(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 2011/37 EP B1 (13) (51) T3 Int.Cl. C07D 213/80 ( ) C07D 401/06 ( ) C07D 413/04 ( ) C07D 413/14 ( ) C07D 401/04 ( ) C07D 417/04 ( ) C07D 471/04 ( ) C07D 237/24 ( ) A61K 31/44 ( ) A61K 31/4353 ( ) A61K 31/501 ( ) A61K 31/5025 ( ) A61P 35/00 ( ) (54) Tytuł wynalazku: Bicykliczne inhibitory MEK i sposoby ich otrzymywania (30) Pierwszeństwo: US P (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2006/33 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 2012/02 (73) Uprawniony z patentu: Array Biopharma, Inc., Boulder, US (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 ELI WALLACE, Lyons, US HONG WOON YANG, Superior, US JOSEPH P. LYSSIKATOS, Superior, US (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Helena Danuta Stefani-Iwanow JAN WIERZCHOŃ & PARTNERZY BIURO PATENTÓW I ZNAKÓW TOWAROWYCH ul. Żurawia 47/ Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 12872/11/P-RO/DS/KM EP Opis TŁO WYNALAZKU 1. Dziedzina wynalazku Bicykliczne inhibitory MEK i sposoby ich otrzymywania [0001] Niniejszy wynalazek dotyczy serii nowych związków heterocyklicznych, które są użyteczne w leczeniu chorób hiperproliferacyjnych, takich jak rak czy stany zapalne, u ssaków. Niniejszy wynalazek dotyczy także takich związków do stosowania w leczeniu chorób hiperproliferacyjnych u ssaków, zwłaszcza ludzi, oraz kompozycji farmaceutycznych zawierających takie związki. 2. Opis stanu techniki [0002] Przekazywanie sygnałów przez receptory czynnika wzrostu i kinazy białkowe stanowi ważny regulator wzrostu, proliferacji i różnicowania komórek. W przypadku prawidłowego wzrostu komórek czynniki wzrostu (tj. PDGF lub EGF lub inne) aktywują szlaki kinaz MAP poprzez aktywację receptorów. Jednym z najistotniejszych i najlepiej poznanych szlaków kinaz MAP uczestniczących w kontrolowanym i niekontrolowanym wzroście komórek jest szlak kinaz Ras/Raf. Aktywny Ras związany z GTP powoduje aktywację i pośrednią fosforylację kinazy Raf. Następnie Raf fosforyluje MBK1 i 2 na dwóch resztach serynowych (S218 i S222 dla MBK1 oraz S222 i S226 dla MEK2) (Ahn et al., Methods in Enzymology, 2001, 332, ). Następnie aktywowana MEK fosforyluje swoje jedyne znane substraty, kinazy MAP - ERK1 i 2. Do fosforylacji ERK przez MEK dochodzi na Y204 i T202 dla ERK1 oraz Y185 i T183 dla ERK2 (Ahn et al., Methods in Enzymology, 2001, 332, ). Fosforylowana ERK ulega dimeryzacji, a następnie translokacji do jądra, gdzie ulega akumulacji (Khokhlatchev et al., Cell, 1998, 93, ). W jądrze ERK uczestniczy w kilku istotnych funkcjach komórki, w tym między innymi transporcie jądrowym, przewodzeniu sygnałów, naprawie DNA, składaniu i translokacji nukleosomów oraz przetwarzaniu i translacji mrna (Ahn et al., Molecular Cell, 2000, 6, ). Ogółem działanie na komórki czynnikami wzrostu prowadzi do aktywacji ERK1 i 2, co powoduje proliferację, i w niektórych przypadkach różnicowanie (Lewis et al., Adv. Cancer Res., 1998, 74, ). [0003] W przypadku chorób proliferacyjnych mutacje genetyczne i/lub nadekspresja receptorów czynnika wzrostu, białek uczestniczących w kaskadzie przekazywania sygnałów lub kinaz białkowych uczestniczących w szlaku kinazy ERK prowadzi do niekontrolowanej proliferacji komórek, a w końcu do tworzenia nowotworu. Przykładowo niektóre nowotwory zawierają mutacje, które powodują ciągłą aktywację tego szlaku ze względu na ciągłą produkcję czynników wzrostu. Inne mutacje mogą prowadzić do defektów w dezaktywacji aktywowanego kompleksu Ras związanego z GTP, znowu powodując aktywację szlaku kinaz MAP. Zmutowane, onkogenne postacie Ras występują w 50% raków okrężnicy i >90% raków trzustki, jak również w wielu innych typach raka (Kohl et al., Science, 1993, 260, ). Ostatnio mutacje braf zidentyfikowano w ponad 60% przypadków czerniaka złośliwego (Davies, H. et al., Nature, 2002, 417, ). Te mutacje braf wywołują konstytutywną aktywację kaskady kinaz MAP. W badaniach próbek guza pierwotnego i linii komór-

3 - 2 - kowych również wykazano konstytutywną aktywację lub nadaktywację szlaku kinaz MAP w przypadku raków trzustki, okrężnicy, płuca, jajnika i nerki (Hoshino, R et al., Oncogene, 1999, 18, ). Istnieje zatem silna korelacja między rakiem a nadaktywnością szlaku kinaz MAP wynikającą z mutacji genetycznych. [0004] Z uwagi na to, że konstytutywna aktywacja lub nadaktywacja kaskady kinaz MAP odgrywa główną rolę w proliferacji i różnicowaniu komórek, uważa się, że w przypadku chorób proliferacyjnych korzystne jest hamowanie tego szlaku. MEK pełni główną rolę w tym szlaku, ponieważ stanowi kaskadę Ras i Raf. Dodatkowo jest atrakcyjnym celem terapeutycznym, ponieważ jedyne znane substraty w przypadku fosforylacji MBK to kinazy MAP - ERK1 i 2. W kilku badaniach wykazano, że hamowanie MEK wywołuje potencjalne korzyści terapeutyczne. Udowodniono na przykład, że drobnocząsteczkowe inhibitory MEK hamują wzrost nowotworów ludzkich w przypadku ksenoprzeszczepów u nagich myszy (Sebolt- Leopold et al., Nature-Medicine, 1999, 5 (7), ; Trachet et al., AACR April 6-10, 2002, Poster #5426; Tecle, H., IBC 2nd International Conference of Protein Kinases, September 9-10, 2002), blokują allodynię spoczynkową u zwierząt (WO 01/05390 opublikowany 25 stycznia 2001) i hamują wzrost komórek ostrej białaczki szpikowej (Milella et al., J. Clin. Invest., 2001,108 (6), ). [0005] Ujawniono drobnocząsteczkowe inhibitory MEK, między innymi w publikacjach patentów USA nr 2003/ , 2004/ i 2003/ oraz w zgłoszeniu patentowym USA, nr seryjny 10/654, 580 i 10/929, 295, z których wszystkie włączono tutaj jako odniesienie. W ciągu ostatnich kilku lat pojawiło się co najmniej piętnaście dodatkowych zgłoszeń patentowych. Patrz na przykład: Patent USA nr 5,525,625; WO 98/43960; WO 99/01421; WO 99/01426; WO 00/41505; WO 00/42002; WO 00/42003; WO 00/41994; WO 00/42022; WO 00/42029; WO 00/68201; WO 01/68619; WO 02/06213; WO 03/077914; i WO 03/ WO 02/09681 ujawnia amino pochodne 2,3 - dihydroftalazyno-1,4-dionów. US 2003/ ujawnia metody immunokorekcji przy użyciu amino pochodnych 2,3- dihydroftalazyno-1,4-dionów. STRESZCZENIE WYNALAZKU [0006] Niniejszy wynalazek opisuje nowe związki heterocykliczne oraz ich farmaceutycznie akceptowalne sole i proleki, które są użyteczne w leczeniu chorób hiperproliferacyjnych. Jeden aspekt niniejszego wynalazku dotyczy szczególnie związków o wzorach I-III, które działają jako inhibitory MEK, zgodnie z definicją w zastrzeżeniach 1 do 3. Preferowane przykłady wykonania zdefiniowano w zastrzeżeniach 4 do 22. [0007] Bardziej szczegółowo, jeden przykład wykonania niniejszego wynalazku przedstawia związki o wzorach I-III:

4 - 3 - [0008] oraz ich farmaceutycznie akceptowalne sole, zgodnie z definicją w zastrzeżeniach, gdzie [0009] R 1, R 2, R 8, R 9, R 20 i R 21 to niezależnie wodór, hydroksy, halogen, cyjano, nitro, trifluorometyl, difluorometyl, fluorometyl, fluorometoksy, difluorometoksy, trifluorometoksy, azydo, -SR 11, -OR 3, -C(O)R 3, -C(O)OR 3, -NR 4 C(O)OR 6, -OC(O)R 3, -NR 4 SO 2 R 6, -SO 2 NR 3 R 4, -NR 4 C(O)R 3, -C(O)NR 3 R 4, -NR 5 C(O)NR 3 R 4, -NR 5 C(NCN)NR 3 R 4, -NR 3 R 4, C 1 -C 10 alkil, C 2 - C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkinyl, C 3 -C 10 cykloalkil, C 3 -C 10 cykloalkiloalkil, -S(O) j (C 1 -C 6 alkil), - S(O) j (CR 4 R 5 ) m -aryl, aryl, aryloalkil, heteroaryl, heteroaryloalkil, heterocykl, heterocykloalkil, -O(CR 4 R 5 ) m -aryl, -NR 4 (CR 4 R 5 ) m -aryl, -O(CR 4 R 5 ) m -heteroaryl, -NR 4 (CR 4 R 5 ) m -heteroaryl, - O(CR 4 R 5 ) m -heterocykl lub -NR 4 (CR 4 R 3 ) m -heterocykl, gdzie dowolna z wymienionych części: alkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, aryl, aryloalkil, heteroaryl, heteroaryloalkil, heterocykl i heterocykloalkil jest opcjonalnie podstawiona jedną lub więcej grup niezależnie wybranych spośród grupy okso (pod warunkiem, że nie jest nią podstawiony aryl lub heteroaryl), halogen, cyjano, nitro, trifluorometyl, difluorometyl, fluorometyl, fluorometoksy, difluorometoksy, trifluorometoksy, azydo, -NR 4 SO 2 R 6, -SO 2 NR 3 R 4, -C(O)R 3, -C(O)OR 3, -OC(O)R 3, -

5 - 4 - NR 4 C(O)OR 6, -NR 4 (C(O)R 3, -C(O)NR 3 R 4, -NR 3 R 4, -NR 5 C(O)NR 3 R 4, -NR 5 C(NCN)NR 3 R 4, - OR 3, aryl, heteroaryl, aryloalkil, heteroaryloalkil, heterocykl i heterocykloalkil, i gdzie dowolny z wymienionych pierścieni cykloalkilowych, heterocykloalkilowych, arylowych lub heteroarylowych może być dodatkowo podstawiony jedną lub więcej grup wybranych spośród grupy halogen, hydroksyl, cyjano, nitro, azydo, fluorometyl, difluorometyl, trifluorometyl, C 1 -C 4 alkil, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkinyl, C 3 -C 6 cykloalkil, C 3 -C 6 heterocykloalkil, NR 3 R 4 i OR 3 ; [0010] R 7 to wodór, trifluorometyl, C 1 -C 10 alkil, C 7 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkinyl, C 3 -C 10 cykloalkil, C 3 -C 10 cykloalkiloalkil, aryl, aryloalkil, heteroaryl, heteroaryloalkil, heterocykl lub heterocykloalkil, w którym dowolna z wymienionych części: alkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, aryl, aryloalkil, heteroaryl, heteroaryloalkil, heterocykl i heterocykloalkil jest opcjonalnie podstawiona jedną lub więcej grup niezależnie wybranych spośród grupy okso (pod warunkiem, że nie jest nią podstawiony aryl lub heteroaryl), halogen, cyjano, nitro, trifluorometyl, difluorometyl, fluorometyl, fluorometoksy, difluorometoksy, trifluorometoksy, azydo, - NR 11 SO 2 R 14, -SO 2 NR 11 R 12, -C(O)R 11, C(O)OR 11, -OC(O)R 11, -NR 11 C(O)OR 14, - NR 11 C(O)R 12, -C(O)NR 11 R 12, -SR 11, -S(O)R 14, -SO 2 R 14, -NR 11 R 12, -NR 11 C(O)NR 12 R 13, - NR 11 C(NCN)NR 12 R 13, -OR 11, C 1 -C 10 alkil, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkinyl, C 3 -C 10 cykloalkil, aryl, heteroaryl, aryloalkil, heteroaryloalkil, heterocykl i heterocykloalkil, i w którym dowolny z wymienionych pierścieni cykloalkilowych, heterocykloalkilowych, arylowych lub heteroarylowych może być dodatkowo podstawiony jedną lub więcej grup niezależnie wybranych spośród grupy halogen, hydroksyl, cyjano, nitro, azydo, fluorometyl, difluorometyl, trifluorometyl, C 1 -C 4 alkil, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkinyl, C 3 -C 6 cykloalkil, C 3 -C 6 heterocykloalkil, NR 3 R 4 i OR 3 ; [0011] gdzie dla wzoru I, R 10 i R 22 to niezależnie wodór, cyjano, nitro, trifluorometyl, difluorometyl, fluorometyl, fluorometoksy, difluorometoksy, trifluorometoksy, azydo, -C(O)R 3, - C(O)OR 3, -SO 2 NR 3 R 4, -C(O)NR 3 R 4, C 1 -C 10 alkil, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkinyl, C 3 -C 10 cykloalkil, C 3 -C 10 cykloalkiloalkil, -S(O) j (C 1 -C 6 alkil), -S(O) j (CR 4 R 5 ) m -aryl, aryl, aryloalkil, heteroaryl, heteroaryloalkil, heterocykl lub heterocykloalkil, w którym dowolna z wymienionych części: alkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, aryl, aryloalkil, heteroaryl, heteroaryloalkil, heterocykl i heterocykloalkil jest opcjonalnie podstawiona jedną lub więcej grup niezależnie wybranych spośród grupy okso (pod warunkiem, że nie jest nią podstawiony aryl lub heteroaryl), halogen, cyjano, nitro, trifluorometyl, difluorometoksy, trifluorometoksy, azydo, - NR 4 SO 2 R 6, -SO 2 NR 3 R 4, -C(O)R 3, -C(O)OR 3, -OC(O)R 3, -NR 4 C(O)OR 6, -NR 4 (O)R 3, - C(O)NR 3 R 4, -NR 3 R 4,-NR 5 C(O)NR 3 R 4, -NR 5 C(NCN)NR 3 R 4, -OR 3, aryl, heteroaryl, aryloalkil, heteroaryloalkil, heterocykl i heterocykloalkil, i w którym dowolny z wymienionych pierścieni arylowych, heteroarylowych, aryloalkilowych, heteroaryloalkilowych, heterocyklicznych lub heterocykloalkilowych może być dodatkowo podstawiony jedną lub więcej grup wybranych niezależnie spośród grupy halogen, hydroksyl, cyjano, nitro, azydo, fluorometyl, difluorometyl, trifluorometyl, C 1 -C 4 alkil, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkinyl, C 3 -C 6 cykloalkil, C 3 - C 6 heterocykloalkil, NR 3 R 4 i OR 3 ; [0012] i gdzie dla wzoru II, R 10 to wodór, halogen, cyjano, nitro, trifluorometyl, difluorometyl, fluorometyl, fluorometoksy difluorometoksy, trifluorometoksy, azydo, -SR 11, -OR 3, - C(O)R 3, -C(O)OR 3, -NR 4 C(O)OR 6, -OC(O)R 3, -NR 4 SO 2 R 6, -SO 2 NR 3 R 4, -NR 4 C(O)R 3, -

6 - 5 - C(O)NR 3 R 4, -NR 5 C(O)NR 3 R 4, -NR 5 C(NCN)NR 3 R 4, -NR 3 R 4, C 1 -C 10 alkil, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 - C 10 alkinyl, C 3 -C 10 cykloalkil, C 3 -C 10 cykloalkiloalkil, -S(O) j (C 1 -C 6 alkil), -S(O) j (CR 4 R 5 ) m - aryl, aryl, aryloalkil, heteroaryl, heteroaryloalkil, heterocykl, heterocykloalkil, -O(CR 4 R 5 ) m - aryl, -NR 4 (CR 4 R 5 ) m -aryl, -O(CR 4 R 5 ) m -heteroaryl, -NR 4 (CR 4 R 5 ) m -heteroaryl, -O(CR 4 R 5 ) m - heterocykl lub -NR 4 (CR 4 R 5 ) m -heterocykl, gdzie dowolna z wymienionych części alkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, aryl, aryloalkil, heteroaryl, heteroaryloalkil, heterocykl i heterocykloalkil jest opcjonalnie podstawiona jedną lub więcej grup wybranych spośród grup okso (pod warunkiem, że nie jest nią podstawiony aryl lub heteroaryl), halogen, cyjano, nitro, trifluorometyl, difluorometoksy, trifluorometoksy, azydo, -NR 4 SO 2 R 6, -SO 2 NR 3 R 4, -C(O)R 3, - C(O)OR 3, -OC(O)R 3, -NR 4 C(O)OR 6, -NR 4 C(O)R 3, -C(O)NR 3 R 4, -NR 3 R 4, -NR 5 C(O)NR 3 R 4, - NR 5 C(NCN)NR 3 R 4, -OR 3, aryl, heteroaryl, aryloalkil, heteroaryloalkil, heterocykl i heterocykloalkil, i gdzie dowolny z wymienionych pierścieni arylowych, heteroarylowych, aryloalkilowych, heteroaryloalkilowych, heterocyklicznych lub heterocykloalkilowych może być dodatkowo podstawiony jedną lub więcej grup niezależnie wybranych spośród grup halogen, hydroksyl, cyjano, nitro, azydo, fluorometyl, difluorometyl, trifluorometyl, C 1 -C 4 alkil, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkinyl, C 3 -C 6 cykloalkil, C 3 -C 6 heterocykloalkil, NR 3 R 4 i OR 3 ; [0013] R 23 to wodór, trifluorometyl, C 1 -C 10 alkil, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkinyl, C 3 -C 10 cykloalkil, C 3 -C 10 cykloalkiloalkil, aryl, aryloalkil, heteroaryl, heteroaryloalkil, heterocykl lub heterocykloalkil, w którym dowolna z wymienionych części: alkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, aryl, aryloalkil, heteroaryl, heteroaryloalkil, heterocykl i heterocykloalkil jest opcjonalnie podstawiona jedną lub więcej grup niezależnie wybranych spośród grupy okso (pod warunkiem, że nie jest nią podstawiony aryl lub heteroaryl), halogen, cyjano, nitro, trifluorometyl, difluorometyl, fluorometyl, fluorometoksy, difluorometoksy, trifluorometoksy, azydo, NR 11 SO 2 R 14, -SO 2 NR 11 R 12, -C(O)R 11, C(O)OR 11, -OC(O)R 11, -NR 11 C(O)OR 14, - NR 11 C(O)R 12, -C(O)NR 11 R 12, -SR 11, -S(O)R 14, _SO 2 R 14, -NR 11 R 12, -NR 11 C(O)NR 12 R 13, - NR 11 C(NCN)NR 12 R 13, -OR 11, C 1 -C 10 alkil, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkinyl, C 3 -C 10 cykloalkil, aryl, heteroaryl, aryloalkil, heteroaryloalkil, heterocykl i heterocykloalkil, i w którym dowolny z wymienionych pierścieni cykloalkilowych, heterocykloalkilowych, arylowych lub heteroarylowych może być dodatkowo podstawiony jedną lub więcej grup niezależnie wybranych spośród grupy halogen, hydroksyl, cyjano, nitro, azydo, fluorometyl, difluorometyl, trifluorometyl, C 1 -C 4 alkil, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkinyl, C 3 -C 6 cykloalkil, C 3 -C 6 heterocykloalkil, NR 3 R 4 i OR 3 ; [0014] R 3 to wodór, trifluorometyl, C 1 -C 10 alkil, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkinyl, C 3 -C 10 cykloalkil, C 3 -C 10 cykloalkiloalkil, aryl, aryloalkil, heteroaryl, heteroaryloalkil, heterocykl, heterocykloalkil, fosforan lub reszta aminokwasowa, gdzie dowolna z wymienionych części: alkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, aryl, aryloalkil, heteroaryl, heteroaryloalkil, heterocykl i heterocykloalkil jest opcjonalnie podstawiona jedną z grup niezależnie wybranych spośród grupy okso (pod warunkiem, że nie jest nią podstawiony aryl lub heteroaryl), halogen, cyjano, nitro, trifluorometyl, difluorometoksy, trifluorometoksy, azydo, -NR 11 SO 2 R 14, -SO 2 NR 11 R 12, - C(O)R 11, C(O)OR 11, -OC(O)R 11, -NR 11 C(O)OR 14, NR 11 C(O)R 12, -C(O)NR 11 R 12, -SR 11, - S(O)R 14, -SO 2 R 14, -NR 11 R 12, -NR 11 C(O)NR 12 R 13,-NR 11 C(NCN)NR 12 R 13, -OR 11, aryl, heteroaryl, aryloalkil, heteroaryloalkil, heterocykl i heterocykloalkil,

7 - 6 - [0015] lub R 3 i R 4 razem z atomem, do którego są przyłączone tworzą 4- do 10-członowy pierścień karbocykliczny, heteroarylowy lub heterocykliczny, gdzie dowolny z wymienionych pierścieni karbocyklicznych, heteroarylowych lub heterocyklicznych jest opcjonalnie podstawiony jedną lub więcej grup niezależnie wybranych spośród grupy halogen, cyjano, nitro, trifluorometyl, difluorometoksy, trifluorometoksy, azydo, -NR 11 SO 2 R 14, -SO 2 NR 11 R 12, - C(O)R 11, C(O)OR 11, -OC(O)R 11, NR 11 C(O)OR 14, -NR 11 C(O)R 12, -C(O)NR 11 R 12, -SR 11, - S(O)R 14, -SO 2 R 14, -NR 11 R 12, -NR 11 C(O)NR 12 R 13, -NR 11 C(NCN)NR 12 R 13, -OR 11, aryl, heteroaryl, aryloalkil, heteroaryloalkil, heterocykl i heterocykloalkil; [0016] R 4 i R 5 niezależnie to wodór lub C 1 -C 6 alkil, lub [0017] R 4 i R 5 razem z atomem, do którego są przyłączone tworzą 4- do 10-członowy pierścień karbocykliczny, heteroarylowy lub heterocykliczny, gdzie dowolny z wymienionych pierścieni karbocyklicznych, heteroarylowych lub heterocyklicznych jest opcjonalnie podstawiony jedną lub więcej grup niezależnie wybranych spośród grupy halogen, cyjano, nitro, trifluorometyl, difluorometoksy, trifluorometoksy, azydo, -NR 11 SO 2 R 14, -SO 2 NR 11 R 12, - C(O)R 11, C(O)OR 11, -OC(O)R 11, -NR 11 C(O)OR 14, -NR 11 C(O) R 12, -C(O)NR 11 R 12, -SR 11, - S(O)R 14, -SO 2 R 14, -NR 11 R 12, -NR 11 C(O)NR 12 R 13, -NR 11 C(NCN)NR 12 R 13, -OR 11, aryl, heteroaryl, aryloalkil, heteroaryloalkil, heterocykl i heterocykloalkil; [0018] R 6 to trifluorometyl, C 1 -C 10 alkil, C 3 -C 10 cykloalkil, aryl, aryloalkil, heteroaryl, heteroaryloalkil, heterocykl lub heterocykloalkil, gdzie dowolna z wymienionych części: alkil, cykloalkil, aryl, aryloalkil, heteroaryl, heteroaryloalkil, heterocykl i heterocykloalkil jest opcjonalnie podstawiona jedną lub więcej z grup niezależnie wybranych spośród grupy okso (pod warunkiem, że nie jest nią podstawiony aryl lub heteroaryl), halogen, cyjano, nitro, trifluorometyl, difluorometoksy, trifluorometoksy, azydo, -NR 11 SO 2 R 14, -SO 2 NR 11 R 12, - C(O)R 11, C(O)OR 11, -OC(O)R 11, -NR 11 C(O)OR 14, -NR 11 C(O)R 12, -C (O)NR 11 R 12, -SR 11, - S(O)R 14, -SO 2 R 14, -NR 11 R 12, -NR 11 C(O)NR 12 R 13, -NR 11 C(NCN)NR 12 R 13, -OR 11, aryl, heteroaryl, aryloalkil, heteroaryloalkil, heterocykl i heterocykloalkil; [0019] R 11, R 12 i R 13 niezależnie to wodór, niższy alkil, niższy alkenyl, aryl lub aryloalkil, a R 14 to niższy alkil, niższy alkenyl, aryl lub aryloalkil; [0020] lub dowolne dwa z R 11, R 12, R 13 lub R 14 razem z atomem, do którego są przyłączone tworzą 4- do 10-członowy pierścień karbocykliczny, heteroarylowy lub heterocykliczny, gdzie dowolny z wymienionych alkilowych, alkenylowych, arylowych, aryloalkilowych pierścieni karbocyklicznych, pierścieni heteroarylowych lub pierścieni heterocyklicznych jest opcjonalnie podstawiony jedną lub więcej grup niezależnie wybranych spośród grupy halogen, cyjano, nitro, trifluorometyl, difluorometoksy, trifluorometoksy, azydo, aryl, heteroaryl, aryloalkil, heteroaryloalkil, heterocykl i heterocykloalkil; [0021] m to 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; [0022] n to 1 lub 2; i [0023] j to 0, 1 lub 2. [0024] W dodatkowym aspekcie niniejszy wynalazek przedstawia kompozycje, które hamują MEK, obejmujące związki o wzorach I-III.

8 - 7 - [0025] Wynalazek dotyczy także farmaceutycznie akceptowalnych soli związków o wzorze I- III. Opisano także sposoby otrzymywania związków o wzorze I-III. [0026] W dodatkowym aspekcie niniejszy wynalazek dotyczy sposobu stosowania związków według wynalazku do leczenia chorób lub stanów medycznych wywoływanych przez MEK, takich jak rak. Na przykład wynalazek przedstawia sposób leczenia choroby hiperproliferacyjnej lub stanu zapalnego u ssaka, obejmujący podanie wymienionemu ssakowi jednego lub więcej związków o wzorach I-III lub ich farmaceutycznie akceptowalnych soli w ilości skutecznej do leczenia wymienionej choroby hiperproliferacyjnej. [0027] W dodatkowym aspekcie niniejszy wynalazek dotyczy leczenia lub zapobiegania chorób wywoływanych przez MEK, obejmującego podawanie osobie lub zwierzęciu potrzebującemu takiego związku kompozycji farmaceutycznej zawierającej związek o wzorze I-III lub jego farmaceutycznie akceptowalną sól w ilości skutecznej do leczenia lub zapobiegania schorzenia wywołanego przez MEK. [0028] Związki według wynalazku można dodatkowo użytecznie stosować w kombinacji z innymi znanymi środkami terapeutycznymi. [0029] Wynalazek dotyczy także kompozycji farmaceutycznych zawierających skuteczną ilość związku wybranego spośród związków o wzorach I-III, lub ich farmaceutycznie akceptowalnych soli. KRÓTKI OPIS FIGUR [0030] Załączone rysunki, które są tutaj umieszczone i stanowią część specyfikacji, ilustrują nieograniczające przykłady wykonania niniejszego wynalazku i razem z opisem służą do wyjaśnienia zasad wynalazku. Na figurach: [0031] Figura 1 przedstawia schemat reakcji syntezy związków 5-6. [0032] Figura 2 przedstawia schemat reakcji syntezy związku 6. [0033] Figura 3 i 4 przedstawia schemat reakcji syntezy związku 8. [0034] Figura 5 przedstawia schemat reakcji syntezy związków SZCZEGÓŁOWY OPIS WYNALAZKU [0035] Związki według wynalazku o wzorach I-III i ich farmaceutycznie akceptowalne sole według niniejszego wynalazku są użyteczne w leczeniu chorób hiperproliferacyjnych. Jeden aspekt niniejszego wynalazku dotyczy szczególnie związków o wzorze I-III, które działają jako inhibitory MEK. Ogólnie, jeden przykład wykonania niniejszego wynalazku dotyczy związków o worze ogólnym I, zgodnie z definicją w zastrzeżeniach

9 - 8 - [0036] oraz ich farmaceutycznie akceptowalnych soli, w których: [0037] R 1, R 2, R 8, R 9, R 20 i R 21 to niezależnie wodór, hydroksy, halogen, cyjano, nitro, trifluorometyl, difluorometyl, fluorometyl, fluorometoksy, difluorometoksy, trifluorometoksy, azydo, -SR 11, -OR 3, -C(O)R 3, -C(O)OR 3, -NR 4 C(O)OR 6, -OC(O)R 3, -NR 4 SO 2 R 6, -SO 2 NR 3 R 4, -NR 4 C(O)R 3, -C(O)NR 3 R 4,.NR 5 C(O)NR 3 R 4, -NR 5 C(NCN)NR 3 R 4, -NR 3 R 4, C 1 -C 10 alkil, C 2 - C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkinyl, C 3 -C 10 cykloalkil, C 3 -C 10 cykloalkiloalkil, -S(O) j (C 1 -C 6 alkil), -S (O) j (CR 4 R 5 ) m -aryl, aryl, aryloalkil, heteroaryl, heteroaryloalkil, heterocykl, heterocykloalkil, - O(CR 4 R 5 ) m -aryl, -NR 4 (CR 4 R 5 ) m -aryl, -O(CR 4 R 5 ) m -heteroaryl, -NR 4 (CR 4 R 5 ) m -heteroaryl, - O(CR 4 R 5 ) m -heterocykl lub -NR 4 (CR 4 R 3 ) m -heterocykl, w którym dowolna z wymienionych części: alkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, aryl, aryloalkil, heteroaryl, heteroaryloalkil, heterocykl i heterocykloalkil jest opcjonalnie podstawiona jedną lub więcej grup niezależnie wybranych spośród grupy okso (pod warunkiem, że nie jest nią podstawiony aryl lub heteroaryl), halogen, cyjano, nitro, trifluorometyl, difluorometyl, fluorometyl, fluorometoksy, difluorometoksy, trifluorometoksy, azydo, -NR 4 SO 2 R 6, -SO 2 NR 3 R 4 -C(O)R 3, -C(O)OR 3, -OC(O)R 3, - NR 4 C(O)OR 6, -NR 4 C(O)R 3, -C(O)NR 3 R 4, -NR 3 R 4, -NR 5 C(O)NR 3 R 4, -NR 5 C(NCN)NR 3 R 4, - OR 3, aryl, heteroaryl, aryloalkil, heteroaryloalkil, heterocykl i heterocykloalkil, i w którym dowolny z wymienionych pierścieni cykloalkilowych, heterocykloalkilowych, arylowych lub heteroarylowych może być dodatkowo podstawiony jedną lub więcej grup wybranych niezależnie spośród grupy halogen, hydroksyl, cyjano, nitro, azydo, fluorometyl, difluorometyl, trifluorometyl, C 1 -C 4 alkil, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkinyl, C 3 -C 6 cykloalkil, C 3 -C 6 heterocykloalkil, NR 3 R 4 i OR 3 ; [0038] R 7 to wodór, trifluorometyl, C 1 -C 10 alkil, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkinyl, C 3 -C 10 cykloalkil, C 3 -C 10 cykloalkiloalkil, aryl, aryloalkil, heteroaryl, heteroaryloalkil, heterocykl lub heterocykloalkil, w którym dowolna z wymienionych części: alkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, aryl, aryloalkil, heteroaryl, heteroaryloalkil, heterocykl i heterocykloalkil jest opcjonalnie podstawiona jedną lub więcej grup niezależnie wybranych spośród grupy okso (pod warunkiem, że nie jest nią podstawiony aryl lub heteroaryl), halogen, cyjano, nitro, trifluorometyl, difluorometyl, fluorometyl, fluorometoksy, difluorometoksy, trifluorometoksy, azydo, NR 11 SO 2 R 14, -SO 2 NR 11 R 12, -C(O)R 11, C(O)OR 11, -OC(O)R 11, -NR 11 C(O)OR 14, -NR 11- C(O)R 12, -C(O)NR 11 R 12, -SR 11, -S(O)R 14, -SO 2 R 14, -NR 11 R 12, -NR 11 C(O)NR 12 R 13, -NR 11 C- (NCN)NR 12 R 13, -OR 11, C 1 -C 10 alkil, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10. alkinyl, C 3 -C 10 cykloalkil, aryl, heteroaryl, aryloalkil, heteroaryloalkil, heterocykl i heterocykloalkil, i w którym dowolny z wymienionych pierścieni cykloalkilowych, heterocykloalkilowych, arylowych lub heteroarylowych może być dodatkowo podstawiony jedną lub więcej grup niezależnie wybranych spo-

10 - 9 - śród grupy halogen, hydroksyl, cyjano, nitro, azydo, fluorometyl, difluorometyl, trifluorometyl, C 1 -C 4 alkil, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkinyl, C 3 -C 6 cykloalkil, C 3 -C 6 heterocykloalkil, NR 3 R 4 i OR 3 ; [0039] R 10 i R 22 to niezależnie wodór, cyjano, nitro, trifluorometyl, difluorometyl, fluorometyl, fluorometoksy, difluorometoksy, trifluorometoksy, azydo, -C(O)R 3, -C(O)OR 3, -SO 2- NR 3 R 4, -C(O)NR 3 R 4, C 1 -C 10 alkil, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkinyl, C 3 -C 10 cykloalkil, C 3 - C 10 cykloalkiloalkil, -S(O) j (C 1 -C 6 alkil), -S (O) j (CR 4 R 5 ) m -aryl, aryl, aryloalkil, heteroaryl, heteroaryloalkil, heterocykl lub heterocykloalkil, w którym dowolna z wymienionych części: alkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, aryl, aryloalkil, heteroaryl, heteroaryloalkil, heterocykl i heterocykloalkil jest opcjonalnie podstawiona jedną lub więcej grup niezależnie wybranych spośród grupy okso (pod warunkiem, że nie jest nią podstawiony aryl lub heteroaryl), halogen, cyjano, nitro, trifluorometyl, difluorometoksy, trifluorometoksy, azydo, -NR 4 SO 2 R 6, - SO 2 NR 3 R 4, -C(O)R 3, -C(O)OR 3, -OC(O)R 3, -NR 4 C(O)OR 6, -NR 4 C(O)R 3, -C(O)NR 3 R 4, - NR 3 R 4, -NR 5 C(O)NR 3 R 4, -NR 5 C(NCN)NR 3 R 4, -OR 3, aryl, heteroaryl, aryloalkil, heteroaryloalkil, heterocykl i heterocykloalkil, i w którym dowolny z wymienionych pierścieni arylowych, heteroarylowych, aryloalkilowych, heteroaryloalkilowych, heterocyklicznych lub heterocykloalkilowych może być dodatkowo podstawiony jedną lub więcej grup wybranych spośród grupy halogen, hydroksyl, cyjano, nitro, azydo, fluorometyl, difluorometyl, trifluorometyl, C 1 -C 4 alkil, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkinyl, C 3 -C 6 cykloalkil, C 3 -C 6 heterocykloalkil, NR 3 R 4 i OR 3 ; [0040] R 3 to wodór, trifluorometyl, C 1 -C 10 alkil, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkinyl, C 3 -C 10 cykloalkil, C 3 -C 10 cykloalkiloalkil, aryl, aryloalkil, heteroaryl, heteroaryloalkil, heterocykl, heterocykloalkil, fosforan lub reszta aminokwasowa, w którym dowolna z wymienionych części: alkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, aryl, aryloalkil, heteroaryl, heteroaryloalkil, heterocykl i heterocykloalkil jest opcjonalnie podstawiona jedną lub więcej grup niezależnie wybranych spośród grupy okso (pod warunkiem, że nie jest nią podstawiony aryl lub heteroaryl), halogen, cyjano, nitro, trifluorometyl, difluorometoksy, trifluorometoksy, azydo, -NR 11 SO 2 R 14, - SO 2 NR 11 R 12, -C(O)R 11, C(O)OR 11, -OC(O)R 11, -NR 11 C(O)OR 14, NR 11 C(O)R 12, -C(O)NR 11- R 12, -SR 11, -S(O)R 14, -SO 2 R 14, -NR 11 R 12, -NR 11 C(O)NR 12 R 13, - NR 11 C(NCN)NR 12 R 13, -OR 11, aryl, heteroaryl, aryloalkil, heteroaryloalkil, heterocykl i heterocykloalkil, [0041] lub R 3 i R 4 razem z atomem, do którego są przyłączone tworzą 4- do 10-członowy pierścień karbocykliczny, heteroarylowy lub heterocykliczny, gdzie dowolny z wymienionych pierścieni karbocyklicznych, heteroarylowych lub heterocyklicznych jest opcjonalnie podstawiony jedną lub więcej grup niezależnie wybranych spośród grupy halogen, cyjano, nitro, trifluorometyl, difluorometoksy, trifluorometoksy, azydo, -NR 11 SO 2 R 14, -SO 2 NR 11 R 12, - C(O)R 11, C(O)OR 11, -OC(O)R 11, -NR 11 C(O)OR 14, -NR 11 C(O)R 12, -C(O)NR 11 R 12, -SR 11, - S(O)R 14, -SO 2 R 14, -NR 11 R 12,- NR 11 C(O)NR 12 R 13, -NR 11 C(NCN)NR 12 R 13, -OR 11, aryl, heteroaryl, aryloalkil, heteroaryloalkil, heterocykl i heterocykloalkil; [0042] R4 i R 5 niezależnie to wodór lub C 1 -C 6 alkil, lub [0043] R 4 i R 5 razem z atomem, do którego są przyłączone tworzą 4- do 10-członowy pierścień karbocykliczny, heteroarylowy lub heterocykliczny, gdzie wymieniony alkil lub dowolny z wymienionych pierścieni karbocyklicznych, heteroarylowych lub heterocyklicznych jest

11 opcjonalnie podstawiony jedną lub więcej grup niezależnie wybranych spośród grupy halogen, cyjano, nitro, trifluorometyl, difluorometoksy, trifluorometoksy, azydo, -NR 11 SO 2 R 14, - SO 2 NR 11 lr 12, -C(O)R 11, C(O)OR 11, -OC(O)R 11, - NR 11 C(O)OR 14, -NR 11 C(O) R 12, -C(O)- NR 11 R 12, -SR 11, -S(O)R 14, -SO 2 R 14, -NR 11 R 12, -NR 11 C(O)NR 12 R 13, -NR 11 C(NCN)NR 12 R 13, - OR 11, aryl, heteroaryl, aryloalkil, heteroaryloalkil, heterocykl i heterocykloalkil; [0044] R 6 to trifluorometyl, C 1 -C 10 alkil, C 3 -C 10 cykloalkil, aryl, aryloalkil, heteroaryl, heteroaryloalkil, heterocykl lub heterocykloalkil, gdzie dowolna z wymienionych części: alkil, cykloalkil, aryl, aryloalkil, heteroaryl, heteroaryloalkil, heterocykl i heterocykloalkil jest opcjonalnie podstawiona jedną lub więcej z grup niezależnie wybranych spośród grupy okso (pod warunkiem, że nie jest nią podstawiony aryl lub heteroaryl), halogen, cyjano, nitro, trifluorometyl, difluorometoksy, trifluorometoksy, azydo, -NR 11 SO 2 R 14, -SO 2 NR 11 R 12, - C(O)R 11, C(O)OR 11, -OC(O)R 11, -NR 11 C(O)OR 14, NR 11 C(O)R 12, -C (O)NR 11 R 12, -SR 11, - S(O)R 14, -SO 2 R 14, -NR 11 R 12, -NR 11 C(O)NR 12 R 13, -NR 11 C(NCN)NR 12 R 13, -OR 11, aryl, heteroaryl, aryloalkil, heteroaryloalkil, heterocykl i heterocykloalkil; [0045] R 11, R 12 i R 13 niezależnie to wodór, niższy alkil, niższy alkenyl, aryl lub aryloalkil, a R 14 to niższy alkil, niższy alkenyl, aryl lub aryloalkil; [0046] lub dowolne dwa z R 11, R 12, R 13 lub R 14 razem z atomem, do którego są przyłączone tworzą 4- do 10-członowy pierścień karbocykliczny, heteroarylowy lub heterocykliczny, gdzie dowolny z wymienionych alkilowych, alkenylowych, arylowych, aryloalkilowych pierścieni karbocyklicznych, pierścieni heteroarylowych lub pierścieni heterocyklicznych jest opcjonalnie podstawiony jedną lub więcej grup niezależnie wybranych spośród grupy halogen, cyjano, nitro, trifluorometyl, difluorometoksy, trifluorometoksy, azydo, aryl, heteroaryl, aryloalkil, heteroaryloalkil, heterocykl i heterocykloalkil; [0047] m to 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; [0048] n to 1 lub 2; i [0049] j to 0, 1 lub 2. [0050] Na figurach 1-2 przedstawiono nieograniczające przykłady syntezy związków według niniejszego wynalazku o ogólnym wzorze I. [0051] Poza związkami o ogólnym wzorze I, niniejszy wynalazek obejmuje dodatkowo związki o ogólnym wzorze II zgodnie z definicją w zastrzeżeniach

12 [0052] oraz ich farmaceutycznie akceptowalne sole, w których: R 10 jest zdefiniowany w zastrzeżeniu 2; [0053] R 1, R 2, R 8, R 9, R 20 i R 21 to niezależnie wodór, halogen, cyjano, nitro, trifluorometyl, difluorometyl, fluorometyl, fluorometoksy, difluorometoksy, trifluorometoksy, azydo, -SR 11, -OR 3, -C(O)R 3, -C(O)OR 3, -NR 4 C(O)OR 6, -OC(O)R 3, -NR 4 SO 2 R 6, -SO 2 NR 3 R 4, -NR 4 C(O)R 3, -C(O)NR 3 R 4, -NR 5 C(O)NR 3 R 4, -NR 5 C(NCN)NR 3 R 4, - NR 3 R 4, C 1 -C 10 alkil, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkinyl, C 3 -C 10 cykloalkil, C 3 -C 10 cykloalkiloalkil, -S(O) j (C 1 -C 6 alkil), -S (O) j (CR 4 R 5 ) m -aryl, aryl, aryloalkil, heteroaryl, heteroaryloalkil, heterocykl, heterocykloalkil, - -O(CR 4 R 5 ) m -aryl, -NR 4 (CR 4 R 5 ) m -aryl, -O(CR 4 R 5 ) m -heteroaryl, -NR 4 (CR 4 R 5 ) m -heteroaryl, - O(CR 4 R 5 ) m -heterocykl lub -NR 4 (CR 4 R 5 ) m -heterocykl, w którym dowolna z wymienionych części: alkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, aryl, aryloalkil, heteroaryl, heteroaryloalkil, heterocykl i heterocykloalkil jest opcjonalnie podstawiona jedną lub więcej grup niezależnie wybranych spośród grupy okso (pod warunkiem, że nie jest nią podstawiony aryl lub heteroaryl), halogen, cyjano, nitro, trifluorometyl, difluorometoksy, trifluorometoksy, azydo, -NR 4 SO 2 R 6, -SO 2 NR 3 R 4, -C(O)R 3, -C(O)OR 3, -OC(O)R 3, -NR 4 C(O)OR 6, -NR 4 C(O)R 3, -C(O)NR 3 R 4, - NR 3 R 4, -NR 5 C(O)NR 3 R 4, -NR 5 C(NCN)NR 3 R 4, -OR 3, aryl, heteroaryl, aryloalkil, heteroaryloalkil, heterocykl i heterocykloalkil, i w którym dowolny z wymienionych pierścieni arylowych, heteroarylowych, aryloalkilowych, heteroaryloalkilowych, heterocyklicznych lub heterocykloalkilowych może być dodatkowo podstawiony jedną lub więcej grup wybranych spośród grupy halogen, hydroksyl, cyjano, nitro, azydo, fluorometyl, difluorometyl, trifluorometyl, C 1 -C 4 alkil, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkinyl, C 3 -C 6 cykloalkil, C 3 -C 6 heterocykloalkil, NR 3 R 4 i OR 3 ; [0054] R 7 to wodór, trifluorometyl, C 1 -C 10 alkil, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkinyl, C 3 -C 10 cykloalkil, C 3 -C 10 cykloalkiloalkil, aryl, aryloalkil, heteroaryl, heteroaryloalkil, heterocykl lub heterocykloalkil, w którym dowolna z wymienionych części: alkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, aryl, aryloalkil, heteroaryl, heteroaryloalkil, heterocykl i heterocykloalkil jest opcjonalnie podstawiona jedną lub więcej grup niezależnie wybranych spośród grupy okso (pod warunkiem, że nie jest nią podstawiony aryl lub heteroaryl), halogen, cyjano, nitro, trifluorometyl, difluorometyl, fluorometyl, fluorometoksy, difluorometoksy, trifluorometoksy, azydo, -NR 11 SO 2 R 14, -SO 2 NR 11 R 12, -C(O)R 11, C(O)OR 11, -OC(O)R 11, -NR 11 C(O)OR 14, -NR 11- C(O)R 12, -C(O)NR 11 R 12, -SR 11, -S(O)R 14, -SO 2 R 14, -NR 11 R 12, -NR 11 C(O)NR 12 R 13, -NR 11 C- (NCN)NR 12 R 13, -OR 11, C 1 -C 10 alkil, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10. alkinyl, C 3 -C 10 cykloalkil, aryl, heteroaryl, aryloalkil, heteroaryloalkil, heterocykl i heterocykloalkil, i w którym dowolny z wymienionych pierścieni cykloalkilowych, heterocykloalkilowych, arylowych lub heteroarylowych może być dodatkowo podstawiony jedną lub więcej grup niezależnie wybranych spośród grupy halogen, hydroksy, cyjano, nitro, azydo, fluorometyl, difluorometyl, trifluorometyl, C 1 -C 4 alkil, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkinyl, C 3 -C 6 cykloalkil, C 3 -C 6 heterocykloalkil, NR 3 R 4 i OR 3 ; [0055] R 3 to wodór, trifluorometyl, C 1 -C 10 alkil, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkinyl, C 3 -C 10 cykloalkil, C 3 -C 10 cykloalkiloalkil, aryl, aryloalkil, heteroaryl, heteroaryloalkil, heterocykl, heterocykloalkil, fosforan lub reszta aminokwasowa, gdzie dowolna z wymienionych części: alkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, aryl, aryloalkil, heteroaryl, heteroaryloalkil, heterocykl i heterocykloalkil jest opcjonalnie podstawiona jedną lub więcej grup niezależnie wybranych

13 spośród grupy okso (pod warunkiem, że nie jest nią podstawiony aryl lub heteroaryl), halogen, cyjano, nitro, trifluorometyl, difluorometoksy, trifluorometoksy, azydo, -NR 11 SO 2 R 14, - SO 2 NR 11 R 12, -C(O)R 11, C(O)OR 11, -OC(O)R 11, -NR 11 C(O)OR 14, - NR 11 C(O)R 12, -C (O)NR 11 R 12, -SR 11, -S(O)R 14, -SO 2 R 14, -NR 11 R 12, -NR 11 C(O)NR 12 R 13, - NR 11 C(NCN)NR 12 R 13, -OR 11, aryl, heteroaryl, aryloalkil, heteroaryloalkil, heterocykl i heterocykloalkil, [0056] lub R 3 i R 4 razem z atomem, do którego są przyłączone tworzą 4- do 10-członowy pierścień karbocykliczny, heteroarylowy lub heterocykliczny, gdzie dowolny z wymienionych pierścieni karbocyklicznych, heteroarylowych lub heterocyklicznych jest opcjonalnie podstawiony jedną lub więcej grup niezależnie wybranych spośród grupy halogen, cyjano, nitro, trifluorometyl, difluorometoksy, trifluorometoksy, azydo, -NR 11 SO 2 R 14, -SO 2 NR 11 R 1 2, - C(O)R 11, C(O)OR 11, -OC(O)R 11, NR 11 C(O)OR 14, -NR 11 C(O)R 12, -C(O)NR 11 R 12, -SR 11, - S(O)R 14, -SO2R 14, -NR 11 R 12, -NR 11 C(O)NR 12 R 13, -NR 11 C(NCN)NR 12 R 13, -OR 11, aryl, heteroaryl, aryloalkil, heteroaryloalkil, heterocykl i heterocykloalkil; [0057] R 4 i R 5 niezależnie to wodór lub C 1 -C 6 alkil, lub [0058] R 4 i R 5 razem z atomem, do którego są przyłączone tworzą 4- do 10-członowy pierścień karbocykliczny, heteroarylowy lub heterocykliczny, gdzie wymieniony alkil lub dowolny z wymienionych pierścieni karbocyklicznych, heteroarylowych lub heterocyklicznych jest opcjonalnie podstawiony jedną lub więcej grup niezależnie wybranych spośród grupy halogen, cyjano, nitro, trifluorometyl, difluorometoksy, trifluorometoksy, azydo, -NR 11 SO 2 R 14, - SO 2 NR 11 R 12, -C(O)R 11, C(O)OR 11, -OC(O)R 11, - NR 11 C(O)OR 14, -NR 11 C(O) R 12, -C(O)- NR 11 R 12, -SR 11, -S(O)R 14, -SO 2 R 14, -NR 11 R 12, -NR 11 C(O)NR 12 R 13, -NR 11 C(NCN)NR 12 R 13, - OR 11, aryl, heteroaryl, aryloalkil, heteroaryloalkil, heterocykl i heterocykloalkil; [0059] R 6 to trifluorometyl, C 1 -C 10 alkil, C 3 -C 10 cykloalkil, aryl, aryloalkil, heteroaryl, heteroaryloalkil, heterocykl lub heterocykloalkil, gdzie dowolna z wymienionych części: alkil, cykloalkil, aryl, aryloalkil, heteroaryl, heteroaryloalkil, heterocykl i heterocykloalkil jest opcjonalnie podstawiona jedną lub więcej z grup niezależnie wybranych spośród grupy okso (pod warunkiem, że nie jest nią podstawiony aryl lub heteroaryl), halogen, cyjano, nitro, trifluorometyl, difluorometoksy, trifluorometoksy, azydo, -NR 11 SO 2 R 14, -SO 2 NR 11 R 12, - C(O)R 11, C(O)OR 11, -OC(O)R 11, -NR 11 C(O)OR 14, -NR 11 C(O)R 12, -C (O)NR 11 R 12, -SR 11, - S(O)R 14, -SO 2 R 14, -NR 11 R 12, -NR 11 C(O)NR 12 R 13, -NR 11 C(NCN)NR 12 R 13, -OR 11, aryl, heteroaryl, aryloalkil, heteroaryloalkil, heterocykl i heterocykloalkil; [0060] R 11, R 12 i R 13 niezależnie to wodór, niższy alkil, niższy alkenyl, aryl lub aryloalkil, a R 14 to niższy alkil, niższy alkenyl, aryl lub aryloalkil; [0061] lub dowolne dwa z R 11, R 12, R 13 lub R 14 razem z atomem, do którego są przyłączone tworzą 4- do 10-członowy pierścień karbocykliczny, heteroarylowy lub heterocykliczny, gdzie dowolny z wymienionych alkilowych, alkenylowych, arylowych, aryloalkilowych pierścieni karbocyklicznych, pierścieni heteroarylowych lub pierścieni heterocyklicznych jest opcjonalnie podstawiony jedną lub więcej grup niezależnie wybranych spośród grupy halogen, cyjano, nitro, trifluorometyl, difluorometoksy, trifluorometoksy, azydo, aryl, heteroaryl, aryloalkil, heteroaryloalkil, heterocykl i heterocykloalkil;

14 [0062] m to 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; i [0063] j to 0, 1 lub 2. [0064] Figury 3-4 przedstawiają nieograniczające przykłady syntezy związków według niniejszego wynalazku o ogólnym wzorze II. [0065] W innym przykładzie wykonania niniejszy wynalazek dotyczy związków o ogólnym wzorze III zgodnie z definicją w zastrzeżeniach: [0066] i ich farmaceutycznie akceptowalne soli, proleków i solwatów, w których: [0067] R 1, R 2, R 8, R 9, R 20 i R 21 to niezależnie wodór, hydroksy, halogen, cyjano, nitro, trifluorometyl, difluorometyl, fluorometyl, fluorometoksy, difluorometoksy, trifluorometoksy, azydo, -SR 11, -OR 3, -C(O)R 3, -C(O)OR 3, -NR 4 C(O)OR 6, -OC(O)R 3, -NR 4 SO 2 R 6, -SO 2 NR 3 R 4, -NR 4 C(O)R 3, -C(O)NR 3 R 4, -NR 5 C(O)NR 3 R 4, -NR 5 C(NCN)NR 3 R 4, -NR 3 R 4, C 1 -C 10 alkil, C 2 - C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkinyl, C 3 -C 10 cykloalkil, C 3 -C 10 cykloalkiloalkil, -S(O) j (C 1 -C 6 alkil), -S (O) j (CR 4 R 5 ) m -aryl, aryl, aryloalkil, heteroaryl, heteroaryloalkil, heterocykl, heterocykloalkil, - O(CR 4 R 5 ) m -aryl, -NR 4 (CR 4 R 5 ) m -aryl, -O(CR 4 R 5 ) m -heteroaryl, -NR 4 (CR 4 R 5 ) m -heteroaryl, - O(CR 4 R 5 ) m -heterocykl lub -NR 4 (CR 4 R 5 ) m -heterocykl, w którym dowolna z wymienionych części: alkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, aryl, aryloalkil, heteroaryl, heteroaryloalkil, heterocykl i heterocykloalkil jest opcjonalnie podstawiona jedną lub więcej grup niezależnie wybranych spośród grupy okso (pod warunkiem, że nie jest nią podstawiony aryl lub heteroaryl), halogen, cyjano, nitro, trifluorometyl, difluorometyl, fluorometyl, fluorometoksy, difluorometoksy, trifluorometoksy, azydo, -NR 4 SO 2 R 6, -SO 2 NR 3 R 4, -C(O)R 3, -C(O)OR 3, -OC(O)R 3, - NR 4 C(O)OR 6, -NR 4 C(O)R 3, -C(O)NR 3 R 4, -NR 3 R 4, NR 5 C(O)NR 3 R 4, -NR 5 C(NCN)NR 3 R 4, - OR 3, aryl, heteroaryl, aryloalkil, heteroaryloalkil, heterocykl i heterocykloalkil, i gdzie dowolny z wymienionych pierścieni cykloalkilowych, heterocykloalkilowych, arylowych lub heteroarylowych może być dodatkowo podstawiony jedną lub więcej grup wybranych spośród grupy halogen, hydroksyl, cyjano, nitro, azydo, fluorometyl, difluorometyl, trifluorometyl, C 1 -C 4 alkil, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkinyl, C 3 -C 6 cykloalkil, C 3 -C 6 heterocykloalkil, NR 3 R 4 i OR 3 ; [0068] R 7 to wodór, trifluorometyl, C 1 -C 10 alkil, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkinyl, C 3 -C 10 cykloalkil, C 3 -C 10 cykloalkiloalkil, OR 3, NR 3 R 4, aryl, aryloalkil, heteroaryl, heteroaryloalkil, heterocykl lub heterocykloalkil, w którym dowolna z wymienionych części: alkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, aryl, aryloalkil, heteroaryl, heteroaryloalkil, heterocykl i heterocykloalkil jest opcjonalnie podstawiona jedną lub więcej grup niezależnie wybranych spośród grupy okso

15 (pod warunkiem, że nie jest nią podstawiony aryl lub heteroaryl), halogen, cyjano, nitro, trifluorometyl, difluorometyl, fluorometyl, fluorometoksy, difluorometoksy, trifluorometoksy, azydo, -NR 11 SO 2 R 14, -SO 2 NR 11 R 12, -C(O)R 11, C(O)OR 11, -OC(O)R 11, -NR 11 C(O)OR 14, - NR 11 C(O)R 12, -C(O)NR 11 R 12, -SR 11, -S(O)R 14, -SO 2 R 14, -NR 11 R 12, -NR 11 C(O)NR 12 R 13, - NR 11 C(NCN) NR 12 R 13, -OR 11, C 1 -C 10 alkil, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10. alkinyl, C 3 -C 10 cykloalkil, aryl, heteroaryl, aryloalkil, heteroaryloalkil, heterocykl i heterocykloalkil, i gdzie dowolny z wymienionych pierścieni cykloalkilowych, heterocykloalkilowych, arylowych lub heteroarylowych może być dodatkowo podstawiony jedną lub więcej grup niezależnie wybranych spośród grupy halogen, hydroksyl, cyjano, nitro, azydo, fluorometyl, difluorometyl, trifluorometyl, C 1 -C 4 alkil, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkinyl, C 3 -C 6 cykloalkil, C 3 -C 6 heterocykloalkil, NR 3 R 4 i OR 3 ; [0069] R 23 to wodór, trifluorometyl, C 1 -C 10 alkil, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkinyl, C 3 -C 10 cykloalkil, C 3 -C 10 cykloalkiloalkil, aryl, aryloalkil, heteroaryl, heteroaryloalkil, heterocykl lub heterocykloalkil, w którym dowolna z wymienionych części: alkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, aryl, aryloalkil, heteroaryl, heteroaryloalkil, heterocykl i heterocykloalkil jest opcjonalnie podstawiona jedną lub więcej grup niezależnie wybranych spośród grupy okso (pod warunkiem, że nie jest nią podstawiony aryl lub heteroaryl), halogen, cyjano, nitro, trifluorometyl, difluorometyl, fluorometyl, fluorometoksy, difluorometoksy, trifluorometoksy, azydo, -NR 11- SO 2 R 14, -SO 2 NR 11 R 12, -C(O)R 11, C(O)OR 11, -OC(O)R 11, -NR 11 C(O)OR 14, -NR 11 C(O)R 12, - C(O)NR 11 R 12, -SR 11, -S(O)R 14, -SO 2 R 14, -NR 11 R 12, -NR 11 C(O)NR 12 R 13, -NR 11 C(NCN)- NR 12 R 13, -OR 11, C 1 -C 10 alkil, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkinyl, C 3 -C 10 cykloalkil, aryl, heteroaryl, aryloalkil, heteroaryloalkil, heterocykl i heterocykloalkil, i gdzie dowolny z wymienionych pierścieni cykloalkilowych, heterocykloalkilowych, arylowych lub heteroarylowych może być dodatkowo podstawiony jedną lub więcej grup niezależnie wybranych spośród grupy halogen, hydroksyl, cyjano, nitro, azydo, fluorometyl, difluorometyl, trifluorometyl, C 1 -C 4 alkil, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkinyl, C 3 -C 6 cykloalkil, C 3 -C 6 heterocykloalkil, NR 3 R 4 i OR 3 ; [0070] R 3 to wodór, trifluorometyl, C 1 -C 10 alkil, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkinyl, C 3 -C 10 cykloalkil, C 3 -C 10 cykloalkiloalkil, aryl, aryloalkil, heteroaryl, heteroaryloalkil, heterocykl, heterocykloalkil, fosforan lub reszta aminokwasowa, gdzie dowolna z wymienionych części: alkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, aryl, aryloalkil, heteroaryl, heteroaryloalkil, heterocykl i heterocykloalkil jest opcjonalnie podstawiona jedną lub więcej grup niezależnie wybranych spośród grupy okso (pod warunkiem, że nie jest nią podstawiony aryl lub heteroaryl), halogen, cyjano, nitro, trifluorometyl, difluorometoksy, trifluorometoksy, azydo, -NR 11 SO 2 R 14, -SO 2 NR 11 lr 12, -C(O)R 11, C(O)OR 11, -OC(O)R 11, -NR 11 C(O)OR 14, - NR 11 C(O)R 12, -C (O)NR 11 R 12, -SR 11, - S(O)R 14, -SO 2 R 14, -NR 11 R 12, -NR 11 C(O)NR 12 R 13, - NR 11 C(NCN)NR 12 R 13, -OR 11, aryl, heteroaryl, aryloalkil, heteroaryloalkil, heterocykl i heterocykloalkil; [0071] lub R 3 i R 4 razem z atomem, do którego są przyłączone tworzą 4- do 10-członowy pierścień karbocykliczny, heteroarylowy lub heterocykliczny, gdzie dowolny z wymienionych pierścieni karbocyklicznych, heteroarylowych lub heterocyklicznych jest opcjonalnie podstawiony jedną lub więcej grup niezależnie wybranych spośród grupy halogen, cyjano, nitro, trifluorometyl, difluorometoksy, trifluorometoksy, azydo, -NR 11 SO 2 R 14, -SO 2 NR 11 R 12, - C(O)R 11, C(O)OR 11, -OC(O)R 11, - NR 11 C(O)OR 14, -NR 11 C(O)R 12, -C(O)NR 11 R 12, -SR 11, -

16 S(O)R 14. -SO 2 R 14, -NR 11 R 12, -NR 11 C(O)NR 12 R 13, -NR 11 C(NCN)NR 12 R 13, -OR 11, aryl, heteroaryl, aryloalkil, heteroaryloalkil, heterocykl i heterocykloalkil; [0072] R 4 i R 5 niezależnie to wodór lub C 1 -C 6 alkil, lub [0073] R 4 i R 5 razem z atomem, do którego są przyłączone tworzą 4- do 10-członowy pierścień karbocykliczny, heteroarylowy lub heterocykliczny, w którym dowolny alkil lub dowolny z wymienionych pierścieni karbocyklicznych, heteroarylowych lub heterocyklicznych jest opcjonalnie podstawiony jedną lub więcej grup niezależnie wybranych spośród grupy halogen, cyjano, nitro, trifluorometyl, difluorometoksy, trifluorometoksy, azydo, - NR 11 SO 2 R 14, -SO 2 NR 11 R 12, -C(O)R 11, C(O)OR 11, -OC(O)R 11, - NR 11 C(O)OR 14, -NR 11 C(O) R 12, -C(O)NR 11 R 12, -SR 11, -S(O)R 14, -SO 2 R 14, -NR 11 R 12, -NR 11 C(O)NR 12 R 13, -NR 11 lc(ncn)- NR 12 R 13, -OR 11, aryl, heteroaryl, aryloalkil, heteroaryloalkil, heterocykl i heterocykloalkil; [0074] R 6 to trifluorometyl, C 1 -C 10 alkil, C 3 -C 10 cykloalkil, aryl, aryloalkil, heteroaryl, heteroaryloalkil, heterocykl lub heterocykloalkil, gdzie dowolna z wymienionych części: alkil, cykloalkil, aryl, aryloalkil, heteroaryl, heteroaryloalkil, heterocykl i heterocykloalkil jest opcjonalnie podstawiona jedną lub więcej grup niezależnie wybranych spośród grupy okso (pod warunkiem, że nie jest nią podstawiony aryl lub heteroaryl), halogen, cyjano, nitro, trifluorometyl, difluorometoksy, trifluorometoksy, azydo, -NR 11 SO 2 R 14, -SO 2 NR 11 R 12, - C(O)R 11, C(O)OR 11, -OC(O)R 11, -NR 11 C(O)OR 14, -NR 11 C(O)R 12, -C (O)NR 11 R 12, -SR 11, - S(O)R 14, -SO 2 R 14, -NR 11 R 12, -NR 11 C(O)NR 12 R 13, -NR 11 C(NCN)NR 12 R 13, -OR 11, aryl, heteroaryl, aryloalkil, heteroaryloalkil, heterocykl i heterocykloalkil; [0075] R 11, R 12 i R 13 niezależnie to wodór, niższy alkil, niższy alkenyl, aryl lub aryloalkil, a R 14 to niższy alkil, niższy alkenyl, aryl lub aryloalkil; [0076] lub dowolne dwa z R 11, R 12, R 13 lub R 14 razem z atomem, do którego są przyłączone tworzą 4- do 10-członowy pierścień karbocykliczny, heteroarylowy lub heterocykliczny, gdzie dowolny z wymienionych alkilowych, alkenylowych, arylowych, aryloalkilowych pierścieni karbocyklicznych, pierścieni heteroarylowych lub pierścieni heterocyklicznych jest opcjonalnie podstawiony jedną lub więcej grup niezależnie wybranych spośród grupy halogen, cyjano, nitro, trifluorometyl, difluorometoksy, trifluorometoksy, azydo, aryl, heteroaryl, aryloalkil, heteroaryloalkil, heterocykl i heterocykloalkil; [0077] m to 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; i [0078] j to 0, 1 lub 2. [0079] Figura 5 przedstawia nieograniczający przykład otrzymywania związków według niniejszego wynalazku o ogólnym wzorze III. [0080] Stosowane tutaj terminy C 1 -C 10 alkil, alkil i niższy alkil dotyczą nasyconego jednowartościowego rodnika węglowodorowego o łańcuchu liniowym lub rozgałęzionym posiadającego jeden do dziesięciu atomów węgla, gdzie rodnik alkilowy może być opcjonalnie niezależnie podstawiony jednym lub więcej opisanych poniżej podstawników. Przykłady grup alkilowych obejmują metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sec-butyl, tertbutyl, pentyl, izopentyl, neopentyl, tert-pentyl, heksyl, 2-heksyl, 3-heksyl, 3-metylopentyl, heptyl, oktyl,

17 [0081] Terminy C 2 -C 10 alkenyl, niższy alkenyl i alkenyl" dotyczą jednowartościowego rodnika węglowodorowego o łańcuchu liniowym lub rozgałęzionym posiadającym dwa do 10 atomów węgla i co najmniej jedno wiązanie podwójne i obejmują między innymi etenyl, propenyl, 1-but-3-enyl, 1-pent-3-enyl, 1-heks-5-enyl i tym podobne, gdzie rodnik alkenylowy może być opcjonalnie podstawiony jednym lub więcej opisanych tutaj podstawników i obejmuje rodniki o orientacji cis i trans lub alternatywnie orientacji E i Z. [0082] Terminy C 2 -C 10 alkinyl, niższy alkinyl i alkinyl dotyczą jednowartościowego, liniowego lub rozgałęzionego rodnika węglowodorowego złożonego z dwóch do dwunastu atomów węgla, zawierającego co najmniej jedno wiązanie potrójne. Przykłady obejmują między innymi etynyl, propynyl, butynyl, pentyn-2-yl i tym podobne, gdzie rodnik alkinylowy może być opcjonalnie podstawiony niezależnie jednym lub więcej opisanych tutaj podstawników. [0083] Termin allil dotyczy rodnika o wzorze RC=HCHR, w którym R to alkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, heterocykloalkil, aryl, heteroaryl lub dowolny zdefiniowany tutaj podstawnik, gdzie allil może być opcjonalnie podstawiony niezależnie jednym lub więcej opisanych tutaj podstawników. [0084] Terminy karbocykl, karbocyklil, cykloalkil lub C 3 -C 10 cykloalkil dotyczą nasyconego lub częściowo nienasyconego cyklicznego rodnika węglowodorowego zawierającego trzy do dziesięciu atomów węgla.. Termin cykloalkil obejmuje monocykliczne i policykliczne (np. bicykliczne i tricykliczne) struktury cykloalkilowe, gdzie struktury policykliczne opcjonalnie obejmują nasycony lub częściowo nienasycony cykloalkil połączony z nasyconym lub częściowo nienasyconym pierścieniem cykloalkilowym lub heterocykloalkilowym lub pierścieniem arylowym lub heteroarylowym. Przykłady grup alkilowych obejmują między innymi cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl i tym podobne. Cykloalkil może być opcjonalnie podstawiony niezależnie w jednej lub więcej możliwych do podstawienia pozycji różnymi grupami. Przykładowo takie grupy cykloalkilowe mogą być opcjonalnie podstawione grupą C 1 -C 6 alkil, C 1 -C 6 alkoksy, halogen, hydroksy, cyjano, nitro, amino, mono(c 1 -C 6 )alkiloamino, di(c 1 -C 6 ) alkiloamino, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkinyl, C 1 -C 6 haloalkil, C 1 -C 6 haloalkoksy, amino(c 1 -C 6 )alkil, mono(c 1 -C 6 ) alkiloamino (C 1 -C 6 )alkil lub di(c 1 -C 6 ) alkiloamino (C 1 -C 6 )alkil. [0085] Termin heteroalkil dotyczy jednowartościowego nasyconego rodnika o łańcuchu liniowym lub rozgałęzionym zawierającego jeden do dwunastu atomów węgla, w którym co najmniej jeden z atomów węgla jest zastąpiony atomem wybranym spośród N, O lub S i w którym rodnik może być rodnikiem węglowym lub rodnikiem heteroatomowym (tj. heteroatom może się pojawiać w środku lub na końcu rodnika). Rodnik heteroalkilowy może być opcjonalnie podstawiony niezależnie jednym lub więcej opisanych tutaj podstawników. Termin heteroalkil obejmuje rodniki alkoksy i heteroalkoksy. [0086] Terminy heterocykloalkil, heterocykl lub heterocyklil dotyczą nasyconego lub częściowo nienasyconego rodnika karbocyklicznego zawierającego 3 do 8 atomów w pierścieniu, w którym co najmniej jeden atom w pierścieniu to heteroatom wybrany spośród azotu, tlenu i siarki, a pozostałe atomy w pierścieniu to C, gdzie jeden lub więcej atom w pierścieniu może być opcjonalnie podstawiony niezależnie jednym lub więcej opisanych poniżej