników obejmujących: (CH 2 ) v -fenyl (w którym małe v wynosi 1) i α,α-dimetylobenzyl. Korzystniej, kompozycja zawiera związek o wzorze I, w którym każdy z R 1 i R 2 oznacza metyl lub etyl; X oznacza izopropyl, sec-butyl lub tert-butyl; s równe jest 1; t i u, każde równe jest 0; A oznacza walil, 2-etyloglicyl, izoleucyl lub 2-tert.-butyloglicyl, B oznacza N-metylowalil, 2-etyloglicyl, 1-izoleucyl lub 2-tert-butyloglicyl; D oznacza prolil, 4-fluoroprolil, tiazolidynylo-4-karbonyl lub 3,4-dehydropropyl; E oznacza prolil, 4-fluoroprolil, tiazolidynylo-4-karbonyl, homoprolil, 3,4-dehydroprolil lub hydroksyprolil; i K oznacza podstawioną grupę aminową o wzorze R 5 -N-R 6, w której R 5 oznacza wodór lub C 1 -C 4 -alkoksyl a R 6 oznacza liniowy lub rozgałęziony C 1 -C 12 -hydroksyalkil. Najkorzystniej, R 6 oznacza 3-hydroksy-1,1-dimetylopropyl. Korzystniej, kompozycja zawiera związek o wzorze I, w którym każdy z R 1 i R 2 oznacza metyl lub etyl; X oznacza izopropyl, sec-butyl lub tert-butyl; s równe jest 1; t i u, każde równe jest 0; A oznacza walil, 2-etyloglicyl, izoleucyl lub 2-tert.-butyloglicyl; B oznacza N-metylowalil, 2-etyloglicyl, 1-izoleucyl lub 2-tert-butyloglicyl; D oznacza prolil, 4-fluoroprolil, tiazolidynylo-4-karbonyl lub 3,4-dehydropropyl; E oznacza prolil, 4-fluoroprolil, tiazolidynylo-4-karbonyl, homoprolil, 3,4-dehydroprolil lub hydroksyprolil; i K oznacza podstawioną grupę aminową o wzorze R 5 -N-R 6, w której R 5 oznacza wodór

6 6 PL B1 lub C 1 -C 4 -alkoksyl a R 6 oznacza C 3 -C 10 -cykloksyalkil wybrany z grupy obejmującej: (1)-adamantyl, (2)-adamantyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, 1-metylocyklopentyl, 1-metylocykloheksyl i [3.3.0]okta-1-yl. Korzystniej, kompozycja zawiera związek o wzorze I, w którym każdy z R 1 i R 2 oznacza metyl; X oznacza izopropyl; s równe jest 1; t i u, każde równe jest 0; A oznacza walil; B oznacza N-metylowalil; D oznacza prolil; E oznacza prolil; R 5 oznacza benzyl, a R 6 oznacza wodór. Zastosowanie skutecznej ilości pierwszego związku wybranego z grupy składającej się z paklitakselu, taksoteru i modyfikowanego taksanu lub analogu taksanowego i skutecznej ilości drugiego związku o wzorze I: R 1 R 2 N-CHX-CO-A-B-D-(E) s - (F) t - (G) u - K w którym R 1 oznacza C 1 -C 3 alkil, cyklopropyl, C 1 -C 3 alkilosulfonyl, fluoroetyl, difluoroetyl, fluoroizo- -propyl lub aminosulfonyl; R 2 oznacza wodór, C 1 -C 3 alkil, fluoroetyl, difluoroetyl, fluoroizopropyl lub cyklopropyl; R 1 -N-R 2 razem mogą stanowić resztę pirolidynową lub piperydynową; A oznacza resztę walilu, izoleucylu, leucylu, alloizoleucylu, 2,2-dimetyloglicylu, 2-cyklopropyloglicylu, 2-cyklopentyloglicylu, 3-tert-butyloalanylu, 2-tert-butyloglicylu, 3-cykloheksyloalanylu, 2-etyloglicylu, 2-cykloheksyloglicylu, norleucylu lub norwalilu; B oznacza resztę N-metylowalilu, -norwalilu, -leucylu, -izoleucylu, -2-tert-butyloglicylu, -3-tert-butyloalanylu, -2-etyloglicylu, -2-cyklopropyloglicylu, -2-cyklopentyloglicylu, norleucylu lub -2-cykloheksyloglicylu; D oznacza resztę prolilu, homoprolilu, hydroksyprolilu, 3,4-dehydroprolilu, 4-fluoroprolilu, 3-metylo-prolilu, 4-metyloprolilu, 5-metyloprolilu, acetydyno-2-karbonylu, 3,3-dimetyloprolilu, 4,4-difluoroprolilu, oksazolidyno-4-karbonylu lub tiazolidyno-4-karbonylu; E oznacza resztę prolilu, homoprolilu, hydroksyprolilu, 3,4-dehydroprolilu, 4-fluoroprolilu, 3-metyloprolilu, 4-metyloprolilu, 5-metyloprolilu, acetydyno-2-karbonylu, 3,3-dimetyloprolilu, 4,4-difluoroprolilu, oksazolidyno-4-karbonylu lub tiazolidyno-4-karbonylu; F i G są niezależnie wybrane z grupy składającej się z reszt prolilu, homoprolilu, hydroksyprolilu, tiazolidyno-4-karbonylu, 1-aminopentylo-1-karbonylu, walilu, 2-tert-butyloglicylu, izoleucylu, leucylu, 3-cykloheksyloalanylu, fenyloalanylu, N-metylofenylo-alanylu, tetrahydroizochinoilo-2-histydylu, 1-aminoindylo-1-karbonylu, 3-pirydyloalanylu, 2-cykloheksyloglicylu, norleucylu, norwalilu, neopetyloglicylu, trytofanylu, glicylu, 2,2-dimetyloglicylu, alanylu, β-alanylu i 3-naftyloalanylu; X oznacza wodór, C 1 -C 5 alkil, C 3 -C 7 cykloalkil, -CH 2 -cykloheksyl, benzyl lub fenetyl; s, t i u wynoszą niezależnie 0 lub 1; i K oznacza grupę hydroksy, C 1 -C 4 alkoksy, fenoksy, benzyloksy lub grupę aminową o wzorze R 5 -N-R 6, w której R 5 R 6 oznacza wodór, lub hydroksyl, lub C 1-7 -alkoksyl, lub benzyloksyl, lub fenoksyl, lub liniowy albo rozgałęziony C hydroksyalkil, lub liniowy albo rozgałęziony C 1-7 -alkil, który może być podstawiony przez jeden lub więcej atomów fluoru, lub C cykloalkil, lub benzyl, który może być podstawiony przez do trzech podstawników, które niezależnie mogą oznaczać CF 3, nitro, C 1-7 -alkilosulfonyl, C 1-4 -alkoksyl, fenoksyl, benzoksyl, chlorowiec, C 1-4 -alkil, grupę cyjano, hydroksyl, N(CH 3 ) 2, COOMe, COOEt, COOiPr lub COONH 2 ; oznacza wodór, lub liniowy lub rozgałęziony C alkil, który może być podstawiony przez jeden lub więcej atomów fluoru, lub liniowy albo rozgałęziony C hydroksyalkil, lub C cykloalkil, lub -(CH 2 ) v -C 3-7 -cykloalkil, gdzie v oznacza 0, 1, 2 lub 3, lub norefedryl, lub norpseudoefedryl lub chinolil, lub pirazyl, lub -CH 2 -benzimidazoil, lub (1)-adamantyl, lub (2)-adamantyl, -CH 2 -adamantyl, lub α-metylobenzyl, lub α-dimetylobenzyl, lub -(CH 2 ) v -fenyl, gdzie v oznacza 0, 1, 2 lub 3; które mogą być podstawione przez do dwóch podstawników, które niezależnie mogą oznaczać CF 3, nitro, C 1-7 -alkilosulfonyl, C 1-4 -alkoksyl, fenoksyl, benzoksyl, chlorowiec, C 1-4 -alkil, który może tworzyć układ cykliczny, cyjano, hydroksyl, N(CH 3 ) 2, COOMe, COOEt, COOiPr lub COONH 2 ; lub -(CH 2 ) m -naftyl, gdzie m oznacza 0 lub 1; lub -(CH 2 ) w -benzhydryl, gdzie w oznacza 0, 1 lub 2; lub bifenyl lub pikoil lub benzotiazoil lub benzoizotiazoil lub ben- (I)

7 PL B1 7 zopirazoil, lub benzoksazoil, lub -(CH 2 ) m -fluorenyl, gdzie m oznacza 0 lub 1; lub pirymidyl lub -(CH 2 ) m -indanyl, gdzie m oznacza 0 lub 1; lub -(CH 2 CH 2 O) y -CH 3, gdzie y oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5, lub -(CH 2 CH 2 O) y -CH 2 CH 3, gdzie y oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5, lub NH-C 6 H 5, który może być podstawiony przez do dwóch podstawników, które niezależnie mogą oznaczać CF 3, nitro, C 1-7 -alkilosulfonyl, C 1-4 -alkoksyl, chlorowiec, C 1-4 -alkil, który może tworzyć układ cykliczny, cyjano, hydroksyl, COOMe, COOEt, COOiPr lub COONH 2, lub NCH 3 -C 6 H 5, lub -NH-CH 2 -C 6 H 5, lub NCH 3 -CH 2 -C 6 H 5 lub 5-członowy heteroaryl, który może być podstawiony przez do dwóch podstawników, które niezależnie mogą oznaczać CF 3, nitro, tiometyl, tioetyl, C 3-6 -cykloalkil, -CH 2 - -COOEt, grupę C 3-4 -alkilenową, tworzącą układ bicykliczny z heterocyklem, fenyl; lub -CHR 7-5 członowy heteroaryl, który może być podstawiony przez do dwóch podstawników, które niezależnie mogą oznaczać CF 3, nitro, cyjano, chlorowiec, COOMe, COOEt, COOiPr lub CONH 2, C 1-4 -alkil, C 1-4 -alkoksyl, fenyl, benzyl, naftyl lub C 1-7 -alkilosulfonyl, gdzie (R 7 oznacza wodór, liniowy lub rozgałęziony C 1-5 -alkil, benzyl; lub R 7 i R 5 tworzą razem ugrupowanie -(CH 2 ) 3 - lub -(CH 2 ) 4 -; oraz jego soli z fizjologicznie tolerowanymi kwasami, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że związki te stosuje do wytwarzania leku do leczenia nowotworu u ssaków, wybranego z grupy składającej się z nowotworów płuc, piersi, jelita, prostaty, pęcherza, okrężnicy, śluzówki macicy i nowotworów hematologicznych. Korzystnie, podczas leczenia związek o wzorze I jest przyjmowany jako pierwszy, po czym podawany jest związek pierwszy. Korzystnie, podczas leczenia związek pierwszy jest przyjmowany jako pierwszy, po czym podawany jest związek o wzorze I. Korzystnie, podczas leczenia związek pierwszy i związek o wzorze I są podawane równocześnie. Korzystnie, lek podaje się człowiekowi. Korzystnie, stosuje się związek o wzorze I, w którym K oznacza podstawioną jednostkę aminową o wzorze R 5 -N-R 6, w którym: R 5 oznacza wodór; hydroksyl; C 1-7 -alkoksyl; benzyloksyl; fenoksyl; podstawiony fluorem lub niepodstawiony, liniowy albo rozgałęziony C 1-7 -alkil; liniowy lub rozgałęziony C hydroksyalkil; C cykloalkil; niepodstawiony benzyl lub mono-, di- lub tri- podstawiony benzyl, przy czym podstawniki niezależnie wybrane są z grupy składającej się z: CF 3, nitro, C 1-7 -alkilosulfonylu, C 1-4 -alkoksylu, fenoksylu, benzoksylu, chlorowca, C 1-4 -alkilu, grupy cyjano, hydroksylu, N(CH 3 ) 2, COOMe, COOEt, COOiPr lub COONH 2 ; R 6 oznacza wodór; podstawiony fluorem lub niepodstawiony, liniowy lub rozgałęziony C alkil; liniowy albo rozgałęziony C hydroksyalkil; C cykloalkil; -(CH 2 ) v - C 3-7 -cykloalkil (v=0, 1, 2 lub 3); norefedryl; norpseudoefedryl; chinolil; pirazyl; -CH 2 -benzimidazolil; (1)-adamantyl; (2)-adamantyl; -CH 2 -adamantyl; alfa-metylobenzyl; alfa-dimetylobenzyl; -(CH 2 ) v -fenyl (v=0, 1, 2 lub 3), przy czym grupa fenylowa jest niepodstawiona lub mono- lub di- podstawiona a podstawniki niezależnie wybrane są z grupy składającej się z: CF 3, nitro, C 1-7 -alkilosulfonylu, C 1-4 -alkoksylu, fenoksylu, benzoksylu, chlorowca, C 1-4 -alkilu lub skondensowanego alkilu, cyjano, hydroksylu, N(CH 3 ) 2, COOMe, COOEt, COOiPr i COONH 2 ; -(CH 2 ) m -naftyl (m=0 lub 1); -(CH 2 ) w - benzhydryl (w=0, 1 lub 2); bifenyl; pikolil; benzotiazolil; benzoizotiazolil; benzopirazolil; benzoksazolil; -(CH 2 ) m -fluorenyl (m=0 lub 1); pirymidyl; -(CH 2 ) m -indanyl (m=0 lub 1); -(CH 2 CH 2 O) y -CH 3 (y=0, 1, 2, 3, 4 lub 5); -(CH 2 CH 2 O) y -CH 2 CH 3 (y=0, 1, 2, 3, 4 lub 5); NH-fenyl, przy czym grupa fenylowa jest niepodstawiona lub mono- lub di- podstawiona, a podstawniki niezależnie wybrane są z grupy składającej się z: CF 3, nitro, C 1-7 -alkilosulfonylu, C 1-4 -alkoksylu, chlorowca, C 1-4 -alkilu lub skondensowanego alkilu, cyjano, hydroksylu, COOMe, COOEt, COOiPr lub COONH 2 ; -NCH 3 -C 6 H 5 ; -NH-CH 2 - -C 6 H 5 ; -NCH 3 -CH 2 -C 6 H 5 ; 5-członowy niepodstawiony lub mono- lub di- podstawiony heteroaryl, przy czym podstawniki są wybrane z grupy składającej się z: CF 3, nitro, tiometylu, tioetylu, C 3-6 -cykloalkilu, -CH 2 -COOEt, grupy C 3-4 -alkilenowej tworzącej układ bicykliczny z heterocyklem; fenyl; -CHR 7-5 członowy heteroaryl, w którym grupa heteroarylowa jest niepodstawiona lub mono- lub di- podstawiona, przy czym podstawniki są niezależnie wybrane z grupy składającej się z: CF 3, nitro, cyjano, chlorowca, COOMe, COOEt, COOiPr, CONH 2, C 1-4 -alkilu, C 1-4 -alkoksylu, fenylu, benzylu, naftylu

8 8 PL B1 i C 1-7 -alkilosulfonylu; i R 7 oznacza wodór, liniowy lub rozgałęziony C 1-5 -alkil, benzyl; lub R 7 i R 5 tworzą razem ugrupowanie -(CH 2 ) 3 - lub -(CH 2 ) 4 -. Bardziej korzystnie, stosuje się związek o wzorze I, w którym każdy z R 1 i R 2 oznacza metyl lub etyl; X oznacza izopropyl, sec.-butyl lub tert.-butyl; s równe jest 1; t i u, każde równe jest 0; A oznacza walil, 2-etyloglicyl, izoleucyl lub 2-tert-butyloglicyl; B oznacza N-metylowalil, 2-etyloglicyl, 1-izoleucyl lub 2-tert-butyloglicyl; D oznacza prolil, 4-fluoroprolil, tiazolidynylo-4-karbonyl lub 3,4-dehydropropyl; E oznacza prolil, 4-fluoroprolil, tiazolidynylo-4-karbonyl, homoprolil, 3,4-dehydroprolil lub hydroksyprolil; i K oznacza podstawioną grupę aminową o wzorze R 5 -N-R 6, w której R 5 oznacza wodór lub C 1 -C 4 - -alkoksyl, a R 6 oznacza liniową lub rozgałęzioną grupę C 1 -C 12 -alkilową wybraną z grupy jednowartościowych rodników oznaczających: -C(CH 3 ) 3 ; -C-CH 2 -CH 3 ; (CH 3 ) 2 -CH-(CH 2 CH 3 ) 2 ; CH 3 -CH-C(CH 3 ) 3 ; CH 3 -CH-CH(CH 3 ) 2 ; C 2 H 5 -CH-CH(CH 3 ) 2 ; CH(CH 3 ) 2 -C(CH 3 ) 2 CH(CH 3 ); -CH(CH 3 ) 2 ; -CH(CH 3 )CH 2 CH 3 i -CH(CH 3 )CH(CH 3 ) 2. Najkorzystniej, stosuje się związek, w którym monowartościowy rodnik oznacza -C(CH 3 ) 3. Bardziej korzystnie, stosuje się związek o wzorze I, w którym każdy z R 1 i R 2 oznacza metyl lub etyl; X oznacza izopropyl, sec-butyl lub tert-butyl; s równe jest 1; t i u, każde równe jest 0; A oznacza walil, 2-etyloglicyl, izoleucyl lub 2-tert-butyloglicyl; B oznacza N-metylowalil, 2-etyloglicyl, 1-izoleucyl lub 2-tert-butyloglicyl; D oznacza prolil, 4-fluoroprolil, tiazolidynylo-4-karbonyl lub 3,4-dehydropropyl; E oznacza prolil, 4-fluoroprolil, tiazolidynylo-4-karbonyl, homoprolil, 3,4-dehydroprolil lub hydroksyprolil; i K oznacza podstawioną grupę aminową o wzorze R 5 -N-R 6, w której R 5 oznacza wodór lub C 1 -C 4 - -alkoksyl a R 6 wybrany jest z grupy jednowartościowych rodników obejmujących: (CH 2 ) v -fenyl (w którym małe v wynosi 1) i α,α-dimetylobenzyl. Bardziej korzystnie, stosuje się związek o wzorze I, w którym każdy z R 1 i R 2 oznacza metyl lub etyl; X oznacza izopropyl, sec-butyl lub tert-butyl; s równe jest 1; t i u, każde równe jest 0; A oznacza walil, 2-etyloglicyl, izoleucyl, 2-tert.-butyloglicyl; B oznacza N-metylowalil, 2-etyloglicyl, 1-izoleucyl lub 2-tert-butyloglicyl; D oznacza prolil, 4-fluoroprolil, tiazolidynylo-4-karbonyl lub 3,4-dehydropropyl; E oznacza prolil, 4-fluoroprolil, tiazolidynylo-4-karbonyl, homoprolil, 3,4-dehydroprolil lub hydroksyprolil; i K oznacza podstawioną grupę aminową o wzorze R 5 -N-R 6, w której R 5 oznacza wodór lub C 1 -C 4 -alkoksyl, a R 6 oznacza liniowy lub rozgałęziony C 1 -C 12 -hydroksyalkil. Najkorzystniej, stosuje się związek, w którym R 6 oznacza 3-hydroksy-1,1-dimetylopropyl. Bardziej korzystnie, stosuje się związek o wzorze I, w którym każdy z R 1 i R 2 oznacza metyl lub etyl; X oznacza izo-propyl, sec-butyl lub tert-butyl; s równe jest 1; t i u, każde równe jest 0; A oznacza walil, 2-etyloglicyl, izoleucyl lub 2-tert.-butyloglicyl, B oznacza N-metylowalil, 2-etyloglicyl, 1-izoleucyl lub 2-tert-butyloglicyl; D oznacza prolil, 4-fluoroprolil, tiazolidynylo-4-karbonyl lub 3,4-dehydropropyl; E oznacza prolil, 4-fluoroprolil, tiazolidynylo-4-karbonyl, homoprolil, 3,4-dehydroprolil lub hydroksyprolil; i K oznacza podstawioną grupę aminową o wzorze R 5 -N-R 6, w której R 5 oznacza wodór lub C 1 -C 4 -alkoksyl, a R 6 oznacza C 3 -C 10 -cykloksyalkil wybrany z grupy obejmują-

9 PL B1 9 cej: (1)-adamantyl, (2)-adamantyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, 1-metylocyklopentyl, 1-metylocykloheksyl i [3.3.0] okta-1-yl. Bardziej korzystnie, stosuje się związek o wzorze I, w którym każdy z R 1 i R 2 oznacza metyl; X oznacza izopropyl; s równe jest 1; t i u, każde równe jest 0; A oznacza walil; B oznacza N-metylowalil; D oznacza prolil; E oznacza prolil; R 5 oznacza benzyl, a R 6 oznacza wodór. Bardziej korzystnie, stosuje się związek o wzorze I, w którym każdy z R 1 i R 2 oznacza metyl; X oznacza izopropyl; s równe jest 1; t i u, każde równe jest 0; A oznacza walil; B oznacza N-metylowalil; D oznacza prolil; E oznacza prolil; R 5 oznacza benzyl, a R 6 oznacza wodór i pierwszy związek stanowi paklitaksel. Korzystnie, w kompozycji pierwszy związek stanowi paklitaksel, zaś w drugim związku o wzorze I każdy z R 1 i R 2 oznacza metyl; X oznacza izopropyl; s równe jest 1; t i u, każde równe jest 0; A oznacza walil; B oznacza N-metylowalil; D oznacza prolil; E oznacza prolil; R 5 oznacza benzyl, a R 6 oznacza wodór. Korzystnie, kompozycja zawiera związek o wzorze I, w którym każdy z R 1 i R 2 oznacza metyl lub etyl; X oznacza izopropyl, sec-butyl lub tert-butyl; s równe jest 1; t i u, każde równe jest 0; A oznacza walil, izoleucyl, 2-etyloglicyl lub 2-tert.-butyloglicyl; B oznacza N-metylowalil, 1-izoleucyl, 2-etyloglicyl lub 2-tert-butyloglicyl; D oznacza prolil, 4-fluoroprolil, tiazolidynylo-4-karbonyl lub 3,4-dehydropropyl; E oznacza prolil, 3-metyloprolil, 4-fluoroprolil, tiazolidynylo-4-karbonyl, homoprolil, 3,4-dehydroprolil lub hydroksyprolil. Bardziej korzystnie, stosuje się związek o wzorze I, w którym każdy z R 1 i R 2 oznacza metyl lub etyl; X oznacza izopropyl, sec-butyl lub tert-butyl; s równe jest 1; t i u, każde równe jest 0; A oznacza walil, izoleucyl, 2-etylo-glicyl lub 2-tert.-butyloglicyl; B oznacza N-metylowalil, 1-izoleucyl, 2-etyloglicyl lub 2-tert-butyloglicyl; D oznacza prolil, 4-fluoroprolil, tiazolidynylo-4-karbonyl lub 3,4-dehydropropyl; E oznacza prolil, 3-metyloprolil, 4-fluoroprolil, tiazolidynylo-4-karbonyl, homoprolil, 3,4-dehydroprolil lub hydroksyprolil. Zastosowanie pierwszego związku wybranego spośród paklitakselu, taksoteru i modyfikowanego taksanu lub analogów taksoidowych do wytwarzania leku do terapii złożonej w zestawie z drugim związkiem będącym związkiem o wzorze I, określonym wcześniej, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że lek ten stosuje się do leczenia nowotworów u ssaków, przy czym nowotwór jest wybrany spośród nowotworów płuc, piersi, jelita, prostaty, pęcherza, okrężnicy, błony śluzowej macicy i nowotworów hematologicznych. Korzystnie, leczenie w leczeniu złożonym obejmuje podawanie pierwszego związku wybranego spośród paklitakselu, taksoteru i modyfikowanego taksanu albo analogów taksoidowych jako pierwszego, z następującym dalej podawaniem związku o wzorze I. Korzystnie, leczenie lub leczenie złożone obejmuje podawanie związku o wzorze I jako pierwszego, z następującym dalej podawaniem pierwszego związku wybranego spośród paklitakselu, taksoteru i modyfikowanego taksanu albo analogów taksoidowych. Korzystnie, leczenie lub leczenie złożone obejmuje równoczesne podawanie związku o wzorze I i pierwszego związku wybranego spośród paklitakselu, taksoteru i modyfikowanego taksanu albo analogów taksoidowych. Korzystnie, kompozycja zawiera związek o wzorze I wybrany z grupy obejmującej następujące związki

10 10 PL B1

11 PL B1 11

12 12 PL B1 Przedmiotem wynalazku są kompozycje farmaceutyczne użyteczne w leczeniu raka u ssaków. Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera dwa związki: pierwszy związek stanowiący paklitaksel, taksoter lub modyfikowany taksan albo analog taksoidowy i drugi związek, stanowiący

13 PL B1 13 związek o wzorze I. Każdy związek jest obecny w kompozycji farmaceutycznej w ilości skutecznej. W kompozycji farmaceutycznej lub sposobie przyjmowania według niniejszego opisu może być obecny jeden lub więcej każdego ze związków. Stosowane tu określenie skuteczna ilość odnosi się do ilości wystarczającej do wywołania pożądanej odpowiedzi biologicznej. W niniejszym wynalazku, pożądana odpowiedź biologiczna stanowi hamowanie (częściowe lub całkowite) tworzenia się raka lub złośliwości hematologicznej, odwrócenie rozrostu stałego raka lub innej złośliwości lub zapobieżenie lub zmniejszanie jego dalszego rozwoju. Paklitaksel, taksoter lub modyfikowany taksan albo analogi taksoidowe Paklitaksel (Taxol ), który jest jednym z przykładów pierwszego związku z kompozycji farmaceutycznej, jest diterpenem wyizolowanym z kory cisa zachodniego (pacyficznego), Taxus brevifolia i jest reprezentantem klasy środków leczniczych posiadających układ pierścieniowy taksanu. Dla celów niniejszego wynalazku dowolny środek leczniczy, posiadający taksanowy układ pierścieni określany jest jako taksan. Wzór paklitakselu jest następujący: Paklitaksel i jego analogi wytwarzane są przez częściową syntezę z prekursora w postaci 10-deacetylobakkatyny III, prekursora otrzymywanego z igieł i gałązek, oraz na drodze zupełnej syntezy. Patrz Holton i in., J. Am. Chem. Soc. 116; (1994) i Nicolau i in., Nature 367, 630 (1994). Paklitaksel jest przedstawiany, jako posiadający własności przeciwnowotworowe. Niedawno, pokazano, że oddziaływanie przeciwnowotworowe paklitakselu spowodowane jest promocją polimeryzacji mikrokanalikowej. Patrz Kumar, N., J. Biol. Chem., 256, (1981); Rowinsky, i in., J. Natl. Cancer Inst., 82, , (1990) i Schiff i in. Nature, 277, (1979). Przedstawiono skuteczność paklitakselu w stosunku do szeregu ludzkich raków w badaniach klinicznych. Patrz McGuire i in., Ann. Int. Med. 111, (1989); Holmes i in., J. Natl. Cancer. Inst., 83, (1991); Kohn i in., J. Natl. Cancerlnst. 86, 18-24, (1994) i Kohn i in., American Society for Clinical Oncology, 12 (1993). Paklitaksel jest dostępny z firmy Bristol-Meyers Squibb Company, Nowy Jork, NY, pod zastrzeżoną nazwą Taxol. Pierwszy związek w kompozycji farmaceutycznej stanowi typowo paklitaksel (Taxol ), taksoter lub modyfikowany taksan albo analog taksoidowy. Modyfikowane taksany lub analogi taksoidowe stanowią związki, posiadające układ pierścieni taksanowych z modyfikowanymi łańcuchami bocznymi. Szereg tych analogów wykazuje ulepszone własności, takie jak większa rozpuszczalność w wodzie i trwałość w stosunku do własności naturalnego paklitakselu. Na przykład RPR jest nowym aktywnym analogiem taksoidowym doustnym i dożylnym opracowanym przez Rhone-Poulenc Rhorer i obecnie będącym w I fazie badań klinicznych. Analogi te są znane fachowcom i są ujawnione na przykład w opisach patentowych US-Nr ; ; ; ; ; i , ujawnienie których jest niniejszym włączone jako referencje. Taksoter może być wytwarzany sposobem według dokumentu WO 93/18210, ujawnienie którego jest niniejszym włączone jako referencje. W szczególnym wykonaniu, pierwszy związek w kompozycji farmaceutycznej stanowi paklitaksel lub taksoter. Związki o wzorze I Szereg krótkich peptydów o znacznej aktywności jako inhibitorów wzrostu komórek wyizolowano z rośliny Dolabella auricularia (Indian ocean sea hare) (Bai, i in., Biochem. Pharmacology; 40; (1990); Beckwith i in., J. Natl. Cancer Inst., 85, (1993) i referencje tam podane). Obejmują one dolastatyny 1-10 (opis patentowy US-Nr na rzecz Pettit a i in.) i dolastatyny-15

14 14 PL B1 (zgłoszenie patentu europejskiego Nr ). Dolastatyna-15, na przykład, znacznie hamuje wzrost linii komórek białaczki limfocytowej P388 z National Cancer Institut/Narodowego Instytutu Rakowego z silnie przewidywaną skutecznością przeciw różnym typom złośliwych postaci u ludzi. Związek ten jest obecny jednak w roślinie Dolabella tylko w ilościach śladowych i jest trudny do wyizolowania, drogi do zsyntetyzowania i posiada wadę w postaci złej rozpuszczalności w wodzie. Związki o wzorze I są pochodnymi dolastatyny-15, niemającymi wyżej wspomnianych wad dolastatyny-15 z zachowaniem aktywności przeciwnowotworowej lub, które wykazują większą aktywność przeciwnowotworową niż produkt naturalny. Pochodne dolastatyny-15 o wzorze I, stosowane w połączeniu z paklitakselem, taksoterem lub modyfikowanym taksanem albo analogami taksoidowymi według obecnego wynalazku mogą być syntetyzowane jak opisano w niniejszym opisie i związanym równoległym zgłoszeniu US.S.N 08/472/453, złożonym 7 czerwca 1995, którego zawartość jest tu niniejszym włączona w całości. Pochodne dolastatyny-15 o wzorze I generalnie zawierają L-aminokwasy, lecz mogą one także zawierać jeden lub więcej D-aminokwasów, jak to opisano w związanym równoległym zgłoszeniu U.S.S.N. 08/472,453, złożonym 7 czerwca Związki o wzorze I mogą być także obecne w postaci soli z kwasami dopuszczalnymi fizjologicznie, takimi jak: kwas chlorowodorowy, kwas cytrynowy, kwas winowy, kwas mlekowy, kwas fosforowy, kwas metanosulfonowy, kwas octowy, kwas mrówkowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas jabłkowy, kwas bursztynowy, kwas malonowy, kwas siarkowy, kwas L-glutaminowy, kwas asparaginowy, kwas pirogronowy, kwas śluzowy, kwas benzoesowy, kwas glukuronowy, kwas szczawiowy, kwas askorbinowy i acetyloglicyna, lecz nieograniczonymi tylko do nich. Dla celów niniejszego wynalazku, określenie rodnik jednowartościowy pomyślane jest jako oznaczające fragment cząsteczki obojętny elektrycznie, zdolny do tworzenia jednego wiązania kowalencyjnego z drugim obojętnym fragmentem cząsteczki. Jednowartościowe rodniki obejmują atom wodoru, grupy alkilowe (np. grupę metylową, etylową, propylową i tert-butylową), grupy cykloalkilowe, grupy hydroksyalkilowe, grupy adamantylowe, atomy chlorowca (np. atomy chloru, fluoru i bromu), grupy arylowe (np. grupę fenylową, benzylową lub naftylową) i grupy alkoksylowe (np. grupy metoksylowe i etoksylowe). Dwa jednowartościowe rodniki na przylegających atomach związanych wiązaniem sigma mogą tworzyć także wiązanie pi między przyległymi atomami. Rodniki jednowartościowe mogą być złączone między sobą, na przykład grupami polimetylenowymi z utworzeniem struktury cyklicznej. Na przykład grupa -N(R)R', w której R i R' oznaczają rodniki jednowartościowe mogą razem z atomem azotu tworzyć pierścień heterocykliczny. Dodatkowo, dwa rodniki jednowartościowe związane z tym samym atomem mogą także utworzyć rodnik dwuwartościowy, taki jak grupa alkilidenowa, na przykład grupa propylidenowa lub atom tlenu. Jedna z podklas związków według niniejszego wynalazku obejmuje związki o wzorze I, w których K oznacza grupę aminową o wzorze R 5 -N-R 6, w której: R 5 oznacza wodór, lub hydroksyl, lub C 1-7 -alkoksyl, lub benzyloksyl, lub fenoksyl, lub liniowy albo rozgałęziony C hydroksyalkil, taki jak 3-hydroksy-1,1-dimetylopropyl, lub liniowy albo rozgałęziony C 1-7 -alkil (który może być podstawiony przez jeden albo więcej atomów fluoru), lub C cykloalkil, taki jak bicyklo[3.3.0]okta-1-yl, 1-metylocylklopentyl lub 1-metylocykloheksyl; lub benzyl (który może być podstawiony przez do trzech podstawników, które niezależnie mogą oznaczać CF 3, nitro C 1-7 -alkilosulfonyl, C 1-4 -alkoksyl, fenoksyl, benzyloksyl, chlorowiec, C 1-4 -alkil, grupę cyjano, hydroksyl, N(CH 3 ) 2, COOMe, COOEt, COOiPr lub COONH 2 ); R 6 oznacza wodór, lub liniowy lub rozgałęziony C alkil (który może być podstawiony przez jeden lub więcej atomów fluoru) lub liniowy albo rozgałęziony C hydroksyalkil, taki jak 3-hydroksy-1,1-dimetylopropyl lub C cykloalkil, taki jak bicyklo[3.3.0]okta-1- -yl, 1-metylocyklopentyl lub 1-metylocykloheksyl; lub -(CH 2 ) v -C 3-7 -cykloalkil (v=0, 1, 2 lub 3), lub norefedryl, lub norpseudoefedryl lub chinolil, lub pirazyl, lub -CH 2 -benzimidazoil, lub (1) -adamantyl, lub (2)-adamantyl, -CH 2 -adamantyl, lub α-metylobenzyl, lub α-dimetylobenzyl, lub -(CH 2 ) v -fenyl (v=0, 1, 2 lub 3); które mogą być podstawione przez do dwóch podstawników, które niezależnie mogą oznaczać CF 3, nitro, C 1-7 -alkilosulfonyl, C 1-4 -alkoksyl, fenoksyl, benzoksyl, chlorowiec, C 1-4 -alkil, który może tworzyć układ cykliczny, cyjano, hydroksyl, N(CH 3 ) 2, COOMe, COOEt, COOiPr lub COONH 2 ); lub -(CH 2 ) m -naftyl (m=0 lub 1); lub -(CH 2 ) w -benzhydryl (w=0, 1 lub 2); lub bifenyl lub pikoil lub benzotiazoil lub benzoizotiazoil lub benzopirazoil, lub benzoksazoil, lub -(CH 2 ) m -fluorenyl (m=0 lub 1); lub pirymidyl lub lub -(CH 2 ) m -indanyl (m=0 lub 1); lub

15 PL B1 15 -(CH 2 CH 2 O) y -CH 3 (y=0, 1, 2, 3, 4 lub 5) lub -(CH 2 CH 2 O) y -CH 2 CH 3 (y=0, 1, 2, 3, 4 lub 5) lub NH-C 6 H 5 (który może być podstawiony przez do dwóch podstawników, które niezależnie mogą oznaczać CF 3, nitro, C 1-7 -alkilosulfonyl, C 1-4 -alkoksyl, chlorowiec, C 1-4 -alkil, który może tworzyć układ cykliczny, cyjano, hydroksyl, COOMe, COOEt, COOiPr lub COONH 2 ) lub NCH 3 -C 6 H 5 lub -NH-CH 2 -C 6 H 5 lub NCH 3 -CH 2 -C 6 H 5 lub 5-członowy heteroaryl, który może być podstawiony przez do dwóch podstawników, które niezależnie mogą oznaczać CF 3, nitro, tiometyl, tioetyl, C 3-6 -cykloalkil, -CH 2 - -COOEt, grupę C 3-4 -alkilenową, tworzącą układ bicykliczny z heterocyklem, fenyl; lub - CHR 7-5 członowy heteroaryl (który może być podstawiony przez do dwóch podstawników, które niezależnie mogą oznaczać CF 3, nitro, cyjano, chlorowiec, COOMe, COOEt, COOiPr lub CONH 2, C 1-4 -alkil, C 1-4 -alkoksyl, fenyl, benzyl, naftyl, lub C 1-7 -alkilosulfonyl (R 7 =wodór, liniowy lub rozgałęziony C 1-5 -alkil, benzyl; lub R 7 i R 5 tworzą razem ugrupowanie -(CH 2 ) 3 - lub -(CH 2 ) 4 -). Ta podklasa obejmuje związki o wzorze I, w którym s, t i u niezależnie wynoszą 0 lub 1; R 1, R 2 oraz X oznaczają niższy alkil, A jest niższym alkilo aminokwasem; B jest niższym N-alkilo aminokwasem; D, E, F, G i K mają znaczenia, jak to poprzednio określono. Biorąc powyższe pod uwagę, można w ten sposób przedstawić trzy zestawy związków o następujących wzorach II, III i IV: R 1 R 2 N-CXH-CO-A-B-Pro-Pro-F-G-K II R 1 R 2 N-CXH-CO-A-B-Pro-Pro-F-K III R 1 R 2 N-CXH-CO-A-B-Pro-Pro-K IV -CHR 7-5-członowy heteroaryl, może, na przykład, obejmować jedną z następujących reszt:

16 16 PL B1 -CHR 7-5-członowy heteroaryl, może, na przykład, obejmować jedną z następujących reszt:

17 PL B1 17 -CHR 7-5-członowy heteroaryl, może, na przykład, obejmować jedną z następujących reszt:

18 18 PL B1

19 PL B1 19 W innej podklasie związków według wynalazku R 5 -N-R 6 mogą razem tworzyć struktury wybrane z grupy składającej się z:

20 20 PL B1 Jeszcze inna podklasa związków według wynalazku obejmuje, na przykład, związki o wzorze I, w których s, t i u oznaczają 1 a K oznacza grupę hydroksylową, alkoksylową, fenoksylową lub benzyloksylową. Następna inna podklasa związków według wynalazku obejmuje, na przykład, związki o wzorze I, w których s i t oznaczają 1, u oznacza 0 a K oznacza grupę hydroksylową, alkoksylową, fenoksylową lub benzyloksylową. Następna inna podklasa związków według wynalazku obejmuje, na przykład, związki o wzorze I, w których s oznacza 1 a t i u oznacza 0 zaś K oznacza grupę hydroksylową, alkoksylową, fenoksylową lub benzyloksylową. W szczególnych postaciach wykonania, drugim związkiem w kompozycji farmaceutycznej według wynalazku jest związek o wzorze I, w którym każdy z R 1 i R 2 oznacza metyl lub etyl; X oznacza izopropyl, sec-butyl lub tert-butyl; s równe jest 1; t i u, każde równe jest 0; A oznacza walil, izoleucyl lub 2-tert.-butyloglicyl; B oznacza N-metylowalil, 1-izoleucyl lub -2-tert-butyloglicyl; D oznacza prolil, tiazolidynylo-4-karbonyl lub 3,4-dehydropropyl; E oznacza prolil, tiazolidynylo-4-karbonyl, homoprolil, 3,4-dehydroprolil lub hydroksyprolil; i K oznacza podstawioną lub niepodstawioną grupę aminową o wzorze R 5 -N-R 6. W dalszej postaci wykonania, drugim związkiem w kompozycji farmaceutycznej według wynalazku jest związek o wzorze I, w którym każdy z R 1 i R 2 oznacza metyl lub etyl; X oznacza izopropyl, sec.-butyl lub tert.-butyl; s równe jest 1; t i u, każde równe jest 0; A oznacza walil, izoleucyl lub 2-tertbutyloglicyl; B oznacza N-metylowalil, 1-izoleucyl lub -2-tert-butyloglicyl; D oznacza prolil, tiazolidynylo-4-karbonyl lub 3,4-dehydropropyl; E oznacza prolil, tiazolidynylo-4-karbonyl, homoprolil, 3,4-dehydroprolil lub hydroksyprolil; i K oznacza podstawioną grupę aminową o wzorze R 5 -N-R 6, w której R 5 oznacza wodór lub C 1 -C 4 -alkoksyl a R 6 oznacza liniową lub rozgałęzioną grupę C 1 -C 12 -alkilową lub liniową albo rozgałęzioną grupę C 1 -C 12 -hydroksyalkilową reprezentowaną na przykład przez następujące jednowartościowe rodniki: -C(CH 3 ) 2 -CH 2 CH 2 -OH, powoływany także jako 3-hydroksy-1,1-dimetylopropyl; -C(CH 3 ) 3, powoływany także jako tert-butyl; -C-CH 2 -CH 3, powoływany także jako 1,1-dimetylopropyl; (CH 3 ) 2 -C-(CH 2 CH 3 ) 2, powoływany także jako 1-metylo-1-etylopropyl; CH 3 -C-C(CH 3 ) 3, powoływany także jako (S) lub (R)-1-metylo-2,2-dimetylopropyl; CH 3 -C-CH(CH 3 ) 2, powoływany także jako (S) lub (R)-1-etylo-2-metylopropyl; C 2 H 5 -C-CH(CH 3 ) 2, powoływany także jako 1-izopropylo-2-metylobutyl; CH(CH 3 ) 2 -C(CH 3 ) 2 CH(CH 3 ) 2 powoływany także jako 1,1-dimetylo-2-metylopropyl;

21 PL B1 21 -CH(CH 3 ) 2 powoływany także jako izopropyl; -CH(CH 3 )CH 2 CH 3, powoływany także jako sec.-butyl [(S) lub (R)]; lub -CH(CH 3 )CH(CH 3 ) 2 powoływany także jako 1,2-dimetylopropyl. W dalszej postaci wykonania, drugim związkiem w kompozycji farmaceutycznej według wynalazku jest związek o wzorze I, w którym każdy z R 1 i R 2 oznacza metyl lub etyl; X oznacza izopropyl, sec-butyl lub tert-butyl; s równe jest 1; t i u, każde równe jest 0; A oznacza walil, izoleucyl lub 2-tertbutyloglicyl; B oznacza N-metylowalil, 1-izoleucyl lub -2-tert-butyloglicyl; D oznacza prolil, tiazolidynylo-4-karbonyl lub 3,4-dehydropropyl; E oznacza prolil, tiazolidynylo-4-karbonyl, homoprolil, 3,4-dehydroprolil lub hydroksyprolil; i K oznacza podstawioną grupę aminową o wzorze R 5 -N-R 6, w której R 5 oznacza wodór lub C 1 -C 4 -alkoksyl a R 6 oznacza jednowartościowy rodnik, taki jak grupa C 3 -C 10 -cykloalkilowa (np. cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl lub 1-metylocyklopentyl, lub 1-metylocykloheksyl lub bicyklo[3.3.0]okta-1-yl; grupę (1)- lub (2)-adamantylową; (CH 2 ) v -fenylową, z v=1 lub α,α-dimetylobenzyl. W dalszej postaci wykonania, drugim związkiem w kompozycji farmaceutycznej według wynalazku jest związek o wzorze I, w którym każdy z R 1 i R 2 oznacza metyl; X oznacza izopropyl; s równe jest 1; t i u, każde równe jest 0; A oznacza walil; B oznacza N-metylowalil; D oznacza prolil; E oznacza prolil; zaś K oznacza podstawioną grupę aminową o wzorze R 5 -N-R 6, w której R 5 oznacza benzyl a R 6 oznacza wodór. Związek ten odpowiada związkowi (xvii) przedstawionemu na figurze. Wyniki zastosowania związku (xvii) o wzorze I, w kombinacji z paklitakselem są podane w tabelach 1-4. Kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku mogą opcjonalnie zawierać farmaceutycznie dopuszczalny nośnik. Farmaceutycznie dopuszczalne nośniki są dobrze znane fachowcom. Wybór nośnika jest ograniczony po części przez określone związki z zestawu oraz przez określony sposób podawania kompozycji farmaceutycznej. Stosownie do tego istnieje duża różnorodność odpowiednich preparatów kompozycji farmaceutycznych według niniejszego wynalazku. Na przykład, pakli-taksel (Taxol ) jest dostępny w postaci sterylnego, niegorączkotwórczego roztworu, który zawiera polioksyetylenowany olej rycynowy (Cremophor EL) i odwodniony alkohol, USP (Farmakopea Amerykańska). W innym aspekcie, niniejszy wynalazek obejmuje sposób częściowej lub całkowitej inhibicji tworzenia, lub inaczej leczenia (np. tłumienia lub hamowania dalszego rozwoju) litych nowotworów (np. nowotworów płuc, nowotworów sutka, nowotworów okrężnicy, nowotworów prostaty, nowotworów pęcherza, nowotworów odbytnicy lub nowotworów błony macicy) lub złośliwych chorób hematologicznych (np. białaczek, chłoniaków) u ssaków, na przykład u ludzi, przez podawanie ssakom skutecznej ilości pierwszego związku, który stanowi paklitaksel, taksoter lub modyfikowany taksan albo analog taksoidowy oraz przyjmowanie skutecznej ilości drugiego związku, stanowiącego związek o wzorze I. Dwa związki podaje się w zestawie zgodnie z wynalazkiem. Określenie w zestawie, oznacza w tym kontekście, że lekarstwa podawane są albo równocześnie albo kolejno po sobie. Jeśli podawane są one kolejno, jeden z tych dwu związków jest zwykle wykrywalny w surowicy krwi pacjenta, gdy podaje się drugie lekarstwo. W jednej z postaci wykonania, związek o wzorze I podawany jest jako pierwszy, z następującym dalej podawaniem opisanego powyżej pierwszego związku, takiego jak paklitaksel. W szczególnej postaci wykonania, paklitaksel podaje się około jednej godziny po podaniu związku o wzorze I. Alternatywnie, pierwszy związek i drugi związek mogą być podawane rónocześnie, lub też pierwszy związek może być podawany jako pierwszy, z następującym dalej podawaniem drugiego związku, stanowiącego związek o wzorze I. Związki pierwszy i drugi mogą być podawane same lub z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem odpowiednim dla pożądanej drogi podawania. Podawanie może stanowić dowolny sposób podawania, konwencjonalny dla środków leczniczych korzystnie podawanych w onkologii, obejmujący sposób doustny i sposoby pozajelitowe, takie jak podskórny, dożylny, domięśniowy, dootrzewnowy, donosowy lub doodbytniczy. Takie kompozycje farmaceutyczne mogą także zawierać inne składniki leczniczo czynne. Dawka podawana ssakom, takim jak ludzie, zawiera zestaw skutecznej ilości związku o wzorze I i skuteczną ilość paklitakselu, taksoteru lub modyfikowanego taksanu albo analogu taksoidowego, jak to tu opisano. Dla określonych warunków lub sposobów podawania, dawka może być określona doświadczalnie, z wykorzystaniem znanych sposobów, i będzie zależeć od czynników takich, jak aktywność biologiczna, mechanizm działania, opór krzyżowy, profil toksyczności i ominięcie problemu toksyczności określonego, stosowanego związku; sposobu podawania, wieku, stanu zdrowia i masy