(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 2013/37 EP B1 (13) (51) T3 Int.Cl. C07D 487/04 ( ) C07D 519/00 ( ) A61K 31/4985 ( ) A61P 29/00 ( ) A61P 11/00 ( ) A61P 1/00 ( ) A61P 3/06 ( ) A61P 17/06 ( ) A61P 25/06 ( ) A61P 25/28 ( ) A61P 31/04 ( ) A61P 35/00 ( ) (54) Tytuł wynalazku: Sulfonylowane tetrahydroazolopirazyny i ich zastosowanie jako produktów leczniczych (30) Pierwszeństwo: EP (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2012/02 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 2014/02 (73) Uprawniony z patentu: Grünenthal GmbH, Aachen, DE (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 BEATRIX MERLA, Aachen, DE STEFAN OBERBÖRSCH, Aachen, DE MELANIE REICH, Aachen, DE STEFAN SCHUNK, Aachen, DE RUTH JOSTOCK, Stolberg, DE SABINE HEES, Aachen, DE MICHAEL ENGELS, Turnhout, BE TIENO GERMANN, Aachen, DE EDWARD BIJSTERVELD, Nijmegen, NL (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Wojciech Marciniak POLSERVICE KANCELARIA RZECZNIKÓW PATENTOWYCH SP. Z O.O. ul. Bluszczańska Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 10P33032PL00 2 EP B1 Opis [0001] Niniejszy wynalazek dotyczy suflonylowanych tetrahydroazolopirazyn, sposobów ich wytwarzania, produktów leczniczych zawierających te związki i ich zastosowania do wytwarzania produktów leczniczych. [0002] W przeciwieństwie do ekspresji konstytutywnej receptora bradykininy typu 2 (B2R), receptor bradykininy typu 1 (B1 R) nie jest wyrażany albo jest tylko słabo wyrażany w większości tkanek. Niemniej jednak, ekspresja B1 R może być indukowana w różnych komórkach. Tytułem przykładu, w trakcie reakcji zapalnych ma miejsce szybka i wyraźna indukcja B1 R w komórkach nerwowych, lecz również w różnych komórkach obwodowych, takich jak fibroblasty, komórki śródbłonka, granulocyty, makrofagi i limfocyty. Zatem, w trakcie reakcji zapalnych w zaangażowanych komórkach występuje przełączenie z dominacji B2R do B1R. Cytokiny interleukina-1 (IL-1) i czynnik martwicy nowotworu alfa (TNFα) są zasadniczo zaangażowane w tą regulację w górę B1 R (Passos i in. J. Immunol. 2004, 172, ). Po aktywacji specyficznymi ligandami, komórki wyrażające B1 R mogą później same wydzielać cytokiny promujące zapalenie, takie jak IL-6 i IL-8 (Hayashi i in., Eur. Respir. J. 2000, 16, ). Prowadzi to do migracji do wewnątrz kolejnych komórek zapalnych, na przykład granulocytów obojętnochłonnych (Pesquero i in., PNAS 2000, 97, ). Układ bradykininy B1 R może przyczyniać się do chronifikacji chorób poprzez te mechanizmy. Dowodem tego jest duża liczba badań na zwierzętach (przeglądy w Leeb- Lundberg i in., Pharmacol Rev. 2005, 57, i Pesquero i in., Biol. Chem. 2006, 387, ). Także u ludzi, widoczna jest zwiększona ekspresja B1R, na przykład w enterocytach i makrofagach w zmienionej tkance pacjentów z zapalną chorobą jelit (Stadnicki i in., Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2005, 289, G ) i w limfocytach T pacjentów ze stwardnieniem rozsianym (Prati in., Neurology. 1999; 53, ), albo widoczna jest aktywacja układu bradykinin B2R-B1R w przebiegu infekcji Staphylococcus aureus (Bengtson i in., Blood 2006, 108, ). Infekcje Staphylococcus aureus są odpowiedzialne za profile chorobowe takie jak powierzchniowe infekcje skóry aż do wstrząsu septycznego. [0003] W oparciu o opisane relacja patofizjologiczne, istnieje wielki potencjał terapeutyczny dla zastosowania antagonistów B1 R przeciwko ostrym i w szczególności przewlekłym chorobom zapalnym. Obejmują one choroby układu oddechowego (astma oskrzelowa, allergie, COPD/przewlekła obturacyjna choroba płuc, mukowiscydoza, itp.), zapalne choroby

3 3 jelit (wrzodziejące zapalenie jelit, CD/choroba Crohna, itp.), choroby neurologiczne (stwardnienie rozsiane, neurodegeneracja, itp.), zapalenia skóry (atopowe zapalenia skóry, łuszczycę, infekcje bakteryjne, itp.) i błon śluzowych (choroba Behceta, przewlekły ból w obrębie miednicy, zapalenie gruczołu krokowego, itp.), choroby reumatyczne (reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie kości i stawów, itp.), wstrząs septyczny i zespół reperfuzji (po ataku serca albo udarze). [0004] Układ (receptora) bradykininy jest ponadto również zaangażowany w regulację angiogenezy (potencjalnie jako inhibitor angiogenezy w przypadkach nowotworu i zwyrodnienia plamki w oku), i myszy pozbawione genu B1 R są chronione przed indukcją otyłości przez dietę szczególnie bogatą w tłuszcz (Pesquero i in., Biol. Chem. 2006, 387, ). Antagoniści B1 R są zatem również odpowiedni do leczenia otyłości. [0005] Antagoniści B1 R są szczególnie odpowiedni do leczenia bólu, w szczególności bólu zapalnego i bólu neuropatycznego (Calixto i in., Br. J. Pharmacol 2004, 1-16), i tu w szczególności neuropatii cukrzycowej (Gabra i in., Biol. Chem. 2006, 387, ). Są oni również odpowiedni do leczenia migreny. [0006] W rozwoju modulatorów B1R istnieje problem, że ludzki i szczurzy receptor B1 R różnią się tak bardzo, że wiele związków, które są dobrymi modulatorami ludzkiego receptora B1 R mają tylko słabe albo brak powinowactwa do receptora szczurzego. Czyni to badania nad zwierzęcą farmakologią trudniejszymi, ponieważ wiele badań jest zazwyczaj prowadzonych na szczurach. Jednakże, jeśli nie ma aktywności wobec receptora szczurzego, to na szczurach nie można prowadzić badań nad działaniem czy też efektami ubocznymi. Oznaczało to, że musiały zostać stworzone zwierzęta transgeniczne z ludzkimi receptorami B1 do zwierzęcych badań farmakologicznych (Hess i in., Biol. Chem 2006; 387(2): ). Jednakże praca ze zwierzętami transgenicznymi jest droższa niż praca ze zwierzętami niezmodyfikowanymi. [0007] Zgłoszenia patentowe WO 2008/ i WO 2008/ opisują związki, które w oznaczeniach in-vitro wykazują działanie antagonistyczne wobec ludzkiego receptora B1 i wobec receptora B1 u szczura. [0008] Zgłoszenia patentowe WO 2007/ i WO 2007/ opisują związki, które w oznaczeniach in-vitro wykazują działanie antagonistyczne wobec receptora B1 makaka. Nie ujawniono danych eksperymentalnych dotyczących aktywności wobec ludzkiego receptora B1 albo receptora B1 szczura.

4 4 [0009] Istnieje zatem wciąż zapotrzebowanie na nowe modulatory B1R, przy czym modulatory B1R które wiążą się zarówno z receptorem szczura i receptorem człowieka oferują szczególne korzyści. [0010] Celem niniejszego wynalazku było zatem dostarczenie nowych związków które są odpowiednie w szczególności jako aktywne farmakologicznie składniki produktów leczniczych, korzystnie w produktach leczniczych do leczenia zaburzeń albo chorób, które są co najmniej częściowo mediowane przez receptory B1R. [0011] Cel ten został osiągnięty przez sulfonylowane tetrahydroazolopirazyny według wynalazku. [0012] Sulfonowane albo karbonylowane pochodne pirolo[1,2a]chinoksaliny-5-(4h), posiadające szczególny wzór podstawienia, i ich zastosowanie jako środków jako środków estrogenowych są znane z WO 2006/ A1. Ponadto, specyficzne tetrahydroimidazo[1,5-a]pirazyno-1-karboksy-amidy zostały opisane w WO 2008/ A2 do aktywności receptora kanabinoidowego i specyficznie sulfonowane pochodne 5,6- dihydroimidazo[1,2-a]pirazyny są znane jako antagoniści receptora interleukiny 8 z WO A2. [0013] Wynalazek dostarcza zatem związków o wzorze ogólnym I w którym a oznacza 1 albo 2; b oznacza 0, 1 albo 2; B oznacza C(R 6a )(R 6b ), NR 7, O albo wiązanie pojedyncze, pod warunkiem, że jeśli b oznacza 0 wtedy B nie oznacza NR 7 ; W 1, W 2 i W 3 wzajemnie niezależnie oznaczają CR 5 albo N, pod warunkiem, że spośród W 1, W 2 i W 3 co najmniej jeden oznacza CR 5 ;

5 5 R 1 oznacza aryl, heteroaryl, CH(aryl)2 albo aryl albo heteroaryl związany przez grupę C1-3 alkilenową; R 2a, R 2b, R 3a, R 3b, R 6a i R 6b wzajemnie niezależnie oznaczają H, F, Cl, Br, I, -CF3, OH, SH, O- C1-6 alkil, C1-6 alkil, C3-8 cykloalkil, aryl albo heteroaryl; albo C3-8 cykloalkil, aryl albo heteroaryl związany przez grupę C1-6 alkilenową albo grupę C2-6 alkenylenową; i/albo R 2a i R 2b i/albo R 3a i R 3b mogą razem oznaczać =O; R 4 oznacza 0 do 4 podstawników, które są wzajemnie niezależnie wybrane z F; Cl; OH; =O; C1-6 alkilu; O-C1-6 alkilu; C3-8 cykloalkilu; arylu albo heteroarylu; C3-8 cykloalkilu, arylu albo heteroarylu związanego przez grupę C1-6 alkilenową; i/albo dwa sąsiadujące podstawniki spośród 0 do 4 podstawników R 4 tworzą anelowany aryl albo heteroaryl; R 5 oznacza H, C1-6 alkil, atom fluorowca, -CN albo CF3; R 7 oznacza H, C1-6 alkil, C3-8 cykloalkil, aryl, heteroaryl albo C3-8 cykloalkil, aryl albo heteroaryl związany przez grupę C1-6 alkilenową, grupę C2-6 alkenylenową albo grupę C2-6 alkinylenową; s = 0 albo 1, t = 0, 1, 2 albo 3, R 8 oznacza H; C1-6 alkil; C3-8 cykloalkil; aryl albo heteroaryl; C3-8 cykloalkil, aryl albo heteroaryl związany przez grupę C1-6 alkilenową; R 9a i R 9b wzajemnie niezależnie oznaczają H; F; Cl; OH; C1-6 alkil; O-C1-6 alkil; C3-8 cykloalkil; aryl albo heteroaryl; C3-8 cykloalkil, aryl albo heteroaryl związany przez grupę C1-6 alkilenową; A oznacza N albo CH, pod warunkiem, że jeśli s = 1 i t = 0 wtedy A oznacza CH; i pod warunkiem, że jeśli s = 0 wtedy t = 0 i A oznacza N; rodniki R 10 i R 11 z włączeniem A oznaczają grupę spirocykliczną albo cykliczną według jednego z wzorów ogólnych II albo III,

6 6 w którym c, d, e, f, u i v wzajemnie niezależnie oznaczają 0, 1 albo 2; R 12, R 13 i R 27 wzajemnie niezależnie oznaczają 0 do 4 podstawników, które są wzajemnie niezależnie wybrane z F; Cl; OH; =O; C1-6 alkilu; O-C1-6 alkilu; C3-8 cykloalkilu; arylu albo heteroarylu; C3-8 cykloalkilu, arylu albo heteroarylu związanego przez grupę C1-6 alkilenową; i/albo dwa spośród 0 do 4 podstawników R 27 razem oznaczają mostek C1-3 alkilenowy taki, że związek cykliczny reprezentowany wzorem ogólnym III przyjmuje bicyklicznie mostkowaną postać; i/albo dwa sąsiadujące podstawniki spośród 0 do 4 podstawników R 13 tworzą anelowany aryl albo heteroaryl; i/albo dwa sąsiadujące podstawniki spośród 0 do 4 podstawników R 27 tworzą anelowany aryl albo heteroaryl; X oznacza CR 14a R 14b, NR 15 albo O; Y oznacza CR 16a R 16b NR 17 albo O; pod warunkiem, że X nie oznacza NR 15 jeśli Y oznacza NR 17 ; i pod warunkiem, że X i Y jednocześnie nie oznaczają O; gdzie R 14a, R 14b, R 16a i R 16b wzajemnie niezależnie oznaczają H; F; Cl; OH; C1-6 alkil; O-C1-6 alkil; C3-8 cykloalkil; aryl albo heteroaryl; C3-8 cykloalkil, aryl i heteroaryl związany przez grupę C1-6 alkilenową; i/albo R 14a i R 14b mogą razem oznaczać =O i/albo R 16a i R 16b mogą razem oznaczać =O; R 15 i R 17 wzajemnie niezależnie oznaczają H; C1-6 alkil; C3-8 cykloalkil, aryl albo heteroaryl; C3-8 cykloalkil, aryl albo heteroaryl związany przez grupę C1-6 alkilenową; Z we wzorze ogólnym II oznacza CR 18a R 18b, NR 19 albo O;

7 7 albo Z we wzorze ogólnym II, jeśli X oznacza O i f oznacza 0, oznacza -(C(R 124 )-C(R 125 ))-, gdzie R 124 i R 125 razem z łączącymi je atomami węgla tworzą skondensowany aryl albo heteroaryl; albo Z we wzorze ogólnym II, jeśli X oznacza O i f oznacza 0, oznacza =(N(CR 126 ))-, gdzie atom N jest pojedynczo związany z atomem O, i R 126 oznacza H; C1-6 alkil; C3-8 cykloalkil; aryl albo heteroaryl; C3-8 cykloalkil, aryl albo heteroaryl związany przez grupę C1-6 alkilenową; Z we wzorze ogólnym III oznacza CR 18a R 18b, NR 19, O, S, S(=O) albo S(=O)2; gdzie R 18a oznacza H; C1-6 alkil; C3-8 cykloalkil; aryl albo heteroaryl; C3-8 cykloalkil, aryl albo heteroaryl związany przez grupę C1-6 alkilenową; albo R 18a oznacza grupę według wzoru ogólnego IV, alkilen w którym i i j wzajemnie niezależnie oznaczają 0 albo 1; E oznacza N albo CH, pod warunkiem, że jeśli i oznacza 1 i j oznacza 0 wtedy E oznacza CH, R 34 i R 35 wzajemnie niezależnie oznaczają H; C1-6 alkil; C3-8 cykloalkil; aryl albo heteroaryl; aryl, heteroaryl albo C3-8 cykloalkil związany przez grupę C1-3 alkilenową; albo R 34 i R 35 z włączeniem E tworzą 5- albo 6-członowy aryl albo heteroaryl; albo R 34 i R 35 z włączeniem E tworzą nasycony związek heterocykliczny według wzoru ogólnego V,

8 8 w którym h i g wzajemnie niezależnie oznaczają 0, 1 albo 2; G oznacza CR 37a R 37b, NR 38, O, S, S=O albo S(=O)2, pod warunkiem, że jeśli E oznacza CH wtedy G nie oznacza CR 37a R 37b ; R 36 oznacza 0 do 4 podstawników, które są wzajemnie niezależnie wybrane z H; F; Cl; Br; I; OH; SH; =O; O-C1-6 alkilu; C1-6 alkilu; C3-8 cykloalkilu; arylu albo heteroarylu; C3-8 cykloalkilu, arylu albo heteroarylu związanego przez grupę C1-6 alkilenową; i/albo dwa sąsiadujące podstawniki R 36 razem oznaczają anelowany aryl albo heteroaryl, R 37a i R 37b wzajemnie niezależnie oznaczają H; F; Cl; Br; I; OH; SH; =O; O-C1-6 alkil; C1-6 alkil; C3-8 cykloalkil; aryl albo heteroaryl; C3-8 cykloalkil, aryl i heteroaryl związany przez grupę C1-6 alkilenową; R 38 oznacza H; C1-6 alkil; C3-8 cykloalkil; aryl albo heteroaryl; aryl, heteroaryl albo C3-8 cykloalkil związany przez grupę C1-3 alkilenową; gdzie R 18b oznacza H; OH; C1-6 alkil; C3-8 cykloalkil; O-C1-6 alkil; O-(C3-8 cykloalkil); (C1-6 alkilen)- O-C1-6 alkil; (C1-6 alkilen)-o-(c3-8 cykloalkil); aryl albo heteroaryl; O-aryl albo O-heteroaryl; aryl, O-aryl, heteroaryl albo O-heteroaryl związany przez C1-6 alkilen; albo R 18b oznacza grupę według wzoru ogólnego VI, alkilen w którym k oznacza 0 albo 1; R 39 oznacza H; C1-6 alkil; C3-8 cykloalkil; aryl albo heteroaryl; C3-8 cykloalkil, aryl albo heteroaryl związany przez grupę C1-3 alkilenową; R 40 oznacza C1-6 alkil; C3-8 cykloalkil; aryl albo heteroaryl; C3-8 cykloalkil, aryl albo heteroaryl związany przez grupę C1-6 alkilenową; albo

9 9 R 39 i R 40 razem z grupą N-C(=O) łączącą je tworzą pierścień według wzoru ogólnego VII, w którym I oznacza 0, 1 albo 2 i R 41 i R 42 razem z łączącymi je atomami węgla tworzą anelowany aryl albo heteroaryl; gdzie R 19 oznacza H; albo (P)z-R 22, i z oznacza 0 albo 1; P oznacza (C=O), S(=O)2 albo C(=O)-N(R 24 ); gdzie atom N w grupie C(=O)-N(R 24 ) jest połączony z R 22 ; R 24 oznacza H; C1-6 alkil; C3-8 cykloalkil; aryl, heteroaryl albo C3-8 cykloalkil związany przez grupę C1-3 alkilenową; R 22 oznacza C1-6 alkil; C1-8 cykloalkil; aryl albo heteroaryl; aryl, heteroaryl albo C3-8 cykloalkil związany przez grupę C1-6 alkilenową; albo R 22 oznacza grupę według wzoru ogólnego VIII, alkilen w którym n oznacza 0, 1 albo 2; m oznacza 0, 1 albo 2; w oznacza 0 albo 1, M oznacza CH albo N; pod warunkiem, że jeśli P oznacza C(=O)-NR 24 i w oznacza 0 wtedy M oznacza CH; i

10 10 pod warunkiem, że jeśli z i w jednocześnie oznaczają 0 wtedy M oznacza CH; L oznacza CR 44a R 44b, NR 45, O, S, S=O albo S(=O)2; R 43 oznacza 0 do 4 podstawników, które są wzajemnie niezależnie wybrane z grupy obejmującej F; Cl; OH; =O; C1-6 alkil; O-C1-6 alkil; C3-8 cykloalkil; aryl albo heteroaryl; C3-8 cykloalkil, aryl albo heteroaryl związany przez grupę C1-6 alkilenową; i/albo dwa sąsiadujące rodniki spośród 0 do 4 rodników R 43 razem oznaczają anelowany aryl albo heteroaryl; R 44a i R 44b wzajemnie niezależnie oznaczają H; F; Cl; Br; I; OH; C1-6 alkil; O-C1-6 alkil; C3-8 cykloalkil; aryl albo heteroaryl; C3-8 cykloalkil, aryl albo heteroaryl związany przez grupę C1-6 alkilenową; albo R 44a i R 44b mogą razem oznaczać =O; R 45 oznacza H; C1-6 alkil; C3-8 cykloalkil; aryl albo heteroaryl; aryl, heteroaryl albo C3-8 cykloalkil związany przez grupę C1-3 alkilenową; albo gdzie, pod warunkiem, że we wzorze ogólnym I s i t jednocześnie oznaczają 0 i A oznacza N, R 10 oznacza H, C1-6 alkil, C3-8 cykloalkil albo C3-8 cykloalkil związany przez grupę C1-3 alkilenową; R 11 oznacza grupę fenylową albo grupę fenylową związany przez grupę C1-3 alkilenową, przy czym grupa C1-3 alkilenowa może być podstawiona przez grupę -C(=O)R 280 i R 280 oznacza -N(C1-6 alkil)2 albo 4- do 7-członowy heterocyklil, i gdzie grupa fenylowa jest podstawiona przez grupę -(NR 300 R 301 ) albo 4- do 8, korzystnie 4 do 7-członowy heterocyklil, i grupa -(NR 300 R 301 ) i 4- do 8, korzystnie 4 do 7-członowy heterocyklil może być związany z grupą fenylową poprzez grupę C1-3 alkilenową i R 300 i R 301, wzajemnie niezależnie, oznaczają H albo C1-6 alkil; gdzie każdy ze wspomnianych rodników C1-6 alkil, C1-3 alkilen, C1-6 alkilen, C2-6 alkenylen, C2-6 alkinylen, C3-6 cykloalkil, C3-8 cykloalkil, aryl, heteroaryl i heterocyklil może być niepodstawiony albo mono- albo polipodstawiony identycznymi albo różnymi podstawnikami; każdy ze wspomnianych rodników C1-6 alkil, C1-3 alkilen, C1-6 alkilen, C2-6 alkenylen i C2-6 alkinylen może być rozgałęziony albo nierozgałęziony;

11 11 w postaci pojedynczego enancjomeru albo pojedynczego diastereomeru, racematu, enancjomerów, diastereomerów, mieszanin enancjomerów i/albo diastereomerów, i każdy w postaci ich zasad i/albo fizjologicznie kompatybilnych soli. [0014] W dodatku do opisanych powyżej wykonań, wynalazek obejmuje ponadto związki w których we wzorze ogólnym (V) dwa spośród 0 do 4 podstawników R 36 razem oznaczają mostek C1-3-alkilenowy, taki, że związek cykliczny reprezentowany wzorem (V) przyjmuje bicyklicznie mostkowaną postać; [0015] We wzorze ogólnym (IV) zastosowanym powyżej, wiązania przedstawione pomiędzy E i rodnikami R 34 i R 35 nie powinny być wyłącznie rozumiane jako wiązania pojedyncze; mogą one być również częścią układu aromatycznego. [0016] W rozumieniu niniejszego wynalazku termin halogen korzystnie oznacza rodniki F, Cl, Br i I, w szczególności rodniki F i Cl. [0017] W rozumieniu niniejszego wynalazku, wyrażenie C1-6 alkil obejmuje acykliczne nasycone rodniki węglowodorowe mające 1, 2, 3, 4, 5 albo 6 atomów C, które mogą być rozgałęzione albo prostołańcuchowe (nierozgałęzione) i niepodstawione albo mono- albo polipodstawione, na przykład di-, tri-, tetra- albo pentapodstawione, identycznymi albo różnymi podstawnikami. Rodniki mogą korzystnie być wybrane z grupy obejmującej metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, izopentyl, neopentyl i heksyl. Szczególnie korzystne rodniki alkilowe mogą być wybrane z grupy obejmującej metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, sec-butyl, izobutyl i tert-butyl. [0018] W rozumieniu niniejszego wynalazku, wyrażenie C3-8 cykloalkil oznacza cykliczne nasycone węglowodory mające 3, 4, 5, 6, 7 albo 8 atomów węgla, które mogą być niepodstawione albo mono- albo polipodstawione, na przykład di-, tri-, tetra- albo pentapodstawione, na jednym albo wielu członach pierścienia identycznymi albo różnymi podstawnikami. C3-8 cykloalkil może korzystnie być wybrany z grupy obejmującej cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl i cyklooktyl. [0019] W rozumieniu niniejszego wynalazku, wyrażenie aryl oznacza węglowodory aromatyczne, w szczególności fenyle i naftyle. Rodniki arylowe mogą również być skondensowane z innymi nasyconymi, (częściowo) nienasyconymi albo aromatycznymi układami pierścieniowymi. Każdy rodnik arylowy może być obecny w postaci niepodstawionej albo mono- albo polipodstawionej, na przykład di-, tri-, tetra- albo pentapodstawiony, przy czym podstawniki arylu mogą być identyczne albo różne i mogą być w dowolnej pożądanej i możliwej pozycji arylu. Aryl może korzystnie być wybrany z grupy

12 12 obejmującej fenyl, 1-naftyl i 2-naftyl, który może być niepodstawiony albo mono- albo polipodstawiony, na przykład przez 2, 3, 4 albo 5 rodników. [0020] W rozumieniu niniejszego wynalazku, wyrażenie heteroaryl oznacza 5-, 6- albo 7- członowy cykliczny rodnik aromatyczny zawierający co najmniej 1, ewentualnie również 2, 3, 4 albo 5 heteroatomy, przy czym heteroatomy mogą być identyczne albo różne i heteroaryl może być niepodstawiony albo mono- albo polipodstawiony, na przykład di-, tri-, tetra- albo pentapodstawiony, identycznymi albo różnymi podstawnikami. Podstawniki mogą być przyłączone w dowolnej pożądanej i możliwej pozycji heteroarylu. Związek heterocykliczny może również być częścią układu bicyklicznego albo policyklicznego, w szczególności mono-, bi- albo tricyklicznego, który może w sumie być więcej niż 7-członowy, korzystnie do 14-członowy. Korzystne heteroatomy są wybrane z grupy obejmującej N, O i S. Rodnik heteroarylowy może korzystnie być wybrany z grupy obejmującej pirolil, indolil, furyl (furanyl), benzofuranyl, tienyl (tiofenyl), benzotienyl, benzotiadiazolil, benzotiazolil, benzotriazolil, benzodioksolanyl, benzodioksanyl, benzooksazolil, benzooksadiazolil, imidazotiazolil, dibenzofuranyl, dibenzotienyl, ftalazynyl, pirazolil, imidazolil, tiazolil, oksazolil, oksadiazolil, triazol, tetrazol, izoksazoil, pirydynyl (pirydyl), pirydazynyl, pirymidynyl, pirazynyl, piranyl, indazolil, purynyl, indolizynyl, chinolinyl, izochinolinyl, chinazolinyl, chinoksalinyl, karbazolil, fenazynyl, fenotiazynyl i oksadiazolil, w szczególności z grupy obejmującej tienyl (tiofenyl), pirydynyl (pirydyl), pirymidynyl, tiazolil, triazolil, imidazolil, oksazolil, oksadiazolil, chinazolinyl, chinolinyl i izochinolinyl, gdzie wiązanie do struktury ogólnej (I) może być realizowane poprzez każdy pożądany i możliwy człon pierścienia rodnika heteroarylowego. Rodnik heteroarylowy może szczególnie korzystnie być wybrany z grupy obejmującej tienyl, imidazolil, tiazolil, triazolil, pirydynyl i pirymidynyl. [0021] W kontekście niniejszego wynalazku wyrażenie 3- do 6-członowy, 4 do 8 albo 4- do 7-członowy heterocyklil, o ile nie określono inaczej, obejmuje zarówno aromatyczne i nasycone albo częściowo nienasycone, 3-, 4-, 5- albo 6-, 7 albo 8-członowe, mono albo bicykliczne związki węglowodorowe w których jeden albo kilka węglowych członów pierścienia jest wzajemnie niezależnie zastąpionych przez heteroatom albo grupę heteroatomów, w szczególności przez N, O albo S. Na przykład, 1, 2 albo 3 atomy pierścienia heterocyklilu mogą być heteroatomami. Niearomatyczne heterocyklil mogą być niepodstawione, mono- albo polipodstawione przez

13 13 identyczne albo różne podstawniki, przy czym podstawniki odpowiadają tym opianym poniżej w związku z podstawieniem C3-8 cykloalkili. [0022] Aromatyczne heterocyklile są synonimami heteroaryli. Znaczenie terminu heteroaryl zostało opisane powyżej i możliwe podstawienie podobnie jest wyjaśnione poniżej. Przykładami 3-6-członowych heterocyklili są po pierwsze 5-6-członowe heteroaryle już wspomniane w związku z heteroarylami i po drugie również pirolidynyl, piperydynyl, 2,6- dimetylopiperydyna, 4,5-dihydro-1H-imidazo-2-il albo 1-metylo-4,5-dihydroimidazo-2-il. W związku z 4- do 7-członową grupą heterocyklilową w rodniku R 11 może być to wybrane w szczególności z pirolidynylu, piperydynylu, 2,6-dimetylopiperydyny, 1 H-pirol-1-ilu, 1 H- pirol-2-ilu, 4,5-dihydro-1 H-imidazo-2-ilu, 1-metylo-4,5-dihydroimidazo-2-ilu albo 4H-1,2,4- triazol-4-ilu, z których każdy jest niepodstawiony albo ewentualnie mono- albo polipodstawiony. [0023] Wyrażenie 3- do 8-członowy heterocykloalkil oznacza nasycone związki heterocykliczne, które mogą posiadać 1, 2, 3, 4 albo 5 wzajemnie niezależnie wybranych identycznych albo różnych heteroatomów jako człony pierścienia, korzystnie z grupy N, O albo S. Jeśli heterocykloalkil jest związany z heteroatomem, na przykład N, wiązanie do heterocykloalkilu jest korzystnie realizowane poprzez jeden z węglowych członów pierścienia heterocykloalkilu. 3- do 8-członowe heterocykloalkile mogą w szczególności być 4-, 5- albo 6-członowe. Przykłady 3- do 8-członowych heterocykloalkili to azetydynyl, pirolidynyl, piperydynyl, piperazynyl, morfolinyl, tetrahydropiranyl, dioksanyl i dioksolanyl, które mogą ewentualnie być podstawione jak opisano poniżej. [0024] W rozumieniu niniejszego wynalazku, wyrażenie grupa C1-3 alkilenowa albo grupa C1-6 alkilenowa obejmuje acykliczne nasycone rodniki węglowodorowe posiadające odpowiednio 1, 2 albo 3 albo 1, 2, 3, 4, 5 albo 6 atomów C, które mogą być rozgałęzione albo prostołańcuchowe (nierozgałęzione) i niepodstawione albo mono- albo polipodstawione, na przykład di-, tri-, tetra- albo pentapodstawione, identycznymi albo różnymi podstawnikami i które łączą odpowiedni rodnik ze strukturą ogólną wyższego rzędu. Grupy alkilenowe mogą korzystnie być wybrane z grupy obejmującej -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-, -CH(CH2CH3)-, -CH2-(CH2)2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)- CH2-, -CH(CH3)-CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)-CH2-, -C(CH3)2-CH2-, -CH(CH2CH2CH3)-, -C(CH3)(CH2CH3)-, -CH2-(CH2)3-CH2-, -CH(CH3)-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-

14 14 CH2-, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH(CH3)-CH2-, -C(CH3)2-CH2-CH2-, -CH2- C(CH3)2-CH2-, -CH(CH2CH3)-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH2CH3)-CH2-, -C(CH3)2-CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)-CH(CH3)-, -C(CH3)(CH2CH3)-CH2-, -CH(CH2CH2CH3)-CH2-, -C(CH2CH2CH3)-CH2-, -CH(CH2CH2CH2CH3)-, -C(CH3)(CH2CH2CH3)-, -C(CH2CH3)2- i -CH2-(CH2)4-CH2-. Grupy alkilenowe mogą szczególnie korzystnie być wybrane z grupy obejmującej -CH2-, -CH2-CH2- i -CH2-CH2-CH2-. [0025] W rozumieniu niniejszego wynalazku wyrażenie grupa -(O)0/1-C1-6 alkilenowa obejmuje również w dodatku do grup C1-6 alkilenowych opisanych powyżej takie grupy w których te grupy są połączone przez atom tlenu do struktury wyższego rzędu. [0026] W rozumieniu niniejszego wynalazku, wyrażenie grupa C2-6 alkenylenowa obejmuje acykliczne mono- albo polinienasycone, na przykład di-, tri- albo tetra nienasycone, rodniki węglowodorowe posiadające 2, 3, 4, 5 albo 6 atomów C, które mogą być rozgałęzione albo prostołańcuchowe (nierozgałęzione) i niepodstawione albo mono- albo polipodstawione, na przykład di-, tri-, tetra- albo pentapodstawione, identycznymi albo różnymi podstawnikami i które łączą odpowiedni rodnik ze strukturą ogólną wyższego rzędu. Grupy alkenylenowe zawierają co najmniej jedno wiązanie podwójne C=C. Grupy alkenylenowe mogą korzystnie być wybrane z grupy obejmującej -CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -C(CH3)=CH2-, -CH=CH-CH2- CH2-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH=CH-, -C(CH3)=CH-CH2-, -CH=C(CH3)-CH2-, -C(CH3)=C(CH3)-, -C(CH2CH3)=CH-, -CH=CH-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH2-CH2-CH2-, -CH=CH=CH-CH2-CH2- i -CH=CH2-CH-CH=CH2-. [0027] W rozumieniu niniejszego wynalazku, wyrażenie grupa C2-6 alkinylenowa obejmuje acykliczne mono- albo polinienasycone, na przykład di-, tri- albo tetranienasycone, rodniki węglowodorowe mające 2, 3, 4, 5 albo 6 atomy C, które mogą być rozgałęzione albo prostołańcuchowe (nierozgałęzione) i niepodstawione albo mono- albo polipodstawione, na przykład di-, tri-, tetra- albo pentapodstawione, identycznymi albo różnymi podstawnikami i które łączą odpowiedni rodnik ze strukturą ogólną wyższego rzędu. Grupy alkinylenowe zawierają co najmniej jedno wiązanie potrójne C= C. Grupy alkinylenowe mogą korzystnie być wybrane z grupy obejmującej -C C-, -C C-CH2-, -C C-CH2-CH2-, -C C-CH(CH3)-, -CH2-C C-CH2-, -C C-C C-, -C C-C (CH3)2-, -C C-CH2-CH2-CH2-, -CH2-C C-CH2- CH2-, -C C-C C-CH2- i -C C-CH2-C C-. [0028] W rozumieniu niniejszego wynalazku wyrażenie aryl albo heteroaryl związany przez grupę C1-3 alkilenową, grupę C1-6 alkilenową, grupę C2-6 alkenylenową albo grupę C2-6 alkinylenową oznacza, że grupy C1-3 alkilenowe, grupy C1-6 alkilenowe, grupy C2-6

15 15 alkenylenowe, grupy C2-6 alkinylenowe i aryl albo heteroaryl mają znaczenia zdefiniowane powyżej i aryl albo heteroaryl jest związany ze strukturą ogólną wyższego rzędu przez grupę C1-3 alkilenową, grupę C1-6 alkilenową, grupę C2-6 alkenylenową albo grupę C2-6 alkinylenową. Benzyl, fenetyl i fenylopropyl są wymieniane jako przykład. [0029] W rozumieniu niniejszego wynalazku, wyrażenie C3-8 cykloalkil, 3- do 6-członowy albo 4- do 7-członowy heterocyklil albo 3- do 8-członowy heterocykloalkil związany przez grupę C1-3 alkilenową, grupę C1-6 alkilenową, grupę C2-6 alkenylenową albo grupę C2-6 alkinylenową oznacza że grupa C1-3 alkilenowa, grupa C1-6 alkilenowa, grupa C2-6 alkenylenowa, grupa C2-6 alkinylenowa, C3-8 cykloalkil i heterocykloalkil mają znaczenia zdefiniowane powyżej i C3-8 cykloalkil i heterocykloalkil są związane ze strukturą ogólną wyższego rzędu przez grupę C1-3 alkilenową, grupę C1-6 alkilenową, grupę C2-6 alkenylenową albo grupę C2-6 alkinylenową. [0030] W związku z alkilem, alkilenem, alkenylenem, alkinylenem i cykloalkilem, termin podstawiony w rozumieniu niniejszego wynalazku oznacza podstawienie rodnika wodorowego przez F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CN, NH2, NH-C1-6 alkil, NH-C1-6 alkilen-oh, C1-6 alkil, N(C1-6 alkil)2, N(C1-6 alkilen-oh)2, NO2, SH, S-C1-6 alkil, C1-6 alkil, S-benzyl, O-C1-6 alkil, OH, O-C1-6 alkilen-oh, =O, O-benzyl, C(=O)C1-6 alkil, CO2H, CO2-C1-6 alkil, fenyl, fenoksyl, benzyl, naftyl, furyl, tienyl i pirydynyl, przy czym rodniki polipodstawione należy rozumieć jako rodniki które są wielokrotnie podstawione, na przykład dwukrotnie albo trzykrotnie, na różnych albo tych samych atomach, na przykład podstawione trzy razy na tym samym atomie C, jak w przypadku CF3 albo CH2CF3, albo w różnych miejscach, jak na przykład CH(Cl)-CH=CH-CHCl2. Polipodstawienie może mieć miejsce z identycznymi albo różnymi podstawnikami, jak na przykład w przypadku CH(OH)-CH=CH- CHCl2. W szczególności powinno być to rozumiane jako podstawienie jednego albo kilku rodników wodorowych przez F, Cl, NH2, OH, fenyl, O-CF3 albo O-C1-6 alkil, w szczególności metoksyl. [0031] W związku z arylem i heteroarylem, termin podstawiony w rozumieniu niniejszego wynalazku jest rozumiany jako oznaczający mono- albo polipodstawienie, na przykład di-, tri-, tetra- albo pentapodstawienie, jednego albo kilku atomów wodoru odpowiedniego układu pierścienia przez F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-C1-6 alkil, NH-C1-6 alkilen-oh, N(C1-6 alkil)2, N(C1-6 alkilen-oh)2, NH-aryl 1, N(aryl 1 )2, N(C1-6 alkil)aryl 1, pirolinyl, piperazynyl, morfolinyl, azetydynyl, piperydynyl, tiazolinyl, azepanyl, diazepanyl, (C1-3 alkilen)-azetydynyl, (C1-3 alkilen)-pirolinyl, (C1-3 alkilen)-piperydynyl, (C1-3 alkilen)-

16 16 morfolinyl, (C1-3 alkilen)-piperazinyl, (C1-3 alkilen)-tiazolinyl, (C1-3 alkilen)-azepanyl, (C1-3 alkilen)-diazepanyl, NO2, SH, S-C1-6 alkil, OH, O-C1-6 alkil, O-C1-6 alkil-oh, C(=O)C1-6 alkil, NHSO2C1-6 alkil, NHCOC1-6 alkil, CO2H, CH2SO2 fenyl, CO2-C1-6 alkil, OCF3, CF3, -O-CH2- O-, -O-CH2-CH2-O-, -O-C(CH3)2-CH2-, niepodstawiony C1-6 alkil, pirolidynyl, imidazolil, benzyloksyl, fenoksyl, fenyl, naftyl, pirydynyl, -C1-3 alkilen-aryl 1, benzyl, tienyl, furyl, gdzie aryl 1 oznacza fenyl, tiazolil, tienyl albo pirydynyl, na jednym albo różnych atomach, gdzie wymienione podstawniki o ile nie określono inaczej mogą same być podstawione przez cytowane podstawniki. Polipodstawienie arylu i heteroarylu może być przeprowadzone z identycznymi albo różnymi podstawnikami. Korzystne podstawniki arylu i heteroarylu mogą być wybrane z grupy obejmującej -O-C1-3 alkil, niepodstawiony C1-6 alkil, F, Cl, Br, I, CN, CF3, OCF3, OH, SH, -CH2 azetydynyl, -CH2-pirolidynyl, -CH2-piperydynyl, -CH2- piperazynyl, -CH2-morfolinyl, fenyl, naftyl, tiazolil, tienyl i pirydynyl, w szczególności z grupy obejmującej F, Cl, CN, CF3, CH3; OCH3, OCF3 i -CH2-azetydynyl. [0032] W związku z anelowanym arylem albo anelowanym heteroarylem, podstawiony w rozumieniu niniejszego wynalazku należy rozumieć, w dodatku do możliwych podstawników i modeli podstawienia zdefiniowanych powyżej w związku z arylem i heteroarylem, 4- do 7-członowymi heterocyklilami jako dalszymi możliwymi podstawnikami, które mają znaczenie określone powyżej i mogą ewentualnie być przyłączone do anelowanego arylu albo heteroarylu przez grupę C1-3 cykloalkilenową. W szczególności 4- do 7-członowe heterocyklile występujące jako podstawniki mogą być wybrane z grupy obejmującej morfolinyl, azetydynyl, piperydynyl, tiazolinyl, azepanyl, diazepanyl, (C1-3 alkilen)-azetydynyl, (C1-3 alkilen)-pirolinyl, (C1-3 alkilen)-piperydynyl, (C1-3 alkilen)- morfolinyl, (C1-3 alkilen)-piperazynyl, (C1-3 alkilen)-tiazolinyl, (C1-3 alkilen)-azepanyl, (C1-3 alkilen)-diazepanyl, pirolidynyl, 2,6-dimetylopiperydyna, (C1-3 alkilen)-2,6- dimetylopiperydyna, 1 H-pirol-1-il, (C1-3 alkilen)-1 H-pirol-1-il, 1 H-pirol-2-il, (C1-3 alkilen)- 1 H-pirol-2-il, 4,5-dihydro-1 H-imidazo-2-il, (C1-3 alkilen)-4,5-dihydro-1h-imidazo-2-il, 1- metylo-4,5-dihydroimidazo-2-il, (C1-3 alkilen)-1-metylo-4,5-dihydroimidazo-2-il albo 4H- 1,2,4-triazol-4-il-(C1-3 alkilen)-4h-1,2,4-triazol-4-il, każdy niepodstawiony albo ewentualnie mono- albo polipodstawiony, jak zdefiniowano powyżej. W szczególności, 4- do 7-członowe heterocyklile mogą być podstawione przez dwa sąsiadujące podstawniki które razem tworzą anelowany aryl albo heteroaryl, zwłaszcza anelowany fenyl. W szczególności, piperydynyl może być podstawiony w taki sposób, że utworzony jest 1,2,3,4-tetrahydrochinolinyl albo 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinyl.

17 17 [0033] W związku z 3- do 8-członowym heterocykloalkilem termin podstawiony jest rozumiany jako oznaczający podstawienie rodnika wodorowego na jednym albo kilku członach pierścienia przez F, Cl, Br, I, -CN, NH2, NH-C1-6 alkil, NH-C1-6 alkilen-oh, C1-6 alkil, N(C1-6 alkil)2, N(C1-6 alkilen-oh)2, pirolinyl, piperazynyl, morfolinyl, NO2, SH, S-C1-6 alkil, S-benzyl, O-C1-6 alkil, OH, O-C1-6 alkilen-oh, =O, O-benzyl, C(=O)C1-6 alkil, CO2H, CO2-C1-6 alkil albo benzyl. Polipodstawienie może być realizowane przez identyczne albo różne podstawniki. Wodór związany z N członem pierścienia może być podstawiony przez C1-6 alkil, C3-8 cykloalkil, aryl, heteroaryl albo C3-8 cykloalkil, aryl albo heteroaryl związany przez grupę C1-3 alkilenową, gdzie te grupy alkilowe, cykloalkilowe, alkilenowe i arylowe i heteroarylowe mogą być niepodstawione albo podstawione jak zdefiniowano powyżej. Przykłady podstawionych 3- do 8-członowych grup heterocykloalkilowych to 1- metylopiperydyn-4-yl, 1-fenylopiperydyn-4-yl, 1-benzylopiperydyn-4-yl, 1-metylopirolidyn- 3-yl, 1-fenylopirolidyn-3-yl, 1-benzylopirolin-3-yl, 1-metyloazetydyn-3-yl, 1-fenyloazetydyn-3-yl albo 1-benzyloazetydyn-3-yl. [0034] W strukturalnych wzorach chemicznych które są tu stosowane do opisu związków według wynalazku, symbol jest również stosowany do opisania jednego albo kilku modeli podstawienia, gdzie w przeciwieństwie do reprezentacji wiązania do konkretnego atomu, ta grupa nie jest przyłączona do konkretnego atomu we wzorze chemicznym (R a oznacza tu na przykład podstawnik R o liczbie reprezentowanej przez zmienną a ). [0035] Może być to wyjaśnione na przykład przez odniesienie do grupy z wzoru ogólnego (III) przedstawionego powyżej: Definicja R 27 wskazuje, że R 27 może oznaczać 0 do 4 podstawników. Zatem R 27 może być nieobecny, albo 1, 2, 3 albo 4 atomy wodoru związane z C albo N w podstrukturze reprezentowanej przez wzór ogólny (III) mogą być zastąpione przez jeden z podstawników umieszczonych w definicji rodnika R 27, gdzie każdy z podstawników może być wybrany wzajemnie niezależnie, innymi słowy mogą mieć one różne znaczenia, i atomy wodoru związane z C i/albo N mogą być zastąpione przy jednym albo kilku atomach C albo N. R 27 może zatem również zastąpić atom wodoru związany z pierścieniem i włączony w grupę Z. Jak wyjaśniono w definicji R 27, dwa spośród

18 18 podstawników R 27 mogą również oznaczać mostek C1-3 alkilenowy albo anelowany aryl albo heteroaryl (również określany jako skondensowany aryl albo heteroaryl albo anelowana/skondensowana grupa arylowa albo heteroarylowa), tak, że R 27 we wzorze ogólnym (III) również ma znaczenia przedstawione poniżej na schematach i) do iii) tytułem przykładu, gdzie R 27 oznacza dwa podstawniki na różnych atomach C albo na jednym atomie C i jednym atomie N. Schemat ii) ilustruje scenariusz w którym zmienna u oznacza 1. W scenariuszu zilustrowanym na schemacie iii) u i v oznaczają 1, R 27 zastępuje atom wodoru związany z azotem i kolejny R 27 atom wodoru związany z atomem C. Ponadto, w scenariuszach zilustrowanych na schematach ii) i iii) anelowany aryl jest podstawiony przez rodnik z grupy zdefiniowanej powyżej dla tych określeń: Schemat i); i Schemat ii); Schemat iii); [0036] Fachowiec w dziedzinie zrozumie z tego opisu, że jeśli dwa wicynalne (sąsiadujące) rodniki R 27 tworzą anelowany aryl albo heteroaryl wtedy węgle dostarczone przez anelowany pierścień nie mogą już mieć rodnika wodorowego To samo ma zastosowanie do podstawników R 4, R 13, R 36, R 43 jeśli tworzą one anelowany aryl albo heteroaryl i rodników R 41, R 42, R 124 i R 125.

19 19 Na przykład, w scenariuszu w którym dwa sąsiadujące podstawniki R 4 tworzą niepodstawiony, anelowany aryl, powstaje następujący schemat: [0037] W kontekście niniejszego wynalazku, symbol stosowany we wzorach oznacza połączenie odpowiedniego rodnika do struktury ogólnej wyższego rzędu. [0038] Fachowiec w dziedzinie zrozumie, że identyczne rodniki stosowane w definicjach różnych podstawników są wzajemnie niezależne. [0039] W rozumieniu niniejszego wynalazku termin fizjologicznie kompatybilne sole należy rozumieć jako sole związków według wynalazku z kwasami nieorganicznymi albo organicznymi, które są fizjologicznie kompatybilne zwłaszcza gdy stosowane u ludzi i/albo ssaków. Przykłady odpowiednich kwasów to kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas metanosulfonowy, kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas szczawiowy, kwas bursztynowy, kwas winowy, kwas migdałowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas mlekowy, kwas cytrynowy, kwas glutaminowy, 1,1-diokso-1,2-dihydrol λ 6 -benzo[d]izotiazol- 3-on (kwas glukarowy), kwas monometylosebacynowy, 5-oksoprolina, kwas heksano-1- sulfonowy, kwas nikotynowy, kwas 2-, 3- albo 4-aminobenzoesowy, kwas 2,4,6- trimetylobenzoesowy, kwas α-liponowy, acetyloglicyna, kwas hipurowy, kwas fosforowy i/albo kwas asparaginowy. Szczególnie korzystne są sole kwasu chlorowodorowego (chlorowodorki) i kwasu cytrynowego (cytryniany). [0040] W korzystnych wykonaniach związków według wynalazku W 1, W 2 i W 3 oznaczają CR 5 ; albo W 1 i W 2 oznaczają CR 5 i W 3 oznacza N; albo W 1 oznacza CR 5 i W 2 i W 3 oznaczają N; albo W 3 oznacza CR 5 i W 1 i W 2 oznaczają N. [0041] Inne korzystne przykłady wykonania związków według wynalazku to te, w których B oznacza O i R 2a, R 2b, R 3a i R 3b korzystnie oznaczają H; albo B oznacza C(R 6a )(R 6b ) albo wiązanie pojedyncze i R 2a, R 2b, R 3a, R 3b, R 6a i R 6b korzystnie wzajemnie niezależnie oznaczają H, F, CF3, OH, C1-6 alkil albo C1-6 alkoksyl.

20 20 [0042] W związkach według wynalazku R 1 korzystnie oznacza fenyl, naftyl, indolil, benzofuranyl, benzotiofenyl (benzotienyl); benzooksazolil, benzooksadiazolil, pirolil, furanyl, tienyl, pirydynyl, pirydazynyl, pirymidynyl, pirazynyl, imidazotiazolil, karbazolil, dibenzofuranyl, dibenzotiofenyl (dibenzotienyl), chinolinyl, izochinolinyl, oznacza fenyl albo naftyl związany przez grupę C1-3 alkilenową, albo CH(fenyl)2, korzystnie oznacza fenyl, naftyl, benzotiofenyl, chinolinyl, izochinolinyl albo tienyl, szczególnie korzystnie oznacza fenyl, naftyl albo benzotiofenyl (benzotienyl), każdy niepodstawiony albo mono- albo polipodstawiony, identycznie albo różnie, gdzie podstawniki są wybrane w szczególności z -O-C1-3 alkilu, C1-6 alkilu, F, Cl, Br, CF3, OCF3, OH, fenylu, naftylu, tienylu, tiazolilu i pirydynylu, i gdzie każda z grup alkilenowych cytowanych powyżej jest niepodstawiona albo mono- albo polipodstawiona, identycznie albo różnie, gdzie podstawniki są wzajemnie niezależnie wybrane z grupy obejmującej -O-C1-3 alkil, F, Cl, Br, CF3, -OCF3, OH, fenyl, fenoksyl, naftyl, furyl, tienyl i pirydynyl. [0043] Rodnik R 1 może oznaczać w szczególności fenyl albo naftyl, gdzie fenyl albo naftyl jest niepodstawiony albo mono- albo polipodstawiony, na przykład di-, tri-, tetra- albo pentapodstawiony, identycznymi albo różnymi podstawnikami wybranymi z metylu, metoksylu, CF3, OCF3, F i Cl. [0044] W tak samo korzystnych przykładach związków według wynalazku rodnik R 1 jest wybrany z 4-metylofenylu, 4-metoksy-2,3,6-trimetylofenylu, 4-metoksy-2,6-dimetylofenylu, 4-metoksy-2,3,5-trimetylofenylu, 2,4,6-trimetylofenylu, 1,3-dichloro-5- (trifluorometylo)fenylu, 2-chloro-6-metylofenylu, 2,4,6-trichlorofenylu, 2-chloro-6- (trifluorometylo)fenylu, 2,6-dichloro-4-metoksyfenylu, 2,6-dichloro-4-(trifluorometylo)- fenylu, 2-metylo-1-naftylu, 2-chloro-1-naftylu, 2-fluoro-1-naftylu, 6-metoksy-2-naftylu, 2-chloro-4-(trifluorometoksy)fenylu, 4-chloro-2,5-dimetylofenylu, 2,6-dichloro-3- metylofenylu, 2,6-dichlorofenylu, 2,3-dichlorofenylu, 3,4-dichlorofenylu, 2,4-dichlorofenylu, 2-(trifluorometylo)fenylu, 3-(trifluorometylo)fenylu, 4-(trifluorometylo)fenylu, 3-(trifluorometylo)-4-metylofenylu; 1-naftylu i 2-naftylu; w szczególności 4-metoksy-2,6- dimetylofenylu, 2-chloro-6-metylofenylu i 2-(trifluorometylo)fenylu. [0045] Tak samo korzystne przykłady związków według wynalazku to te, w których we wzorze ogólnym I grupa Ac I

21 21 jest wybrana z jednej z następujących grup i korzystnie z i gdzie R 4 oznacza 0 do 4 podstawników wybranych z H, F albo C1-6 alkilu i/albo dwa spośród 0 do 4 podstawników razem oznaczają anelowany aryl albo heteroaryl; R 210 oznacza 0 do 4 podstawników, które są wzajemnie niezależnie wybrane z -O-C1-3 alkilu, C1-6 alkilu, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OH, SH, fenylu, naftylu, furylu, tienylu i pirydynylu, korzystnie z metylu, metoksylu, O-CF3, CF3, F, Cl i Br. [0046] W tak samo korzystnych przykładach związków według wynalazku we wzorze ogólnym (I) a oznacza 1, b oznacza 1, B oznacza O i R 2a, R 2b, R 3a i R 3b oznaczają H; albo a oznacza 1 albo 2, b oznacza 0, B oznacza wiązanie pojedyncze i R 2a i R 2b oznacza H. [0047] Tak samo korzystne przykłady związków według wynalazku to te, w których wymieniony wcześniej wzór ogólny (II) przyjmuje następującą podstrukturę (IIa):

22 22 [0048] Tak samo korzystne przykłady związków według wynalazku to te według opisanego powyżej wzoru ogólnego (I) w którym a oznacza 1, b oznacza 1, B oznacza O, R 2a, R 2b, R 3a i R 3b korzystnie oznaczają H i podstruktura (B) [0049] we wzorze ogólnym (I) przyjmuje opisaną powyżej podstrukturę (IIa) gdzie wszystkie inne reszty, zmienne i wskaźniki mogą mieć opisane powyżej znaczenia. [0050] Tak samo korzystne przykłady związków według wynalazku to te, w których wymieniony wcześniej wzór ogólny (III) przyjmuje jedną z następujących podstruktur (IIIa) albo (III): [0051] Tak samo korzystne przykłady związków według wynalazku to te według opisanego powyżej wzoru ogólnego (I) w którym a oznacza 1 albo 2, b oznacza 0, B oznacza wiązanie pojedyncze i R 2a i R 2b korzystnie oznaczają H, i podstruktura (B)

23 23 [0052] we wzorze ogólnym (I) przyjmuje jedną z powyżej przedstawionych podstruktur (IIIa) albo (IIIb), gdzie wszystkie inne reszty, zmienne i wskaźniki mogą mieć opisane powyżej znaczenia. [0053] Tak samo korzystne przykłady związków według wynalazku to te, w których podstruktura według wzoru (IIa) przedstawionego powyżej przyjmuje następującą podstrukturę (IIb): gdzie w pewnych przykładach wykonania tych związków według wynalazku R 8 oznacza H albo C1-6 alkil, w każdym przypadku niepodstawiony albo mono- albo polipodstawiony identycznymi albo różnymi podstawnikami, i R 9a i R 9b każdy oznacza H. [0054] Tak samo korzystne przykłady związków według wynalazku to te związki w których podstruktury według wzorów (IIIa) i (IIIb) przedstawionych powyżej przyjmują jedną z następujących podstruktur (IIIc), (IIId) albo (IIIe): [0055] W pewnych przykładach wykonania tych związków według wynalazku s i t każdy oznacza 0. [0056] Tak samo korzystne przykłady związków według wynalazku to te, w których podstruktury według wzorów (IIIa) i (IIIb) zilustrowanych powyżej mogą przyjąć jedną z

24 24 podstruktur (IIIc) albo (IIId) zilustrowaną powyżej i dwa spośród podstawników R 27 razem oznaczają mostek C1-3 alkilenowy, tak że związek cykliczny reprezentowany w podstrukturze (IIIc) albo (IIId) przyjmuje bicyklicznie mostkowaną postać. W pewnych przykładach wykonania tych związków każdy s i t oznacza 0. [0057] Tak samo korzystne przykłady związków według wynalazku to te, w których podstruktury według wzorów (IIIa) i (IIIb) zilustrowanych powyżej przyjmują jedną z podstruktur (IIIc) albo (IIIe) podobnie zilustrowanych powyżej, s oznacza 1 i t oznacza 1, 2 albo 3. W pewnych przykładach wykonania tych związków według wynalazku R 8 oznacza H, C1-6 alkil albo C3-6 cykloalkil, każdy niepodstawiony albo mono- albo polipodstawiony. [0058] Inne korzystne przykłady wykonania związków według wynalazku to te, w których podstruktura według wzoru (IIb) przedstawionego powyżej przyjmuje następującą podstrukturę (IIc): gdzie w pewnych przykładach wykonania tych związków s i t każdy oznacza 0. [0059] W inne korzystnych przykładach wykonania związków według wynalazku podstruktury zilustrowane powyżej według wzorów (IIIc) albo (IIId) przyjmują jedną z następujących podstruktur (IIIf) albo (IIIg), gdzie w pewnych przykładach wykonania tych związków R 27 oznacza H i/albo dwa spośród podstawników R 27 tworzą anelowany aryl albo heteroaryl, w szczególności grupę benzo. [0060] Korzystnymi przykładami wykonania związków według wynalazku są ponadto takie związki w których podstruktury (IIIc) albo (IIId) zilustrowane powyżej oznaczają jeden z następujących rodników A do H

25 25 [0061] Fachowiec w dziedzinie rozumie, że przedstawienie wybrane dla rodników A do H obejmuje wszystkie możliwe stereoizomery tych rodników. [0062] Innymi korzystnymi przykładami wykonania związków według wynalazku są związki w których podstruktury (IIIc) albo (IIIe) zilustrowane powyżej oznaczają grupę według jednego z wzorów (IIIh) albo (IIIi), albo i R 9a i R 9b każdy oznacza H. W pewnych przykładach wykonania tych związków u i v wzajemnie niezależnie oznaczają 0 albo 1. W szczególności u i v obydwa oznaczają 1. [0063] Innymi korzystnymi przykładami wykonania związków według wynalazku są takie związki w których w podstrukturze (IIc) zilustrowanej powyżej każdy z rodników R 16a i R 16b oznacza H albo razem tworzą =O; R 13 oznacza H, aryl albo heteroaryl i/albo dwa spośród podstawników R 13 razem tworzą =O i/albo dwa sąsiadujące podstawniki R 13 razem tworzą anelowany aryl albo heteroaryl, w szczególności grupę benzo, każdy niepodstawiony albo mono- albo polipodstawiony identycznymi albo różnymi podstawnikami. [0064] Innymi korzystnymi przykładami wykonania związków według wynalazku są takie związki w których w podstrukturach zilustrowanych powyżej według wzorów (IIIf) albo (IIIg): R 18a oznacza H; C1-6 alkil; C3-8 cykloalkil, -NH(C1-6 alkil), -N(C1-6 alkil)2, fenyl, pirydyl, tienyl, pirymidyl, tiazolil, imidazolil albo triazolil, każdy niepodstawiony albo mono- albo polipodstawiony; fenyl, pirydyl, tienyl, pirymidyl, tiazolil, imidazolil albo triazolil związany przez grupę -(O)0-1-C1-6 alkilenową, każdy niepodstawiony albo mono- albo polipodstawiony; albo

26 26 R 18a oznacza rodnik według wzoru ogólnego IVa alkilen w którym i oznacza 0 albo 1; j oznacza 0 albo 1; h oznacza 0 albo 1; E oznacza N albo CH; pod warunkiem, że jeśli i oznacza 1 i j oznacza 0 wtedy E oznacza CH, G oznacza CR 37a R 37b albo NR 38 ; gdzie R 37a i R 37b wzajemnie niezależnie oznaczają H, F albo C1-6 alkil; R 38 oznacza H; C1-6 alkil, C3-6 cykloalkil albo pirydyl, w szczególności pirydyn-4-yl; i R 18b oznacza H; OH; C1-6 alkil; fenyl, pirydyl, tienyl, tiazolil, pirymidyl, imidazolil albo triazolil, każdy niepodstawiony albo mono- albo polipodstawiony; fenyl, pirydyl, tienyl, tiazolil, pirymidyl, imidazolil albo triazolil, O-fenyl albo O-pirydyl związany przez grupę C1-6 alkilenową, każdy niepodstawiony albo mono- albo polipodstawiony identycznymi albo różnymi podstawnikami; fenyl, pirydyl albo tienyl mostkowany przez C1-6 alkilen-nh(c=o), każdy niepodstawiony albo mono- albo polipodstawiony identycznymi albo różnymi podstawnikami; R 19 oznacza H; C1-6 alkil; C3-8 cykloalkil, albo oznacza C1-6 alkil; fenyl, pirydyl, tienyl, tiazolil, triazolil, pirymidynyl albo imidazolil związany przez (C=O)0-1; każdy niepodstawiony albo mono- albo polipodstawiony identycznymi albo różnymi podstawnikami; fenyl, pirydyl, tienyl, tiazolil, pirymidynyl, triazolil albo imidazolil związany przez grupę C1-6 alkilenową; każdy niepodstawiony albo mono- albo polipodstawiony identycznymi albo różnymi podstawnikami;

27 27 albo R 19 oznacza rodnik według wzoru ogólnego (VIIIa) alkilen w którym w oznacza 0 albo 1; n oznacza 0 albo 1; m oznacza 0 albo 1; M oznacza CH albo N, pod warunkiem, że jeśli w oznacza 0 wtedy M oznacza CH; L oznacza CR 44a R 44b albo NR 45 ; gdzie R 44a i R 44b wzajemnie niezależnie oznaczają H, F albo C1-6 alkil, każdy niepodstawiony albo mono- albo polipodstawiony identycznymi albo różnymi podstawnikami; R 45 oznacza H; C1-6 alkil, C3-6 alkil albo pirydyl, każdy niepodstawiony albo mono- albo polipodstawiony identycznymi albo różnymi podstawnikami. [0065] Dalsze korzystne przykłady wykonania związków według wynalazku to takie związki w których podstruktury według wzorów (IIIc) albo (IIId) zilustrowane powyżej oznaczają jedną z następujących grup A do H: i w których R 18a oznacza H; C1-6 alkil; C3-8 cykloalkil, N(C1-6 alkil)2; NH(C1-6 alkil); azetydynyl; pirolidynyl, piperydynyl, 4-(C1-6 alkil)-piperazynyl; fenyl albo pirydyl, każdy niepodstawiony albo mono- albo polipodstawiony identycznymi albo różnymi podstawnikami; N(C1-6 alkil)2, NH(C1-6 alkil), azetydynyl; pirolidynyl, piperydynyl, 4-(C1-6 alkil)-piperazynyl, fenyl, imidazolil, triazolil albo pirydyl związany przez grupę -(O)0-1-C1-6 alkilenową, każdy albo

28 28 niepodstawiony albo mono- albo polipodstawiony identycznymi albo różnymi podstawnikami; R 18b oznacza H; OH; C1-6 alkil; fenyl albo pirydyl, każdy niepodstawiony albo mono- albo polipodstawiony identycznymi albo różnymi podstawnikami; fenyl albo pirydyl związany przez grupę C1-6 alkilenową, każdy niepodstawiony albo mono- albo polipodstawiony identycznymi albo różnymi podstawnikami; R 19 oznacza H; C1-6 alkil; C3-8 cykloalkil, fenyl, pirydyl, tienyl, imidazolil, tiazolil albo triazolil, każdy niepodstawiony albo mono- albo polipodstawiony identycznymi albo różnymi podstawnikami; fenyl, pirydyl, tienyl, imidazolil, tiazolil albo triazolil związany przez grupę C1-6 alkilenową albo grupę (C=O), każdy niepodstawiony albo mono- albo polipodstawiony identycznymi albo różnymi podstawnikami. [0066] Innymi korzystnymi przykładami wykonania związków według wynalazku są takie związki w których w podstrukturach zilustrowanych powyżej według wzorów (IIIh) albo (IIIi): R 18a oznacza H; C1-6 alkil; C3-8 cykloalkil, N(C1-6 alkil)2; NH(C1-6 alkil), azetydynyl; pirolidynyl, piperydynyl, 4-(C1-6 alkil)-piperazynyl; fenyl albo pirydyl, każdy niepodstawiony albo mono- albo polipodstawiony identycznymi albo różnymi podstawnikami; N(C1-6 alkil)2, NH(C1-6 alkil), azetydynyl; pirolidynyl, piperydynyl, 4-(C1-6 alkil)-piperazynyl, fenyl, imidazolil, triazolil albo pirydyl związany przez grupę -(O)0/1C1-6 alkilenową, każdy niepodstawiony albo mono- albo polipodstawiony identycznymi albo różnymi podstawnikami; R 18b oznacza H; OH; C1-6 alkil; fenyl albo pirydyl, każdy niepodstawiony albo mono- albo polipodstawiony identycznymi albo różnymi podstawnikami; fenyl albo pirydyl związany przez grupę C1-6 alkilenową, każdy niepodstawiony albo mono- albo polipodstawiony identycznymi albo różnymi podstawnikami; R 19 oznacza H; C1-6 alkil; C3-8 cykloalkil, fenyl, pirydyl, tienyl, imidazolil, tiazolil albo triazolil, każdy niepodstawiony albo mono- albo polipodstawiony identycznymi albo różnymi podstawnikami; fenyl albo pirydyl związany przez grupę C1-6 alkilenową albo grupę (C=O), każdy niepodstawiony albo mono- albo polipodstawiony identycznymi albo różnymi podstawnikami.