(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1643 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (13) T3 (1) Int. Cl. C07C23/ C07C2/37 (06.01) (06.01) (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej Europejski Biuletyn Patentowy 09/2 EP 1643 B1 (4) Tytuł wynalazku: Nowy sposób przemysłowej syntezy (7-metoksy-1-naftylo)acetonitrylu i jego zastosowanie w syntezie agomelatyny () Pierwszeństwo: FR (43) Zgłoszenie ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 0/33 (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono:.06. Wiadomości Urzędu Patentowego 06/ (73) Uprawniony z patentu: Les Laboratoires Servier Courbevoie FR PL/EP 1643 T3 (72) Twórca (y) wynalazku: Souvie Jean-Claude Le Havre FR Gonzalez Blanco Isaac Toledo ES (74) Pełnomocnik: Przedsiębiorstwo Rzeczników Patentowych Patpol Sp. z o.o. rzecz. pat. Tagowska Magdalena Warszawa 1 skr. poczt. 37 Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 Opis [0001] Niniejszy wynalazek dotyczy sposobu przemysłowej syntezy (7-metoksy-1-naftylo)acetonitrylu i jego zastosowania do przemysłowego wytwarzania agomelatyny lub N-[2-(7-metoksy-1-naftylo)etylo] acetamidu. [0002] Szczegółowiej niniejszy wynalazek dotyczy sposobu przemysłowej syntezy związku o wzorze (I) : [0003] Związek o wzorze (I) otrzymany zgodnie ze sposobem według wynalazku jest użyteczny w otrzymywaniu agomelatyny lub N-[2-(7-metoksy-1-naftylo)etylo]acetamidu o wzorze (II) : [0004] Agomelatyna lub N-[2-(7-metoksy-1-naftylo)etylo]acetamid posiada właściwości farmakologicznie interesujące. [000] Posiada ona w istocie dwojakie właściwości będąc z jednej strony agonistą receptorów układu melatoninergicznego a z drugiej strony antagonistą receptora -HT 2C. Te własności nadają jej aktywność w ośrodkowym układzie nerwowym a zwłaszcza w leczeniu dużego zaburzenia depresyjnego depresji sezonowych zaburzeń snu patologii sercowo-naczyniowych patologii układu pokarmowego bezsenności i zmęczenia spowodowanych różnicami czasu zaburzeń apetytu i otyłości. [0006] Agomelatyna jej wytwarzanie i jej wykorzystanie terapeutyczne opisano w europejskim patencie EP [0007] Biorąc pod uwagę wartość farmaceutyczną związku ważne jest aby móc otrzymać go sposobem skutecznej syntezy przemysłowej dającym się łatwo przetransponować na skalę przemysłową prowadząc do uzyskania agomelatyny z dobrą wydajnością i o doskonałej czystości. [0008] Patent EP opisuje otrzymywanie agomelatyny w ośmiu etapach z 7-metoksy-1-tetralonu ze średnią wydajnością poniżej %. [0009] Sposób ten obejmuje działanie bromooctanem etylowym po którym następuje aromatyzacja i zmydlanie z wytworzeniem odpowiedniego kwasu który jest następnie przekształcany w acetamid potem odwodniony żeby otrzymać (7-metoksy-1-naftylo)acetonitryl następnie redukcję potem kondensację chlorkiem acetylu. [00] W szczególności wytwarzanie (7-metoksy-1-naftylo)acetonitrylu obejmuje sześć etapów reakcji i przeniesione na skalę przemysłową szybko uwidoczniło trudności z wykorzystaniem sposobu głównie z powodu problemów z odtwarzalnością pierwszego etapu obejmującego działanie bromooctanu etylowego na 7-metoksy-1-tetralon w reakcji Reformatskiego prowadzącej do (7-metoksy-34-dihydro-1 (2H)- naftalenylideno)etanianu etylu. Poza tym następny etap aromatyzacji (7-metoksy-34-dihydro-1 (2H)-naftalenylideno)etanianu etylowego bywa często częściowy i prowadzi po zmydlaniu do powstania trudnej do oczyszczenia mieszaniny produktów. [0011] W literaturze opisano możliwość otrzymania (7-metoksy-1-naftylo)acetonitrylu w trzech etapach 1

3 poczynając od 7-metoksy-1-tetralonu poprzez działanie LiCH 2 CN następnie odwodornienie przy pomocy DDQ (23-dichloro-6-dicyjano-14-benzochinonem) i w końcu odwodnienie w środowisku kwaśnym (Synthetic Communication 01 31(4) ). Jednakże całkowita wydajność jest średnia (76%) a DDQ użyte w reakcji odwodornienia jak również zawracanie benzenu konieczne w trzecim etapie nie spełnia wymogów przemysłowych zarówno w odniesieniu do kosztów jak i ochrony środowiska. [0012] Zgłaszający opracował nowy sposób przemysłowej syntezy który dostarcza w powtarzalny sposób i bez konieczności pracochłonnego oczyszczania agomelatynę o czystości odpowiedniej do zastosowania jako składnik aktywny farmaceutycznie. [0013] Alternatywą wobec napotkanych trudności z procesem opisanym w patencie EP było otrzymanie bezpośrednio w reakcji kondensacji cyjanopochodnej z 7-metoksy-1-tetralonem. Ponadto było konieczne żeby otrzymany związek kondesacji mógł być łatwo poddany aromatyzacji z wytworzeniem (7- metoksy-1-naftylo)acetonitrilu bez konieczności stosowania drastycznych warunków i umożliwić korzystanie z odczynników zgodnych z wymogami przemysłowymi dotyczącymi kosztów i ochrony środowiska. [0014] Okazało się że (7-metoksy-34-dihydro-1-naftalenylo)acetonitryl byłby produktem przejściowym 1 syntezy idealnie spełniającym wymogi bezpośredniej syntezy z 7-metoksy-1-tetralonu i doskonałym substratem do etapu aromatyzacji. [001] Bezpośrednie reakcje kondensacji tetralonów z acetonitrylem lub pochodnymi acetonitrylu opisano w literaturze. W szczególności patent US opisuje reakcję kondensacji cyjanometylofosfonianu z 6- fluoro-1-tetralonem a patent US opisuje reakcję kondensacji acetonitrylu do tetralonu z wytworzeniem cyjanowego produktu pośredniego który jest bezpośrednio wprowadzany do następnej reakcji. W odniesieniu do 7-metoksy-1-tetralonu reakcja kondensacji acetonitrylu prowadzi do otrzymania mieszaniny izomerów egzo stanowiących większość i endo stanowiących mniejszość jak na figurze 1: Fig. 1 większość egzo mniejszość endo. 2 Uzyskanie takiej mieszaniny wymagałoby w dalszej syntezie agomelatyny drastycznych warunków aromatyzacji niezgodnych z wymogami przemysłu. [0016] Zgłaszający opracował nowy sposób przemysłowej syntezy pozwalający otrzymać (7-metoksy-1- naftylo)acetonitryl w powtarzalny sposób i bez konieczności pracochłonnego oczyszczania tylko w dwóch etapach z 7-metoksy-tetralonu wykorzystując jako pośredni produkt syntezy (7-metoksy-34-dihydro-1- naftalenylo)acetonitryl wolny od egzo zanieczyszczeń o wzorze (III) : który nie może być poddany dalszej reakcji aromatyzacji w warunkach pracy zgodnych z wymogami przemysłowymi w celu kontynuacji syntezy agomelatyny. 2

4 [0017] Dokładniej niniejszy wynalazek dotyczy sposobu przemysłowej syntezy związku o wzorze (I): charakteryzującego się tym że reakcji poddaje się 7-metoksy-1-tetralon o wzorze (IV) : z kwasem cyjanooctowym o wzorze (V) : w warunkach eliminacji wytwarzanej wody w obecności katalitycznej ilości związku o wzorze (VI) : w którym R i R' identyczne lub różne każde oznacza liniową lub rozgałęzioną grupę (C 3 -C ) alkilową niepodstawioną lub podstawioną grupę arylową lub liniową lub rozgałęzioną grupę arylo-(c 1 -C 6 ) alkilową podstawioną lub niepodstawioną żeby po filtracji i przemywaniu roztworem zasadowym otrzymać (7-metoksy-34-dihydro-1- naftalenylo)acetonitryl o wzorze (VII) : 1 2 który to związek o wzorze (VII) jest poddany reakcji z katalizatorem uwodornienia w obecności pochodnej allilowej z wytworzeniem po filtracji i odparowaniu rozpuszczalnika związku o wzorze (I) który jest izolowany w postaci stałej po rekrystalizacji przy czym - przez aryl rozumie się grupę fenylową naftylową lub bifenylową - określenie podstawiony dotyczące wyrażeń aryl i aryloalkil oznacza że część aromatyczna tych grup może być podstawiona przez 1 do 3 grup identycznych lub różnych wybranych spośród grupy (C 1 -C 6 ) alkilowej liniowej lub rozgałęzionej hydroksylowej i (C 1 -C 6 ) alkoksylowej liniowej lub rozgałęzionej - przez pochodną allilową rozumie się dowolną cząsteczkę zawierającą 3 do atomów węgla która może zawierać dodatkowo 1 do atomów tlenu i zawierającą przynajmniej jedno ugrupowanie -CH 2 -CH=CH 2. [0018] Szczególniej w reakcji przekształcenia związku o wzorze (IV) w związek o wzorze (VII) wytwarzana 3

5 woda jest eliminowana przez destylację. Korzystnie stosuje się rozpuszczalnik reakcji o temperaturze wrzenia wyższej lub równej temperaturze wrzenia wody a korzystniej stanowiący azeotrop z wodą jak na przykład ksylen toluen anizol etylobenzen tetrachloroetylen cykloheksen lub mezytylen. Korzystnie reakcja przekształcenia związku o wzorze (IV) w związek o wzorze (VII) jest przeprowadzana z zawracaniem toluenu lub ksylenu a korzystniej z zawracaniem toluenu. [0019] Korzystnie w reakcji przekształcenia związku o wzorze (IV) w związek o wzorze (VII) jedna z grup R lub R' zastosowanego katalizatora jest grupą (C 3 -C ) alkilową liniową lub rozgałęzioną a inna jest grupą arylową lub aryloalkilową. Szczegółowiej korzystnym katalizatorem jest ten o wzorze (VI a ) : 1 w którym R' a jest grupą fenylową niepodstawioną lub podstawioną przez jedną lub więcej grup (C 1 -C 6 ) alkilowych liniowych lub rozgałęzionych n wynosi 0 lub 1 a R a jest liniową grupą (C 3 -C ) alkilową. Bardzo korzystnie R a ' jest grupą fenylową niepodstawioną lub podstawioną a korzystniej niepodstawioną grupą fenylową. [00] Grupa R a korzystnie jest grupą heksylową. [0021] Korzystnie n wynosi 1. [0022] Korzystnym katalizatorem użytym w reakcji przekształcenia związku o wzorze (IV) w związek o wzorze (VII) zgodnie ze sposobem według wynalazku jest heptonian benzyloamonowy o wzorze (VIII) : 2 3 [0023] Korzystnie związek o wzorze (VII) otrzymuje się po filtracji i przemywaniu zasadowym roztworem organicznym lub mineralnym jak NaOH KOH Ca(OH) 2 Sr(OH) 2 lub NH 4 OH a korzystniej roztworem wodorotlenku sodu. [0024] Korzystnie reakcja przekształcenia związku o wzorze (VII) w związek o wzorze (I) jest prowadzona z zawracaniem toluenu lub ksylenu a korzystniej z zawracaniem toluenu. [002] Korzystnie katalizatorem stosowanym w reakcji przekształcenia związku o wzorze (VII) w związek o wzorze (I) jest katalizator w postaci tlenku lub na podłożu jak na przykład pallad platyna nikiel Al 2 O 3 a korzystniej pallad. Korzystnie stosuje sie pallad na węglu korzystniej 1 do % pallad na węglu i najkorzystniej do % lub %. Korzystnie używany jest pallad na węglu w ilościach katalitycznych korzystniej w ilościach od 1 do % wagowo katalizatora w stosunku do wagi substratu a najkorzystniej %. [0026] Akceptor wodoru stosowany korzystnie w reakcji przekształcania związku o wzorze (VII) w związek o wzorze (I) jest pochodną allilową a korzystniej akrylanem allilowym lub eterem alliloglicydylowym. Korzystnie akrylanem allilowym według wynalazku jest metakrylan allilowy. [0027] Sposób ten jest szczególnie interesujący z następujących powodów: - pozwala otrzymać na skalę przemysłową wyłącznie związek endo o wzorze (VII). Wynik ten jest całkiem zaskakujący kiedy bierze się pod uwagę literaturę dotyczącą tego typu reakcji w której najczęściej donosi się o otrzymywaniu mieszanin egzo / endo (Tetrahedron ). Wynik ten można wytłumaczyć zastosowaniem w reakcji katalizatora o wzorze (VI) zamiast octanów amonu powszechnie używanych w tych reakcjach (Bull. Soc. Chim. Fr ). 4

6 - szybkość przekształcania związku o wzorze (IV) w związek o wzorze (VII) jest bardzo wysoka wyższa niż 97% w przeciwieństwie do tej zaobserwowanej w przypadku zastosowania kwasu octowego dla którego szybkość nie przekracza 7%. - zastosowanie katalizatora uwodornienia w obecności pochodnej allilowej a w szczególności metakrylanu allilowego do przekształcania związku o wzorze (VII) w związek o wzorze (I) jest całkiem zgodne z wymogami przemysłowymi zarówno w odniesieniu do kosztów jak i ochrony środowiska w przeciwieństwie do powszechnego stosowania chinonów. - poza tym pozwala otrzymać na skalę przemysłową wyłącznie związek o wzorze (I) w szczególności wolny od produktu redukcji o wzorze (IX) : wreszcie obserwowane szybkości przekształcania związku o wzorze (VII) w związek o wzorze (I) są wysokie powyżej 90%. [0028] Związek o wzorze (VII) otrzymany zgodnie ze sposobem według wynalazku jest nowy i użyteczny jako produkt pośredni w syntezie agomelatyny w której jest on poddany reakcji aromatyzacji a następnie reakcji redukcji i sprzęgania z bezwodnikiem octowym. [0029] Związek o wzorze(i) tak otrzymany jeśli jest to konieczne jest poddawany redukcji a następnie reakcji sprzęgania z bezwodnikiem octowym w celu otrzymania agomelatyny. [00] Poniższe przykłady ilustrują wynalazek. Przykład 1 : (7-Metoksy-1-naftylo)acetonitryl Etap A : (7-Metoksy-34-dihydro-1-naftalenylo)acetonitryl [0031] Do reaktora o pojemności 670 l wprowadzono 80 kg 7-metoksy-1-tetralonu 603 kg kwasu cyjanooctowego i 16 kg kwasu heptanowego w toluenie w obecności 127 kg benzyloaminy. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Kiedy cały substrat wyjściowy został zużyty roztwór schłodzono i filtrowano. Otrzymany osad przemyto toluenem następnie otrzymany filtrat przemyto roztworem 2N wodorotlenku sodu następnie wodą do zneutralizowania. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymane ciało stałe rekrystalizowano w mieszaninie etanol/woda (80/) w celu uzyskania tytułowego produktu z wydajnością 90% i czystością chemiczną wyższą niż 99%. Temperatura topnienia : 48-0 C Etap B : (7-Metoksy-1-naftylo)acetonitryl [0032] Do reaktora o pojemności 670 l wprowadzono 126 kg % palladu na węglu w toluenie i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną następnie dodano 961 kg (7-metoksy-34-dihydro-1- naftalenylo)acetonitrylu rozpuszczonego w toluenie i 637 kg metakrylanu allilowego. Reakcja jest prowadzona pod chłodnicą zwrotną a następnie następuje chromatografia gazowa. Kiedy cały substrat wyjściowy został zużyty mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury otoczenia następnie filtrowano. Po odparowaniu toluenu otrzymaną pozostałość stałą rekrystalizowano w mieszaninie etanol/woda (80/) w celu uzyskania tytułowego produktu z wydajnością 91% i czystością chemiczną wyższą niż 99%. Temperatura topnienia : 83 C

7 Przykład 2 : (7-Metoksy-1-naftylo)acetonitryl Etap A : (7-Metoksy-34-dihydro-1-naftalenylo)acetonitryl [0033] Do reaktora o pojemności 670 l wprowadzono 80 kg 7-metoksy-1-tetralonu 603 kg kwasu cyjanooctowego i 16 kg kwasu heptanowego w toluenie w obecności 110 kg aniliny. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Kiedy cały substrat wyjściowy został zużyty roztwór schłodzono i filtrowano. Otrzymany osad przemyto toluenem następnie otrzymany filtrat przemyto roztworem 2N wodorotlenku sodu następnie wodą do zneutralizowania. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymane ciało stałe rekrystalizowano w mieszaninie etanol/woda (80/) w celu uzyskania tytułowego produktu z wydajnością 87% i czystością chemiczną wyższą niż 99%. Temperatura topnienia: 48-0 C Etap B : (7 Metoksy-1-naftylo)acetonitryl [0034] Powtórzono procedurę jak w etapie B Przykładu 1. 1 Zastrzeżenia patentowe 1. Sposób przemysłowej syntezy związku o wzorze (I) znamienny tym że 7-metoksy-1-tetralon o wzorze (IV): jest poddawany reakcji z kwasem cyjanooctowym o wzorze (V): w warunkach eliminacji wytworzonej wody w obecności katalitycznej ilości związku o wzorze (VI) : w którym R i R' identyczne lub różne każde oznacza liniową lub rozgałęzioną grupę (C 3 -C ) alkilową 2 niepodstawioną lub podstawioną grupę arylową lub podstawioną lub niepodstawioną grupę arylo-(c 1 -C 6 ) alkilową w której grupa alkilowa jest liniowa lub rozgałęziona 6

8 z wytworzeniem po filtracji i przemywaniu roztworem zasadowym (7-metoksy-34-dihydro-1- naftalenylo)acetonitrylu o wzorze (VII): przy czym związek o wzorze (VII) jest poddawany reakcji z katalizatorem uwodornienia w obecności 1 pochodnej allilowej z wytworzeniem związku o wzorze (I) po filtracji i odparowaniu rozpuszczalnika który to związek o wzorze (I) jest izolowany w postaci stałej po rekrystalizacji przy czym należy rozumieć że: - aryl oznacza grupę fenylową naftylową lub bifenylową - określenie podstawiony odnoszące się do wyrażeń aryl i aryloalkil oznacza że część aromatyczna tych grup może być podstawiona przez 1 do 3 grup identycznych lub różnych wybranych spośród liniowej lub rozgałęzionej grupy (C 1 -C 6 ) alkilowej grupy hydroksylowej i liniowej lub rozgałęzionej grupy (C 1 -C 6 ) alkoksylowej - pochodna allilowa oznacza dowolną cząsteczkę zawierającą 3 do atomów węgla i mogącą zawierać dodatkowo 1 do atomów tlenu i zawierającą przynajmniej jedno ugrupowanie -CH 2 -CH=CH Sposób syntezy związku o wzorze (I) według zastrz. 1 znamienny tym że reakcja przekształcania związku o wzorze (IV) w związek o wzorze (VII) jest przeprowadzana z zawracaniem toluenu. 3. Sposób syntezy związku o wzorze (I) według zastrz. 1 znamienny tym że katalizatorem użytym do reakcji przekształcania związku o wzorze (IV) w związek o wzorze (VII) jest związek o wzorze (VI a ) : 2 w którym R' a oznacza grupę fenylową niepodstawioną lub podstawioną przez jedną lub więcej liniowych lub rozgałęzionych grup (C 1 -C 6 ) alkilowych n wynosi 0 lub 1 a R a oznacza liniową grupę (C 3 -C ) alkilową. 4. Sposób syntezy związku o wzorze (I) według zastrz. 1 znamienny tym że R oznacza grupę heksylową.. Sposób syntezy związku o wzorze (I) według zastrz. 1 znamienny tym że R' oznacza grupę benzylową. 6. Sposób syntezy związku o wzorze (I) według zastrz. 1 znamienny tym że katalizator użyty do reakcji przekształcania związku o wzorze (IV) w związek o wzorze (VII) jest heptanianem benzyloamonowym o wzorze (VIII) : 7. Sposób syntezy związku o wzorze (I) według zastrz. 1 znamienny tym że reakcja przekształcania związku o wzorze (VII) w związek o wzorze (I) jest przeprowadzana z zawracaniem toluenu. 8. Sposób syntezy związku o wzorze (I) według zastrz. 1 znamienny tym że katalizatorem uwodorniania użytym do reakcji przekształcania związku o wzorze (VII) w związek o wzorze (I) jest pallad. 7

9 9. Sposób syntezy związku o wzorze (I) według zastrz. 1 znamienny tym że katalizatorem uwodorniania użytym do reakcji przekształcania związku o wzorze (VII) w związek o wzorze (I) jest % pallad na węglu. Sposób syntezy związku o wzorze (I) według zastrz. 1 znamienny tym że ilość katalizatora uwodorniania użyta do reakcji przekształcania związku o wzorze (VII) w związek o wzorze (I) stanowi % wagowo katalizatora w odniesieniu do ciężaru substratu. 11. Sposób syntezy agomelatyny ze związku o wzorze (I) znamienny tym że związek o wzorze (I) jest otrzymywany sposobem syntezy według któregokolwiek z zastrz. od 1 do 6 i od 7 do i poddawany redukcji a następnie sprzęganiu z bezwodnikiem octowym. 8