(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (13) (1) T3 Int.Cl. A61K 31/7 (06.01) A61K 9/00 (06.01) Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 12/18 EP B1 (4) Tytuł wynalazku: Produkty zawierające pochodną prostaglandyny F2 alfa () Pierwszeństwo: JP (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 07/36 (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 12/09 (73) Uprawniony z patentu: SANTEN PHARMACEUTICAL CO., LTD., Osaka, JP (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 AKIO KIMURA, Osaka, JP HIROSHI YAMADA, Osaka, JP TAKEHIRO KADO, Osaka, JP (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Danuta Wydrzyńska PRZEDSIĘBIORSTWO RZECZNIKÓW PATENTOWYCH PATPOL SP. Z O.O. ul. Nowoursynowska 162 J Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 EP B1 Opis [0001] Obecny wynalazek dotyczy produktu zawierającego pochodną prostaglandyny F2α, przy czym wodny płynny preparat zawierający pochodną prostaglandyny F2α, mającą w cząsteczce co najmniej jeden atom fluoru, jest przechowywany w pojemniku żywicowym wytworzonym z kopolimeru propylen/etylen, w którym stosunek komponentu propylenowego do komponentu etylenowego jest w zakresie od 96.4/3.6 do 98.7/1.3 (komponent propylenowy/ komponent etylenowy), dzięki czemu hamuje się spadek zawartości pochodnej prostaglandyny F2α w wodnym płynnym preparacie. [0002] Wiadomo, że pochodna prostaglandyny F2α zawierająca jeden lub dwa atomy fluoru w cząsteczce jest użyteczna jako środek terapeutyczny w jaskrze i nadciśnieniu śródgałkowym (JP-A i JP-A ). Jednak taka pochodna prostaglandyny F2α mająca w cząsteczce co najmniej jeden atom fluoru jest ogólnie słabo rozpuszczalna w wodzie i ma właściwość łatwej adsorbcji na pojemniku. Jest zatem konieczne ulepszenie w kwestiach rozpuszczalności w wodzie i adsorpcyjności na pojemniku. [0003] JP-A opisuje wynalazek zapewniający ulepszenia w kwestii rozpuszczalności w wodzie pochodnej prostaglandyny oraz w kwestii jej adsorpcyjności na pojemniku z żywicy, poprzez dodawanie do wodnego płynnego preparatu niejonowego środka powierzchniowo czynnego takiego jak polisorbat 80. Jednak sam pojemnik żywicowy do przechowywania wodnego płynnego preparatu nie był badany. Z drugiej strony w JP-T opisano, że wodna kompozycja prostaglandyny zawierająca prostaglandynę i środek powierzchniowo czynny jest bardziej stabilna gdy jest przechowywana w pojemniku z żywicy polipropylenowej o strukturze izotaktycznej lub o strukturze syndiotaktycznej, niż gdy jest przechowywana w pojemniku z żywicy polietylenowej oraz że spadek jej pozostałej zawartości może zostać zahamowany. [0004] Jakkolwiek, w kwestii tworzywa pojemnika żywicowego nie ma informacji, że stabilizacja pochodnej prostaglandyny jest badana poprzez zmiany stosunku odpowiednich komponentów monomerycznych kopolimeru propylen/etylen. [000] W tym kontekście, WO 02/226 A2 opisuje trwały sposób przechowywania kompozycji farmaceutycznej zawierającej związek podobny do prostaglandyny, obejmujący etap przechowywania kompozycji w pojemniku propylenowym. Ponadto, EP A1 opisuje sposób polepszania rozpuszczalności pochodnych prostaglandyny w wodzie oraz hamowania ich absorpcji do pojemników żywicowych, a także odpowiednie pochodne prostaglandyn. Ponadto, JP-A opisuje pojemniki medyczne wytwarzane techniką formowania z rozdmuchem i jednoczesnym rozciąganiem z kopolimerów propylen-oc-olefina. Ostatecznie, WO 00/03736 A1 opisuje produkt farmaceutyczny, zawierający wodną formulację prostaglandyny oraz pojemnik polipropylenowy. [0006] Ważnym celem jest zapewnienie pojemnika z żywicy, w którym wodny płynny preparat zawierający pochodną prostaglandyny F2α o co najmniej jednym atomie fluoru w cząsteczce mógłby być przechowywany w sposób stabilny przez długi okres czasu. [0007] Obecni twórcy prowadzili badania nad hamowaniem spadku zawartości pochodnej prostaglandyny F2α o co najmniej jednym atomie fluoru w cząsteczce, poprzez przechowywanie wodnego płynnego preparatu zawierającego pochodną prostaglandyny F2α w żywicowym pojemniku wytworzonym z kopolimeru propylen/etylen, który zawiera różne proporcje składników monomerycznych. W efekcie niespodziewanie stwierdzili, że spadek zawartości pochodnej prostaglandyny F2α może być w znacznym stopniu 1

3 EP B1 zahamowany w pojemniku żywicowym wytworzonym z kopolimeru o specyficznym stosunku komponentów, i w ten sposób uzyskano obecny wynalazek. [0008] Tak więc, obecny wynalazek dotyczy: (1) produktu zawierającego pochodną prostaglandyny F2α, przy czym wodny płynny preparat zawierający pochodną prostaglandyny F2α mającą co najmniej jeden atom fluoru w cząsteczce, jest przechowywany w żywicowym pojemniku wytworzonym z kopolimeru propylen/etylen, w którym stosunek komponentu propylenowego do komponentu etylenowego jest w zakresie od 96.4/3.6 do 98.7/1.3 (komponent propylenowy/ komponent etylenowy),dzięki czemu powstrzymuje się spadek zawartości pochodnej prostaglandyny F2α w wodnym płynnym preparacie; (2) produktu zawierającego pochodną prostaglandyny F2α według powyższego punktu (1), przy czym pochodna prostaglandyny F2α mająca co najmniej jeden atom fluoru w cząsteczce jest difluorową pochodną prostaglandyny F2α; (3) produktu zawierającego pochodną prostaglandyny F2α według powyższego punktu (1), 1 charakteryzującego się tym, że wodny płynny preparat zawiera niejonowy środek powierzchniowo czynny. (4) produktu zawierającego pochodną prostaglandyny F2α według powyższego punktu (3), w którym niejonowym środkiem powierzchniowo czynnym jest polisorbat 80; () produktu zawierającego pochodną prostaglandyny F2α według któregokolwiek z powyższych punktów (1) do (4), przy czym wodnym płynnym preparatem są krople do oczu; oraz (6) sposobu hamowania spadku zawartości pochodnej prostaglandyny F2α mającej co najmniej jeden atom fluoru w cząsteczce w wodnym płynnym preparacie, obejmującego przechowywanie wodnego płynnego preparatu zawierającego pochodną prostaglandyny F2α w pojemniku żywicowym wytworzonym z kopolimeru propylen/etylen, w którym stosunek komponentu propylenowego do 2 komponentu etylenowego jest w zakresie od 96.4/3.6 do 98.7/1.3 (komponent propylenowy/komponent etylenowy) [0009] Pochodna prostaglandyny F2α mająca co najmniej jeden atom fluoru w cząsteczce z obecnego wynalazku jest ogólnie słabo rozpuszczalna w wodzie i ma właściwość łatwej adsorpcji na pojemniku. Zdanie "pochodna prostaglandyny F2α mająca co najmniej jeden atom fluoru w cząsteczce jest słabo rozpuszczalna w wodzie" oznacza, że wymagane jest 00 ml lub więcej wody do rozpuszczenia 1 g pochodnej prostaglandyny F2α o co najmniej jednym atomie fluoru w cząsteczce (the Japanese Pharmacopoeia, 13th edition, General Rule A-1 (1996)). Zdanie "właściwość bycia łatwo adsorbowaną na pojemniku" oznacza, że gdy pochodna prostaglandyny jest formułowana jako roztwór wodny i przechowywana w pojemniku, jej zawartość ("zawartość" oznacza ilość prostaglandyny występującej w roztworze wodnym, która jest w nim 3 faktycznie rozpuszczona w stosunku do ilości rozpuszczonej prostaglandyny) ulega znacznemu zmniejszeniu. [00] Pochodna prostaglandyny F2α mająca co najmniej jeden atom fluoru w cząsteczce (dalej określana jako "prostaglandyna zawierająca fluor") z obecnego wynalazku nie jest szczególnie ograniczona, o ile jest pochodną prostaglandyny F2α mającą od jednego do kilku atomów fluoru w cząsteczce. Jej korzystne 40 przykłady obejmują pochodne prostaglandyny F2α ujawnione w JP-A i JP-A , bardziej korzystne jej przykłady obejmują difluoro- pochodne prostaglandyny F2α ujawnione w JP-A , a jej szczególnie korzystne przykłady obejmują difluoro-pochodne prostaglandyny F2 α mające dwa atomy fluoru w pozycji 1, ujawnione w JP-A Jej szczególnie korzystne określone przykłady obejmują 16-2

4 EP B1 fenoksy-1-deoksy-1,1-difluoro-17,18,19,-tetranor-prostaglandynę F2α, 16-(3-chlorofenoksy)-1- deoksy-1,1-difluoro-17,18,19,-tetranor-prostaglandynę F2α, 16-fenoksy-1-deoksy-1,1-difluoro- 13,14-dihydro-17,18,19,-tetranor-prostaglandynę F2α, jej estry alkilowe oraz jej sole. Specyficzne przykłady estru alkilowego obejmują niższe estry alkilowe takie jak estry metylowe, estry etylowe, estry propylowe, estry izopropylowe, estry tert-butylowe, estry pentylowe i estry heksylowe. [0011] Jak zostanie szczegółowo wyjaśnione niżej w sekcji dotyczącej badania stabilności przechowalniczej, gdy wodny płynny preparat z prostaglandyną zawierającą fluor jest przechowywany w żywicowym pojemniku wytworzonym z kopolimeru propylen/etylen, w którym stosunek komponentu propylenowego do komponentu etylenowego jest w zakresie od 96.4/3.6 do 98.7/1.3 (komponent propylenowy/ komponent etylenowy), prostaglandyna jest zdecydowanie bardziej stabilna, niż gdy jest przechowywana w pojemniku wytworzonym z homopolimeru propylenowego, a jej adsorpcja na ściankach pojemnika jest hamowana. [0012] Pojemnik żywicowy z obecnego wynalazku może być uzyskany przez formowanie kopolimeru 1 propylen/etylen, w którym stosunek komponentu propylenowego do komponentu etylenowego jest w zakresie od 96.4/3.6 do 98.7/1.3 (komponent propylenowy/komponent etylenowy). Przykładem sposobu formowania jest formowanie wtryskowe z rozdmuchem. Kopolimer propylen/etylen mający stosunek komponentów monomerycznych jak opisano wyżej może być kopolimerem otrzymanym jakimkolwiek sposobem polimeryzacji. Korzystnym kopolimerem jest na przykład kopolimer statystyczny otrzymany przez statystyczną kopolimeryzację propylenu i etylenu. [0013] W obecnym wynalazku, do wodnego preparatu może być dodawany niejonowy środek powierzchniowo czynny. Niejonowy środek powierzchniowo czynny jest użyteczny do hamowania spadku zawartości prostaglandyny zawierającej fluor w wodnym płynnym preparacie, poprzez poprawę rozpuszczalności w wodzie prostaglandyny zawierającej fluor. Specyficzne przykłady niejonowego środka 2 powierzchniowo czynnego obejmują polioksyetylenowane estry kwasów tłuszczowych, takie jak polisorbat 80 [polioksyetylenowany monooleinian sorbitanu], polisorbat 60 [polioksyetylenowany monostearynian sorbitanu], polisorbat 40 [polioksyetylenowany monopalmitynian sorbitanu], polioksyetylenowany monolaurynian sorbitanu, polioksyetylenowany trioleinian sorbitanu oraz polisorbat 6 [polioksyetylenowany tristearynian sorbitanu]; polioksyetylenowane glikole polioksypropylenowe, takie jak polioksyetylenowany (160) glikol polioksypropylenowy () [Pluronic F68], polioksyetylenowany (42) glikol polioksypropylenowy(67) [Pluronic P123], polioksyetylenowany (4) glikol polioksypropylenowy(39) [Pluronic P8], polioksyetylenowany (196) glikol polioksypropylenowy (67) [Pluronic F127] i polioksyetylenowany () glikol polioksypropylenowy () [Pluronic L-44]; stearynian polioksylu 40, estry sacharozy i kwasów tłuszczowych oraz tym podobne. Jego korzystne przykłady obejmują polisorbat 80 [polioksyetylenowany 3 monooleinian sorbitanu], stearynian polioksylu 40 i tym podobne. Te niejonowe środki powierzchniowo czynne mogą być stosowane same lub w kombinacji dwóch lub więcej z nich. Przykład szczególnie korzystnego niejonowego środka powierzchniowo czynnego stanowi polisorbat 80 [polioksyetylenowany monooleinian sorbitanu], który jest szeroko stosowany jako substancja pomocnicza w kroplach do oczu. [0014] Korzystne jest, aby w produkcie zawierającym pochodną prostaglandyny F2α z obecnego 40 wynalazku, prostaglandyna zawierająca fluor występowała w stanie rozpuszczonym w wodzie. Stężenie prostaglandyny zawierającej fluor w wodnym płynnym preparacie może być dobierane odpowiednio z punktu widzenia zastosowania wodnego płynnego preparatu. Na przykład, w przypadku kropli do oczu, stężenie prostaglandyny zawierającej fluor w kroplach do oczu korzystnie mieści się w zakresie od 0,0000 do 3

5 EP B ,0%, chociaż może być dobierane zgodnie z leczoną chorobą lub objawami. Ponadto, w przypadku gdy do kropli do oczu dodawany jest niejonowy środek powierzchniowo czynny, ilość dodawanego niejonowego środka powierzchniowo czynnego również może być odpowiednio zwiększana lub zmniejszana, zgodnie ze stężeniem prostaglandyny zawierającej fluor. Z punktu widzenia poprawy rozpuszczalności w wodzie prostaglandyny zawierającej fluor, stężenie niejonowego środka powierzchniowo czynnego stanowi korzystnie krotność lub więcej stężenia prostaglandyny zawierającej fluor. Ponadto, gdy jest wymagane aby rozpuszczalność w wodzie prostaglandyny zawierającej fluor była polepszona w jeszcze większym stopniu, stężenie niejonowego środka powierzchniowo czynnego szczególnie korzystnie stanowi krotność lub więcej stężenia prostaglandyny zawierającej fluor. [001] Gdy produktem zawierającym pochodną prostaglandyny F2 α z obecnego wynalazku są krople do oczu, poza niejonowym środkiem powierzchniowo czynnym mogą być do nich dodawane różne farmaceutycznie dopuszczalne substancje dodatkowe obejmujące: antyoksydant taki jak kwas etylenodiaminotetraoctowy lub dibutylohydroksytoluen, środek modyfikujący toniczność taki jak chlorek sodu, chlorek potasu, chlorek wapnia, gliceryna lub glikol propylenowy, środek buforujący taki jak kwas borowy, boraks, kwas cytrynowy, wodorofosforan disodowy lub kwas ε-aminokapronowy, środek konserwujący taki jak chlorek benzalkonium, glukonian chlorheksydyny, chlorek benzetonium, kwas sorbinowy, sorbinian potasu, parahydroksybenzoesan etylu lub parahydroksybenzoesan butylu. Sposób wytwarzania kropli do oczu zawierających prostaglandynę nie wymaga szczególnej metody lub procesu, a krople do oczu mogą być wytwarzane szeroko stosowanym sposobem. Ponadto, ph kropli do oczu jest korzystnie nastawione na 3 do 8, szczególnie korzystnie 4 do 7. [0016] Jak zostanie szczegółowo wyjaśnione w sekcji dotyczącej badania stabilności przechowalniczej, gdy wodny płynny preparat z prostaglandyną zawierającą fluor jest przechowywany w pojemniku żywicowym wytworzonym z kopolimeru propylen/etylen, w którym stosunek komponentu propylenowego do komponentu etylenowego jest w zakresie od 96.4/3.6 do 98.7/1.3 (komponent propylenowy/ komponent etylenowy), prostaglandyna jest bardziej stabilna, niż gdy jest przechowywana w żywicowym pojemniku wytworzonym homopolimeru propylenowego, a spadek zawartości prostaglandyny zawierającej fluor może zostać w zaczym stopniu zahamowany. [0017] W dalszej części obecny wynalazek zostanie szczegółowo opisany poprzez przeprowadzenie badania stabilności przechowalniczej (40 C przez 7dni). Jednak takie opisy zostały ujawnione w celu lepszego zrozumienia obecnego wynalazku i nie mają na celu ograniczania zakresu obecnego wynalazku. Przykład [Badanie stabilności przechowalniczej] (1) Wytwarzanie kropli do oczu 3 [0018] Jako typowy przykład pochodnej prostaglandyny F2α mającej co najmniej jeden atom fluoru w cząsteczce, zastosowano ester izopropylowy 16-fenoksy-1-deoksy-1,1-difluoro-17,18,19,-tetranorprostaglandyny F2α (dalej określany jako "obecny związek"). Obecny związek (0.000%) i polisorbat 80 (0.0%) rozpuszczono w oczyszczonej wodzie, a następnie dodano powszechnie stosowane substancje 4

6 EP B1 dodatkowe, takie jak edetan disodowy (q.s.), stężona gliceryna (q.s.), chlorek benzalkonium (q.s.) i tym podobne, w celu otrzymania kropli do oczu o ciśnieniu osmotycznym około 1 i ph około 6. (2) Wytwarzanie pojemnika żywicowego [0019] Pojemniki żywicowe z obecnego wynalazku otrzymano poprzez formowanie wtryskowe z rozdmuchem kopolimerów statystycznych propylen/etylen (stosunki komponentu propylenowego do komponentu etylenowego wynosiły 98.7/1.3, 97.4/2.6 oraz 96.4/3.6 (komponent propylenowy/komponent etylenowy)) oraz homopolimeru propylenowego, odpowiednio. (3) Sposób badania 1 [00] Krople do oczu (1 ml) otrzymane w sekcji "(1) Wytwarzanie kropli do oczu" umieszczono w szklanym pojemniku i szklany pojemnik ogrzewano do temperatury 40 C. Następnie pojemniki żywicowe (po 7 pojemników każdy) otrzymane w sekcji "(2) Wytwarzanie pojemnika żywicowego " zanurzono w szklanym pojemniku i przechowywano w temperaturze 40 C przez 7 dni. Ilość obecnego związku zawartego w szklanym pojemniku mierzono metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej przed i po przechowywaniu, a (średnią) zawartość obecnego związku obliczano przyjmując zawartość obecnego związku w momencie rozpoczęcia przechowywania jako 0%. Wyniki badania przedstawiono na Fig. 1. (4) Omówienie 2 [0021] Jak jasno wynika z Fig. 1, gdy obecny związek jest przechowywany w pojemniku wytworzonym kopolimeru statystycznego propylen/etylen o każdym z wyżej wymienionych stosunków komponentów, zawartość obecnego związku jest wyższa niż gdy jest on przechowywany w pojemniku wytworzonym z homopolimeru propylenu, a pierwszy z pojemników jest doskonały dla stabilności przechowalniczej obecnego związku. [0022] [Fig. 1] Fig. 1 stanowi wykres przedstawiający wyniki z przykładu oraz przedstawia związek pomiędzy stosunkiem komponentu etylenowego w pojemniku wytworzonym z kopolimeru statystycznego propylen/etylen w każdym ze stosunków komponentów oraz pojemnikiem wytworzonym z homopolimeru propylenowego, a zawartością obecnego związku. Zastrzeżenia 1. Produkt zawierający pochodną prostaglandyny F2α, gdzie wodny płynny preparat zawierający pochodną prostaglandyny F2α mającą co najmniej jeden atom fluoru w cząsteczce jest przechowywany w żywicowym pojemniku wytworzonym z kopolimeru propylen/etylen, w którym stosunek komponentu propylenowego do komponentu etylenowego jest w zakresie od 96.4/3.6 do 98.7/1.3 (komponent propylenowy/komponent etylenowy), dzięki czemu hamowany jest spadek zawartości pochodnej prostaglandyny F2α w wodnym płynnym preparacie Produkt zawierający pochodną prostaglandyny F2α według zastrzeżenia 1, w którym pochodną prostaglandyny F2α mającą co najmniej jeden atom fluoru w cząsteczce jest difluoro-pochodna

7 EP B1 prostaglandyny F2α. 3. Produkt zawierający pochodną prostaglandyny F2α według zastrzeżenia 1, znamienny tym, że w wodnym płynnym preparacie jest zawarty niejonowy środek powierzchniowo czynny. 4. Produkt zawierający pochodną prostaglandyny F2α według zastrzeżenia 3, w którym niejonowym środkiem powierzchniowo czynnym jest polisorbat 80.. Produkt zawierający pochodną prostaglandyny F2α według któregokolwiek z zastrzeżeń 1 do 4, gdzie wodnym płynnym preparatem są krople do oczu Sposób hamowania spadku zawartości pochodnej prostaglandyny F2α mającej co najmniej jeden atom fluoru w cząsteczce, w wodnym płynnym preparacie, obejmujący przechowywanie wodnego płynnego preparatu zawierającego pochodną prostaglandyny F2α w żywicowym pojemniku wytworzonym z kopolimeru propylen/etylen, w którym stosunek komponentu propylenowego do komponentu etylenowego jest w zakresie od 96.4/63.6 do 98.7/1.3 (komponent propylenowy/ komponent etylenowy). 6

8 EP B1 zawartość związku (%) stosunek komponentu etylenowego (%) 1 7

9 EP B1 ODNOŚNIKI CYTOWANE W OPISIE Cytowaną przez zgłaszającego listę odnośników zamieszczono jedynie dla wygody czytającego. Nie stanowi ona części dokumentu Patentu Europejskiego. Nawet przy dużej staranności w zestawieniu listy odnośników, nie można wykluczyć błędów i pominięć i EPO zrzeka się odpowiedzialności w tym względzie. Cytowane w opisie dokumenty patentowe 1 JP 2122 A [0002] [00] JP A [0002] [00] JP A [0003] JP T [0003] WO A2 [000] EP A1 [000] JP A [000] WO A1 [000] JP A [00] Cytowana w opisie literature niepatentowa Japanese Pharmacopoeia 1996, A-1 [0009] 8