(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (4) Tytuł wynalazku: Podstawione pirolidyn-2-ony () Pierwszeństwo: GB (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy /09 EP B1 (13) T3 (1) Int. Cl. C07D7/22 C07D407/ C07D417/04 C07D403/04 C07D40/04 A61K31/44 A61P/00 C07D409/14 C07D409/ C07D417/14 C07D401/06 (06.01) (06.01) (06.01) (06.01) (06.01) (06.01) (06.01) (06.01) (06.01) (06.01) (06.01) (43) Zgłoszenie ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 07/08 (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 08/ (73) Uprawniony z patentu: Novartis AG, Basel, CH (72) Twórca (y) wynalazku: PL/EP T3 MÜLLER Werner, Gümligen, CH NOZULAK Joachim, Heitersheim, DE ROY Bernard Lucien, Fribourg, CH FEUERBACH Dominik, Müllheim, DE (74) Pełnomocnik: Łazewska i Łazewski sp. j. rzecz. pat. Łazewska Sławomira Warszawa skr. poczt. 0 Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 Z-6841/ EP B1 Podstawione pirolidyn-2-ony Opis Streszczenie wynalazku [0001] Wynalazek dotyczy nowych 3,-dipodstawionych związków pirolidyn-2-onu, sposobów ich wytwarzania, ich zastosowania jako środków farmaceutycznych, ich zastosowania w diagnostyce, ich zastosowania jako ligandów PET oraz farmaceutycznych lub diagnostycznych kompozycji zawierających takie związki, jak również innych aspektów dotyczących tych związków, ich wytwarzania i zastosowania. Stan techniki [0002] Agoniści receptora alfa-7-nikotynowego acetylocholiny nadają się do stosowania w leczeniu zaburzeń psychotycznych, takich jak schizofrenia, mania, depresja i stany lękowe, jak również do leczenia schorzeń neurozwyrodnieniowych, takich jak demencja starcza, choroba Alzheimera i inne upośledzenia umysłowe, takie jak zaburzenia związane z nadaktywnością i niedostatkiem uwagi (ADHD), choroba Parkinsona, pląsawica Huntingtona, stwardnienie zanikowe boczne i stwardnienie rozsiane oraz inne, jak niżej opisano. [0003] Problemem, który ma być rozwiązany przez niniejszy wynalazek, jest dostarczenie nowych agonistów receptora alfa-7-nikotynowego acetylocholiny (agonisty receptora α7-nikotynowego acetylocholiny albo agonisty α7-nachr) o korzystnych właściwościach farmaceutycznych. Ogólny opis wynalazku [0004] Znaleziono nową klasę związków wiążących α7-nachr, która oparta jest na 3,- dipodstawionych związkach pirolidyn-2-onu i/lub jednej lub więcej ich soli. [000] Wśród korzystnych właściwości tych związków wymienia się między innymi dobrą aktywność jako agonistów α7-nachr w kombinacji z dostatecznie niską czynnością jako agonistów lub antagonistów wobec innych receptorów, takich jak receptor nikotynergiczny mięśni ludzkich, receptor α3β4 nikotynergiczny i/lub zwłaszcza receptor α4β2 nikotynergiczny. Szczegółowy opis wynalazku [0006] Wynalazek dotyczy w szczególności związków (3,-dipodstawionego pirolidyn-2-onu) o wzorze I w którym R 1 oznacza wodór albo niepodstawiony lub podstawiony niższy alkil,

3 2 40 R 2 oznacza niepodstawiony albo podstawiony aryl, niepodstawiony albo podstawiony cykloalkil, niepodstawiony albo podstawiony heterocyklil, niepodstawiony albo podstawiony alkil, podstawiony alkenyl albo niepodstawiony lub podstawiony alkinyl, R 3 i R 4 oznaczają niezależnie od siebie niepodstawiony albo podstawiony alkil, albo NR 3 R 4 oznacza niepodstawiony albo podstawiony pierścień heterocykliczny, a n oznacza 1, i/lub (korzystnie farmaceutycznie dopuszczalne) sole tych związków, jak zastrzeżono. [0007] Jeśli nie podano inaczej, ogólne terminy i nazwy stosowane w opisie niniejszego wynalazku korzystnie mają następujące znaczenia (przy czym bardziej specyficzne definicje, każdorazowo oddzielnie albo w kombinacji, można stosować do zastąpienia bardziej ogólnych określeń w celu zdefiniowania bardziej korzystnych rozwiązań według wynalazku): [0008] Określenie niższy albo "C 1 -C 7 -" oznacza grupę zawierającą do i najwyżej 7, zwłaszcza do i najwyżej 4 atomów węgla, przy czym grupa ta może być rozgałęziona lub o prostym łańcuchu. Jako niższy albo C 1 -C 7 -alkil wymienia się na przykład metyl, etyl, n-propyl, sec-propyl, n-butyl, izobutyl, sec-butyl, tert-butyl albo dalej n-pentyl, n-heksyl lub n-heptyl. [0009] Jeżeli obecne są podstawniki, np. w podstawionych ugrupowaniach wybranych z grupy obejmującej alkil, aryl, heterocyklil, cykloalkil, cykloalkenyl, cykloalkinyl, pierścienie karbocykliczne i pierścienie heterocykliczne, to podstawniki te, tak jak to chemicznie możliwe, są korzystnie wybrane z grupy obejmującej alkil, korzystnie C 1 -C 7 -alkil, taki jak metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n- butyl, izobutyl, tert-butyl, pentyl lub heksyl (zwłaszcza n-heksyl); cykloalkil, zwłaszcza C 3 -C 8 - cykloalkil, taki jak cyklopentyl lub cykloheksyl; fenyl albo (1- lub 2-) naftyl, przy czym każdy z nich jest niepodstawiony albo podstawiony przez jeden lub więcej, zwłaszcza do trzech, podstawników wybranych z grupy obejmującej C 1 -C 7 -alkil, fluorowco-c 1 -C 7 -alkil, taki jak trifluorometyl, grupę C 1 - C 7 -alkoksylową, taką jak grupa metoksylowa, grupę fluorowco-c 1 -C 7 -alkoksylową, taką jak grupa trifluorometoksylowa, grupę nitrową, cyjanową i fluorowiec, taki jak fluor, chlor lub brom; niepodstawiony, C 1 -C 7 -alkoksy-podstawiony albo fluorowcopodstawiony fenylo-c 1 -C 7 -alkil, taki jak benzyl, di-(metoksy)-benzyl lub chlorobenzyl; grupę hydroksylową; hydroksy-c 1 -C 7 -alkil, taki jak hydroksymetyl; grupę alkoksylową, korzystnie C 1 -C 7 -alkoksylową, zwłaszcza metoksylową, etoksylową lub n-heksoksylową; grupę fenoksylową; grupę alkanoiloksylową, zwłaszcza C 1 -C 7 - alkanoiloksylową, taką jak grupa acetyloksylowa; grupę C 1 -C 7 -alkanoilotio, taką jak grupa metylotio; fluorowiec; grupę aminową; grupę N-mono- albo N,N-di-(C 1 -C 7 -alkilo)-aminową, taką jak grupa dimetyloaminowa; grupę C 1 -C 7 -alkanoiloaminową, taką jak grupa acetyloaminowa; grupę C 1 - C 7 -alkanoilową, taką jak grupa acetylowa; grupę karboksylową; grupę C 1 -C 7 -alkoksykarbonylową, taką jak grupa etoksykarbonylowa; grupę karbamoilową, grupę N-mono- lub N,N-di-(C 1 -C 7 -alkilo)- karbamoilową; grupę C 1 -C 7 -alkilosulfonylową, taką jak grupa mesylowa; grupę sulfamoilową; grupę heterocyklilową o do 7 atomach w pierścieniu, który jest nienasycony, częściowo nasycony albo nasycony, zawiera jeden do trzech heteroatomów wybranych spośród O, N (lub NH) i S, i występuje jako taki albo skondensowany z grupą benzo, i jest niepodstawiony albo podstawiony przez ugrupowania w liczbie do trzech niezależnie wybrane z grupy obejmującej fluorowiec, taki jak chlor, i C 1 -C 7 -alkil, taki jak metyl, na przykład pirolidynyl, jak pirolidyn-1-yl, tiofenyl, jak tiofen-2-yl lub tiofen-3-yl, fluorowco-tiofenyl, jak 3-chloro-tiofen-2-yl, tiazolil, jak 2-tiazolil, C 1 -C 7 -alkilopodstawiony tiazolil, jak 2-metylo-tiazol-4-il, pirydynyl, jak pirydyn-2- lub pirydyn-3-yl, indolil, jak

4 3 40 indol-4-il, C 1 -C 7 -alkiloindolil, jak N-metylo--indolil, chinolinyl, jak chinolin--yl lub chinolin-8-yl, benzofuranyl, jak benzofuran-2-yl lub benzofuran--yl, benzotiofenyl, jak -benzo[b]tiofenyl, benzotiazolil, jak 2-benzotiazolil, 2H-1,3-benzodioksolil, jak 3,4-(-O-CH 2 -O-)fenyl, 2,1,3- benzoksadiazolil, jak 3,4-(=N-O-N=)fenyl, 2,1,3-benzotiadiazolil, jak 3,4-(=N-S-N=)fenyl; i w przypadku podstawników grupy arylowej dwuwartościowy ligand, który jest związany z dwoma sąsiednimi atomami węgla w pierścieniu arylowym (tworząc pierścień z atomami, z którymi jest związany), przy czym dwuwartościowy ligand jest korzystnie wybrany z grupy obejmującej -O-CH 2 - O-, -O-CH 2 -CH 2 -O-, -CH 2 -O-CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, -O-CF 2 -O-, =N-O-N= (z dwoma zamiast trzech sprzężonych wiązań podwójnych w części benzo tu i każdorazowo, gdzie niżej wspomniano, tworząc tak razem 2,1,3-benzoksadiazolil) i =N-S-N= (z dwoma zamiast trzech sprzężonych wiązań podwójnych w części benzo tu i każdorazowo, gdzie niżej wspomniano, tworząc tak razem 2,1,3-benzotiadiazolil). Gdy w powyższym i następującym opisie wspomina się o ugrupowaniach podstawionych, to w pierwszym korzystnym rozwiązaniu według wynalazku podstawniki są wybrane spośród jednego lub więcej, zwłaszcza do trzech, podstawników niezależnie wybranych spośród tych podstawników. Gdy w przypadku ugrupowań heterocyklilowych albo pierścieni heterocyklicznych wspomina się nienasycone, ma to oznaczać, że występuje tam maksymalna liczba nieskumulowanych podwójnych wiązań. [00] Niepodstawiony albo podstawiony alkil R 1 albo R 2 oznacza korzystnie C 1 -C 7 -alkil, który jest niepodstawiony albo zwłaszcza podstawiony (szczególnie przy końcowym atomie węgla) przez jeden lub więcej, korzystnie jeden, podstawników wspomnianych przy omawianiu podstawienia, korzystnie niezależnie wybranych z grupy obejmującej niepodstawiony lub podstawiony aryl, zwłaszcza niepodstawiony lub podstawiony fenyl albo niepodstawiony lub podstawiony naftyl, przy czym podstawniki są korzystnie wybrane z grupy obejmującej C 1 -C 7 -alkil, taki jak metyl, etyl, n- propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, tert-butyl, pentyl lub heksyl (zwłaszcza n-heksyl); fenyl albo (1- lub 2-) naftyl, z których każdy jest niepodstawiony albo podstawiony przez jeden lub więcej, zwłaszcza do trzech, podstawników wybranych z grupy obejmującej alkil, korzystnie C 1 -C 7 -alkil, fluorowco-c 1 -C 7 -alkil, jak trifluorometyl, grupę alkoksylową, korzystnie C 1 -C 7 -alkoksylową, jak grupa metoksylowa lub etoksylowa, grupę fluorowco-c 1 -C 7 -alkoksylową, jak grupa trifluorometoksylowa, grupę nitrową, cyjanową i fluorowiec, taki jak fluor, chlor lub brom; fluorowconiższy alkil, jak trifluorometyl, grupę nitrową, cyjanową, hydroksylową; hydroksy-c 1 -C 7 -alkil, jak hydroksylometyl; grupę alkanoiloksylową, zwłaszcza C 1 -C 7 -alkanoiloksylową, jak grupa acetyloksylowa; fluorowiec, zwłaszcza fluor, chlor lub brom; grupę aminową; grupę N-mono- lub N,N-di-(C 1 -C 7 -alkilo)-aminową, jak grupa dimetyloaminowa; grupę C 1 -C 7 -alkanoiloaminową, jak grupa acetyloaminowa; grupę C 1 -C 7 -alkanoilową, jak grupa acetylowa; grupę karboksylową; C 1 -C 7 - alkoksykarbonyl, jak etoksykarbonyl; karbamoil, N-mono- lub N,N-di-(C 1 -C 7 -alkilo)-karbamoil; C 1 - C 7 -alkilosulfonyl, jak mesyl; sulfamoil; dwuwartościowy ligand, który jest związany z dwoma sąsiednimi atomami węgla w pierścieniu arylowym (tworząc pierścień z atomami, z którymi jest związany), przy czym dwuwartościowy ligand jest korzystnie wybrany z grupy obejmującej -O-CH 2 - O-, -O-CH 2 -CH 2 -O-, -CH 2 -O-CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, -O-CF 2 -O-, =N-O-N= i =N- S-N=; i niepodstawiony lub podstawiony heterocyklil, zwłaszcza heterocyklil o do 7 atomach w pierścieniu, który jest nienasycony, częściowo nasycony albo nasycony, zawiera jeden do trzech heteroatomów wybranych spośród O, N (lub NH) i S, jako taki albo skondensowany z grupą benzo,

5 4 40 i jest niepodstawiony albo podstawiony przez ugrupowania w liczbie do trzech niezależnie wybrane z grupy obejmującej fluorowiec, taki jak chlor, i C 1 -C 7 -alkil, taki jak metyl, na przykład tiofenyl, zwłaszcza tiofen-2-yl albo tiofen-3-yl, tiazolil, taki jak 2-tiazolil, pirydynyl, jak pirydyn-2- lub pirydyn- 3-yl, benzofuranyl, jak benzofuran-2-yl, indolil, jak indol-4-il, C 1 -C 7 -alkiloindolil, jak N-metylo-- indolil, benzotiofenyl, jak -benzo[b]tiofenyl, albo benzotiazolil, jak 2-benzotiazolil. [0011] W niepodstawionej lub podstawionej grupie arylowej aryl stanowi korzystnie mono-, bi- albo tricykliczną aromatyczną grupę węglowodorową zawierającą 6 do 14 pierścieniowych atomów węgla, zwłaszcza fenyl, naftyl lub fluorenyl, przy czym każdy z nich jest niepodstawiony albo podstawiony przez jeden lub więcej, zwłaszcza 1 do 3, podstawników wybranych korzystnie spośród tych (związanych jedno- lub dwuwartościowo) wspomnianych wyżej przy omawianiu grup podstawionych. Jako R 2 niepodstawiony lub podstawiony aryl oznacza korzystnie naftyl albo zwłaszcza fenyl, każdorazowo niepodstawiony albo podstawiony przez jeden lub więcej, zwłaszcza do trzech, ugrupowań niezależnie wybranych z grupy obejmującej alkil, korzystnie C 1 -C 7 -alkil, taki jak metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, tert-butyl, pentyl lub heksyl (zwłaszcza n- heksyl); cykloalkil, zwłaszcza C 3 -C 8 -cykloalkil, jak cyklopentyl lub cykloheksyl; niepodstawiony, fluorowco- i/lub C 1 -C 7 -alkoksy-podstawiony fenylo- lub naftylo-c 1 -C 7 -alkil, taki jak benzyl lub 2,4- dimetoksybenzyl; fluorowco-niższy alkil, jak trifluorometyl; grupę nitrową; cyjanową; fenyl albo (1- lub 2-) naftyl, przy czym fenyl lub naftyl każdorazowo występuje korzystnie w pozycji para w stosunku do wiązania, za pomocą którego podstawiony aryl jest związany z resztą cząsteczki i jest niepodstawiony albo podstawiony przez jeden lub więcej, zwłaszcza do trzech, podstawników wybranych z grupy obejmującej C 1 -C 7 -alkil, fluorowco-c 1 -C 7 -alkil, jak trifluorometyl, grupę C 1 -C 7 - alkoksylową, taką jak grupa metoksylowa, grupę fluorowco-c 1 -C 7 -alkoksylową, taką jak grupa trifluorometoksylowa, grupę fenoksylową, grupę C 1 -C 7 -alkilotio, taką jak grupa metylotio, grupę nitrową, cyjanową, fluorowiec, taki jak fluor, chlor lub brom, i dwuwartościowy ligand, który jest związany z dwoma sąsiednimi atomami węgla w pierścieniu arylowym (tworząc pierścień z atomami, z którymi jest związany), przy czym dwuwartościowy ligand jest korzystnie wybrany z grupy obejmującej -O-CH 2 -O-, -O-CH 2 -CH 2 -O-, -CH 2 -O-CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, -O-CF 2 -O-, =N-O-N= i =N-S-N=; grupę hydroksylową; hydroksy-c 1 -C 7 -alkil, taki jak hydroksylometyl; grupę alkoksylową, korzystnie C 1 -C 7 -alkoksylową, zwłaszcza metoksylową, etoksylową lub n-heksyloksylową; grupę fluorowco-niższą alkiloksylową, taką jak grupa trifluorometoksylowa; grupę fenoksylową; grupę alkanoiloksylową, zwłaszcza C 1 -C 7 - alkanoiloksylową, taką jak grupa acetyloksylowa; fluorowiec, taki jak fluor, chlor lub brom; grupę aminową; grupę N-mono- lub N,N-di-(C 1 -C 7 -alkilo)-aminową, taką jak grupa dimetyloaminowa; grupę C 1 -C 7 -alkanoiloaminową, taką jak grupa acetyloaminowa; grupę C 1 -C 7 -alkanoilową, taką jak grupa acetylowa; grupę karboksylową; C 1 -C 7 -alkoksykarbonyl, jak etoksykarbonyl; karbamoil, N- mono- lub N,N-di-(C 1 -C 7 -alkilo)-karbamoil; sulfamoil; C 1 -C 7 -alkilosulfonyl, jak mesyl; dwuwartościowy ligand, który jest związany z dwoma sąsiednimi atomami węgla w pierścieniu arylowym (tworząc pierścień z atomami, z którymi jest związany), przy czym dwuwartościowy ligand jest korzystnie wybrany z grupy obejmującej -O-CH 2 -O-, -O-CH 2 -CH 2 -O-, -CH 2 -O-CH 2 -, - CH 2 -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, -O-CF 2 -O-, =N-O-N= i =N-S-N=; i niepodstawiony lub podstawiony heterocyklil zawierający 3 do, zwłaszcza do 7 pierścieniowych atomów, który jest nienasycony, częściowo nasycony albo nasycony, zawiera jeden do trzech heteroatomów

6 40 wybranych spośród O, N (lub NH) i S, jako taki albo skondensowany z grupą benzo, i jest niepodstawiony albo podstawiony przez ugrupowania w liczbie do trzech niezależnie wybrane z grupy obejmującej fluorowiec, taki jak chlor, i C 1 -C 7 -alkil, taki jak metyl; na przykład pirolidynyl, taki jak pirolidyn-1-yl, tiofenyl, taki jak tiofen-2-yl albo tiofen-3-yl, fluorowco-tiofenyl, taki jak 3-chlorotiofen-2-yl, tiazolil, taki jak 2-tiazolil, C 1 -C 7 -alkilo-podstawiony tiazolil, taki jak 2-metylo-tiazol-4-il, pirydynyl, taki jak pirydyn-2- lub pirydyn-3-yl, benzofuranyl, taki jak benzofuran-2-yl lub benzofuran--yl, indolil, taki jak indol-4-il, C 1 -C 7 -alkilo-indolil, taki jak N-metylo--indolil, chinolinyl, taki jak chinolin--yl lub chinolin-8-yl, benzotiofenyl, taki jak -benzo[b]tiofenyl, benzotiazolil, taki jak 2-benzotiazolil, 2H-1,3-benzodioksolil, taki jak 3,4-(-O-CH 2 -O-)fenyl, 2,1,3-benzoksadiazolil, taki jak 3,4-(=N-O-N=)fenyl, albo 2,1,3-benzotiadiazolil, taki jak 3,4-(=N-O-N=)fenyl. [0012] Niepodstawiony lub podstawiony cykloalkil stanowi korzystnie C 3 -C 8 -cykloalkil, taki jak cyklopentyl lub cykloheksyl albo zwłaszcza cyklopropyl, przy czym jeżeli obecne są podstawniki, co jest korzystnym przypadkiem, korzystnie obecny jest jeden wybrany z grupy obejmującej niepodstawiony lub podstawiony aryl, jak wyżej określono, zwłaszcza fenyl, który jest niepodstawiony albo podstawiony przez jeden lub więcej, zwłaszcza do trzech, podstawników fluorowcowych, zwłaszcza fluoru, chloru lub bromu. [0013] W niepodstawionej lub podstawionej grupie heterocyklilowej heterocyklil stanowi korzystnie pierścień zawierający 3 do 8, korzystnie do 7 atomów w pierścieniu, który jest nienasycony, częściowo nasycony albo nasycony, zawiera jeden do trzech heteroatomów wybranych spośród O, N (lub NH) i S, jako taki albo skondensowany z grupą benzo, i jest niepodstawiony albo podstawiony przez ugrupowania w liczbie do trzech niezależnie wybrane spośród tych wspomnianych wyżej przy omawianiu podstawników ; niepodstawiony lub podstawiony heterocyklil oznacza korzystnie niepodstawione lub podstawione ugrupowanie wybrane z grupy obejmującej pirolidynyl, jak pirolidyn-1-yl, imidazolil (bardzo korzystny), jak imidazol-2-il, tiofenyl (bardzo korzystny), jak tiofen-2-yl, tiazolil (bardzo korzystny), jak 2-tiazolil, pirydynyl, jak pirydyn-2- lub pirydyn-3-yl, indolil, jak indol-4-il, chinolinyl, jak chinolin--yl lub chinolin-8-yl, benzofuranyl, jak benzofuran-2-yl lub benzofuran--yl, benzotiofenyl, jak -benzo[b]-tiofenyl albo benzotiazolil, jak 2- benzotiazolil; przy czym niepodstawiony lub podstawiony heterocyklil jest w szczególności wybrany z następujących grup (a) niepodstawiony lub podstawiony tiofenyl, jak tiofen-3-yl albo zwłaszcza tiofen-2-yl, fluorowcotiofenyl, jak -bromo-tiofen-2-yl, C 1 -C 7 - C 1 -C 7 -alkilotiofenyl, jak -metylo-tiofen-2-yl, (niepodstawiony lub podstawiony arylo)-tiofenyl, zwłaszcza 4- lub -(niepodstawiony lub podstawiony fenylo- lub naftylo)-tiofen-2-yl, przy czym podstawniki fenylowe lub naftylowe mają znaczenie podane wyżej dla podstawników, korzystnie stanowią jeden lub więcej, zwłaszcza do dwóch podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej fluorowiec, jak fluor, chlor lub brom, C 1 -C 7 -alkil, jak metyl, fluorowco-c 1 -C 7 -alkil, jak trifluorometyl, grupę C 1 -C 7 -alkoksylową, fluorowco-c 1 -C 7 -alkoksylową, taką jak grupa trifluorometoksylowa, grupę nitrową, cyjanową i dwuwartościowy ligand, który jest związany z dwoma sąsiednimi atomami węgla pierścienia arylowego (tworząc pierścień z atomami, z którymi jest związany), przy czym dwuwartościowy ligand jest korzystnie wybrany z grupy obejmującej -O-CH 2 -O-, -O-CH 2 -CH 2 -O-, -CH 2- O-CH 2 -, - CH 2 -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2, -O-CF 2 -O-, =N-O-N= i =N-S-N=, i tiofenyl podstawiony przez niepodstawiony albo fluorowco- lub C 1 -C 7 -alkilo-podstawiony heterocyklil, jak wyżej podano,

7 6 40 zwłaszcza tiofenyl, jak tiofen-2-yl lub tiofen-3-yl, chloro-tiofenyl, jak 3-chloro-tiofen-2-yl, pirydynyl, jak pirydyn-3-yl, tiazolil, jak tiazol-4-il, C 1 -C 7 -tiazolil, jak 2-metylo-tiazol-4-il, chinolinyl, jak chinolin- -yl lub chinolin-8-yl, albo benzofuranyl, jak benzofuran-2-yl; (b) niepodstawiony lub podstawiony tiazolil, zwłaszcza niepodstawiony lub podstawiony tiazol--il, przy czym podstawniki mają znaczenie podane wyżej dla podstawników, zwłaszcza oznaczają jeden lub więcej, korzystnie do trzech ugrupowań, najkorzystniej jeden podstawnik niezależnie wybrany z grupy obejmującej (i) niepodstawiony lub podstawiony aryl (zwłaszcza jako (niepodstawiony lub podstawiony arylo- albo niepodstawiony lub podstawiony arylo-c 1 -C 7 -alkilo)- tiazol(zwłaszcza--)-il, bardziej korzystnie 2-(niepodstawiony lub podstawiony fenylo-, fenylo-c 1 -C 7 - alkilo- (zwłaszcza benzylo-) albo naftylo)-tiazol--il, przy czym podstawniki arylowe albo zwłaszcza fenylowe lub naftylowe mają znaczenie wyżej podane, korzystnie oznaczają jeden lub więcej, zwłaszcza do dwóch podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej fluorowiec, taki jak fluor, chlor lub brom, C 1 -C 7 -alkil, jak metyl, fluorowco-c 1 -C 7 -alkil, jak trifluorometyl, grupę C 1 -C 7 - alkoksylową, fluorowco-c 1 -C 7 -alkoksylową, taką jak grupa trifluorometoksylowa, grupę nitrową, cyjanową, i dwuwartościowy ligand, który jest związany z dwoma sąsiednimi atomami węgla pierścienia arylowego (tworząc pierścień z atomami, z którymi jest związany), przy czym dwuwartościowy ligand jest korzystnie wybrany z grupy obejmującej -O-CH 2 -O-, -O-CH 2 -CH 2 -O-, - CH 2 -O-CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, -O-CF 2 -O-, =N-O-N= i =N-S-N=; (ii) heterocyklil, jak wyżej podano, zwłaszcza tiofenyl, taki jak tiofen-2-yl albo tiofen-3-yl, chloro-tiofenyl, jak 3- chloro-tiofen-2-yl, pirydynyl, jak pirydyn-3-yl, tiazolil, jak tiazol-4-il, C 1 -C 7 -tiazolil, taki jak 2-metylotiazol-4-il, chinolinyl, jak chinolin--yl lub chinolin-8-yl, albo benzofuranyl, taki jak benzofuran-2-yl; oraz (iii) niepodstawiony lub podstawiony arylo-c 1 -C 7 -alkil, taki jak niepodstawiony lub podstawiony benzyl, przy czym podstawniki są korzystnie wybrane z tych wymienionych wyżej, zwłaszcza fluorowiec, taki jak chlor, i grupa C 1 -C 7 -alkoksylowa, taka jak grupa metoksylowa; i (c) niepodstawiony lub (zwłaszcza mono- albo di-)podstawiony imidazolil, zwłaszcza 4- lub - podstawiony imidazol-2-il, który jest niepodstawiony albo podstawiony przy 1-azocie, przy czym 4- lub -podstawnik jest korzystnie wybrany z grupy obejmującej niepodstawiony lub podstawiony aryl, zwłaszcza fenyl, przy czym podstawniki arylowe, zwłaszcza fenylowe są wybrane z grupy obejmującej fluorowiec, taki jak chlor, grupę C 1 -C 7 -alkoksylową, taką jak grupa metoksylowa, i dwuwartościowy ligand, który jest związany z dwoma sąsiednimi atomami węgla w pierścieniu arylowym (tworząc pierścień z atomami, z którymi jest związany), przy czym dwuwartościowy ligand jest korzystnie wybrany z grupy obejmującej -O-CH 2 -O- i -O-CH 2 CH 2 -O-, a podstawnik 1- azotu, jeśli jest obecny, jest korzystnie wybrany z grupy obejmującej arylo-c 1 -C 7 -alkil, taki jak benzyl, przy czym pierścień arylowy albo zwłaszcza benzenowy jest niepodstawiony albo podstawiony przez jeden lub więcej podstawników, zwłaszcza do trzech podstawników, korzystnie grupą C 1 -C 7 -alkoksylową, taką jak grupa metoksylowa. [0014] Niepodstawiony lub podstawiony alkil R 2 stanowi korzystnie niepodstawiony lub podstawiony alkil, jak opisano wyżej. Korzystny jest etyl, który jest końcowo podstawiony przez niepodstawiony lub podstawiony aryl, zwłaszcza niepodstawiony lub podstawiony fenyl albo naftyl, przy czym podstawniki, korzystnie jeden lub więcej, zwłaszcza do trzech, są niezależnie wybrane spośród podstawników wymienionych wyżej jako podstawniki, zwłaszcza z grupy obejmującej fluorowiec, taki jak fluor, chlor lub brom, C 1 -C 7 -alkil, taki jak metyl lub tert-butyl, fluorowco-c 1 -C 7 -

8 7 40 alkil, taki jak trifluorometyl, grupę C 1 -C 7 -alkoksylową, taką jak grupa metoksylowa, grupę fluorowco- C 1 -C 7 -alkoksylową, taką jak grupa trifluorometoksylowa, grupę hydroksylową, hydroksylo-c 1 -C 7 - alkil, taki jak hydroksymetyl, grupę nitrową, cyjanową, aminową, grupę N-mono- albo N,N-di-C 1 -C 7 - alkiloaminową, taką jak grupa dimetyloaminowa, grupę N-C 1 -C 7 -alkanoiloaminową, taką jak grupa acetyloaminowa, grupę C 1 -C 7 -alkanoiloksylową, taką jak grupa acetoksylowa, grupę C 1 -C 7 - alkanoilową, taką jak grupa acetylowa, grupę karboksylową, C 1 -C 7 -alkoksykarbonyl, taki jak etoksykarbonyl, karbamoil, N-mono- albo N,N,di-(C 1 -C 7 -alkilo)-karbamoil, taki jak N,N-di-(etylo)- karbamoil, sulfamoil, fenyl; dwuwartościowy ligand, który jest związany z dwoma sąsiednimi atomami węgla w pierścieniu arylowym (tworząc pierścień z atomami, z którymi jest związany), przy czym dwuwartościowy ligand jest korzystnie wybrany z grupy obejmującej -O-CH 2 -O-, -O-CH 2 - CH 2 -O-, -CH 2 -O-CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, -O-CF 2 -O-, =N-O-N= i =N-S-N=; i niepodstawiony lub podstawiony heterocyklil, jak wyżej podano, zwłaszcza pirydynyl, taki jak pirydyn-2-yl lub pirydyn-3-yl, tiazolil, taki jak tiazol-2-il, indolil, taki jak indol--il, C 1 -C 7 -alkilo-indolil, taki jak N-metylo--indolil, benzofuranyl, taki jak -benzofuranyl, benzotiofenyl, taki jak - benzo[b]tiofenyl, albo benzotiazolil, taki jak 2-benzotiazolil. [00] Podstawiony alkenyl R 2 stanowi korzystnie C 2 -C 4 -alkenyl, zwłaszcza winyl, który jest końcowo podstawiony przez niepodstawiony lub podstawiony aryl, zwłaszcza niepodstawiony lub podstawiony fenyl, przy czym korzystnie podstawniki arylowe lub fenylowe stanowią do trzech podstawników fluorowcowych, takich jak chlor; i zawiera wodór albo C 1 -C 7 -alkil w pozycji 1 (węgiel związany z centralnym pierścieniem pirolidynonu we wzorze I); przy czym podwójne wiązanie, względem końcowych podstawników i centralnego pierścienia pirolidynonu we wzorze I, występuje w konfiguracji cis,trans albo korzystnie trans albo najkorzystniej w konfiguracji cis. [0016] Niepodstawiony albo podstawiony alkinyl R 2 stanowi korzystnie C 2 -C 4 -alkinyl, zwłaszcza etynyl (H-C C-), który jest niepodstawiony albo korzystnie podstawiony (zwłaszcza końcowo) przez niepodstawiony albo podstawiony aryl, zwłaszcza niepodstawiony albo podstawiony fenyl albo naftyl, przy czym podstawniki, korzystnie jeden lub więcej, zwłaszcza do trzech, są korzystnie niezależnie wybrane spośród podstawników wymienionych wyżej jako podstawniki, w szczególności stanowią fluorowiec, taki jak fluor, chlor lub brom, C 1 -C 7 -alkil, taki jak metyl lub tertbutyl, grupę C 1 -C 7 -alkoksylową, taką jak grupa metoksylowa, fluorowco-c 1 -C 7 -alkil, taki jak trifluorometyl, grupę hydroksylową, hydroksylo-c 1 -C 7 -alkil, taki jak hydroksymetyl, grupę cyjanową, aminową, grupę N-mono- lub N,N-di-C 1 -C 7 -alkiloaminową, taką jak grupa dimetyloaminowa, grupę N-C 1 -C 7 -alkanoiloaminową, taką jak grupa acetyloaminowa, grupę C 1 -C 7 -alkanoiloksylową, taką jak grupa acetoksylowa, grupę C 1 -C 7 -alkanoilową, taką jak grupa acetylowa, grupę karboksylową, C 1 - C 7 -alkoksykarbonyl, taki jak etoksykarbonyl, karbamoil, N-mono- lub N,N-di-(C 1 -C 7 -alkilo)- karbamoil, sulfamoil, fenyl, i dwuwartościowy ligand, który jest związany z dwoma sąsiednimi atomami węgla w pierścieniu arylowym (tworząc pierścień z atomami, z którymi jest związany), przy czym dwuwartościowy ligand jest korzystnie wybrany z grupy obejmującej -O-CH 2 -O-, -O-CH 2 - CH 2 -O-, -CH 2 -O-CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, -O-CF 2 -O-, =N-O-N= i =N-S-N=; albo przez niepodstawiony lub podstawiony heterocyklil, jak wyżej określono, zwłaszcza pirydynyl, taki jak pirydyn-2-yl albo pirydyn-3-yl, tiazolil, taki jak tiazol-2-il, indolil, taki jak indol--il, C 1 -C 7 -alkiloindolil, taki jak N-metylo--indolil, benzofuranyl, taki jak -benzofuranyl, benzotiofenyl, taki jak - benzo[b]-tiofenyl, albo benzotiazolil, taki jak 2-benzotiazolil.

9 8 40 [0017] Gdy R 3 i R 4 oznaczają niezależnie od siebie niepodstawiony lub podstawiony niższy alkil, korzystne są metyl, n-propyl albo zwłaszcza etyl. [0018] Niepodstawiony lub podstawiony pierścień heterocykliczny NR 3 R 4 stanowi korzystnie pierścień zawierający (wraz z azotem wiążącym) 3 do pierścieniowych atomów, bardziej korzystnie do 7 pierścieniowych atomów, przy czym pierścień ten jest niepodstawiony albo podstawiony przez jeden lub więcej podstawników, jak podano wyżej w części dotyczącej podstawników, korzystnie do trzech podstawników wybranych z grupy obejmującej C 1 -C 7 -alkil, taki jak metyl, i fenyl; przy czym do dwóch, korzystnie do jednego pierścieniowego atomu występuje heteroatom wybrany spośród N, O i S; i pierścień ten jest nasycony albo zawiera jedno lub więcej podwójnych wiązań; i stanowi korzystnie 1,2,3,4-izochinolinyl, piperazyn-1-yl, 4-metylopiperazyn-1-yl, N-pirolidynyl, N-(4-fenylo)-1,2,3,4-tetrahydropirydyl albo korzystnie N-pirolidynyl, N- azepanyl lub zwłaszcza N-piperydynyl. [0019] Symbol n oznacza 1. [00] W związku z asymetrycznym(i) atomem(ami) węgla występującym(i) w związkach o wzorze I i ich solach związki te mogą występować w postaciach optycznie czynnych jako wyodrębnione enancjomery albo w postaci mieszanin dwóch lub więcej izomerów optycznych, np. w postaci mieszanin racemicznych albo jako diastereomery. Wszelkie izomery optyczne i ich mieszaniny włączając mieszaniny racemiczne stanowią część niniejszego wynalazku. Ponadto w związku z płaszczyzną utworzoną przez centralny pierścień pirolidynonu, co pozwala na utworzenie postaci E lub Z (trans lub cis) podstawników R 2 i R 3 R 4 N-(CH 2 ) n - względem siebie, i ewentualnie również dalszych podwójnych wiązań albo co najmniej częściowo nienasyconych pierścieni, jeżeli są obecne, które także mogą występować w formie E lub Z (cis lub trans), związki o wzorze I mogą też występować jako mieszaniny odpowiednich izomerów cis i trans albo korzystnie tylko jako jedna z tych form przy każdym odpowiednim wiązaniu lub pierścieniu. Korzystnie związki występują w postaci Z (cis) względem podstawników pierścienia pirolidynonu. [0021] Solami związków o wzorze I są zwłaszcza sole addycyjne z kwasami (jeśli w związku o wzorze I obecna jest grupa zasadowa, taka jak azot podstawiony przez R 3 i R 4, albo obecna jest grupa aminowa), sole z zasadami (jeśli w związku o wzorze I obecna jest grupa kwasowa, taka jak grupa fosfonometylowa), albo gdy występuje kilka grup tworzących sól, mogą również występować sole mieszane albo sole wewnętrzne. Sole są zwłaszcza dopuszczalnymi farmaceutycznie solami związków o wzorze I. Sole addycyjne z kwasami otrzymuje się na przykład ze związków o wzorze I zawierających zasadową grupę azotu podstawionego przez R 3 i R 4 i są to na przykład sole z kwasami nieorganicznymi, takimi jak na przykład kwasy chlorowcowodorowe, jak kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy albo kwas fosforowy, albo z organicznymi kwasami karboksylowymi, sulfonowymi, sulfokwasami lub fosfokwasami albo N-podstawionymi kwasami amidosulfonowymi, takimi jak na przykład kwas octowy, kwas metanosulfonowy, kwas N- cykloheksyloamidosulfonowy (tworzący cyklamaty) albo z innymi kwasowymi związkami organicznymi, takimi jak kwas askorbinowy. Grupy kwasowe w związku o wzorze I, takie jak grupa karboksylowa, tworzą na przykład sole z odpowiednimi zasadami, takie jak nie-toksyczne sole metali pochodzące od metali z grup la, Ib, IIa i IIb układu okresowego pierwiastków, na przykład sole sodu lub potasu, albo sole metali ziem alkalicznych, na przykład sole magnezu lub wapnia, także sole cynku albo sole amonowe, jak również sole utworzone z amoniakiem lub aminami

10 9 40 organicznymi albo czwartorzędowe związki amoniowe. Związki o wzorze I zawierające zarówno grupy kwasowe jak i zasadowe mogą również tworzyć sole wewnętrzne. Do celów wytwarzania, wyodrębniania i/lub oczyszczania można także stosować sole farmaceutycznie niedopuszczalne, na przykład nadchlorany lub pikoliniany. [0022] Gdy wspomina się tu związki albo związek (zwłaszcza o wzorze I), oznacza to (jeżeli nie wspomniano wyraźnie inaczej) zawsze wolny związek i/lub jego sól, gdy obecne są grupy tworzące sól, i objęte są również solwaty takiego związku albo soli, np. hydraty. [0023] Związki według wynalazku i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami, określane niżej jako związki według wynalazku, wykazują cenne właściwości farmakologiczne, gdy są testowane in vitro oraz na zwierzętach, i w związku z tym nadają się do stosowania jako środki farmaceutyczne. [0024] Tak więc stwierdzono, że nowe 3,-dipodstawione związki pirolidyn-2-onu są cholinergicznymi ligandami nachr. Ponadto korzystne związki według wynalazku wykazują selektywną czynność α7-nachr. Stwierdzono, że związki według niniejszego wynalazku mogą być w szczególności agonistami, częściowymi agonistami, antagonistami albo alosterycznymi modulatorami receptora. [00] W związku z ich profilem farmakologicznym przyjmuje się, że związki według wynalazku nadają się do stosowania w leczeniu chorób lub stanów chorobowych, takich jak choroby związane z CNS, choroby związane z PNS, choroby związane ze stanami zapalnymi, bólem i objawami wycofania spowodowanymi nadużywaniem substancji chemicznych; choroby lub zaburzenia związane z CNS obejmują uogólnione zaburzenia lękowe, zaburzenia poznawcze, braki i dysfunkcje w uczeniu się i pamięci, chorobę Alzheimera, ADHD, chorobę Parkinsona, chorobę Huntingtona, ALS, prionowe zaburzenia neurozwyrodnieniowe, takie jak choroba Creutzfelda- Jacoba i choroba kuru, zespół Gilles de la Tourette'a, psychozę, depresję i zaburzenia depresyjne, manię, manię depresyjną, schizofrenię, zaburzenia związane z paniką, zaburzenia związane z jedzeniem, narkolepsję, nocycepcję, demencję AIDS, demencję starczą, łagodne dysfunkcje poznawcze związane z wiekiem, autyzm, dysleksję, późną dyskinezę, padaczkę i zaburzenia drgawkowe, pourazowe zaburzenia stresowe, anoksję przejściową, pseudodemencję, zespół przedmiesiączkowy, zespół późnej fazy lutealnej, zespół przewlekłego zmęczenia i opóźniony wytrysk. Ponadto związki według wynalazku mogą nadawać się do stosowania w leczeniu schorzeń endokrynologicznych, takich jak nadczynność tarczycy, feochromocytoma, nadciśnienie i arytmie, jak również dusznica bolesna, hiperkineza, przedwczesny wytrysk i trudności z erekcją. Związki według wynalazku mogą się jeszcze dalej nadawać do stosowania w leczeniu schorzeń zapalnych (Wang et al., Nature 03, 421, 384), zaburzeń lub stanów chorobowych obejmujących zapalne schorzenia skóry, chorobę Crohna, zapalną chorobę jelit, wrzodziejące zapalenie okrężnicy i biegunkę. Związki według wynalazku można ponadto stosować do leczenia objawów wycofania spowodowanych zakończeniem zażywania substancji uzależniających, takich jak tytoń, nikotyna, opioidy, benzodiazepiny i alkohol. Związki według wynalazku mogą być również użyteczne w leczeniu bólu, np. spowodowanego migreną, bólu pooperacyjnego, bólu kończyny fantomowej albo bólu związanego z rakiem. Ból obejmuje ból zapalny lub ból neuropatyczny, ból ośrodkowy, przewlekły ból głowy, ból związany z neuropatią cukrzycową, z neuralgią poterapeutyczną albo z urazem nerwu obwodowego. Wreszcie można leczyć zwyrodnieniowe

11 40 schorzenia oczne, włączając schorzenia oczne, które bezpośrednio lub pośrednio są związane ze zwyrodnieniem komórek siatkówki, obejmując ogólnie retynopatie niedokrwienne, niedokrwienną neuropatię oczną przednią, wszelkie postacie zapalenia nerwu ocznego, związane z wiekiem zwyrodnienie plamki (AMD) w postaciach suchych (suche AMD) i/lub w postaciach wilgotnych (wilgotne AMD), retynopatię cukrzycową, torbielowaty obrzęk plamki (CME), odwarstwienie siatkówki, barwnikowe zwyrodnienie siatkówki, chorobę Stargardt'a, zwyrodnienie siatkówkowej postaci żółtkowej Besta, ślepotę wrodzoną Lebera i inne dziedziczne zwyrodnienia siatkówki, patologiczną krótkowzroczność, retynopatię wcześniaczą i dziedziczną neuropatię oczną Lebera. [0026] W innym aspekcie związki według wynalazku stosuje się jako środki diagnostyczne i/lub ligandy PET, np. do identyfikacji i lokalizacji receptorów nikotynowych w różnych tkankach. [0027] W szczególności środki według wynalazku są agonistami α7 nikotynowego receptora acetylocholiny (α7 nachr). [0028] W testach czynnościowych środki według wynalazku wykazują wysokie powinowactwo do α7 nachr, jak przedstawiono w następujących testach: a) Test czynnościowy na powinowactwo wobec α7 nachr prowadzi się wobec linii komórkowej przysadki szczura trwale eksponującej α7 nachr. Następnie komórki GH3 eksponujące nachr α7 w postaci rekombinantu wysiewa się na czarnych płytkach o 96 zagłębieniach na 72 h przed testem i poddaje się inkubacji w temperaturze 37 C w wilgotnej atmosferze (% CO 2 /9% powietrza). W dniu testu pożywkę usuwa się przez strzepnięcie płytek i zastępuje się przez 0 µl pożywki wzrostowej zawierającej fluorescencyjny czuły na wapń barwnik Fluo-4, w obecności 2, mm pro-benicidu (Sigma). Komórki poddaje się inkubacji w temperaturze 37 C w wilgotnej atmosferze (% CO 2 /9% powietrza) w ciągu 1 godziny. Płytki wytrząsa się dla usunięcia nadmiaru Fluo-4, przemywa się dwukrotnie Hepes-buforowanym roztworem soli (w mm: NaCl 1, KCl,4, CaCl 2 2, MgSO 4 0,8, NaH 2 PO 4 0,9, glukoza, Hepes ; ph 7,4; HBS) i ponownie napełnia się 0 µl HBS zawierającym antagonisty, jeśli to właściwe. Inkubację w obecności antagonistów prowadzi się w ciągu 3 do minut. Następnie płytki umieszcza się w czytniku do obrazowania płytek i rejestruje się sygnał fluorescencyjny: W teście tym związki według wynalazku wykazują wartości pec 0 od około do około 9. W teście tym korzystne są agonisty częściowe i silne. b) Dla oceny czynności antagonistycznej związków według wynalazku wobec ludzkich neuronowych nachr α4β2 prowadzi się podobny test czynnościowy, stosując linię komórkową ludzkiego nabłonka trwale eksponującą ludzki podtyp α4β2 (Michelmore et al., Naunyn- Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (02) 366, 2). W teście tym korzystne związki według wynalazku wykazują selektywność wobec podtypów α7 nachr. c) Dla ustalenia czynności antagonistycznej związków według wynalazku wobec ganglionowego podtypu (α3β4), receptora nikotynowego typu mięśniowego (α1β1γδ) i receptora -HT 3, prowadzi się podobne testy czynnościowe, jak opisano w punkcie a), na linii komórkowej ludzkiego nabłonka trwale eksponującej ludzki podtyp ganglionowy, linii komórkowej endogennie eksponującej ludzki typ mięśniowy receptora nikotynowego albo linii komórkowej endogennie eksponującej mysi receptor -HT 3 (Michelmore et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (02) 366, 2. Szczególnie korzystne są związki, które wykazują niewielką albo nie wykazują czynności wobec α3β4 nachr, receptora nikotynowego podtypu mięśniowego jak również receptora -HT 3.

12 11 40 [0029] W modelu prowadzonym na myszy wykazującej brak czuciowego bramkowania (mysz DBA/2) opisanym przez S. Leonard et al. w Schizophrenia Bulletin 22, (1996), związki według wynalazku wywołują znaczne bramkowanie czuciowe w stężeniu od około do około 40 µm. [00] Można stwierdzić, że związki według wynalazku wzmagają uwagę w teście na uwagę u gryzoni (Robbins, J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. (01) 13, 326-), a mianowicie w teście - wyboru seryjnego czasu reakcji (-CSRTT). W teście tym szczur musi obserwować ścianę zawierającą otworów. Gdy błysk światła pojawia się w jednym z nich, szczur musi odpowiedzieć wetknięciem nosa do odpowiedniego otworu w ciągu sekund w celu otrzymania nagrody w postaci grudki pożywienia dostarczanej do urządzenia do karmienia na przeciwległej ścianie. [0031] Związki według wynalazku mogą również wykazywać działanie wzmagające zdolność uczenia się/pamięć w teście rozpoznawania społecznego u myszy i szczurów (Ennaceur and Delacour, Behav. Brain Res. (1988) 31, 47-9). [0032] Związki według wynalazku nadają się więc do stosowania w zapobieganiu i leczeniu (włączając łagodzenie i zapobieganie) w przypadku różnych schorzeń, zwłaszcza wyżej wymienionych. Użyteczność agonistów α7 nachr w neurozwyrodnieniach jest udokumentowana w literaturze, np. Wang et al., J. Biol. Chem. 27, (00). [0033] Do leczenia powyższych i innych schorzeń odpowiednia dawka związku (substancji czynnej) według wynalazku może się oczywiście zmieniać w zależności od na przykład gospodarza, sposobu podawania i charakteru i powagi leczonego stanu chorobowego, jak również od względnej siły działania danego stosowanego środka według wynalazku. Na przykład żądaną ilość substancji czynnej można określić na podstawie znanych technik in vitro i in vivo, określając, jak długo stężenie danej substancji czynnej w plazmie krwi utrzymuje się na poziomie akceptowanym pod względem działania terapeutycznego. Na ogół zadowalające wyniki u zwierząt uzyskuje się przy dawkach dziennych od około 0,01 do około,0 mg/kg p.o. U ludzi zalecana dawka dzienna wynosi w zakresie od około 0,7 do około 1400 mg/dziennie p.o., np. od około 0 do 0 mg (mężczyzna 70 kg), korzystnie podawana jednorazowo albo w dawkach podzielonych do 4 x dziennie albo w postaci o przedłużonym działaniu. Postacie do podawania doustnego zawierają odpowiednio od około 1,7 lub 2,0 do około 700 lub 1400 mg związku według wynalazku w mieszaninie z odpowiednim farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem. [0034] Kompozycje farmaceutyczne zawierają na przykład od około 0,1 % do około 99,9 %, korzystnie od około % do około 60% substancji czynnej(ych). [00] Przykłady kompozycji zawierających związek według wynalazku obejmują na przykład stałą dyspersję, roztwór wodny, np. zawierający środek ułatwiający rozpuszczanie, mikroemulsję i zawiesinę, np. soli związku o wzorze I albo wolnego związku o wzorze I w zakresie od 0,1 do 1%, np. 0,%. Kompozycję można buforować do wartości ph w zakresie np. od 3, do 9,, np. ph 4,, za pomocą odpowiedniego buforu. [0036] Związki według wynalazku są również użyteczne komercyjnie jako środki chemiczne służące do badań. [0037] Do stosowania zgodnie z wynalazkiem związek o wzorze I i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól można podawać jako pojedyńczą substancję czynną albo w kombinacji z jedną lub więcej innymi substancjami czynnymi o wzorze I i/lub ich farmaceutycznie dopuszczalnymi

13 12 40 solami albo zwłaszcza z innymi substancjami czynnymi zwykle stosowanymi w szczególności do leczenia schorzeń tu wymienionych albo innych dalszych schorzeń, w każdy zwykle stosowany sposób, np. doustnie, na przykład w postaci tabletek, kapsułek, albo jako aerozol do nosa, albo pozajelitowo, na przykład w postaci roztworów lub zawiesin do iniekcji. [0038] W przypadku kombinacji kompozycje farmaceutyczne do oddzielnego podawania partnerów kombinacji i/lub ich podawania w trwałym zestawieniu, np. w postaci pojedyńczej kompozycji galenowej zawierającej co najmniej dwa składniki kombinacji, zgodnie z wynalazkiem można wytwarzać w znany sposób i są one odpowiednie do dojelitowego, takiego jak doustne lub doodbytnicze, i pozajelitowego podawania ssakom, włączając człowieka, przy czym zawierają terapeutycznie skuteczną ilość co najmniej jednego farmakologicznie czynnego partnera samego lub w kombinacji z jednym lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami, zwłaszcza odpowiednimi do aplikowania dojelitowego lub pozajelitowego. [0039] Preparatami farmaceutycznymi do terapii kombinacyjnej do podawania dojelitowego lub pozajelitowego są na przykład preparaty w postaci dawek jednostkowych, takie jak tabletki powlekane cukrem, tabletki, kapsułki lub czopki, albo ponadto ampułki. Jeśli nie podano inaczej, wytwarza się je w znany sposób, na przykład drogą konwencjonalnych procesów mieszania, granulowania, powlekania cukrem, rozpuszczania lub liofilizacji. Należy zaznaczyć, że jednostkowa zawartość partnera kombinacji zawarta w poszczególnej dawce każdej postaci do dawkowania nie musi sama stanowić skutecznej ilości, ponieważ niezbędną skuteczną ilość można zamiast pojedyńczej dawki jednostkowej uzyskać także drogą podawania dwóch lub więcej dawek jednostkowych. [0040] W szczególności terapeutycznie skuteczną ilość każdego z partnerów kombinacji można podawać równocześnie albo kolejno i w dowolnej kolejności, a składniki można podawać oddzielnie (np. kolejno w ustalonych lub zmiennych okresach czasu), albo jako utrwaloną kombinację. Na przykład sposób leczenia (włączając łagodzenie) schorzenia zgodnie z wynalazkiem może obejmować (i) podawanie partnera kombinacji (a) (związek według niniejszego wynalazku) w postaci wolnej albo w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli i (ii) podawanie partnera kombinacji (b) (np. inny związek według niniejszego wynalazku albo składnik czynny o innym wzorze) w postaci wolnej albo w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli, równocześnie albo kolejno w dowolnym porządku, łącznie w ilościach terapeutycznie skutecznych, korzystnie w ilościach skutecznych synergistycznie, np. w dawkach dziennych odpowiadających ilościom tu opisanym. Poszczególnych partnerów kombinacji można podawać oddzielnie w różnym czasie w trakcie terapii albo równocześnie w podzielonych lub pojedyńczych postaciach kombinacji. Ponadto termin podawanie obejmuje również stosowanie proleków partnera kombinacji, który in vivo ulega przekształceniu w partnera kombinacji jako takiego. Należy więc rozumieć, że wynalazek niniejszy obejmuje wszelkie takie reżymy równoczesnego i/lub zmiennego leczenia, a termin podawanie należy interpretować analogicznie. [0041] Skuteczna dawka stosowanych partnerów kombinacji może się zmieniać, na przykład w zależności od danego stosowanego związku lub kompozycji farmaceutycznej, sposobu podawania, leczonego schorzenia i/lub od powagi leczonego stanu chorobowego. I tak reżym dawkowania dobiera się w zależności od różnych czynników obejmujących drogę podawania, metabolizm i funkcjonowanie nerek i wątroby pacjenta. Fachowy lekarz, klinicysta lub weterynarz może łatwo

14 13 40 określić i przepisać skuteczną ilość poszczególnych czynnych składników potrzebnych do zapobiegania, łagodzenia, przeciwdziałania lub zatrzymania schorzenia. Optymalną precyzję w uzyskiwaniu stężenia substancji czynnych w ramach zakresu, który zapewnia skuteczność bez toksyczności, uzyskuje się na podstawie kinetyki zdolności substancji czynnych docierania do miejsc określonych jako cel. [0042] W związku z powyższym wynalazek niniejszy obejmuje także: (1) Związek o wzorze I i/lub jego sól do stosowania w traktowaniu diagnostycznym lub terapeutycznym u ssaków, zwłaszcza ludzi; w szczególności do stosowania jako agonisty receptora alfa-7, na przykład do stosowania do leczenia (włączając łagodzenie) jednego lub więcej schorzeń, zwłaszcza jednego lub więcej poszczególnych schorzeń wymienionych powyżej i poniżej. (2) Kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek o wzorze I i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól jako substancję czynną wraz z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem. (2 ) Kompozycja farmaceutyczna do leczenia lub zapobiegania w przypadku schorzeń, w traktowaniu których aktywowanie receptora alfa-7 odgrywa rolę albo wywiera wpływ i/lub w których bierze udział czynność receptora alfa-7, zwłaszcza jednego lub więcej schorzeń wspomnianych powyżej lub poniżej, zawierająca związek o wzorze I i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól oraz farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik lub nośnik. (3) Sposób traktowania schorzenia, zwłaszcza jednego lub więcej poszczególnych schorzeń wymienionych powyżej, u osobnika wymagającego takiego traktowania, polegający na podawaniu farmaceutycznie skutecznej ilości związku o wzorze I albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli. (3 ) Sposób leczenia lub zapobiegania w przypadku schorzeń, w traktowaniu których aktywowanie receptora alfa-7 odgrywa rolę albo wywiera wpływ i/lub w których bierze udział czynność receptora alfa-7, polegający na podawaniu ssakom wymagającym takiego traktowania terapeutycznie skutecznej ilości związku o wzorze I i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli. (4) Zastosowanie związku o wzorze I i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania środka leczniczego do leczenia lub zapobiegania w przypadku schorzeń lub stanów chorobowych, w traktowaniu których aktywowanie receptora alfa-7 odgrywa rolę albo wywiera wpływ i/lub w których bierze udział czynność receptora alfa-7, zwłaszcza jednego lub więcej schorzeń wymienionych powyżej. () Sposób, jak określono powyżej, obejmujący współpodawanie, np. równocześnie albo w kolejności, terapeutycznie skutecznej ilości agonisty alfa 7 o wzorze I i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli oraz drugiego farmaceutycznie czynnego związku i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, przy czym drugi farmaceutycznie czynny związek i/lub jego sól nadaje się zwłaszcza do stosowania do leczenia jednego lub więcej schorzeń wymienionych powyżej lub poniżej. (6) Kombinacja zawierająca terapeutycznie skuteczną ilość agonisty alfa-7 o wzorze I i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli oraz drugiego farmaceutycznie czynnego związku i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, przy czym ten drugi farmaceutycznie czynny związek nadaje

15 14 40 się zwłaszcza do stosowania do leczenia jednego lub więcej poszczególnych schorzeń wymienionych powyżej. [0043] Korzystne rozwiązanie według wynalazku dotyczy związku o wzorze I, w którym R 1 oznacza C 1 -C 7 -alkil, zwłaszcza metyl; R 2 oznacza fenyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez jeden lub więcej, zwłaszcza do trzech, podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej C 1 -C 7 -alkil, taki jak metyl, etyl, n- propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, tert-butyl, pentyl lub heksyl (zwłaszcza n-heksyl); C 3 -C 8 - cykloalkil, taki jak cyklopentyl lub cykloheksyl; niepodstawiony, fluorowco- i/lub C 1 -C 7 -alkoksypodstawiony fenylo- lub naftylo-c 1 -C 7 -alkil, taki jak benzyl lub 2,4-dimetoksybenzyl; fenyl lub (1- albo 2-) naftyl, przy czym fenyl lub naftyl każdorazowo występuje korzystnie w pozycji para w stosunku do wiązania, za pomocą którego podstawiony fenyl jest związany z resztą cząsteczki i jest niepodstawiony albo podstawiony przez jeden lub więcej, zwłaszcza do trzech, podstawników wybranych z grupy obejmującej C 1 -C 7 -alkil, fluorowco-c 1 -C 7 -alkil, taki jak trifluorometyl, grupę C 1 - C 7 -alkoksylową, taką jak grupa metoksylowa, grupę fluorowco-c 1 -C 7 -alkoksylową, taką jak grupa trifluorometoksylowa, grupę fenoksylową, C 1 -C 7 -alkilotio, jak metylotio, grupę nitrową, cyjanową, fluorowiec, taki jak fluor, chlor lub brom, i dwuwartościowy ligand, który jest związany z dwoma sąsiednimi atomami węgla w pierścieniu arylowym (tworząc pierścień z atomami, z którymi jest związany), przy czym dwuwartościowy ligand jest wybrany z grupy obejmującej -O-CH 2 -O-, -O- CH 2 -CH 2 -O-, -CH 2 -O-CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, -O-CF 2 -O-, =N-O-N= i =N-S-N=; grupę hydroksylową; hydroksy-c 1 -C 7 -alkil, taki jak hydroksylometyl; grupę C 1 -C 7 -alkoksylową, zwłaszcza metoksylową, etoksylową lub n-heksyloksylową; grupę fenoksylową; grupę alkanoiloksylową, zwłaszcza C 1 -C 7 -alkanoiloksylową, taką jak grupa acetyloksylowa; fluorowiec, zwłaszcza fluor, chlor lub brom; fluorowco-c 1 -C 7 alkil, taki jak trifluorometyl; grupę nitrową; grupę aminową; grupę N-mono- albo N,N-di-(C 1 -C 7 -alkilo)-aminową, taką jak grupa dimetyloaminowa; grupę C 1 -C 7 -alkanoiloaminową, taką jak grupa acetyloaminowa; grupę C 1 -C 7 -alkanoilową, taką jak grupa acetylowa; grupę karboksylową; C 1 -C 7 -alkoksykarbonyl, jak etoksykarbonyl; karbamoil, N- mono- lub N,N-di-(C 1 -C 7 -alkilo)-karbamoil; sulfamoil; C 1 -C 7 -alkilosulfonyl, jak mesyl; dwuwartościowy ligand, który jest związany z dwoma sąsiednimi atomami węgla w pierścieniu fenylowym lub naftylowym (tworząc pierścień z atomami, z którymi jest związany), przy czym dwuwartościowy ligand jest wybrany z grupy obejmującej -O-CH 2 -O-, -O-CH 2 -CH 2 -O-, -CH 2 -O-CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, -O-CF 2 -O-, =N-O-N= i =N-S-N=; i niepodstawiony lub podstawiony heterocyklil zawierający do 7 atomów w pierścieniu, który jest nienasycony, częściowo nasycony albo nasycony, zawiera jeden do trzech heteroatomów wybranych spośród O, N (lub NH) i S, jako taki albo skondensowany z grupą benzo, i jest niepodstawiony albo podstawiony przez ugrupowania w liczbie do trzech niezależnie wybrane z grupy obejmującej fluorowiec, taki jak chlor, i C 1 -C 7 -alkil, taki jak metyl, na przykład pirolidynyl, jak pirolidyn-1-yl, tiofenyl, zwłaszcza tiofen-2-yl lub tiofen-3-yl, tiazolil, jak 2-tiazolil, pirydynyl, jak pirydyn-2- lub pirydyn-3-yl, benzofuranyl, jak benzofuran-2-yl, indolil, jak indol-4-il, benzotiofenyl, jak - benzo[b]tiofenyl, i benzotiazolil, jak 2-benzotiazolil; C 3 -C 8 -cykloalkil, zwłaszcza cyklopentyl, cykloheksyl lub korzystnie cyklopropyl, który jest podstawiony, korzystnie przy atomie węgla różnym od tego, który wiąże się z centralnym pierścieniem pirolidynonu we wzorze I, zwłaszcza w pozycji 2, przez fenyl, który jest