(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 13/ EP B1 (13) (1) T3 Int.Cl. A61K 31/444 (06.01) A61K 31/4709 (06.01) A61K 4/06 (06.01) A61P 3/00 (06.01) (4) Tytuł wynalazku: Zastosowanie imidazochinolin do leczenia chorób EGFR-zależnych albo chorób wykazujących nabytą oporność wobec środków ukierunkowanych na członków rodziny EGFR () Pierwszeństwo: EP (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr /19 (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 13/07 (73) Uprawniony z patentu: Novartis AG, Basel, CH (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 CARLOS GARCIA-ECHEVERRIA, Basel, CH SAUVEUR-MICHEL MAIRA, Habsheim, FR (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Jan Dobrzański LDS ŁAZEWSKI DEPO i WSPÓLNICY SP. K. ul. Okopowa 8/ Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 1 Z 423 EP B1 Zastosowanie imidazochinolin do leczenia chorób EGFR zależnych albo chorób wykazujących nabytą oporność wobec środków ukierunkowanych na członków rodziny EGFR Opis [0001] W niniejszym ujawnieniu opisano zastosowanie związku 2 metylo 2 [4 (3 metylo 2 okso 8 chinolin 3 ylo 2,3 dihydroimidazo[4, c]chinolin 1 ylo) fenylo] propionitrylu (związek A) albo jego tautomeru albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli albo ich hydratów lub solwatów do leczenia chorób uzależnionych od członków rodziny receptora czynnika wzrostu naskórkowego (EGFR) (włączając EGFR1 znany również jako HER1 lub Erb B1; EGFR2 znany również jako HER2 lub Erb B2; i EGFR3 znany również jako HER3 lub Erb B3) albo chorób, które wykazują nabytą oporność wobec środków ukierunkowanych na członków rodziny EGFR, zastosowanie tego związku albo jego tautomeru albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli albo ich hydratów lub solwatów do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych do leczenia tych chorób, kombinacje tych związków z modulatorami EGFR do takiego zastosowania, sposoby leczenia tych chorób za pomocą tych związków oraz preparaty farmaceutyczne do leczenia tych chorób zawierające te związki same lub w kombinacji, zwłaszcza z modulatorem EGFR. [0002] Mutacje somatyczne w domenie kinazy tyrozynowej EGFR są związane z odpowiedzią kliniczną wobec inhibitora kinazy tyrozynowej EGFR, takiego jak Gefitinib (fressa ) albo Erlotinib (Tarceva ) (Paez i in., EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy, science, tom 4, ). Nabyta oporność wobec modulatorów EGFR pojawia się u pacjentów, którzy początkowo odpowiadali klinicznie na terapię, lecz następnie wykazali postępujący rozwój nowotworów. Odpowiedź oporności wobec inhibitorów kinazy EGFR można przedstawić przykładowo na mutacji T790M z wtórną opornością (Kobayashi i in.; EGFR mutation and resistance of non small cell lung cancer to gefitinib, N. Engl J Med, tom 32, ); która jest porównywalna z opornościowymi mutacjami obserwowanymi dla Gleevec/Glivec albo Dasatininb w przewlekłej białaczce szpikowej (CML) (Gorre et al.; Bcr Abl point mutants isolated from patients with imatinib mesylate resistant chronic leukemia reamin sensitive to inhibitors of the Bcr Abl chaperone heat shock protein 90, Blood, tom 0, 41 44) albo z pacjentami GIST. (Antonescu i in.; Acquired resistance to Imatinib in gastrointestinal stromal tumors occurs through secondary gene mutation, Clin Cancer Res, tom 11, ). [0003] Wiadomo, że aktywowanie ścieżki PI3K następczej w szlaku przemian biochemicznych wobec aktywowanego EGFR występuje w literaturze. Tak więc, genetyczne usunięcie katalitycznej podjednostki PI3K (p1) w fibroblastach mysich embrionów czyni komórki odpornymi na

3 2 transformację przez aktywowaną formę EGFR (Zhao i in.; The p1 alpha isoform of PI3K is essential for proper growth factor signaling and oncogenic transformation, PEAS, tom 3, ). HER3 (ErbB 3), jeden z czterech członów rodziny EGFR i partner HER1 (EGFR1) występuje często w nadekspresji w nowotworach wrażliwych na inhibitory EGFR i jest to skorelowane z 1 2 zasadniczym włączaniem i aktywowaniem PI3K (Engelman i in.; ErbB 3 mediates phosphoinositide 3 kinase activity In gefitinib sensitive non small cell lung cancer cell lines, PNAS, tom 2, ; Sergina i in.; Escape from HER family tyrosine kinase inhibitor therapy by the kinase inactive HER 3). Genetyczna i biochemiczna charakterystyka biopsji nowotworów i gromadzące nowotworowe linie komórkowe wzmacnianie EGFR i oporność wobec inhibitorów EGFR ujawniły istotny stan aktywacji ścieżki PI3K (Engelman i in.; Allelic disruption obscures detection of a biologically significant resistance mutation in EGFR amplified lung cancer, The Journal of Clinical Investigation, tom 116, ). [0004] Zhao Jean J i in., Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 31 października 06, tom 3, nr 44, str opisuje doświadczenia z zastosowaniem myszy zawierających warunkowo celowane allele genu PI3KCA i sugeruje, że izoforma p1α PI3K jest istotna dla właściwych sygnałów czynnika wzrostu i transformacji onkogennej. [000] Ivanov Vladimir N i in., (Oncogene, stycznia 0, tom 24, nr 4, str ) opisuje skutek łącznego traktowania szeregiem inhibitorów EGFR i arseninem ludzkich EGFR dodatnich czerniaków. [0006] Bianco i in. (International Journal of Biochemistry and Cell Biology, lipca 07, tom 39, nr 7 8, str ) przedstawia przegląd roli EGFR w procesie powstawania raka i rozwoju nowotworu i omawia szereg monoklonalnych przeciwciał i pewnych substancji małocząsteczkowych działających jako inhibitory kinazy tyrozynowej. [0007] W WO0/04238 ujawniono określone imidazochinoliny i ich sole, o których wspomina się, że nadają się do stosowania w leczeniu chorób zależnych od kinazy białkowej. [0008] Nieoczekiwanie stwierdzono, że specyficzne pochodne imidazochinoliny opisane w WO06/ wywołują silne działanie antyproliferacyjne i odpowiedź przeciwnowotworową in vivo wobec linii komórkowych raka piersi i płuc ze wzmocnionymi EGFR i/lub zmutowanym EGFR1 jako pojedynczy środek oraz w kombinacji z modulatorami kinazy EGFR. Tak więc związki te nadają się do stosowania w leczeniu chorób zależnych od EGFR. [0009] Specyficzne pochodne imidazochinoliny, ich wytwarzanie i zawierające je odpowiednie preparaty farmaceutyczne są opisane w WO06/ i obejmują związki o wzorze I

4 3 w którym R 1 oznacza naftyl lub fenyl, przy czym fenyl ten jest podstawiony przez jeden lub dwa podstawniki niezależnie wybrane z grupy złożonej z fluorowieca; niższego alkilu niepodstawionego albo 1 2 podstawionego przez fluorowiec, grupę cyjano, imidazolil lub triazolil; cykloalkilu; grupy aminowej podstawionej przez jeden lub dwa podstawniki niezależnie wybrane z grupy złożonej z niższego alkilu, niższego alkilosulfonylu, niższego alkoksylu i niższej grupy alkiloaminowej podstawionej niższym alkoksylem; piperazynylu niepodstawionego lub podstawionego przez jeden lub dwa podstawniki niezależnie wybrane z grupy złożonej z niższego alkilu i niższego alkilosulfonylu; 2 okso pirolidynylu; niższego alkilu podstawionego niższym alkoksylem; imidazolilu; pirazolilu; i triazolilu; R 2 oznacza O lub S; R 3 oznacza niższy alkil; R 4 oznacza pirydyl niepodstawiony albo podstawiony przez fluorowiec, grupę cyjano, niższy alkil, niższy alkoksyl albo piperazynyl niepodstawiony albo podstawiony przez niższy alkil; pirymidynyl niepodstawiony albo podstawiony przez niższy alkoksyl; chinolinyl niepodstawiony albo podstawiony przez fluorowiec; chinoksalinyl; albo fenyl podstawiony przez alkoksyl; R oznacza wodór lub fluorowiec; n oznacza 0 lub 1; R 8 oznacza grupę oksydo; przy czym jeżeli n=1, atom N zawierający rodnik R 8 ma ładunek dodatni; R 7 oznacza wodór albo amino; albo ich tautomer albo ich farmaceutycznie dopuszczalną sól albo hydrat lub solwat. [00] Rodniki i symbole stosowane w definicji związku o wzorze I mają znaczenie ujawnione w WO06/ [0011] Związek według niniejszego wynalazku jest związkiem specyficznie opisanym w WO06/122806, jest to związek 2 metylo 2 [4 (3 metylo 2 okso 8 chinolin 3 ylo 2,3 dihydroimidazo[4, c]chinolin 1 ylo) fenylopropionitryl (związek A) albo jego tautomer albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól albo ich hydrat lub solwat. [0012] Bardzo korzystnym związkiem według niniejszego wynalazku jest 2 metylo 2 [4 (3 metylo 2 okso 8 chinolin 3 ylo 2,3 dihydroimidazo[4, c]chinolin 1 ylo) fenylo] propionitryl (związek A) i

5 4 jego sól monotoluenosulfonianowa. Synteza 2 metylo 2 [4 (3 metylo 2 okso 8 chinolin 3 ylo 2,3 dihydroimidazo[4, c]chinolin 1 ylo) fenylo] propionitrylu jest opisana na przykład w WO06/12280 jako przykład 1. [0013] Związki ukierunkowane na członków rodziny EGFR zgodnie z niniejszym ujawnieniem obejmują modulatory kinazy rodziny EGFR, związki zmieniające poziom ekspresji EGFR albo wywołujące komórkową odpowiedź immunologiczną skierowaną na ekspresję członów rodziny EGFR w komórkach nowotworowych. Korzystne modulatory EGFR wykazują działanie jako inhibitory funkcjonalnej aktywności EGFR. Związki ukierunkowane na członków rodziny EGFR zgodnie z niniejszym ujawnieniem obejmują, bez ograniczania, gefitinib, erlotinib, lapatinib, NVP AEE778, ARRY33443, BIRW2992, BMS69014, pelitinib, wandetanib, AV412, anty EGFR przeciwciało monoklonalne 806, anty EGFR przeciwciało monoklonalne Y90/Re 188, cetuksimab, panitumumab, matuzumab, nimotuzumab, zalutumumab, pertuzumab, MDX 214, CDX1, IMC11F8, pertuzumab, trastuzumab, zemab, szczepionkę Her2 PX 41 oraz inhibitory HSP90 CNF, CNF24, tanespimycynę, alwespimycynę, IPI04, SNX422 i NVP AUY922. Krótki opis figur [0014] Fig.1 przedstawia poziom ekspresji białek rodziny EGFR HER 1, 2 i 3 w zestawie 1 linii komórkowych ludzkich nowotworów NSCLC. Wskazane linie nowotworowe hoduje się w optymalnych warunkach wzrostu i wyciągi komórkowe wytwarza się na etapie pod zlewania. Następnie równoważne wyciągi białka całkowitego poddaje się SDS PAGE, żele przenosi się i błony poddaje inkubacji z przeciwciałami wyhodowanymi przeciwko białkom wskazanym po lewej stronie zestawu. Fig.2 przedstawia działanie przeciwnowotworowe związku A w kombinacji z NVP AEE788 przeciwko nowotworom NCI H38. Samice pozbawionych grasicy myszy Harlan (n = 8) z podskórnymi nowotworami NCI H38 traktuje się oralnie stanowiącym inhibitor PI3K związkiem A albo stanowiącym inhibitor EGFR środkiem NVP AEE788, albo ich kombinacją we wskazanej dawce i sposobie podawania. * p<0,0 (Dunnet wobec kontroli). Fig. 3 przedstawia działanie przeciwnowotworowe związku A przeciwko opornej wobec inhibitora EGFR linii komórkowej NSCLC NCl H197. Samice pozbawionych grasicy myszy Harlan (n = 8) z podskórnymi nowotworami NCl H197 traktuje się oralnie stanowiącym inhibitor PI3K związkiem A albo stanowiącymi inhibitory EGFR środkami NVP AEE788 i erlotinib we wskazanej dawce i sposobie podawania. *p<0,0 (Dunnet wobec kontroli). Fig.4 przedstawia poziom ekspresji białek rodziny EGFR HER 1, 2 i 3 w zestawie 1 linii komórkowych ludzkich nowotworów raka piersi.

6 Wskazane linie komórkowe hoduje się w optymalnych warunkach wzrostu i wyciągi komórkowe wytwarza się na etapie pod zlewania. Następnie równoważne wyciągi białka całkowitego poddaje się SDS PAGE, żele przenosi się i błony poddaje inkubacji z przeciwciałami wyhodowanymi przeciwko białkom wskazanym po lewej stronie zestawu Fig. przedstawia działanie antyproliferacyjne związku A w zestawie linii komórkowych raka piersi. Wskazane linie komórkowe poddaje się inkubacji ze wzrastającą ilością związku A i skutek działania na proliferację ocenia się przy użyciu testu do wykrywania zdolnych do życia komórek za pomocą błękitu metylenowego. Linie komórkowe oznaczone czerwoną gwiazdką są jedynymi, w których obserwuje się śmierć komórek (to jest w których absorbancja obserwowana dla traktowanych komórek jest niższa niż w początkowym inokulum). Fig.6 przedstawia działanie przeciwnowotworowe związku A przeciwko nowotworom BT474. Samice pozbawionych grasicy myszy Harlan (n = 8) z podskórnymi nowotworami BT474 traktuje się oralnie stanowiącym inhibitor PI3K związkiem A we wskazanej dawce i sposobie podawania. * p<0,0 (Dunnet). [001] Zestaw 1 linii komórkowych nowotworów NSCLC ocenia się pod kątem ekspresji członów rodziny EGFR (Fig.1). Zgodnie z danymi opisanymi w literaturze większość z nich wykazuje wysoki poziom HER1 i 3. Jest to przypadek linii komórkowej NCl H38, która jest opisana również jako wrażliwa wobec inhibitorów kinazy EGFR. Tę linię komórkową testowano przy użyciu inhibitorów kinazy EGFR o niskiej masie cząsteczkowej i związków o wzorze I. Wartość hamowania wzrostu 0 (Growth Inhibitory 0 GI 0 ) stwierdzona dla gefitinibu w teście proliferacji test błękitu metylenowego z tą linią komórkową wynosi 42 nm, a GI 0 dla związku A wynosi 31 nm. Wskaźnik kombinacyjny dla związku A i gefitinibu w teście proliferacji z komórkami nowotworowymi NCl H38 wynosi 1,0, z uwzględnieniem działania addytywnego obydwu cząsteczek dla tej linii komórkowej nowotworu płuc. Podobne wyniki uzyskuje się z innymi inhibitorami EGFR, włączając NVP AEE788, erlotinib i lapatinib. Ponadto w wyniku testowania in vivo kombinacji takich pochodnych imidazochinoliny z inhibitorem kinazy EGFR NVP AEE788 uzyskuje się statykę nowotworu, gdy takie związki podaje się zwierzętom z podskórnym heteroprzeszczepem NCl H38 (Fig. 2). [0016] Linie komórkowe niedrobnokomórkowego raka płuc z podwyższonym EGFR, lecz oporne wobec terapii hamującej EGFR, są cennymi modelami do testowania wrażliwości inhibitorów PI3K, takich jak związki o wzorze I, na takim tle genetycznym. Linia komórkowa NCl H197 jest takim modelem, ponieważ wykazuje nadekspresję HER1 i HER3 i jest wysoko nowotworogenna in vivo. Ponadto, zawiera HER1 z bramkującą mutacją T790M, która czyni kinazę oporną na katalityczne hamowanie. Wartości współczynnika hamowania wzrostu (GI 0 ) w tej linii komórkowej wynoszą odpowiednio 11,4 nm i 364 nm dla związku A i gefitinibu. Czynność przeciwnowotworową in vivo inhibitorów PI3K, takich jak związki o wzorze I, testuje się dla tych modeli nowotworów

7 6 pochodzących od EGFR i opornych wobec inhibitora (Fig. 3). Jak oczekiwano, inhibitory kinazy EGFR NVP AEE788 i erlotinib nie wykazują znaczącego hamowania wobec wzrostu nowotworu, lecz nieoczekiwanie podawanie związku A powoduje in vivo hamowanie wzrostu nowotworu. Związek A jest dobrze tolerowany nie można zaobserwować statystycznie znaczącej różnicy w wadze ciała pomiędzy kontrolą i grupami traktowanymi. [0017] ErB B2 (HER2) wykazuje często nadekspresję w liniach komórkowych raka piersi i jajnika. Poziom ekspresji tego białka w zestawie 1 linii komórkowych raka piersi jest przedstawiony na Fig.4. Chociaż skuteczne terapeutyczne próby istnieją w przypadkach przeciwko ErbB2, 0% pacjentów z podwyższonym/nadeksponowanym poziomem HER2 nie odpowiada na modulatory ErbB2, takie jak trastuzumab. W zestawie linii komórkowych raka piersi zawierających lub nie zawierających podwyższony poziom ErbB2, związek A obniża proliferację komórek z medianą GI 0 wynoszącą 11,1 nm i wywołuje śmierć komórek w liniach komórkowych, które wykazują nadekspresję ErbB2 (Fig. ). Ponadto, podskórne heteroprzeszczepy BT474 są nadzwyczaj wrażliwe na traktowanie związkiem A, gdyż regresję nowotworu obserwuje się po dziennym traktowaniu związkiem w ilości 4 mg/kg, aplikowanej doustnie raz dziennie (Fig. 6). [0018] Związek o wzorze I, zwłaszcza związek A, nadaje się więc do stosowania w leczeniu takich chorób uzależnionych od EGFR, zwłaszcza chorób nowotworowych, albo chorób z nabytą opornością wobec członów rodziny EGFR. Schorzenia lub choroby nowotworowe z ustalonym lub potencjalnym cząsteczkowym wskazaniem do dysregulacji czynności EGFR są opisane na przykład w "Mendelsohn and Baselga; Status of Epidermal Growth Factor Receptor Antagonists in the Biology and Treatment of Cancer, Journal of Clinical Oncology, '; "Mendelsohn and Baselga; Epidermal Growth Factor Receptor Targeting in Cancer, Seminars in Oncology, tom 33, "; Irmer i in., EGFR kinase domain mutations functional impact and relevance for lung cancer therapy, Oncogene, 1 9; Roche Lima i in., EGFR targeting of solid tumors; Cancer Control, 07, tom 14 (3), 29 4). [0019] Zgodnie z niniejszym wynalazkiem leczenie następujących chorób EGFR zależnych za pomocą związku 2 metylo 2 [4 (3 metylo 2 okso 8 chinolin 3 ylo 2,3 dihydroimidazo[4, c]chinolin 1 ylo) fenylo] propionitrylu (związek A) albo jego tautomeru albo farmaceutycznie dopuszczalnej soli albo ich hydratów lub solwatów obejmuje: niedrobnokomórkowy rak płuc rak głowy i szyi rak okrężnicy i odbytnicy rak piersi złośliwe nowotwory mózgu z włączeniem glejaka rak gruczołu krokowego rak pęcherza

8 7 rak komórek nerkowych rak trzustki rak szyjki macicy rak przełyku rak żołądka rak jajnika albo ich dowolne kombinacje. [00] Wynalazek niniejszy dotyczy zastosowania związku 2 metylo 2 [4 (3 metylo 2 okso 8 chinolin 3 ylo 2,3 dihydroimidazo[4, c]chinolin 1 ylo) fenylo] propionitrylu (związek A) albo jego tautomeru albo farmaceutycznie dopuszczalnej soli albo ich hydratów lub solwatów do wytwarzania preparatu farmaceutycznego do leczenia choroby EGFR zależnej, którą jest: niedrobnokomórkowy rak płuc rak głowy i szyi rak okrężnicy i odbytnicy rak piersi złośliwe nowotwory mózgu z włączeniem glejaka rak gruczołu krokowego rak pęcherza rak komórek nerkowych rak trzustki rak szyjki macicy rak przełyku rak żołądka rak jajnika albo ich dowolne kombinacje. [0021] Ponadto, w niniejszym ujawnieniu opisano zastosowanie związku 2 metylo 2 [4 (3 metylo 2 okso 8 chinolin 8 chinolin 3 ylo 2,3 dihydroimidazo[4, c]chinolin 1 ylo) fenylo] propionitrylu (związek A) albo jego tautomeru albo farmaceutycznie dopuszczalnej soli albo ich hydratów lub solwatów do wytwarzania preparatu farmaceutycznego do leczenia EGFR zależnych chorób lub nowotworów albo chorób, które wykazują nabytą oporność wobec środków ukierunkowanych na członków rodziny EGFR. [0022] Oporność na leczenie za pomocą modulatora EGFR może być nabyta podczas leczenia tym modulatorem EGFR albo może być związana z jedną lub większą liczbą mutacji w białku. [0023] Tak więc wynalazek dotyczy związku 2 metylo 2 [4 (3 metylo 2 okso 8 chinolin 3 ylo 2,3 dihydro imidazo14, c]chinolin 1 ylo) fenylo] propionitrylu (związek A) albo jego tautomeru albo farmaceutycznie dopuszczalnej soli albo ich hydratów lub solwatów do stosowania w leczeniu

9 8 EGFR zależnych chorób albo chorób, które wykazują oporność nabytą w czasie leczenia za pomocą modulatora EGFR, przy czym leczoną chorobą jest niedrobnokomórkowy rak płuc, rak głowy i szyi, rak okrężnicy i odbytnicy, rak piersi, złośliwe nowotwory mózgu z włączeniem glejaka, rak gruczołu krokowego, rak pęcherza, rak komórek nerkowych, rak trzustki, rak szyjki macicy, rak przełyku, rak żołądka, rak jajnika albo ich dowolne kombinacje. [0024] W szczególności ujawnienie niniejsze opisuje leczenie chorób lub nowotworów, które są uzależnione od członków rodziny EGFR albo wykazują oporność nabytą w czasie leczenia za pomocą modulatora EGFR, przy użyciu związku A albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli. Możliwymi modulatorami EGFR, które po leczeniu mogą powodować oporność, są na przykład gefitinib, erlotinib, lapatinib, cetuksimab, nimotuzumab, panitumumab i trastuzumab. [002] Tak więc, wynalazek niniejszy dotyczy zastosowania związku A albo jego tautomeru albo farmaceutycznie dopuszczalnej soli albo ich hydratów lub solwatów do wytwarzania preparatu farmaceutycznego do leczenia choroby EGFR zależnej, którą jest: niedrobnokomórkowy rak płuc rak głowy i szyi rak okrężnicy i odbytnicy rak piersi złośliwe nowotwory mózgu z włączeniem glejaka rak gruczołu krokowego rak pęcherza rak komórek nerkowych rak trzustki rak szyjki macicy rak przełyku rak żołądka rak jajnika albo ich dowolne kombinacje, przy czym choroba ta jest oporna wobec leczenia za pomocą modulatora EGFR wybranego z grupy złożonej z gefitinibu, erlotinibu, lapatinibu, cetuksimabu, nimotuzumabu, panitumumabu i trastuzumabu. [0026] 2 Metylo 2 [4 (3 metylo 2 okso 8 chinolin 3 ylo 2,3 dihydroimidazo[4, c]chinolin 1 ylo) fenylo] propionitryl (związek A), albo jego tautomer albo farmaceutycznie dopuszczalną sól albo ich hydraty lub solwaty można też stosować do leczenia wyżej wymienionych chorób EGFRzależnych w kombinacji z modulatorem EGFR wybranym z grupy złożonej z gefitinibu, erlotinibu, lapatinibu, NVP AEE778, ARRY33443, BIRW2992, BMS69014, pelitinibu, wandetanibu, AV412, anty EGFR przeciwciała monoklonalnego 806, anty EGFR przeciwciała monoklonalnego Y90/Re

10 9 188, cetuksimabu, panitumumabu, matuzumabu, nimotuzumabu, zalutumumabu, pertuzumabu, MDX 214, CDX1, IMC11F8, pertuzumabu, trastuzumabu, zemab u, szczepionki Her2 PX 41 oraz inhibitorów HSP90 CNF; CNF24, tanespimycyny, alwespimycyny, IPI04, SNX422 i NVP AUY [0027] Wynalazek niniejszy dotyczy także skojarzonego leczenia chorób EGFR zależnych za pomocą 2 metylo 2 [4 (3 metylo 2 okso 8 chinolin 3 ylo 2,3 dihydroimidazo[4, c]chinolin 1 ylo) fenylo] propionitrylu (związek A) i modulatora EGFR wybranego z grupy złożonej z gefitinibu, erlotinibu, lapatinibu, NVP AEE778, ARRY33443, BIRW2992, BMS69014, pelitinibu, wandetanibu, AV412, anty EGFR przeciwciała monoklonalnego 806, anty EGFR przeciwciała monoklonalnego Y90/Re 188, cetuksimabu, panitumumabu, matuzumabu, nimotuzumabu, zalutumumabu, pertuzumabu, MDX 214, CDX1, IMC11F8, pertuzumabu, trastuzumabu, zemab u, szczepionki Her2 PX 41 oraz inhibitorów HSP90 CNF, CNF24, tanespimycyny, alwespimycyny, IPI04, SNX422 i NVP AUY922, przy czym substancje czynne występują każdorazowo w postaci wolnej albo w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli, oraz opcjonalnie co najmniej jednego farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika, do równoczesnego, oddzielnego lub kolejnego stosowania do leczenia niedrobnokomórkowego raka płuc, raka głowy i szyi, raka okrężnicy i odbytnicy, raka piersi, złośliwych nowotworów mózgu z włączeniem glejaka, raka gruczołu krokowego, raka pęcherza, raka komórek nerkowych, raka trzustki, raka szyjki macicy, raka przełyku, raka żołądka i/lub raka jajnika. [0028] W szczególności wynalazek niniejszy dotyczy kombinacji 2 metylo 2 [4 (3 metylo 2 okso 8 chinolin 3 ylo 2,3 dihydroimidazo[4, c]chinolin 1 ylo) fenylo] propionitrylu i modulatora EGFR wybranego z grupy złożonej z gefitinibu, erlotinibu, lapatinibu, cetuksimabu, nimotuzumabu, panitumumabu i trastuzumabu, przy czym substancje czynne występują każdorazowo w postaci wolnej albo w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli, oraz opcjonalnie co najmniej jednego farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika, do równoczesnego, oddzielnego lub kolejnego stosowania do leczenia niedrobnokomórkowego raka płuc, raka głowy i szyi, raka okrężnicy i odbytnicy, raka piersi, złośliwych nowotworów mózgu z włączeniem glejaka, raka gruczołu krokowego, raka pęcherza, raka komórek nerkowych, raka trzustki, raka szyjki macicy, raka przełyku, raka żołądka i raka jajnika. [0029] W niniejszym ujawnieniu opisano również sposób leczenia chorób EGFR zależnych albo nowotworów, zwłaszcza nowotworów, które wykazują nabytą oporność wobec modulatorów kinazy EGFR w czasie leczenia tym modulatorem EGFR, polegający na podawaniu terapeutycznie skutecznej ilości specyficznej imidazochinolinowej pochodnej 2 metylo 2 [4 (3 metylo 2 okso 8 chinolin 3 ylo 2,3 dihydroimidazo[4, c]chinolin 1 ylo) fenylo] propionitrylu (związek A) albo jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, samodzielnie albo w kombinacji z modulatorem EGFR, organizmom ciepłokrwistym wymagającym takiego traktowania.

11 [00] Chorobami, które można leczyć tym sposobem, są niedrobnokomórkowy rak płuc, rak głowy i szyi, rak okrężnicy i odbytnicy, rak piersi, złośliwe nowotwory mózgu z włączeniem glejaka, rak gruczołu krokowego, rak pęcherza, rak komórek nerkowych, rak trzustki, rak szyjki macicy, rak przełyku, rak żołądka i rak jajnika [0031] Inne rozwiązanie niniejszego wynalazku dotyczy preparatu farmaceutycznego do leczenia choroby EGFR zależnej albo choroby wykazującej oporność nabytą w czasie leczenia za pomocą modulatora EGFR, zawierającego 2 metylo 2 [4 (3 metylo 2 okso 8 chinolin 3 ylo 2,3 dihydroimidazo[4, c]chinolin 1 ylo) fenylo] propionitryl (związek A) albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól i co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, samodzielnie albo w kombinacji z modulatorem EGFR, przy czym chorobami, które można leczyć za pomocą tego preparatu farmaceutycznego, są niedrobnokomórkowy rak płuc, rak głowy i szyi, rak okrężnicy i odbytnicy, rak piersi, złośliwe nowotwory mózgu z włączeniem glejaka, rak gruczołu krokowego, rak pęcherza, rak komórek nerkowych, rak trzustki, rak szyjki macicy, rak przełyku, rak żołądka i rak jajnika. [0032] W niniejszym ujawnieniu opisano zastosowanie 2 metylo 2 [4 (3 metylo 2 okso 8 chinolin 3 ylo 2,3 dihydroimidazo[4, c]chinolin 1 ylo) fenylo] propionitrylu (związek A) albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do leczenia chorób EGFR zależnych albo chorób wykazujących oporność nabytą w czasie leczenia za pomocą modulatora EGFR. [0033] Chorobami, które można leczyć za pomocą tych związków, samodzielnie lub w kombinacji z modulatorem EGFR, są niedrobnokomórkowy rak płuc, rak głowy i szyi, rak okrężnicy i odbytnicy, rak piersi, złośliwe nowotwory mózgu z włączeniem glejaka, rak gruczołu krokowego, rak pęcherza, rak komórek nerkowych, rak trzustki, rak szyjki macicy, rak przełyku, rak żołądka i rak jajnika. [0034] Związek 2 metylo 2 [4 (3 metylo 2 okso 8 chinolin 3 ylo 2,3 dihydroimidazo[4, c]chinolin 1 ylo) fenylo] propionitryl (związek A) albo jego tautomer, albo farmaceutycznie dopuszczalną sól, albo ich hydraty lub solwaty można też stosować korzystnie w kombinacji ze znanymi procesami terapeutycznymi, na przykład z podawaniem hormonów albo zwłaszcza z radioterapią. Związek o wzorze (I) można w szczególności stosować jako promieniouczulacz, zwłaszcza do leczenia nowotworów wykazujących słabą wrażliwość na radioterapię. [003] Leczenie zgodnie z wynalazkiem może być objawowe lub zapobiegawcze. [0036] Określenie kombinacja oznacza albo ustaloną kombinację w postaci jednej dawki jednostkowej albo zestaw części do kombinowanego podawania, przy czym związek 2 metylo 2 [4 (3 metylo 2 okso 8 chinolin 3 ylo 2,3 dihydroimidazo[4, c]chinolin 1 ylo) fenylo] propionitryl (związek A) albo jego tautomer albo farmaceutycznie dopuszczalną sól albo ich hydraty lub solwaty oraz partnera kombinacji można podawać niezależnie w tym samym czasie albo

12 11 oddzielnie w przedziałach czasowych, które w szczególności pozwalają, aby partnerzy kombinacji mogli wykazać działanie kooperacyjne, np. synergistyczne. [0037] Związek 2 metylo 2 [4 (3 metylo 2 okso 8 chinolin 3 ylo 2,3 dihydroimidazo[4, c]chinolin 1 ylo) fenylo] propionitryl (związek A) albo jego tautomer albo farmaceutycznie dopuszczalną sól albo ich hydraty lub solwaty można podawać samodzielnie albo w kombinacji z jednym lub większą liczbą innych związków leczniczych, przy czym możliwa terapia skojarzona może przybierać formę utrwalonych kombinacji albo można podawać związek według wynalazku oraz jeden lub większą liczbę innych związków leczniczych w sposób zmienny, albo można podawać je niezależnie od siebie, albo może to być kombinowane podawanie utrwalonych kombinacji i jednego lub większej liczby innych związków leczniczych. [0038] Dawkowanie substancji czynnej zależy od szeregu czynników, takich jak typ, gatunek, wiek, waga, płeć i stan medyczny pacjenta; ciężkość leczonego stanu chorobowego; droga podawania; czynność nerek i wątroby pacjenta; i dany stosowany związek. Lekarz, klinicysta lub weterynarz może łatwo określić i przepisać skuteczną ilość leku potrzebnego do zapobiegania, przeciwdziałania lub zatrzymania rozwoju stanu chorobowego. Optymalna precyzja w uzyskaniu stężenia leku w zakresie zapewniającym skuteczność wymaga reżymu opartego na kinetyce dostępności leku do miejsc docelowych. Obejmuje to rozważenie dostarczania, równowagi i sposobu eliminowania leku. [0039] Związek 2 metylo 2 [4 (3 metylo 2 okso 8 chinolin 3 ylo 2,3 dihydroimidazo[4, c]chinolin 1 ylo) fenylo] propionitryl (związek A) albo jego tautomer albo farmaceutycznie dopuszczalną sól albo ich hydraty lub solwaty można podawać każdą konwencjonalną drogą, zwłaszcza pozajelitowo, na przykład w postaci roztworów lub zawiesin do iniekcji, dojelitowo, np. doustnie, na przykład w postaci tabletek lub kapsułek, miejscowo, np. w postaci lotionów, żelów, maści lub kremów, albo w postaci donosowej lub w postaci czopków. Podawaniem miejscowym jest np. podawanie na skórę. Innym sposobem podawania miejscowego jest podawanie do oczu. Kompozycje farmaceutyczne zawierające związek 2 metylo 2 [4 (3 metylo 2 okso 8 chinolin 3 ylo 2,3 dihydroimidazo[4, c]chinolin 1 ylo) fenylo] propionitryl (związek A) albo jego tautomer albo farmaceutycznie dopuszczalną sól albo ich hydraty lub solwaty w zestawieniu z co najmniej jednym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem można wytwarzać w sposób konwencjonalny poprzez mieszanie z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem. [0040] Kompozycje farmaceutyczne zawierają skuteczną w leczeniu jednego z wyżej wymienionych schorzeń ilość związku 2 metylo 2 [4 (3 metylo 2 okso 8 chinolin 3 ylo 2,3 dihydroimidazo[4, c]chinolin 1 ylo) fenylo] propionitrylu (związek A) albo jego N tlenku lub tautomeru wraz z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami odpowiednimi do podawania miejscowego, dojelitowego, na przykład doustnego lub doodbytniczego, albo pozajelitowego,

13 12 które mogą być nieorganiczne lub organiczne, stałe lub ciekłe. Kompozycjami farmaceutycznymi stosowanymi do podawania doustnego są zwłaszcza tabletki albo kapsułki żelatynowe, które zawierają substancję czynną wraz z rozcieńczalnikami, takimi jak na przykład laktoza, dekstroza, mannitol i/lub gliceryna, i/lub środkami zwiększającymi poślizg i/lub poli(glikolem etylenowym). 1 Tabletki mogą również zawierać środki wiążące, na przykład glinokrzemian magnezu, skrobie, takie, jak skrobia kukurydziana, pszenna lub ryżowa, żelatynę, metylocelulozę, sodową pochodną karboksymetylocelulozy i/lub poliwinylopirolidon, oraz, jeśli to pożądane, środki rozsadzające, na przykład skrobie, agar, kwas alginowy lub jego sole, takie jak alginian sodu; i/lub mieszaniny musujące, albo adsorbenty, barwniki, substancje aromatyzujące i słodzące. Farmakologicznie czynne związki według niniejszego wynalazku można też stosować w postaci kompozycji do podawania pozajelitowego albo w postaci roztworów infuzyjnych. Kompozycje farmaceutyczne można sterylizować i/lub mogą zawierać dodatki, takie jak na przykład środki konserwujące, stabilizatory, związki zwilżające i/lub emulgatory, substancje ułatwiające rozpuszczanie, sole do regulowania ciśnienia osmotycznego i/lub bufory. Niniejsze kompozycje farmaceutyczne, które mogą, jeśli to pożądane, zawierać inne substancje farmakologicznie czynne, wytwarza się w znany sposób, na przykład w konwencjonalnych procesach mieszania, granulowania, konfekcjonowania, rozpuszczania lub liofilizacji, i zawierają w przybliżeniu od 1% do 99%, zwłaszcza od około 1% do około %, substancji czynnej(ych). Novartis AG; Szwajcaria Pełnomocnik:

14 13 Z 423 EP B1 Zastrzeżenia patentowe 1. Zastosowanie związku 2 metylo 2 [4 (3 metylo 2 okso 8 chinolin 3 ylo 2,3 dihydroimidazo[4, c]chinolin 1 ylo) fenylo] propionitrylu (związek A) albo jego tautomeru albo farmaceutycznie dopuszczalnej soli albo ich hydratów lub solwatów do wytwarzania preparatu farmaceutycznego do leczenia chorób EGFR zależnych, przy czym chorobą, która ma być leczona, jest niedrobnokomórkowy rak płuc rak głowy i szyi rak okrężnicy i odbytnicy rak piersi złośliwe nowotwory mózgu z włączeniem glejaka rak gruczołu krokowego rak pęcherza rak komórek nerkowych rak trzustki rak szyjki macicy rak przełyku rak żołądka rak jajnika albo ich dowolne kombinacje. 2. Zastosowanie według zastrzeżenia 1, przy czym wspomniana choroba jest oporna wobec leczenia modulatorem EGFR wybranym z grupy złożonej z gefitinibu, erlotinibu, lapatinibu, cetuksimabu, nimotuzumabu, panitumumabu i trastuzumabu. 3. Zastosowanie według zastrzeżenia 2, przy czym oporność wobec leczenia za pomocą modulatora EGFR została nabyta w czasie leczenia tym modulatorem EGFR. 4. Zastosowanie według zastrzeżenia 3, przy czym wspomniana oporność występuje w związku z mutacją lub mutacjami w białku.. Zastosowanie według zastrzeżenia 1, wraz z modulatorem EGFR wybranym z grupy złożonej z gefitinibu, erlotinibu, lapatinibu, NVP AEE778, ARRY33443, BIRW2992, BMS69014, pelitinibu, wandetanibu, AV412, anty EGFR przeciwciała monoklonalnego 806, anty EGFR przeciwciała monoklonalnego Y90/Re 188, cetuksimabu, panitumumabu, matuzumabu, nimotuzumabu, zalutumumabu, pertuzumabu, MDX 214, CDX1, IMC11F8; pertuzumabu, trastuzumabu, zemab u, szczepionki Her2 PX 41 i inhibitorów HSP90 CNF, CNF24, tanespimycyny, alwespimycyny, IP104, SNX422 i NVP AUY922.

15 14 6. Kombinacja związku 2 metylo 2 [4 (3 metylo 2 okso 8 chinolin 3 ylo 2,3 dihydroimidazo[4, c]chinolin 1 ylo) fenylo] propionitrylu (związek A) i modulatora EGFR wybranego z grupy złożonej z gefitinibu, erlotinibu, lapatinibu, NVP AEE778, ARRY33443, BIRW2992, BMS69014, pelitinibu, wandetanibu, AV412, anty EGFR przeciwciała monoklonalnego 806, anty EGFR przeciwciała monoklonalnego Y90/Re 188, cetuksimabu, panitumumabu, matuzumabu, nimotuzumabu, zalutumumabu, pertuzumabu; MDX 214, CDX1, IMC11F8, pertuzumabu, trastuzumabu, zemab u, szczepionki Her2 PX 41 i inhibitorów HSP90 CNF, CNF24, tanespimycyny, alwespimycyny, IPI04, SNX422 i NVP AUY922, przy czym substancje czynne występują każdorazowo w postaci wolnej albo w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli, i opcjonalnie co najmniej jednego farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika, do równoczesnego, oddzielnego lub kolejnego stosowania do leczenia niedrobnokomórkowego raka płuc, raka głowy i szyi, raka okrężnicy i odbytnicy, raka piersi, złośliwych nowotworów mózgu z włączeniem glejaka, raka gruczołu krokowego, raka pęcherza, raka komórek nerkowych, raka trzustki, raka szyjki macicy, raka przełyku, raka żołądka i/lub raka jajnika. 7. Preparat farmaceutyczny do stosowania w leczeniu chorób EGFR zależnych albo chorób z opornością nabytą w czasie leczenia modulatorem EGFR, przy czym chorobą, która ma być leczona, jest niedrobnokomórkowy rak płuc, rak głowy i szyi, rak okrężnicy i odbytnicy, rak piersi, złośliwe nowotwory mózgu z włączeniem glejaka, rak gruczołu krokowego, rak pęcherza, rak komórek nerkowych, rak trzustki, rak szyjki macicy, rak przełyku, rak żołądka, rak jajnika albo ich dowolne kombinacje, zawierający związek według zastrzeżenia 1 albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól i co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny nośnik. 8. Preparat farmaceutyczny do stosowania według zastrzeżenia 7, zawierający ponadto modulator EGFR wybrany z grupy złożonej z gefitinibu, erlotinibu, lapatinibu, NVP AEE778, ARRY33443, BIRW2992, BMS69014, pelitinibu, wandetanibu, AV412, anty EGFR przeciwciała monoklonalnego 806, anty EGFR przeciwciała monoklonalnego Y90/Re 188, cetuksimabu, panitumumabu, matuzumabu, nimotuzumabu; zalutumumabu, pertuzumabu, MDX 214, CDX1, IMC11F8, pertuzumabu, trastuzumabu, zemab u, szczepionki Her2 PX 41 i inhibitorów HSP90 CNF, CNF24, tanespimycyny, alwespimycyny, IPI04, SNX422 i NVP AUY Związek według zastrzeżenia 1 albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, do zastosowania w leczeniu chorób EGFR zależnych albo chorób z opornością nabytą w czasie leczenia za pomocą modulatora EGFR, przy czym chorobą, która ma być leczona, jest niedrobnokomórkowy rak płuc, rak głowy i szyi, rak okrężnicy i odbytnicy, rak piersi, złośliwe nowotwory mózgu z włączeniem glejaka, rak gruczołu krokowego, rak pęcherza, rak komórek nerkowych, rak trzustki, rak szyjki macicy, rak przełyku, rak żołądka, rak jajnika albo ich dowolne kombinacje. Novartis AG; Szwajcaria Pełnomocnik:

16 1 Z 423 EP B1

17 16 Z 423 EP B1

18 17 Z 423 EP B1

19 18 Z 423 EP B1

20 19 Z 423 EP B1

21 Z 423 EP B1