(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 2012/11 EP B1 (13) (51) T3 Int.Cl. A61K 9/00 ( ) A61K 38/31 ( ) A61K 47/10 ( ) A61K 47/14 ( ) A61K 47/24 ( ) (54) Tytuł wynalazku: Formulacje o przedłużonym uwalnianiu analogów somatostatyny będących inhibitorami hormonu wzrostu (30) Pierwszeństwo: (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2007/21 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 2012/08 (73) Uprawniony z patentu: CHEMI S.p.A., Cinisello Balsamo, IT (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 PAOLO MASCAGNI, Villasanta, IT (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Jolanta Hawrylak PRZEDSIĘBIORSTWO RZECZNIKÓW PATENTOWYCH PATPOL SP. Z O.O. SKR. POCZT Warszawa 130 Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 Opis [0001] Niniejszy wynalazek dotyczy trwałych fizycznie, przezroczystych, biologicznie kompatybilnych i łatwych do przygotowania lipidowych roztworów analogów somatostatyny będących inhibitorami wydzielania hormonu wzrostu. [0002] Dla celów niniejszego wynalazku, określenie "analog somatostatyny będący inhibitorem wydzielania hormonu wzrostu" wskazuje na dowolny biologicznie aktywny oligopeptyd hamujący wydzielanie hormonu wzrostu z przysadki ssaków. Takie biologicznie czynne oligopeptydy są dobrze znane w stanie techniki, a także mechanizm ich działania, i są ujawnione, na przykład przez Weckbecker i in. w publikacji Nature Reviews, tom 2, strony , grudzień 2003; oraz przez Murray i in. w publikacji Journal of Clinical Investigation, tom 114, n. 3, strony , sierpień Poza samą somatostatyną, takie biologicznie czynne oligopeptydy obejmują, ale nie są do nich ograniczone, oktreotyd, lanreotyd, vapreotyd, pasireotyd, PTR- 3173, BIM-23268, razem z ich farmaceutycznie dopuszczalnymi solami, korzystnie octanami. Dla uzupełnienia, poniżej podano wzory pewnych takich związków. [0003] Octan lanreotydu: [0004] Octan oktreotydu: [0005] Octan vapreotydu: [0006] SOM-230 pasireotyd: 1

3 [0007] PTR-3173: [0008] BIM-23268: [0009] Ponadto, niniejszy wynalazek dotyczy stosowania takich roztworów jako farmaceutycznej kompozycji przeznaczonej do pozajelitowego podawania tych specyficznych biologicznie czynnych oligopeptydów, w celu otrzymania przedłużonego uwalniania tego aktywnego składnika po podskórnym, oraz/albo domięśniowym, podaniu. Bardziej dokładnie, niniejszy wynalazek dotyczy specyficznej biologicznie czynnej formulacji, otrzymanej przez dodanie oligopeptydu do mieszaniny składającej się z jednego, albo więcej, C 1 -C 8 - alkoholu, w szczególności etanolu, fosfolipidu, w szczególności lecytyny, oraz jednego, albo więcej, estru kwasu tłuszczowego, w szczególności mirystynianu izopropylu. Podstawa wynalazku [0010] Pozajelitowe leki, zwłaszcza peptydy albo białka, które mają krótki czas półtrwania in vivo, wymagają formulacji o przedłużonym uwalnianiu aby uniknąć codziennie powtarzanych zastrzyków, albo podawania w postaci ciągłego wlewu. Jako środek odpowiedni do kontrolowanego uwalniania leku w kilku dokumentach patentowych ujawniono mikrokapsułkowanie w biodegradowalnych polimerach [patrz, między innymi, patent USA o numerze US , i cytowane w nim publikacje]. Głównymi wadami polimerowych formulacji są: i) dość skomplikowany sposób wytwarzania, ii) stosowanie organicznych, chlorowanych rozpuszczalników; oraz iii) wstrzykiwanie zawiesiny stałej substancji, iv) przygotowywanie doustnej zawiesiny. [0011] Formulacje typu mikroemulsji także były proponowane jako układ dostarczania leku, oraz jako preparaty o przedłużonym uwalnianiu. Chociaż mikroemulsje głównie wykorzystuje się do podawania doustnego (jak ujawniono w publikacji patentowej WO 94/08610), to także ujawniono ich stosowanie do wytwarzania nadających się do wstrzykiwania formulacji o przedłużonym uwalnianiu hydrofilowych leków [patrz publikacja 2

4 patentowa WO 01/89479; publikacje M.R. Gasco i in., Int. J. Pharm., 62, 119 (1990); G.C. Ritthidej i in. "Controlled Release Society 29 th annual meeting" poster #696 (2002)]. Podano, że mikroemulsje opisane w wyżej cytowanych publikacjach pozwalają na przedłużone uwalnianie aktywnego składnika, które trwa 3, albo 4, tygodnie. [0012] Lecytyna jest cytowana i stosowana w kilku rodzajach roztworów, lub układów, przeznaczonych do wstrzykiwania (patrz między innymi publikacje Int. J. Pharm., 116 (2), , 1995, WO 99/29301, Int. J. Pharm., 143, 67-73,1996 Trotta i in.); etanol i mirystynian izopropylu także są cytowane jako środki pomocnicze /zaróbki/ stosowane w pewnych mikroemulsjach; takie układy zawierają pewien procent wody. [0013] Formulacje przeznaczone do przedłużonego uwalniania analogów somatostatyny będących inhibitorami wydzielania hormonu wzrostu są ujawnione, na przykład w publikacjach patentowych US , WO 95/06077, WO 93/20126, WO 2002/009739, WO 2001/037784, WO 97/47317, WO 95/00126, EP , US , US , GB , US , AU , US , WO 2004/045633, WO 2004/052340, WO 2003/089008, US , US Szczegółowy opis wynalazku [0014] Celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie fizycznie trwałych, przezroczystych, biologicznie kompatybilnych i łatwych do przygotowania lipidowych roztworów analogów somatostatyny będących inhibitorami wydzielania hormonu wzrostu. [0015] Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że chociaż takie oligopeptydy nie rozpuszczają się w mirystynianie izopropylu, etanolu, lecytynie, albo w ich dwuskładnikowych mieszaninach, to jednak są rozpuszczalne w mieszaninie zawierającej C 1 -C 8 -alkohol, fosfolipid oraz C 1 -C 4 alkilowy ester kwasu tłuszczowego, dając klarowny, fizycznie trwały, przezroczysty roztwór. [0016] Przedmiotem niniejszego wynalazku jest farmaceutyczna formulacja w postaci lipidowego roztworu zasadniczo składająca się z co najmniej jednego analogu somatostatyny będącego inhibitorem wydzielania hormonu wzrostu, C 1 -C 8 alkoholu, fosfolipidu oraz C 1 -C 4 alkilowego estru kwasu tłuszczowego. [0017] Zgodnie z korzystnym wykonaniem niniejszego wynalazku, C 1 -C 8 -alkoholem jest C 1 -C 4 -alkohol, korzystnie etanol; fosfolipidem jest lecytyna, korzystnie sojowa lecytyna; a C 1 -C 4 alkilowy ester kwasu tłuszczowego jest wybrany spośród mirystynianu izopropylu, oleinianu etylu, mirystynianu etylu, palmitynianu etylu, stearynianu etylu, oleinianu etylu, miglycolu, oleju sezamowego i kwasu oleinowego, oleju sezamowego i monostearynianu glicerylu, palmitynianu izopropylu, mirystynianu tert-butylu; a zgodnie z najlepszym wykonaniem niniejszego wynalazku jest to C 1 -C 4 alkilowy mirystynian, korzystnie mirystynian izopropylu. Taka korzystna formulacja jest biologicznie aktywnym i biologicznie kompatybilnym roztworem, który jest klarowny, ma małą lepkość i gęstość mieszczącą się w zakresie od 0.80 do 1.10 g/cm 3. [0018] Analog somatostatyny będący inhibitorem wydzielania hormonu wzrostu normalnie występuje w ilościach mieszczących się w zakresie od 0.1 do 10% wagowo/wagowo, bardziej korzystnie od 1 do 4% wagowo/wagowo, korzystnie od 1 do 3% wagowo/wagowo. [0019] C 1 -C 4 alkilowy ester kwasu tłuszczowego, w szczególności mirystynian izopropylu, występuje w ilościach mieszczących się w zakresie od 10 do 80% wagowo/wagowo, bardziej korzystnie od 20 do 70% wagowo/wagowo, korzystnie od 40 do 65% wagowo/wagowo. [0020] C 1 -C 8 -alkohol, w szczególności etanol, występuje w ilościach mieszczących się w zakresie od 1 do 20% wagowo/wagowo, bardziej korzystnie od 5 do 10% wagowo/wagowo, korzystnie stanowi około 7% wagowo/wagowo. 3

5 [0021] Fosfolipid, bardziej dokładnie sojowa lecytyna, występuje w ilościach mieszczących się w zakresie od 5 do 50% wagowo/wagowo, bardziej korzystnie od 10 do 40% wagowo/wagowo, korzystniej od 20 do 30% wagowo/wagowo. [0022] Analog somatostatyny będący inhibitorem wydzielania hormonu wzrostu, C 1 -C 4 alkilowy ester kwasu tłuszczowego, C 1 -C 4 -alkohol i fosfolipid normalnie występują w ilościach które sumują się do 100% (to jest, kompozycja składa się z tych czterech składników). [0023] Sposób wytwarzania takiej formulacji jest następujący: [0024] Ogólnie, wytwarzanie prowadzi się stosując ilości podane wagowo; sposób można realizować przez zwykłe zmieszanie składników w pokojowej temperaturze (to jest, w temperaturze C, korzystniej C), nie wymaga dodatkowego ogrzewania, i bez stosowania dodatkowych rozpuszczalników; można go prowadzić przez odważenie danego aktywnego składnika stosowanego w niniejszym wynalazku razem z innymi składnikami takiej formulacji. Następnie, mieszaninę można mieszać za pomocą mieszadła magnetycznego, albo mechanicznego; a proces może trwać od 30 minut do 24 godzin, w zależności od wielkości porcji. [0025] Opisaną formulację można wytwarzać w zakresie od milligramów do kilogramów, w skali od laboratoryjnej do przemysłowej. [0026] Inny cel niniejszego wynalazku dotyczy możliwości przygotowania /wytworzenia/ roztworu bezpośrednio przed jego wstrzykiwaniem; stwierdzono, że specyficzny biologicznie aktywny peptyd może być liofilizowany bez dodawania jakiegokolwiek środka wypełniającego w końcowym pierwotnym opakowaniu. Następnie liofilizowany proszek przekształca się w przezroczysty, klarowny roztwór przez dodawanie do liofilizowanego proszku określonej ilości, albo objętości, mieszaniny nieaktywnych składników podanych powyżej, przechowywanych w odrębnej fiolce, albo w wypełnionej strzykawce, albo w innym odpowiednim pojemniku. Roztwór tworzy się natychmiast, albo w ciągu kilku minut. [0027] Innym celem niniejszego wynalazku jest taka formulacja do stosowania w terapeutycznym traktowaniu obejmującym przedłużone uwalnianie aktywnego oligopeptydu (po podskórnym, albo domięśniowym, wstrzyknięciu ssakowi dawki aktywnego składnika od 10 do 20 mg/kg wagi ssaka), które trwa przez co najmniej 20 dni, korzystnie 35 dni, bardziej korzystnie 40. Bardziej korzystnie, i co będzie widoczne z zamieszczonych przykładów, taki roztwór jest w stanie kontrolować dostarczanie aktywnego składnika w krwi myszy przez co najmniej 49 dni; bardziej korzystne, profile plazmatyczne monitorowanych aktywnych składników u szczurów wykazują obecność farmakologicznie aktywnych poziomów oligopeptydu przez co najmniej 49 dni; i dlatego, roztwór według niniejszego wynalazku, zarówno jako gotowy do stosowania, jak i przeznaczony do odtwarzania przed wstrzykiwaniem, może być podawany jeden raz na miesiąc, aby zapewnić kontrolowane uwalnianie aktywnego oligopeptydu przez 30 dni. [0028] Zgodnie z korzystnymi wykonaniami, jedno-dawkowa formulacja według niniejszego wynalazku normalnie zawierałaby od 10 do 60 mg analogu somatostatyny będącego inhibitorem wydzielania hormonu wzrostu, korzystnie od 20 do 40 mg. Przykład 1: Kompozycja lipidowego roztworu [0029] Poniższa tabela (Tabela 1) przedstawia przykład lipidowego roztworu, głównego przedmiotu niniejszego wynalazku. Tabela 1 4

6 Kompozycja Procent wagowo/wagowo Octan okreotydu 3.37 Sojowa lecytyna Mirystynian izopropylu Etanol 7.00 [0030] Biologicznie aktywny i kompatybilny roztwór jest przezroczysty, klarowny, o bardzo małej lepkości i gęstości wynoszącej 0.89 g/cm 3. [0031] Traktowano dwie grupy zwierząt stosując pojedyncze podanie, jako zastrzyk podskórny (s.c.) lub domięśniowy (i.m), 100µl formulacji (3.37 mg oligopeptydu odpowiada 15 mg/kg). W różnych punktach czasowych pobierano próbki krwi od 5 zwierząt na każdy punkt czasowy, aż do 49 dni pod podaniu leku /traktowaniu/. Poziomy analogu somatostatyny w osoczu określano za pomocą metody LC/MS-MS. [0032] Średnie poziomy plazmatyczne i standardowe odchylenia dla każdego punktu są podane w poniższej tabeli (Tabela 2), i przedstawione na Figurach 1 i 2. Tabela 2 Czas 1h 6h 24h 7gg 14gg 21gg 28gg 35gg 42gg 49gg Formulacja 30mg/ml podana domięśniowo (TF04/275) 15mg/kg Średnio D.S Formulacja 30mg/ml podana podskórnie (TF04/251) 15mg/kg Średnio D.S [0033] Obecność wykrywalnych ilości oligopeptydu aż do 49 dni po wstrzyknięciu zarówno podskórnym (s.c.) jak i domięśniowym (i.m). [0034] Także na szczurach badano farmakodynamiczny profil formulacji. Skuteczność preparatu oceniano jako efekt hamujący wywołanego przez kwas barbiturowy wydzielania hormonu wzrostu (GH) w okresie 4 tygodni. [0035] W przedstawionym badaniu zwierzęta (samce, 200 g Sprague-Dawley) podzielono na dwie grupy. Pierwsza grupa otrzymywała Placebo (30 µl s.c.), podczas gdy druga grupa 4.5 mg/kg aktywnego głównego składnika (30 µl s.c.). W dniach 1, 3, 7, 14, 21 zwierzętom podawano kwas barbiturowy (60 mg/kg i.p.) i 30 minut później pobierano krew. Poziom GH w surowicy określano ilościowo za pomocą komercyjnie dostępnego zestawu specyficznego dla szczurów. Dnia 28 zwierzętom podawano drugi raz albo formulację, albo Placebo, i dnia 29, 31 oraz 35 oceniano wywołane przez kwas barbiturowy wydzielanie GH. [0036] Skuteczność leczenia jest wyrażona jako procentowe hamowanie wydzielania GH w odniesieniu do grupy kontrolnej, a wyniki przedstawiono na Figurze 3. Otrzymane wyniki pokazują, że formulacja silnie ha- 5

7 muje wydzielanie GH w około 70 procentach już po 24 godzinach leczenia, a następnie utrzymuje swoją skuteczność przez cały okres badania. Przykład 2: Kompozycja lipidowego roztworu [0037] Poniższa tabela (Tabela 3) przedstawia dalszy przykład lipidowego roztworu, głównego przedmiotu niniejszego wynalazku. Tabela 3 Kompozycja Procent wagowo/wagowo Octan okreotydu 2.00 Sojowa lecytyna Mirystynian izopropylu Etanol 7.00 Przykład 3: Kompozycja lipidowego roztworu [0038] Poniższa tabela (Tabela 4) przedstawia dalszy przykład lipidowego roztworu, głównego przedmiotu niniejszego wynalazku. Tabela 4 Kompozycja Procent wagowo/wagowo Octan okreotydu 5.00 Sojowa lecytyna Mirystynian izopropylu Etanol 7.00 Przykład 4: Sposób wytwarzania roztworu w skali laboratoryjnej [0039] Sojową lecytynę, etanol, mirystynian izopropylu odważa się w odpowiedniej szklanej zlewce; następnie do mieszaniny dodaje się wcześniej określoną ilość octanu okreotydu, z mieszaniem; szybko przepuszcza się przefiltrowany azot, a następnie pojemnik zamyka i pozostawia z magnetycznym mieszaniem w pokojowej temperaturze, przez okres godzin, albo aż roztwór będzie całkowicie klarowny. [0040] Następnie, roztwór pozostawia się na 2 godziny bez żadnego mieszania. [0041] Roztwór filtruje się za pomocą szklanej strzykawki wyposażonej w jednorazowy wysterylizowany, wykonany z fluorku poliwinylidenu szklany filtr (wielkość porów 0,22 µm). Filtrowanie prowadzi się z laminarnym przepływem aby zapobiec bakteryjnemu zanieczyszczeniu. Roztwór bada się dla określenia jego przezroczystości i braku rozdrobnionej substancji przed i po filtrowaniu, jako "kontrolę procesową". Przykład 5: odtwarzanie liofilizowanego oligopeptydu [0042] Peptyd przechowuje się jako liofilizowany proszek w fiolce; ilość proszku może mieścić się w zakresie od 10 do 30 mg/fiolkę. 6

8 [0043] Roztwór składający się z sojowej lecytyny, etanolu, mirystynianu izopropylu przechowuje się w fiolkach, albo wypełnionych strzykawkach, w objętości w zakresie od 0.5 do 5 ml, bardziej korzystnie 1.2 ml. [0044] Następnie, nieaktywny roztwór przenosi się do fiolki zawierającej liofilizowany proszek peptydu; fiolkę wytrząsa się łagodnie, ręcznie. Tworzy się klarowny, przezroczysty i biologicznie aktywny roztwór. Zastrzeżenia patentowe: 1. Farmaceutyczna formulacja w postaci lipidowego roztworu składającego się zasadniczo z co najmniej jednego analogu somatostatyny będącego inhibitorem wydzielania hormonu wzrostu, C 1 -C 8 alkoholu, fosfolipidu oraz C 1 -C 4 alkilowego estru kwasu tłuszczowego. 2. Farmaceutyczna formulacja według zastrzeżenia 1, w której analog somatostatyny będący inhibitorem wydzielania hormonu wzrostu występuje w ilości od 0.1 do 10% wagowych, C 1 -C 4 alkilowy ester kwasu tłuszczowego występuje w ilości od 10 do 80% wagowych, C 1 -C 8 alkohol występuje w ilości od 1 do 20% wagowych, a fosfolipid występuje w ilości od 5 do 50% wagowych. 3. Farmaceutyczna formulacja według dowolnego z poprzednich zastrzeżeń, w której analog somatostatyny będący inhibitorem wydzielania hormonu wzrostu występuje w ilości od 1 do 4% wagowych, korzystnie od 1 do 3%. 4. Farmaceutyczna formulacja według dowolnego z poprzednich zastrzeżeń, w której C 1 -C 4 alkilowy ester kwasu tłuszczowego występuje w ilości od 20 do 70% wagowych, korzystnie od 40 do 65%. 5. Farmaceutyczna formulacja według dowolnego z poprzednich zastrzeżeń, w której C 1 -C 8 alkohol występuje w ilości od 5 do 10% wagowych, korzystnie około 7%. 6. Farmaceutyczna formulacja według dowolnego z poprzednich zastrzeżeń, w której fosfolipid występuje w ilości od 10 do 40% wagowych, korzystnie od 20 do 30%. 7. Farmaceutyczna formulacja według dowolnego z zastrzeżeń 2 do 6, w której analog somatostatyny będący inhibitorem wydzielania hormonu wzrostu, C 1 -C 4 alkilowy ester kwasu tłuszczowego, C 1 -C 8 alkohol i fosfolipid sumują się do 100%. 8. Farmaceutyczna formulacja według dowolnego z poprzednich zastrzeżeń, w której analog somatostatyny będący inhibitorem wydzielania hormonu wzrostu jest wybrany spośród somatostatyny, okreotydu, lanreotydu, vapreotydu, pasireotydu, PTR-3173, BIM-23268, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, korzystnie octanów. 9. Farmaceutyczna formulacja według dowolnego z poprzednich zastrzeżeń, w której C 1 -C 8 -alkoholem jest C 1 -C 4 -alkohol. 10. Farmaceutyczna formulacja według dowolnego z poprzednich zastrzeżeń, w której C 1 -C 8 -alkoholem jest etanol. 11. Farmaceutyczna formulacja według dowolnego z poprzednich zastrzeżeń, w której fosfolipidem jest lecytyna, korzystnie sojowa lecytyna. 12. Farmaceutyczna formulacja według dowolnego z poprzednich zastrzeżeń, w której fosfolipid jest wytworzony w syntetycznym, albo pół-syntetycznym chemicznym procesie, a kwasy tłuszczowe w pozycjach 1 i 2 glicerolu są nasycone lub nienasycone. 13. Farmaceutyczna formulacja według dowolnego z poprzednich zastrzeżeń, w której C 1 -C 4 alkilowy ester kwasu tłuszczowego jest wybrany spośród mirystynianu izopropylu, mirystynianu etylu, palmitynianu etylu, stearynianu etylu, oleinianu etylu, miglycolu, oleju sezamowego i kwasu oleinowego, oleju sezamowego i monostearynianu glicerylu, palmitynianu izopropylu, mirystynianu tert-butylu. 7

9 14. Farmaceutyczna formulacja według dowolnego z poprzednich zastrzeżeń, w której C 1 -C 4 alkilowym estrem kwasu tłuszczowego jest mirystynian C 1 -C 4 alkilu. 15. Farmaceutyczna formulacja według dowolnego z poprzednich zastrzeżeń, w której C 1 -C 4 alkilowym estrem kwasu tłuszczowego jest mirystynian izopropylu. 16. Farmaceutyczna formulacja według dowolnego z powyższych zastrzeżeń, znamienna tym, że jest przezroczystym roztworem. 17. Zestaw do bezpośredniego przygotowywania farmaceutycznej formulacji według dowolnego z powyższych zastrzeżeń, który obejmuje pierwszy pojemnik zawierający analog somatostatyny będący inhibitorem wydzielania hormonu wzrostu, i drugi pojemnik zawierający lipidowy roztwór składający się zasadniczo z C 1 -C 8 alkoholu, fosfolipidu i C 1- C 4 alkilowego estru kwasu tłuszczowego. 18. Zestaw według zastrzeżenia 17, który zawiera od 10 do 60 mg analogu somatostatyny będącego inhibitorem wydzielania hormonu wzrostu, korzystnie od 20 do 40 mg. 19. Zestaw według zastrzeżenia 17 albo 18, w którym analog somatostatyny będący inhibitorem wydzielania hormonu wzrostu jest w postaci liofilizowanej. 20. Farmaceutyczna formulacja według dowolnego z zastrzeżeń 1-16 do stosowania w terapeutycznym traktowaniu obejmującym przedłużone uwalnianie analogu somatostatyny będącego inhibitorem wydzielania hormonu wzrostu poprzez pojedyncze podskórne, albo domięśniowe, podawanie takiej kompozycji jeden raz co każde co najmniej 20 dni, korzystnie 35 dni. 21. Farmaceutyczna formulacja według zastrzeżenia 20, w której jedno podskórne, albo domięśniowe, podanie takiej kompozycji prowadzi się raz co każde co najmniej 40 dni, korzystnie Farmaceutyczna formulacja według zastrzeżenia 20 albo 21, w której podaje się od 10 do 100 mg/ml analogu somatostatyny będącego inhibitorem wydzielania hormonu wzrostu. 23. Farmaceutyczna formulacja według zastrzeżenia 22, w której podaje się od 10 do 60 mg/ml analogu somatostatyny będącego inhibitorem wydzielania hormonu wzrostu. 24. Farmaceutyczna formulacja według zastrzeżenia 23, w której podaje się pojedynczą dawkę 20 do 40 mg analogu somatostatyny będącego inhibitorem wydzielania hormonu wzrostu. Pełnomocnik: 8

10 Figura 1 Czas (dni) Figura 2 Stężenie (ng/ml) Stężenie (ng/ml) Czas (dni) 9

11 Figura 3 Hamowanie wydzielania GH dni 10

12 ODNOŚNIKI CYTOWANE W OPISIE Poniższa lista odnośników cytowanych przez zgłaszającego ma na celu wyłącznie pomoc dla czytającego i nie stanowi części dokumentu patentu europejskiego. Pomimo, że dołożono największej staranności przy jej tworzeniu, nie można wykluczyć błędów lub przeoczeń i EUP nie ponosi żadnej odpowiedzialności w tym względzie. Dokumenty patentowe cytowane w opisie Literatura nie patentowa, cytowana w opisie 11