(54) Związki adamantyloretinoidowe, ich zastosowania jako środki przeciwrakowe

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: (22) Data zgłoszenia: (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/US97/11564 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: , W O98/01132, PCT Gazette nr 02/98 ( 5 1 ) In tc l7: A61K 31/36 O pis paten to w y p rzed ru k o w a n o ze w zględ u na zau w ażo n e b łęd y (54) Związki adamantyloretinoidowe, ich zastosowania jako środki przeciwrakowe oraz kompozycje zawierające te związki (30) Pierwszeństwo: ,US,60/021,285 (73) Uprawniony z patentu: GALDERMA RESEARCH & DEVELOPMENT, Valbonne, FR (43) Zgłoszenie ogłoszono: BUP 13/99 (72) Twórcy wynalazku: Magnus Pfahl, Solana Beach, US Xian-Ping Lu, San Diego, US Darryl Rideout, San Diego, US Hongyue Zhang, La Jolla, US (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: W U P 12/05 (74) Pełnomocnik: Krajewska Krystyna, PATPOL Sp. z o.o. (57)1. Zastosowanie związku adamantyloretinoidu do wytwarzania leku do użycia w sposobie leczenia raka polegającym na wywoływaniu apoptozy komórek rakowych, albo do użycia w sposobie zapobiegania rakowi lub stanom przedrakowym, gdzie adamantyloretinoid stanowi związek o jednym z poniższych wzorów ogólnych, albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól albo izomer optyczny i/lub geometryczny: związek o wzorze ogólnym (I) PL B1 z tym że retinoid o wzorze (I) nie jest ligandem agonisty specyficznego względem receptora RAR-Ɣposiadającym stałą dysocjacji dla receptora typu RAR-α co najmniej 10 razy większą niż stała dysocjacji dla receptora typu RAR-Ɣ i który wywołuje różnicowanie komórek F9, w którym W oznacza niezależnie -CH2-.-O-, -S-, -SO- lub -SO2-, X oznacza podstawnik wybrany spośród grup o następujących wzorach (i) - (iii): gdzie Y oznacza grupę -CO-V-, -CH=CH-, -CH3C=CH-, -CH=CCH3-, V oznacza atom tlenu (-O-), grupę aza (-NH-), grupę CH=C H- lub -C=C-; Z oznacza grupę -CH-, a Z' oznacza atom tlenu, lub Z oznacza atom azotu (N), a Z ' oznacza grupę aza (-NH-): R 1 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub niższy alkil, R '1 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub niższy alkil; R2 oznacza hydroksyl, alkil ewentualnie podstawiony jedną lub więcej grupami hydroksylowymi lub acylowymi, alkoksyl ewentualnie podstawiony jedną lub więcej grupami hydroksylowymi, alkoksylowymi lub aminokarbonylowymi, i/lub ewentualnie przerwany jednym lub więcej atomami tlenu, acyl, aminokarbonyl lub atom chlorowca; R3 oznacza atom wodoru, hydroksyl, alkil lub alkoksyl; R2 i R3 mogą razem tworzyć grupę -O-CH2-O-; R4 oznacza atom wodoru, alkil, alkoksyl lub atom chlorowca;...

2 Związki adamantyloretinoidowe, ich zastosowania jako środki przeciwrakowe oraz kompozycje zawierające te związki Zastrzeżenia patentowe 1. Zastosowanie związku adamantyloretinoidu do wytwarzania leku do użycia w sposobie leczenia raka polegającym na wywoływaniu apoptozy komórek rakowych, albo do użycia w sposobie zapobiegania rakowi lub stanom przedrakowym, gdzie adamantyloretinoid stanowi związek o jednym z poniższych wzorów ogólnych, albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól albo izomer optyczny i/lub geometryczny: związek o wzorze ogólnym (I) z tym że retinoid o wzorze (I) nie jest ligandem agonisty specyficznego względem receptora RAR-Ɣ posiadającym stałą dysocjacji dla receptora typu RAR-α co najmniej 10 razy większą niż stała dysocjacji dla receptora typu RAR- Ɣ i który wywołuje różnicowanie komórek F9, w którym W oznacza niezależnie -CH2-,-O-, -S-, -SO- lub -SO2-, X oznacza podstawnik wybrany spośród grup o następujących wzorach (i) - (iii):

3 g d zie Y o zn acza g ru p ę -C O -V -, -C H = C H -, -C H 3C = C H -, -C H = C C H 3 -, V oznacza atom tlenu (-O-), grupę aza (-NH-), grupę CH=CH- lub -C=C-; Z oznacza grupę -CH-, a Z' oznacza atom tlenu, lub Z oznacza atom azotu (N), a Z' oznacza grupę aza (-NH-): R1oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub niższy alkil, R'i oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub niższy alkil; R2 oznacza hydroksyl, alkil ewentualnie podstawiony jedną lub więcej grupami hydroksylowymi lub acylowymi, alkoksyl ewentualnie podstawiony jedną lub więcej grupami hydroksylowymi, alkoksylowymi lub aminokarbonylowymi, i/lub ewentualnie przerwany jednym lub więcej atomami tlenu, acyl, aminokarbonyl lub atom chlorowca; R3 oznacza atom wodoru, hydroksyl, alkil lub alkoksyl; R2 i R3 mogą razem tworzyć grupę -O-CH2-O-; R4 oznacza atom wodoru, alkil, alkoksyl lub atom chlorowca; R5 oznacza grupę -CO-R10, alkilową ewentualnie podstawioną jednym lub więcej hydroksylami lub atom chlorowca; R6 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę hydroksylową lub alkoksylową; R7 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca; R8 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupę alkilową; R9 oznacza atom wodoru, hydroksyl lub atom chlorowca; R10 oznacza hydroksyl, alkoksyl, grupę o wzorze -Nr'r", w którym r' i r' oznaczają atomy wodoru, ewentualnie podstawiony aminoalkil, mono- lub polihydroksyalkil, ewentualnie podstawiony aryl lub resztę aminokwasu albo cukru, albo alternatywnie, r i r' tworzą razem heterocykl wybrany spośród grupy piperydynowej, morfolinowej, pirolidynowej, piperazynowej lub ich homologów, ewentualnie podstawionych w pozycji 4 C1-C6 alkilem lub mono- albo polihydroksyalkilem; lub związek o wzorze ogólnym (III): w którym R'1, R 1, R2, R3, R4, R5, R6 i W mają znaczenie podane dla związków o wzorze (!) lub związek o wzorze (IV)

4 w którym R'1, R1, R2 R3, R4, R5, R6 i W mają znaczenie podane wyżej dla związków o wzorze (I), i w którym wymieniony niższy alkil obejmuje 1 do 6 atomów węgla. 2. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym związek adamantyloretinoidowy jest określony poniższym wzorem: 3. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, w którym związek adamantyloretinoidowy określony jest wzorem (I) i co najmniej dwa spośród R2, R3 i R4 nie oznaczają atomów wodoru. 4. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, albo 3, w którym co najmniej dwa spośród podstawników W oznaczają -CH Zastosowanie według zastrz. 4, w którym wszystkie trzy podstawniki W oznaczają -CH Zastosowanie według zastrz. 5, w którym R'1i R 1oznaczają atomy wodoru. 7. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym związek adamantylowy określony jest wzorem (III) albo wzorem (IV). 8. Zastosowanie według zastrz. 1-7, w którym leczony rak jest wybrany z grupy obejmującej rak prostaty, rak skóry, rak trzustki, rak okrężnicy, czerniak, rak jajników, rak wątroby, drobnokomórkowy rak płuc, nie-drobnokomórkowy rak płuc, rak szyjki macicy, rak piersi, rak pęcherza, rak mózgu, nerwiak niedojrzały/glejak, białaczkę, rak głowy i szyi, rak nerek, chłoniak, szpiczak i rak jajników. 9. Zastosowanie według zastrz. 8, w którym leczony rak stanowi rak szyjki macicy. 10. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym związek adamantyloretinoidowy stanowi kwas 6-[3-( 1 -adamantylo)-4-metoksyfenylo]-2-naftoesowy. 11. Zastosowanie według zastrz. 1, które obejmuje sposób podawania związku wybranego z grupy obejmującej: kwas 2-[3-(1 -adamantylo)-4-metoksyfenylo]-5-benzimidazolokarboksylowy; kwas 6-[3-(1-adamantyIo)-4-hydroksymetylofenylo]-2-naftoesowy; kwas 6-[3-(1 -adamantylo)-4-hydroksy-5-metoksyfenylo]-2-naftoesowy; kwas 6-[3-(1 -adamantylo)-4-acetoksymetylofenylo]-2-naftoesowy; kwas 6-[3-(1 -adamantylo)-4,5-metylenodioksyfenylo]-2-naftoesowy; N-{6-[3-(1 -adamantylo)-4-metoksyfenylo] -2-naftalenokarboksoilo } piperazyd; kwas 4- {3 -okso-3 -[3 -(1 -adamantylo)-4-metoksyfenylo] -1 -propynylo } benzoesowy; kwas 4-[N-(3-(1 -adamantylo)-4-metoksybenzoilo)amido] -2-metoksybenzoesowy; 2-[3-(1-adamantylo)-4-metoksyfenylo]-5-metylobenzimidazol; kwas 6-[3-(1 -adamantylo)-4-( 1,2-dihydroksyetylo)fenylo]-2-naftoesowy; kwas 6-[3-(1 -adamantylo)-4-hydroksy-6-metylofenylo] -2-naftoesowy; kwas 6-[3-(1-adamantylo)-4-metoksy-6-metylofenylo]-2-naftoesowy; 6- [3 -(1 -adamantylo)-4-hydroksyfenylo] -2-hydroksymetylonaftalen; kwas 4-[3-( 1 -adamantylo)-4-metoksybenzyloksy]benzoesowy; kwas 2-[3-(1 -adamantylo)-4-metoksyfenylo]-5-benzofuranokarboksylowy; ester metylowy kwasu 6-[3-(1-adamantylo)-4-hydroksyfenylo]-2-naftoesowego; ester metylowy kwasu l-metylo-4-hydroksy-6-[3-(1-adamantylo)-4-metoksyfenylo]-2-naftoesowego; N-{4-[N-(3-( 1-adamantylo)-4-metoksybenzoilo)amido]-benzoilo} morfolid; kwas 4-[3-( 1-adamantylo)-4-metoksybenzoiloksy]-2-fluorobenzoesowy;

5 ester 4-hydroksykarbonylo-2-fluorofenylowy kwasu 3-(1-adamantylo-4-metoksybenzoesowego; kwas 6-[3-( 1 -adamantylo)-4-etylofenylo]-2-naftoesowy; kwas 6-[3-( 1 -adamantylo)-4-(3-hydroksypropoksy)fenylo]-2-naftoesowy; kwas 6-[3-( 1 -adamantylo)-4-aminokarbonylofenylo]-2-naftoesowy; N-(4-karboksyfenylo)-3-( 1 -adamantylo)-3 -oksopropionamid; kwas 2-hydroksy-4- {2- [3 -(1 -adamantylo)-4-metoksyfenylo] -2-hydroksyetoksy} benzoesowy; kwas (S)-6-[3-( 1 -adamantylo)-4-(2s,3-dihydroksypropoksy)fenylo]-2-naftoesowy; kwas (E)-4- {3 -okso-3 - [3 -metoksy-4-( 1 -adamantylo)fenylo]prop-1 -enylo } -benzoesowy; kwas (E)-4-{3-okso-3-[4-(2-metoksyetoksymetoksy)-3-(1-adamantylo)fenylo]prop-1 - -enylo} benzoesowy; kwas (E)-4-{2-[4-(6-aminokarbonylopentyloksy)-3-( 1 -adamantylo)fenylo]etenylo}benzoesowy; 3 -(1 -adamantylo)-4-metoksy-n-(4-karboksyfenylo)benzamidyna; ester 4''-erytromycyny A z kwasem 6-[3-( 1 -adamantylo)-4-metoksyfenylo]2-naftoesowym; ester 4-karboksyfenylowy kwasu 3-( 1 -adamantylo)-4-(2,3-dihydroksyproksy)benzoesowego; kwas 6-[3 -(1 -adamantylo)-4-(2,3 -dihydroksypropoksy)fenylo] -2-naftoesowy; N-4-karboksyfenylo-3-( 1 -adamantylo)-4-(metoksykarbonylo)-benzamid; kwas 6-[3-(1 -adamantylo)-4,5-dihydroksyfenylo]-2-naftoesowy; kwas 6-[3-(3-metylo-1 -adamantylo)-4,5-metylenodioksyfenylo]-2-naftoesowy; kwas 6-[3-(2-oksa-1 -adamantylo)-4,5-metylenodioksyfenylo]-2-naftoesowy; kwas 6- [3-(2-oksa-1-adamantylo)-4-metoksyfenylo] -2 -naftoesowy; kwas 6-[3-(2-oksa-3-metylo-1-adamantylo)-4-metoksyfenylo]-2-naftoesowy; kwas 6-[3-(3-metylo-1 -adamantylo)-4-metoksyfenylo]-2-naftoesowy; kwas 6-[3-(3,5-dimetylo-1 -adamantylo)-4-metoksyfenylo)-2-naftoesowy; kwas 6-[3-(3,5-dimetylo-1-adamantylo)-4,5-metylenodioksyfenylo]-2-naftoesowy; N- { 6- [3 -(1 -adamantylo)-4-metoksyfenylo] -2-naftalenokarboksoilo } homopiperazyd; N-(2-aminoetylo)- {6- [3 -(1 -adamantylo)-4-metoksyfenylo]-2-naftaienokarboksyamid]; N-{6-[3-(1 -adamantylo)-4,5-metylenodioksy] -2-naftalenokarboksoilo } piperazyd; N-{6-[3-(1-adam intylo)-4,5-metylenodioksy]-2-naftalenokarboksoilo}homopiperazyd; N-(2-aminoetylo)-{6-[3-(1-adamantylo)-4,5-metylenodioksyfenylo]-2-naftalenokarboksyamid} i kwas 6-[3-(3-metylo-1-adamantylo)-4-hydroksyfenylo]-2-naftalenokarboksylowy. 12. Zastosowanie według zastrz. 1, który obejmuje podawanie związku wybranego z grupy obejmującej: kwas 6-[3-( 1 -adamantylo)-4-metoksyfenylo] -2-naftoesowy; kwas 2- [3-( 1 -adamantylo)-4-metoksyfenylo] -5 -benzimidazolokarboksylowy; kwas 6-[3-(1 -adamantylo)-4-hydroksymetylofenylo]-2-naftoesowy; kwas 6-[3-(1 -adamantylo)-4-hydroksy-5-metoksyfenylo]-2-naftoesowy; kwas 6-[3-(1-adamantylo)-4-acetoksymetylofenylo]-2-naftoesowy i kwas 6-[3-( 1 -adamantylo)-4,5-metylenodioksyfenylo]-2-naftoesowy. 13. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym stosuje się związek o poniższym wzorze (V): w którym podstawnik W, R 1, R'1, R2, R3, R4, R5, R8 i R9 są jak zdefiniowano w zastrz. 1.

6 Zastosowanie według zastrz. 13, w którym w związku o wzorze (V) R5 oznacza hydroksykarbonyl i/lub R2 oznacza hydroksyl, alkoksyl lub R2 i R3 tworzą razem grupę -O-CH2-O. 15. Zastosowanie według zastrz. 1-14, w którym związek retinoidowy podaje się doustrojowo, dojelitowo, pozajelitowo, miejscowo lub do oczu. 16. Zastosowanie według zastrz. 15, w którym dawka terapeutyczna wynosi od 0,01 mg/kg to mg/kg wagi ciała. 17. Związek adamantyloretinoidowy określony jednym z następujących wzorów ogólnych, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, izomer geometryczny i/lub optyczny; związek o wzorze ogólnym (I): z tym że retinoid o wzorze (I) nie jest ligandem agonisty specyficznego względem receptora RAR-Ɣ posiadającym stałą dysocjacji dla receptora typu RAR-α co najmniej 10 razy większą niż stała dysocjacji dla receptora typu RAR-Ɣ, w którym to wzorze W oznacza niezależnie -CH2-, -O-, -S-, -SO- lub -SO2-, X oznacza rodnik wybrany z grup o następujących wzorach (i) - (iii) gdzie Y oznacza grupę -CO-V-, -CH=CH-, -CH3C-CH-, -CH=CCH 3-, V oznacza atom tlenu (-O-), grupę aza (-NH-), grupę -CH-CH- lub -C=C-;

7 Z oznacza grupę -CH-, a Z' oznacza atom tlenu, lub Z oznacza atom azotu (N), a Z 1 oznacza grupę aza (-NH-): Ri oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub niższy alkil; R '1oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub niższy alkil; R2 oznacza hydroksyl, alkil ewentualnie podstawiony jedną lub więcej grupami hydroksylowymi lub acylowymi, alkoksyl ewentualnie podstawiony jedną lub więcej grupami hydroksylowymi, alkoksylowymi lub aminokarbonylowymi, i/lub ewentualnie przerwany jednym lub więcej atomami tlenu, acyl, aminokarbonyl lub atom chlorowca; R3 oznacza atom wodoru, hydroksyl, alkil lub alkoksyl; R2 i R3 mogą razem tworzyć grupę -O-CH2-O-; R4 oznacza atom wodoru, alkil, alkoksyl lub atom chlorowca; R5 oznacza grupę -CO-R10, alkilową ewentualnie podstawioną jednym lub więcej hydroksylami lub atom chlorowca; R6 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę hydroksylową lub alkoksylową; R7 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca; R8 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupę alkilową; R9 oznacza atom wodoru, hydroksyl lub atom chlorowca; R 10 oznacza hydroksyl, alkoksyl, grupę o wzorze -Nr'r", w którym r i r'oznacza atom wodoru, ewentualnie podstawiony aminoalkil, mono- lub polyhydroksyalkil, ewentualnie podstawiony aryl lub resztę aminokwasu albo cukru, albo alternatywnie, r i r' tworzą razem heterocykl wybrany spośród grupy piperydynowej, morfolinowej, pirolidynowej, piperazynowej lub ich homologów, ewentualnie podstawionych w pozycji 4 C1-C6 alkilem lub mono- albo polihydroksyalkilem, z tym, że co najmniej dwa spośród R2, R3 i R4 nie mogą oznaczać atomów wodoru, oraz z tym, że R2 i R3 nie mogą razem tworzyć grupy -O-CH2-O-; lub związek o wzorze ogólnym (III): w którym V, W, X, Z, Z', R'1, R 1, R2, R3, R4, R5, R6 mają znaczenie podane dla związków o wzorze (I), lub związek o wzorze ogólnym (I): w którym V, W, X, Y, Z, Z', R '1, R 1-R10, mają znaczenie podane wyżej, z tym że co najmniej jeden z W oznacza -O-, -S-, -SO- lub -SO2, i/lub co najmniej jeden z R 1, R '1oznacza atom chlorowca lub niższy alkil; lub związek o wzorze ogólnym (I):

8 w którym V, W, X, Y, Z, Z', R'1, R1-R10 mają znaczenie podane wyżej z tym, że R5 oznacza -CO-R10, i R10 oznacza rodnik o wzorze -Nr'r", w którym jeden z r' i r" oznacza atom wodoru, a drugi oznacza ewentualnie podstawiony aminoalkil lub alternatywnie r' i r" tworzą razem heterocykl wybrany spośród grupy piperydynowej, morfolinowej, pirolidynowej, piperazynowej lub ich homologów, ewentualnie podstawionych w pozycji 4 C1-C6 alkilem lub mono- albo polihydroksyalkilem, i w którym wymieniony niższy alkil obejmuje 1 do 6 atomów węgla. 18. Związek adamantyloretinoidowy według zastrz. 17, o wzorze (I), w którym co najmniej dwa spośród R2, R3 i R4 nie mogą oznaczać atomów wodoru i R2 i R3 nie mogą razem tworzyć grupy -O-CH2-O- lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub izomer geometryczny i/lub optyczny. 19. Związek adamantyloretinoidowy według zastrz. 17, o wzorze (III) lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub izomer geometryczny i/lub optyczny. 20. Związek adamantyloretinoidowy o wzorze (I) według zastrz. 17, w którym R5 oznacza -CO-R10 i R10 oznacza rodnik o wzorze -Nr'r", w którym jeden z r' i r" oznacza atom wodoru, a drugi oznacza ewentualnie podstawiony aminoalkil lub alternatywnie r' i r" tworzą razem heterocykl wybrany spośród grupy piperydynowej, morfolinowej, pirolidynowej, piperazynowej lub ich homologów, ewentualnie podstawionych w pozycji 4 C1-C6 alkilem lub mono- albo polihydroksyalkilem. 21. Związek według zastrz. 20, w którym r' i r" tworzą razem grupę piperazynową lub jej homolog. 22. Związek według zastrz. 20, wybrany z grupy obejmującej: N-(2-dimetyloaminoetylo)- {6-[3-( 1 -adamantylo)-4,5 -metylenodioksyfenylo]-2-naftalenokarboksyamid}; N-{6-[3-(l-adamantylo)-4-metoksyfenylo]-2-naftalenokarboksoilo}homopiperazyd; N-(2-aminoetylo)- { 6-[3-(1 -adamantylo)-4-metoksyfenylo]-2-naftalenokarboksyamid]; N- {6-[3 -(1 -adamantylo)-4,5 -metylenodioksy] -2-naftalenokarboksoilo} piperazyd; N- { 6- [3 -(1 -adamantylo)-4,5 -metylenodioksy] -2-naftalenokarboksoilo} homopiperazyd; N-(2-aminoetylo)-{ 6-[3-(1 -adamantylo)-4,5-metylenodioksyfenylo]-2-naftalenokarboksyamid}. 23. Związek adamantyloretinoidowy o wzorze (I) według zastrz. 17, w którym co najmniej jeden z W oznacza -0-, -S-, -SO- lub -SO2- i/lub co najmniej jeden z R1 i R'1oznacza atom chlorowca lub niższy alkil. 24. Związek adamantyloretinoidowy według zastrz. 23, wybranego z grupy obejmującej: ester metylowy kwasu 6-[3-(3-metylo-1-adamantylo)-4-metoksyfenylo]-2-naftoesowego; ester metylowy kwasu 6-[3-(2-oksa-1-adamantylo)-4-metoksyfenylo]-2-naftoesowego; ester metylowy kwasu 6-[3-(2-oksa-3-metylo-1-adamantylo)-4-metoksyfenyio]-2-naftoesowego; ester metylowy kwasu 6-[3-(3,5-dimetylo-1-adamantylo)-4,5-metylenodioksyfenylo]-2-naftoesowego; ester metylowy kwasu 6-[3-(3-metylo-l-adamantylo)-4,5-metylenodioksyfenylo]-2-naftoesowego;

9 ester metylowy kwasu 6-[3-[(2-oksa-1-adamantylo)-4,5-metylenodioksyfenylo]-2-naftoesowego; kwas 6-[3-(3-metylo-1 -adamantyio)-4-metoksyfenylo]-2-naftoesowy; kwas 6-[3-(3,5-dimetylo-1-adamantylo)-4-metoksyfenylo]-2-naftoesowy; kwas 6-[3-(2-oksa-1 -adamantylo)-4-metoksyfenylo]-2-naftoesowy; kwas 6-[3-(2-oksa-3-metylo-l-adamantylo)-4-metoksyfenylo]-2-naftoesowy; kwas 6-[3-(3,5-dimetylo-l-adamantylo)-4,5-metylenodioksyfenylo]-2-naftoesowy; kwas 6-[3-(3-metylo-1 -adamantylo)-4,5-metylenodioksyfenylo]-2-naftoesowy; kwas 6-[3-[(2-oksa-1 -adamantylo)-4,5-metylenodioksyfenylo]-2-naftoesowy; kwas 6-[3-(3-metylo-1 -adamantylo)-4-hydroksyfenylo]-2-naftalenokarboksylowy. 25. Związek adamantyloretinoidowy według zastrz. 23, w którym co najmniej jeden W oznacza -O- i/lub R 1oznacza niższy alkil i/lub R'1oznacza niższy alkil. 26. Związek według zastrz. 25, w którym X stanowi grupę o wzorze (ii). 27. Związek według zastrz. 26, w którym R8 oznacza atom wodoru i/lub R9 oznacza atom wodoru i/lub R5 oznacza -CORio- 28. Związek adamantyloretinoidowy o wzorze (I) według zastrz. 17, w którym R2 oznacza alkoksyl lub hydroksyl i/lub R3 oznacza atom wodoru i/lub R4 oznacza atom wodoru i/lub R2 i R3 tworzą razem grupę -O-CH2-O Związek adamantyloretinoidowy według zastrz. 17, o wzorze ogólnym: w którym V, W, X, Y, Z, Z', R '1, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rs, R9, i R 10 mają znaczenie podane wyżej, z tym, że co najmniej dwa spośród R2, R3 i R4 nie oznaczają atomów wodoru, a R2 i R3 nie mogą razem tworzyć grupy -O-CH2-O-; lub związek o wzorze (U) w którym V, W, X, Y, Z, Z', R'1 R1-R10, mają znaczenie podane wyżej, z tym, że co najmniej jeden z W oznacza -O-, -S-, -SO- lub -SO2; i/lub co najmniej jeden z R 1 i R'1 oznacza atom chlorowca lub niższy alkil; lub związek o wzorze (II) w którym R5 oznacza -CO-R10, R 10 oznacza podstawnik o wzorze -Nr'r", w którym jeden z r' i r" oznacza atom wodoru, a drugi oznacza ewentualnie podstawiony aminoalkil lub alternatywnie r' i r" tworzą razem heterocykl wybrany spośród grupy piperydynowej, morfolinowej, pirolidynowej, piperazynowej lub ich homologów, ewentualnie podstawionych w pozycji 4 C 1-C6 alkilem lub mono- albo polihydroksyalki lem, albo ich farmaceutycznie dopuszczalne sole lub izomery geometryczne i/lub optyczne. 30. Związek adamantyloretinoidowy według zastrz. 29, w którym co najmniej jeden z W oznacza -O-, -S-, -SO- lub -S0 2, i/lub co najmniej jeden z R 1 i R '1 oznacza atom chlorowca lub niższy alkil. 31. Związek według zastrz. 30, w którym co najmniej jeden W oznacza -O- i/lub R 1 oznacza niższy alkil i/lub R'1oznacza niższy alkil. 32. Związek adamantyloretinoidowy według zastrz. 29, w któiym X stanowi grupę o wzorze (ii). 33. Związek według zastrz. 32, w którym R8 oznacza atom wodoru i/lub R9 oznacza atom wodoru i/lub R5 oznacza -CO-R Związek adamantylowy według zastrz. 29, w którym R5 oznacza -CO-R10, gdzie R 10 oznacza podstawnik o wzorze -Nr'r", w którym jeden z r' i r" oznacza atom wodoru, a drugi oznacza ewentualnie podstawiony aminoalkil, lub alternatywnie r' i r" tworzą razem heterocykl wybrany spośród grupy piperydynowej, morfolinowej, pirolidynowej, piperazynowej lub

10 ich homologów, ewentualnie podstawionych w pozycji 4 C1-C6 alkilem lub mono- albo polihydroksyalkilem. 35. Związek według zastrz. 34, w którym r' i r" tworzą razem grupę piperazynową lub jej homolog. 36. Związek adamantylowy o wzorze ogólnym (II) według zastrz. 34, w którym R2 oznacza alkoksyl lub hydroksyl i/lub R3 oznacza atom wodoru i/lub R4 oznacza atom wodoru; i/lub R2 i R3 tworzą razem grupę -O-CH2-O. 37. Związek według zastrz. 29, wybrany z grupy obejmującej kwas 6-[3-(1-adamantylo)-4-hydroksy-5-metoksyfenylo]-2-naftoesowy; kwas 6-[3-( 1 -adamantylo)-4-hydroksy-6-metylofenylo]-2-naftoesowy; kwas 6-[3-(1-adamantylo)-4-metoksy-6-metylofenylo]-2-naftoesowy i kwas 6-[3-(1 -adamantylo)-4,5-dihydroksyfenylo]-2-naftoesowy. 38. Związek adamantyloretinoidowy według zastrz. 29, o poniższym wzorze ogólnym: w którym W, R '1, i R 1 to R9 mają znaczenie podane wyżej, z tym, że co najmniej dwa spośród R2, R3 i R4 nie oznaczają atomów wodoru, i R2 i R3 nie mogą razem tworzyć grupy -O-CH2-O-, i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub izomer geometryczny i/lub optyczny. 39. Związek według zastrz. 38, w którym co najmniej dwie spośród grup W stanowią-ch Związek według zastrz. 39, w którym R '1i R 1oznaczają atomy wodoru. 41. Związek według zastrz. 38, w którym co najmniej jeden W oznacza -O-, -S-, -SOlub -SO2-, i/lub co najmniej jeden z R 1i R '1oznacza atom chlorowca lub niższy alkil. 42. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną w farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku, zaróbce lub rozcieńczalniku, znam ienna tym, że zawiera terapeutycznie skuteczną ilość związku adamantyloretinoidowego określonego w zastrz Kompozycja kosmetyczna zawierająca składnik aktywny w kosmetycznie dopuszczalnym podłożu, nośniku lub rozcieńczalniku, znam ienna tym, że zawiera kosmetycznie skuteczną ilość związku adamantyloretinoidowego określonego w zastrz Kompozycja według zastrz. 42 albo 43, przystosowana do podawania miejscowego, doustrojowego, dojelitowego, pozajelitowego lub do oczu, która występuje w postaci tabletki, kapsułki, syropu, drażetki, zawiesiny, eliksiru, roztworu, proszku, granulek, emulsji, mikrosfer, nanosfer, pęcherzyków lipidowych, pęcherzyków polimerowych lub zastrzyków, albo w postaci maści, kremu, mleczka, balsamu, impregnowanego tamponu, żelu, aerozolu lub płynu. 45. Kompozycja według zastrz. 42 albo 43, zawierająca ponadto inny związek wykazujący aktywność typu retinoidu, witaminę D lub jej pochodną, kortykosteroid, środek wiążący wolne rodniki, a-hydroksy- lub α-ketokwas lub ich pochodną albo ich kombinację. 46. Zastosowanie związku adamantyloretinoidowego określonego w zastrzeżeniu 17 do wytwarzania leku wykorzystywanego w a) sposobie leczenia stanów dermatologicznych związanych z zaburzeniem rogowacenia związanym z różnicowaniem i/lub proliferacją, albo zapobiegania im, b) sposobie leczenia proliferacji skóry lub naskórka, które mogą być łagodne lub złośliwe, oraz ewentualnie pochodzenia wirusowego,

11 c) sposobie leczenia dermatozy pęcherzowej i/lub choroby kolagenowej, d) sposobie leczenia stanu wybranego z grupy obejmującej naprawianie lub kontrolowanie starzenia się skóry, wywołanego światłem lub wynikającego z wieku, lub innych patologii związanych z wiekiem lub starzeniem aktynicznym, aktynicznych, lub jakiejkolwiek patologii związanej ze starzeniem się wynikającym z wieku lub aktynicznym, e) sposobie zapobiegania lub leczenia znamion albo atrofii naskórkowej i/lub skórnej wywołanej przez kortykosteroidy podawane lokalnie lub ogólnoustrojowo, lub jakiejkolwiek innej formy atrofii skórnej, f) sposobie zapobiegania i/lub leczenia zaburzeń związanych z gojeniem się i/lub zapobiegania albo naprawy rozstępów skórnych, g) sposobie kontrolowania zaburzeń funkcji łojowych, h) sposobie zapobiegania lub leczenia łysienia! 47. Zastosowanie związku adamantyloretinoidowego określonego w zastrz. 17 do wytwarzania leku wykorzystywanego w: a) sposobie zapobiegania stanom rakowym lub przedrakowym, b) sposobie leczenia stanu związanego z zapaleniem, c) sposobie leczenia stanów związanych z wirusami, d) sposobie leczenia stanów dermatologicznych lub ogólnych zawierających składnik immunologiczny, e) sposobie leczenia schorzeń układu sercowo-naczyniowego, f) sposobie leczenia osteoporozy lub zapobiegania jej. * * * Zakres techniczny wynalazku Wynalazek dotyczy odkrycia, że konkretne pochodne retinoidów zawierające grupy adamantylowe lub pochodne grup adamantylowych, wywołują apoptozę komórek rakowych i dzięki temu mogą być użyte w leczeniu raka, włącznie z rakiem zaawansowanym. Ponadto niniejszy wynalazek dotyczy nowych związków retinoidowych zawierających grupy adamantylowe lub pochodnych grup adamantylowych, oraz ich zastosowania w leczeniu i/lub zapobieganiu rakowi, zaburzeniom rogowacenia, stanom dermatologicznym oraz w innych terapiach. Tło wynalazku Guzy lite są główną przyczyną śmierci spowodowanych rakiem na świecie. Zwykłe m e- tody leczenia raka obejmują leczenie operacyjne, podawanie środków chemioterapeutycznych oraz ostatnio leczenie oparte na metodach immunologicznych na które zazwyczaj sldada się podawanie przeciwciała, lub fragmentu przeciwciała, które może być sprzężone z ugrupowaniem terapeutycznym, takim jak np. radionuklid. Jednakże do dziś leczenie takie odniosło ograniczony sukces. Leczenie operacyjne jest ogólnie skuteczne tylko w przypadku, gdy rak został wykryty we wczesnym stadium tj. przed stadium naciekania głównych organów, kiedy operacja chirurgiczna staje się niewykonywalna. Dostępna obecnie chemioterapia ma także ograniczone zastosowanie, ponieważ nieselektywnie zabija ona i/lub jest nieselektywnie toksyczna dla większości typów komórek. Ponadto wiele komórek rakowych staje się ostatecznie opornych na działanie środków chemioterapeutycznych, co czyni leczenie guzów litych oraz innych raków niewykonywalnym. N a przykład, u osób leczonych cisplatyną często rozwijają się raki oporne na cisplatynę. W leczeniu opartym na metodach immunologicznych także pojawia się wiele problemów włącznie z trudnością w docelowym skierowaniu przeciwciał we wskazane miejsca, np. do guzów litych, oraz z reakcją immunologiczną gospodarza przeciwko podanemu przeciwciału, spowodowaną tym, że dotychczas większość używanych przeciwciał terapeutycznych jest pochodzenia mysiego.

12 Doniesionorównieżozastosowaniuretinoidówdozapobieganiarakowi. Wprzeciwieństwiedo większościzwykłychśrodkówchemioterapeutycznychretinoidydziałająnadrodze specyficznychścieżekprzekazywaniasygnału,aktywującokreślonereceptory wjądrzekomórkowym.receptoryte,rarirxr, wiążąsiędospecyficznychsekwencjidna,elementówodpowiedzinakwasretinowylubrare.ponadtoretinoidyoddziaływajązinnymiczynnikamitranskrypcyjnymi,wszczególnościzbiałkiemaktywatorowym-1(ap-1). Uważasię,żeselektywnedziałaniepewnychsyntetycznychretinoidówopartejestna zdolnościtychcząsteczekdoselektywnejaktywacjipodklas RARi/tub RXR, wkontekście specyficznychsekwencjidnai/lubbiałek.zpowodutejspecyficznościniewszystkieretinoidywykazujątesameaktywności. Wrzeczywistościzsyntetyzowanotysiąceróżnychretinoidówwceluidentyfikacjiretinoidówposiadającychoptymalnąaktywnośćterapeutyczną. Dotychczasstwierdzono,żewiększośćretinoidówhamujerozwójrakalubproliferację komórekpewnychraków,alenieeliminujebezpośredniokomórekrakowych. Wzwiązku ztymstwierdzono,żeretinoidynadająsięgłówniedozapobieganiarakowi,aleniedobezpośredniegojegoleczenia. Jednaspecyficznagruparetinoidówlubpochodnychretinoidówzawieraadamantylowe pochodneretinoidów.związkitesąaromatycznymi,heterocyklicznymiretinoidamizawierającymigrupęadamantylowąlubpochodnagrupyadamantylowej. Wprzeciwieństwiedozwykłychretinoidów,takichjakkwasretinowy(całkowicie-trans,9-cislub13-cis)orazjegosyntetyczneanalogiipochodne,adamantylowepochodneretinoidów wykazująwzmożonąaktywnośćprzeciwkospecyficznymkomórkomrakowymzarównoinvitrojakiinvivo. Jak wiadomoretinoidy mogąbyćtakżestosowane wleczeniuzaburzeńrogowacenia orazinnychchoróbdermatologicznych. Naprzykładdobrzeznanejestzastosowaniekwasu retinowego,witaminydorazichanalogóww miejscowymleczeniuróżnychchoróbdermatologicznychorazkosmetyce. Jednakże,pomimodużejilościodkrytychretinoidów, wymaganajest wtejdziedzinie identyfikacjaretinoidówlubpochodnychretinoidów wykazującychkorzystniejsze właściwości,wszczególnościwzmożonąaktywnośćterapeutyczną. Krótkiopisorazcelewynalazku Celemwynalazkujestidentyfikacjakonkretnychretinoidówlubpochodnychretinoidów wykazującychulepszonewłaściwości,wszczególnościaktywnośćprzeciwrakową. Bardziejszczegółowymcelem wynalazkujestidentyfikacjaspecyficznychklasretinoidówzawierającychadamantyllubpochodnąadamantylową, wykazującychaktywnośćprzeciwrakową, wszczególnościcharakteryzującychsięzdolnościądo wywoływaniaapoptozy komórekrakowych. Jeszczekonkretniejszymcelem wynalazkujestzastosowaniezwiązkówzbliżonychdo adamantyloretinoidówonastępującymwzorzedoleczeniaraka: ztym,żetakizwiązekniejestligandemagonistyspecyficznego względemreceptora RAR-Ɣ(określonymponiżej)orazwktórym Woznaczaniezależnie-CH2-,-O-,-S-,-SO-lub-SO2-,

13 X o z n a cza ro d n ik w y b rany z grup o n astęp u jący ch w zo rach (i) - (iii): (iii) gdzie Y oznacza rodnik -CO-Y-, -CH=CH-, -CH3C=CH-, -CH=CCH3-, V oznacza atom tlenu (-O-), rodnik aza (-N H-), rodnik -CH=CH- lub -C=C-; Z oznacza rodnik -CH-, a Z' oznacza atom tlenu, albo Z oznacza atom azotu (N), a Z' oznacza rodnik aza (-NH-); R 1oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub niższy alkil; R'i oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub niższy alkil; R2 oznacza hydroksyl, atom chlorowca, alkil, ewentualnie podstawiony jednym lub więcej hydroksylami lub acylami, alkoksyl, ewentualnie podstawiony jednym lub więcej hydroksylami, alkoksylami lub aminokarbonylami, i/lub ewentualnie przerwany jednym lub więcej atomami tlenu, acyl, aminokarbonyl lub atom chlorowca; R3 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, hydroksyl, alkil lub alkoksyl; R2 i R3 mogą razem tworzyć rodnik -O-CH2-O-; R4 oznacza atom wodoru, alkil, alkoksyl lub atom chlorowca; R5 oznacza rodnik -CO-R10, alkil, ewentualnie podstawiony jednym lub więcej hydroksylami lub atom chlorowca; R6 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, alkoksyl lub hydroksyl; R7 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca; R8 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub alkil; R9 oznacza atom wodoru, hydroksyl lub atom chlorowca; R10 oznacza hydroksyl, alkoksyl, rodnik o wzorze -Nr'r", w którym każdy z r' i r" oznacza atom wodoru, ewentualnie podstawiony aminoalkil, mono- lub polihydroksyalkil, ewentualnie podstawiony aryl lub resztę aminokwasu albo cukru lub alternatywnie tworzą razem heterocykl wybrany spośród grupy piperydynowej, morfolinowej, pirolidynowej, piperazynowej lub ich homologów, ewentualnie podstawionych w pozycji 4 C1-C6 alkilem lub mono- albo polihydroksyalkilem;

14 lub związek o wzorze ogólnym (III): albo w którym R'1, R 1, R2, R3, R4, R5, R6 i W mają znaczenie podane dla związków o wzorze (I); związek o wzorze ogólnym: w którym R'1, R 1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 i W mają znaczenie podane dla związków o wzorze (I). W przypadku związków o wzorze IV, R6 korzystnie nie oznacza atomu wodoru. Kolejnym celem wynalazku jest dostarczenie nowych klas retinoidów zawierających adamantyl i pochodne adamantylu o pożądanych właściwościach farmakologicznych i/lub kosmetycznych. W szczególności celem wynalazku jest dostarczenie nowych klas retinoidów zawierających adamantyl i pochodne adamantylu o pożądanych właściwościach farmakologicznych i/lub kosmetycznych, o poniższym wzorze: w którym W oznacza niezależnie -CH2-, -O-, -S-, -SO- lub -SO2-,

15 X ozn acza ro d n ik w y b ran y z grup o następ u jący ch w z o ra c h (i) - (iii): gdzie Y oznacza rodnik -CO-V-, -CH=CH-, -CH3OCH-, -CH=CCH3-, V oznacza atom tlenu (-O-), rodnik aza (-NH-), rodnik -CH=CH- lub -C=C-; Z oznacza rodnik -CH-, a Z' oznacza atom tlenu lub Z oznacza atom azotu (N), a Z' oznacza rodnik aza (-NH-); Ri oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub niższy alkil R'1oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub niższy alkil; R2 oznacza hydroksyl, atom chlorowca, alkil, ewentualnie podstawiony jednym lub więcej hydroksylami lub acylami, alkoksyl, ewentualnie podstawiony jednym lub więcej hydroksylami, alkoksylami lub aminokarbonylami, i/lub ewentualnie przerwany jednym lub więcej atomami tlenu, acyl, aminokarbonyl lub atom chlorowca; R3 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, hydroksyl, alkil lub alkoksyl; R2 i R3 mogą razem tworzyć rodnik -O-CH2-O-; R4 oznacza atom wodoru, alkil, alkoksyl lub atom chlorowca; R5 oznacza rodnik -CO-R10, alkil, ewentualnie podstawiony jednym lub więcej hydroksylami lub atom chlorowca; R6 oznacza atom wodoru, atom chlorowca łub alkoksyl lub hydroksyl; R7 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca; R8 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub alkil; R9 oznacza atom wodoru, hydroksyl lub atom chlorowca; R10 oznacza hydroksyl, alkoksyl, rodnik o wzorze -Nr'r", w którym każdy z r' i r" oznacza atom wodoru, ewentualnie podstawiony aminoalkil, mono- lub polihydroksyalkil, ewentualnie podstawiony aryl lub resztę aminokwasu albo cukru lub alternatywnie tworzą razem heterocykl wybrany spośród grupy piperydyno wej, morfolinowej, pirolidynowej, piperazynowej lub ich homologów, ewentualnie podstawionych w pozycji 4 C1-C6 alkilem lub mono- albo polihydroksyalkilem,

16 ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli oraz ich izomerów optycznych i/lub geometrycznych; z tym, że co najmniej dwa spośród R2, R3 i R4 nie mogą oznaczać atomów wodoru oraz z tym, że R2 i R3 nie mogą razem tworzyć grupy -O-CH2-O-, lub związku o wzorze ogólnym (I); w którym V, W, R '1, R 1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R 8, R9, R 10, X, Y, Z', Z mają znaczenie podane wyżej, z tym, że co najmniej jeden z W oznacza -O-, -S-, -SO- lub -SO2-, i/lub co najmniej jeden z R1 i R 1 oznacza atom chlorowca lub niższy alkil, a jeszcze korzystniej co najmniej jeden W oznacza -O- i/lub R 1 oznacza niższy alkil i/lub R '1 oznacza niższy alkil; albo związku o wzorze ogólnym (I); w którym V, W, R '1, R 1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R 10, Y, Z, a Z' mają znaczenie podane wyżej, z tym, że R5 oznacza -CO-R10 i R 10 oznacza rodnik o wzorze -Nr'r", w którym jeden z r' i r" oznacza atom wodoru, a drugi oznacza ewentualnie podstawiony aminoalkil lub alternatywnie r' i r" tworzą razem heterocykl, korzystnie piperazynyl lub jego homolog; przy czym korzystnie X określony jest wzorem (ii) i/lub R8 oznacza korzystnie atom wodoru i/lub R9 oznacza korzystnie atom wodoru, lub związku o wzorze (III): w którym R'1i, R1, R2, R3, R4, R5, R6 i W mają znaczenie podane dla związków o wzorze (I). Innym celem wynalazku jest dostarczenie kompozycji terapeutycznych i/lub kosmetycznych zawierających takie nowe związki retinoidowe. Wynalazek dostarcza również sposoby terapeutyczne/profilaktyczne/kosmetyczne, obejmujące podawanie nowego związku adamantylowego według wynalazku lub jego pochodnej. Sposoby takie będą obejmować znane zastosowania związków retinoidowych, w szczególności zastosowania do leczenia/profilaktyki zaburzeń keratolitycznych związanych z różnicowaniem i/lub proliferacją, oraz innych pokrewnych zaburzeń skórnych. Krótki opis rysunków Na figurze 1 porównano działanie wybranych adamantyloretinoidów według wynalazku i kwasu całkowicie trans-retinowego w odniesieniu do linii ludzkich komórek rakowych.

17 Na figurze 2 porównano działanie wybranych adamantyloretinoidów według wynalazku i kwasu całkowicie trans-retinowego w odniesieniu do linii ludzkich komórek drobnokomórkowego raka płuc. Na figurze 3 porównano działanie wybranych adamantyloretinoidów według wynalazku i kwasu całkowicie trans-retinowego w odniesieniu do linii ludzkich komórek gruczolakoraka prostaty, przerzutowego gruczolakoraka prostaty i raka prostaty. Na figurze 4 porównano działanie wybranych adamantyloretinoidów według wynalazku i kwasu całkowicie trans-retinowego w odniesieniu do ludzkich komórek raka wątroby. Na figurze 5 pokazano wpływ kwasu 6-[3-(1-adamantylo)-4,5-metylenodioksyfenylo]-2- -naftoesowego na zwierzęcy model BxP-3 ludzkiego raka trzustki. Szczegółowy opis wynalazku Nieoczekiwanie stwierdzono, że określone pochodne adamantyloretinoidowe wywołują apoptozę komórek rakowych. Jest to wysoce nieoczekiwane, gdyż w przeciwieństwie do większości zwykłych leków chemioterapeutycznych retinoidy oraz większość znanych adamantyloretinoidów działa poprzez określone drogi przesyłania sygnałów, uaktywniając określone receptory w jądrze komórkowym. W przeciwieństwie do tego nieoczekiwanie odkryto, że określone pochodne adamantyloretinoidowe, które ujawniono poniżej, wywołują apoptozę komórek rakowych i w związku z tym mogą być stosowane do mszczenia komórek rakowych. W efekcie takie retinoidy można stosować do bezpośredniego leczenia raków, w tym raków zaawansowanych. W szczególności wynalazek dotyczy zastosowania pochodnych adamantyloretinoidowych o poniższym wzorze (I), do wywoływania apoptozy: gdzie W oznacza niezależnie -CH2-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, lub -X oznacza rodnik wybrany z grup o następujących wzorach (i) - (iii)

18 g d zie Y oznacza rodnik -CO-V-, -CH=CH-, -CH3C=CH-, -CH=CCH3-, V oznacza atom tlenu (-0-), rodnik aza (-NH-), rodnik -CH=CH- lub -C=C-; Z oznacza rodnik -CH-, a Z' oznacza atom tlenu, albo Z oznacza atom azotu (N), a Z' oznacza rodnik aza (-NH-); R 1oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub niższy alkil; R'1oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub niższy alkil; R2 oznacza hydroksyl, atom chlorowca, alkil, ewentualnie podstawiony jednym lub więcej hydroksylami lub acylami, alkoksyl, ewentualnie podstawiony jednym lub więcej hydroksylami, alkoksylami lub aminokarbonylami, i/lub ewentualnie przerwany jednym lub więcej atomami tlenu, acyl lub aminokarbonyl, albo atom chlorowca; R3 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, hydroksyl, alkil lub alkoksyl; R2 i R3 mogą razem tworzyć rodnik -O-CH2-O-; R4 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, alkil lub alkoksyl; R5 oznacza rodnik -CO-R10 lub alkil, ewentualnie podstawiony jednym lub więcej hydroksylami, R6 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, korzystnie fluoru, alkoksyl lub hydroksyl; R7 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, korzystnie atom fluoru; R8 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub alkil; R9 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub hydroksyl; R 10 oznacza hydroksyl, alkoksyl, grupę o wzorze -Nr'r", w którym każdy z r' i r" oznacza atom wodoru, ewentualnie podstawiony aminoalkil, mono- lub polihydroksyalkil, ewentualnie podstawiony aryl lub resztę aminokwasu albo cukru lub alternatywnie tworzą one razem heterocykl wybrany spośród grupy piperydynowej, morfolinowej, pirolidynowej, piperazynowej lub ich homo logów, ewentualnie podstawionych w pozycji 4 C1-C6 alkilem lub mono- albo polihydroksyalkilem, ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli lub ich izomery optyczne i/lub geometryczne, z tym, związki takie nie stanowią ligandów agonistów specyficznych względem receptora RAR-Ɣ. W opisie określenie ligandy agonistów specyficznych względem receptora RAR-Ɣ obejmuje ligandy wykazujące stałądysocjacji dla ligandów typu RAR-α co najmniej 10 razy większą od stałej dysocjacji tych ligandów względem receptorów typu RAR-Ɣ, przy czym ligandy takie wywołują ponadto różnicowanie komórek F9. Wiadomo, że kwas całkowicie trans-retinowy i pewne jego analogi są zdolne do wywoływania różnicowania embrionalnych komórek pierwotniaka złośliwego F9, hodowanych w obecności a-gonistów receptorów RAR. Wiadomo ponadto, że różnicowaniu temu towarzyszy wydzielanie aktywatora plazminogenu, który jest wskaźnikiem odpowiedzi biologicznej tych komórek na retinoidy (patrz Skin Pharmacol., 3: (1994)). Sposoby pomiaru takich stałych dysocjacji są znane. Tak np. odpowiednie metody ujawniono w następujących publikacjach, który wprowadza się jako źródło literaturowe. Selective Synthetic Ligands for Nuclear Retinoic Acid Receptors Subtypes, w Retinoids, Progress in Research and Clinical Applications, rozdz. 19 (str ), Marcel Dekker Inc., red. Maria A. Livrea i Lester Packer; Synthetic Retinoids: Receptor Selectivity and Biological Activity, w Pharmacol Skin, Basal, Karger, 1993, Vol. 5: ; Selective Synthetic Ligands for Human Nuclear Retinoic Acid Receptors, w Skin Pharmacol., Vol. 5: (1992); Identification of Synthetic Retinoids with Selectivity for Human Nuclear Retinoic Acid Receptor-y, w Biochemical and Biophysical Research Communications, Vol. 186, nr 2, lipiec 1992, str ; oraz Selective High Affinity RAR-α lub RAR-P Retinoic Acid Receptor Ligands, w Molecular Pharmacology, Vol. 40: Patrz również WO 97/13505, gdzie ujawniono metody identyfikacji ligandów agonistów RAR-Ɣ.

19 W szczególności pochodne o wzorze (I) wywołujące apoptozę określone są wzorem (II) w którym W, X, R 1, R'1, R2, R3 i R4 mają znaczenie podane wyżej i które to związki nie zawierają ligandów agonistów specyficznych względem receptora RAR-Ɣ. W jednym korzystnym wykonaniu co najmniej dwa spośród rodników W stanowią -CH2-. Jeszcze korzystniej wszystkie rodniki W stanowią -CH2-. W innym korzystnym wykonaniu co najmniej jeden z R1 i R'1 oznacza atom wodoru. Jeszcze korzystniej R 1 i R '1oznaczają atomy wodoru. Według wynalazku niższy alkil oznacza rodnik zawierający 16 atomów węgla, zwłaszcza metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, tert-butyl i heksyl. Alkil oznacza rodnik zawierający 1-20 atomów węgla, o prostym łańcuchu lub rozgałęziony, zwłaszcza metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, tert-butyl, heksyl, 2 -etyloheksyl, oktyl, dodecyl, heksadecyl i oktadecyl. Acyl oznacza rodnik zawierający 1-20 atomów węgla, o prostym łańcuchu lub rozgałęziony, zawierający grupę CO, taki jak acetyl lub benzoil. Alkoksyl oznacza rodnik zawierający 1-20 atomów węgla, o prostym łańcuchu lub rozgałęziony, zawierający grupę alkoksylową. Reszty cukrowe oznaczają reszty pochodzące przede wszystkim od glukozy, galaktozy lub mannozy, albo od kwasu glukorunowego. Monohydroksyalkil oznacza rodnik zawierający 1-6 atomów węgla, zwłaszcza hydroksymetyl, 2-hydroksyetyl, 2-hydroksypropyl, 3-hydroksypropyl, 4-hydroksybutyl, 5-hydroksypentyl lub 6-hydroksyheksyl. Polihydroksyalkil oznacza rodnik zawierający 3-6 atomów węgla i 2-5 hydroksyli, zwłaszcza 2,3-dihydroksypropyl, 2,3,4-trihydroksybutyl lub 2,3,4,5-tetrahydroksypentyI lub reszta pentaerytrytu. Aryl oznacza fenyl ewentualnie podstawiony co najmniej jednym atomem chlorowca, hydroksylem lub funkcyjną grupą nitrową. Aminoalkil, ewentualnie podstawiony, oznacza alkil podstawiony resztą aminową, przy czym reszta aminowa może być podstawiona co najmniej jednym alkilem, taki jak aminoetyl, metyloaminoetyl lub dimetyloaminoetyl. Reszta aminokwasu oznacza resztę pochodzącą od dowolnego aminokwasu, takiego jak lizyna, glicyna lub kwas asparaginowy. Pewne związki o powyższych wzorach ogólnych i sposoby ich wytwarzania ujawniono w następujących opisach i zgłoszeniach patentowych, które wprowadza się w całości jako źródło literaturowe: US ; US ; US ; US ; US ; US ; US ; US ; US ; US Re 34440; US ; US ; US ; US ; US , 1992; US ; US ; US ; FR ; zgłoszenie patentowe francuskie nr z 1 grudnia 1995; zgłoszenie patentowe francuskie nr z 1 grudnia Wynalazek dotyczy ponadto konkretnych nowych klas pochodnych adamantyloretinoidowych o poniższych wzorach ogólnych, lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli albo

20 izomerów optycznych i/lub geometrycznych, wywołujących apoptozę i/lub wykazujących inne użyteczne właściwości farmakologiczne: w którym R'1, R 1, R2, R3, R4, X i W mają znaczenie podane wyżej, z tym, że co najmniej dwa spośród R2, R3 i R4 nie oznaczają atomów wodoru; a ponadto z tym, że R2 i R3 nie mogą razem tworzyć grupy -O-CH2-O- lub związków o poniższym wzorze ogólnym I: w którym W, X, R'1, R1, R2, R3, R4, R5, R 5, R7, R8, R9, R10, Y, V mają znaczenie podane wyżej, z tym, że co najmniej jeden z W oznacza -O-, -S-, -SO- lub -SO2 i/lub co najmniej jeden z R 1i R'1oznacza atom chlorowca lub niższy alkil, korzystnie, w którym co najmniej jeden z W oznacza -O- i/lub R1oznacza niższy alkil i/lub R '1oznacza niższy alkil, i/lub również korzystnie, w którym X stanowi grupę o wzorze (ii), i/lub R8 oznacza korzystnie atom wodoru i/lub R9 oznacza atom wodoru i/lub R9 oznacza -CO-R10; albo związków o poniższym wzorze ogólnym I: w którym W, X, R'1, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X V mają znaczenie podane wyżej, z tym, że R5 oznacza -CO-R10, gdzie R10 oznacza rodnik o wzorze Nr'r", w którym co

21 najmniej jeden z r' i r" oznacza atom wodoru, a drugi oznacza ewentualnie podstawionyaminoalkil lub alternatywnie r' i r" tworzą razem heterocykl, korzystnie piperazynyl lub jego homolog, korzystnie w którym X stanowi grupę o wzorze (ii) i/lub korzystniej R8 oznacza atom wodoru i/lub R9 oznacza atom wodoru. Korzystne są także związki o wzorze (I), w którym R2 oznacza alkoksyl lub hydroksyl i/lub R3 oznacza atom wodoru, i/lub R4 oznacza atom wodoru i/lub R2 i R3 tworzą razem grupę -O-CH2-O-; lub związki o wzorze (III): w którym R'1, R 1, R2, R3, R4, R5 i R6 i w mają znaczenie podane wyżej. Konkretną podklasę związków o wzorze (I) stanowią związki o poniższym o wzorze (II): w którym R'1, R 1, R2, R3, R4, X i W mają znaczenie podane wyżej, przy czym co najmniej dwa spośród R2, R3 i R4 nie oznaczają atomów wodoru, i w którym R2 i R3 nie mogą razem tworzyć grupy -O-CH2-O; lub związki o wzorze (II) w którym R5 oznacza grupę -C-O-R10, R 10 oznacza rodnik o wzorze -Nr'r'', w którym jeden z r' i r" oznacza atom wodoru, a drugi oznacza ewentualnie podstawiony aminoalkil lub alternatywnie r' i r" tworzą razem heterocykl, korzystnie piperazynyl lub jego homolog, i w którym korzystnie R8 oznacza atom wodoru i/lub R9 oznacza atom wodoru; lub związki o wzorze (II), w którym co najmniej jeden z W oznacza -O-, -S-, -SO- lub -SO2 i/lub co najmniej jeden z R 1i R '1oznacza atom chlorowca lub niższy alkil, w którym X korzystnie określony jest wzorem (ii), a jeszcze korzystniej R8 oznacza atom wodoru i/lub R9 oznacza korzystnie atom wodoru i/lub R5 oznacza -CO-R10. Korzystne są także związki o wzorze (II) w którym R2 oznacza alkoksyl lub hydroksyl i/lub R3 oznacza atom wodoru i/lub R4 oznacza atom wodoru i/lub R2 i R3 tworzą razem grupę -O-CH2-O. Jeszcze korzystniejszą podklasę związków retinoidowych o wzorze (II) stanowią związki typu adamantyloretinoidów o poniższym wzorze ogólnym:

22 w którym R'1, R 1, R2, R3, R4, R5 R6, R7, R8, R9 i W mają znaczenie podane wyżej, z tym, że co najmniej dwa spośród R2, R3 i R4 nie oznaczają atomów wodoru, oraz z tym, że R2 i R3 nie mogą razem tworzyć grupy -O-CH2-O-. Do korzystnych związków o wzorze (V) należą te związki typu retinoidów, w których R5 oznacza hydroksykarbonyl, korzystnie -CO-R10, i/lub związki, w których R2 oznacza hydroksyl, alkoksyl, i/lub R8 oznacza atom wodoru, i/lub R9 oznacza atom wodoru i/lub R3 oznacza hydroksyl lub alkoksyl, i/lub R4 oznacza atom wodoru lub alkil. Do innych korzystnych związków o wzorze (V) należą związki, w których co najmniej jeden z W oznacza -Ó-, -S-, -SO- lub -SO2- i/lub co najmniej jeden z R1i R'1 oznacza atom chlorowca lub niższy alkil. Nowe pochodne retinoidowe według wynalazku można syntetyzować znanymi sposobami syntezy retinoidów, takimi jak sposoby ujawnione w powołanych opisach i zgłoszeniach patentowych. Ponadto konkretne sposoby wytwarzania retinoidów o wzorze (V) opisano poniżej. Schemat I Jak to pokazano na schemacie syntezy I, pochodną chlorowcobenzenu (1) (patrz schemat I, poniżej) sprzęga się z halogenkiem naftylu lub trifluorometanosulfonianem 2-naftylu (2) uzyskując (3), np. przez podziałanie na (1) w suchym THF butylolitem w -78 C, a następnie kolejno chlorkiem cynku i (2) w obecności dichlorku bis(difenylofosfino)etanoniklu. Następnie trzeciorzędowy ester lub halogenek pochodzący od oksaadamantylu, adamantylu, tiaadamantylu lub inny podobny związek o wzorze (4) poddaje się reakcji z (3) w obecności 0,1-1,3 równoważników molowych odpowiedniego kwasu (np. kwasu siarkowego lub trifluorometanosulfonowego, gdy $X3 oznacza acetoksyl lub mesyloksyl) w mieszanym rozpuszczalniku, korzystnie zawierającym cykloheksan i heptan, dichlorometan lub 1,2 -dichloroetan, w temperaturze C. Uzyskane powyższymi sposobami estry, w których R5 oznacza grupę estrową, można przekształcić znanymi sposobami w różne analogi, w których R5 ma podane znaczenie. Tak np. estry obejmują również uzyskane w wyniku zmydlania kwasy, które można przekształcić w chlorki kwasowej, które z kolei łatwo przekształca się w amidy. Amidy takie można również otrzymać przez bezpośrednie działanie aminami na estry uzyskane w sposób opisany powyżej. Ponadto w wyniku redukcji estrów, aldehydów lub amidów za pomocą odpowiedniego środka redukcyjnego (np. wodorku litowo-glinowego) można otrzymać odpowiednie alkohole i aminy. Podany sposób syntezy jest szczególnie korzystny, gdy R2 oznacza alkoksyl lub hydroksyl, a R5, R8 i R9 nie oznaczają grup silnie elektonodonorowych, takich jak alkoksyl, hydroksyl lub grupa ałkiloaminowa, a także w przypadku, gdy wszystkie inne grupy funkcyjne z wyjątkiem R'1, R1i W są kompatybilne z butylolitem, lub gdy można je zastosować w postaci chronionej, która jest kompatybilna z butylolitem.

23 SCHEMAT I Schemat II Drugi sposób (schemat II) syntezy nowych adamantyloretinoidów o wzorze (V) pokazano na schemacie EL Sposób ten obejmuje reakcję trzeciorzędowego estru lub halogenku pochodzącego od oksaadamantylu, adamantylu, tiaadamantylu lub inny podobny związek o wzorze (3) z pochodną chlorowcobenzenu (1) w obecności 0,1-1,3 równoważników molowych odpowiedniego kwasu (np. kwasu siarkowego lub trifluorometanosulfonowego, gdy X3 oznacza acetoksyl, hydroksyl lub mesyloksyl) w mieszanym rozpuszczalniku, zawierającym cykloheksan i heptan, dichlorometan lub 1,2-dichloroetan, w temperaturze C. Uzyskany addukt (6) sprzęga się z halogenkiem naftylu lub trifluorometanosulfonianem 2 -naftylu (2 ) uzyskując (5), np. przez podziałanie na (6) w suchym THF butylolitem w -78 C, a następnie kolejno chlorkiem cynku i (2) w obecności dichlorku bis(difenylofosfino)etanoniklu. Uzyskane powyższymi sposobami estry, w których R5 oznacza grupę estrową, można przekształcić znanymi sposobami w różne analogi, w których R5 ma podane znaczenie we

24 wzorze ogólnym (V). Tak np. estry obejmują również uzyskane w wyniku zmydlania kwasy, które można przekształcić w chlorki kwasowej, które z kolei łatwo przekształca się w amidy. Amidy takie można również otrzymać przez bezpośrednie działanie aminami na estry uzyskane w sposób opisany powyżej. Ponadto w wyniku redukcji estrów, aldehydów lub amidów za pomocą odpowiedniego środka redukcyjnego (np. wodorku litowo-glinowego) można otrzymać odpowiednie alkohole i aminy. Podany sposób syntezy jest szczególnie korzystny, gdy R2 oznacza alkoksyl lub hydroksyl, a R5, Rg i R9 nie oznaczają grup silnie elektonodonorowych, takich jak alkoksyl, hydroksyl lub grupa alkiloaminowa, a także w przypadku, gdy wszystkie inne grupy funkcyjne z wyjątkiem R'i, Ri i W są kompatybilne z butylolitem, lub gdy można je zastosować w postaci chronionej, która jest kompatybilna z butylolitem. S C H E M A T II

25 Wymienione powyżej adamantylowe pochodne retinoidów wywołujące apoptozę mogą być użyte w leczeniu wielu różnych raków. Jako konkretne przykłady raków nadających się do leczenia wymienionymi pochodnymi retinoidów można wymienić przykładowo rak pęcherza, rak mózgu, rak głowy i szyi, rak nerki, rak płuc, taki jak drobnokomórkowy rak płuc i niedrobnokomórkowy rak płuc, szpiczak, nerwiak niedojrzały/glejak, rak jajników, rak trzustki, rak prostaty, rak skóry, rak wątroby, czerniak, rak okrężnicy, rak szyjki macicy, rak piersi oraz białaczki. Ponadto, ze względu na ich aktywność wywoływania apoptozy, wymienione adamantylowe pochodne retinoidów są szczególnie przydatne w leczeniu guzów litych oraz zaawansowanego raka, które nie mogą być leczone przy pomocy większości standardowych terapii nowotworowych. W leczeniu raka związki adamantylowe lub pochodne adamantylowe według wynalazku mogą być podawane w jakikolwiek farmaceutycznie dopuszczalny sposób, np. ogólnoustrojowo, dojelitowo, pozajelitowo lub miejscowo. Skuteczna dawka lecznicza będzie stanowić dawkę wystarczającą do wywołania apoptozy komórek rakowych. Dawka ta będzie się różnić zależnie od czynników, między innymi, takich jak stan leczonego pacjenta, konkretny związek, od tego, czy jest stosowana samodzielnie czy w skojarzeniu z innymi terapiami. Ogólnie skuteczna dawka będzie wynosić od 0,0 1 mg/kg do 10 0 mg/kg wagi ciała, korzystniej od 1 mg do 50 mg/kg wagi ciała, oraz będzie zazwyczaj podawana od 1 do 3 razy dziennie. Jak to stwierdzono, adamantylowe pochodne retinoidów według wynalazku wywołujące apoptozę są użyteczne w leczeniu wielu różnych typów raka. Poniżej zestawiono specyficzne adamantylowe retinoidy według wynalazku, w przypadku których stwierdzono, że wykazują taką aktywność. Zidentyfikowano także specyficzne typy raka, w stosunku do których wykazano aktywność takich związków. Zestawienie związków aktywnych Lp. Nazwa związku Typy raka, przeciwko którym związki są aktywne kwas 6-[3 -( 1 -adamantylo)-4-metoksyfenylo]-2-naftoesowy 2 kwas 2-(3-(1-adamantylo)-4-metoksyfenylo]-5-benzimidazolokarboksylowy 3 kwas 6-(3 -(1 -adamantyio)--4-hydroksymetylofenylo]- -2-naftoesowy 4 kwas 6-[3-(1-adamantylo)-4-hydroksy-5-metoksyfenylo]-2-naftoesowy 5 kwas 6-[3-( 1 -adamantylo)-4-acetoksymetylofenylo]-2-naftoesowy 6 kwas 6-[3-( 1 -adamantylo)-4,5-metyienodioksyfenylo]-2-naftoesowy 7 N-(6-(3-( 1 -adamantylo)-4-metoksyfenylo]-2-naftalenokarboksoilo} piperazyd 8 kwas 4-{3-okso-3-[3-(1-adamantylo)-4-metoksyfenylo]-1 -propynylo} benzoesowy 9 kwas 4-[N-(3-( 1 -adamantylo)-4-metoksybenzoilo)amido]-2-metoksybenzoesowy 10 2-[3-( 1 -adamantylo)-4-metoksyfenylo]-5- metylobenzimidazol U kwas 6-[3 -(1 -adamantylo)-4-( 1,2-dihydroksyetylo)-fenyio]-2-naftoesowy mózgu, szyjki macicy, głowy i szyi, białaczka, chłoniak, prostaty, skóry mózgu, okrężnicy, białaczka, płuca, chłoniak, szpiczak, jajników, trzustki, prostaty, skóry pęcherza, mózgu, piersi, szyjki macicy, okrężnicy, głowy i szyi, białaczka, nerki, płuca, szpiczak, jajników, trzustki, prostaty, skóry, wątroby mózgu, piersi, nerki, płuca, białaczka, chłoniak, szpiczak, jajników, trzustki, prostaty, skóry, wątroby głowy i szyi, białaczka, płuca, białaczka, szpiczak, trzustki, skóry mózgu, piersi, szyjki macicy, nerid, płuca, białaczka, szpiczak, jajników, prostaty, skóry, wątroby mózgu, piersi, głowy i szyi, szpiczak, prostaty, skóry mózgu, piersi, białaczka, nerki, płuca, chłoniak, skóry, wątroby głowy i szyi, nerki, jajników, skóry białaczka, chłoniak, szpiczak mózgu, piersi, białaczka, trzustki, skóry

26 cd. tabeli kwas 6-[3-( 1 -adamantylo)-4-hydroksy-6-metylofenylo]-2-naftoesowy 13 kwas 6-[3-( 1 -adamantylo)-4-metoksy-6-metylofenylo)-2-naftoesowy 14 6-[3-( 1 -adamantylo)-4-hydroksyfenylo)-2-hydroksymetylonaftalen głowy i szyi, białaczka, trzustki mózgu, głowy i szyi, białaczka, trzustki pęcherza, nerki, skóry 15 kwas 4-[3-(1-adamantylo)-4-metoksybenzyloksy)- -benzoesowy 16 kwas 2-[3-( 1 -adamantylo)-4-metoksyfenylo)-5- -benzofuranokarboksylowy 17 ester metylowy kwasu 6-[3-(1-adamantylo)-4-hydroksyfenylo)-2-naftoesowego 18 ester metylowy kwasu 1-metylo-4-hydroksy-6-[3- -(1 -adamantylo)-4-metoksyfenylo)-2-naftoesowego 19 N-(4-[N-(3-( 1 -adamantylo)-4-metoksybenzoilo)amidobenzoilo}morfolid 20 kwas 4-[3-( 1 -adamantylo)-4-metoksybenzoiloksy]-2- -fluorobenzoesowy 21 ester 4-hydroksykarbonylo-2-fluorofenylowy kwasu 3 -(1 -adamantylo)-4-metoksybenzoesowego 22 kwas 6-[3-( 1 -adamantylo)-4-etylofenylo)-2-naftoesowy 23 kwas 6-[3-(1-adamantylo)-4-(3-hydroksypropoksy)fenylo]-2-naftoesowy 24 kwas 6-[3 -(1 -adamantylo)-4-aminokarbonylofenylo]-2-naftoesowy 25 N-(4-karboksyfenylo)-3 -(1-adamantylo)-3 - oksopropionamid 26 kwas 2-hydroksy-4-(2-[3-(1-adamantylo)-4-metoksyfenylo)-2-hydroksyetoksy)benzoesowy 27 kwas (S)-6-[3-(1-adamantylo)-4-(2S,3-dihydroksypropoksy)fenylo]-2-naftoesowy 28 kwas (E)-4- {3-okso-3-[3-metoksy-4-( 1 -adamantylo)fenylo)prop-1 -enylo} benzoesowy 29 kwas (E)-4- {3-okso-3-[4-(2-metoksyetoksymetoksy)-3 -(1 -adamantylo)fenylo]prop-1 -enylo} benzoesowy 30 kwas (E) 4-{2-[4-(6-aminokarbonylopentyloksy)- 3 -(1 -adamantylo)fenylo]etenylo} -benzoesowy (1 -adamantylo)-4-metoksy-n-(4-karboksyfenylo)-benzamidyna 32 ester 4"-erytromycyny A z kwasem 6-[3-( 1-adamantylo] -4-metoksyfenylo] -2-naftoesowym piersi, białaczka, prostaty mózgu, piersi, prostaty białaczka chłoniak, wątroby nerki, szpiczak, prostaty, skóry chłoniak, skóry białaczka piersi, białaczka, szpiczak piersi, białaczka, chłoniak białaczka, chłoniak chłoniak chłoniak białaczka białaczka mózgu, białaczka, płuca, chłoniak, prostaty chłoniak, szpiczak białaczka białaczka, chłoniak

27 ester 4-karboksyfenylowy kwasu 3-(1-adamantylo)-4-(2,3-dihydroksyproproksy)-benzoesowego białaczka, skóry cd. tabeli 34 kwas 6-[3-(1-adamantylo)-4-(2,3-dihydroksypropoksy)-fenylo]-2-naftoesowy 35 N-4-karboksyfenylo-3 -(1 -adamantylo)-4-(metoksykarbonylo)benzamid 36 kwas 6-[3-(1-adamantylo)-4,5-dihydroksyfenylo]- 2-naftoesowy 37 kwas 6-[3-(3-metylo-1 -adamantylo)-4,5-metylenodioksyfenylo]-2-naftoesowy 38 kwas 6-[3-(2-oksa-1-adamantylo)-4,5-metylenodioksyfenylo]-2-naftoesowy 39 kwas 6-[3-(2-oksa-1 -adamantylo)-4-metoksyfenylo]-2-naftoesowy 40 kwas 6-[3 -(2-oksa-3 -metylo-1 -adamantylo)-4-metoksyfenylo]-2-naftoesowy 41 kwas 6-[3-(3-metylo-1 -adamantylo)-4-metoksyfenylo]-2-naftoesowy 42 kwas 6-[3-(3,5-dimetylo-1-adamantylo)-4-metoksyfenylo]-2-naftoesowy 43 kwas 6-[3-(3,5-dimetylo-1 -adamantylo)-4,5-metylenodioksyfenylo]-2-naftoesowy 44 N- {6-[3 -(1-adamantylo)-4-metoksyfenylo]-2-naftalenokarboksoilo} homopiperazyd 45 N-{2-aminoetylo)-{6-[3-( 1 -adamantylo)-4-metoksyfenyio]-2-naftalenokarboksyamid 46 N- {6-[3 -(1 -adamantylo)-4,5-metylenodioksy]-2- -naftalenokarboksoilo } piperazyd 47 N- {6-[3 -(1 -adamantylo)-4,5-metyienodioksy]-2- -naflalenokarboksoilo } homopiperazyd 48 N-(2-aminoetylo)-{6-[3 -(1 -adamantylo)-4,5-metylenodioksyfenylo]-2-naftalenokarboksyamid 49 kwas 6-[3-(3-metylo-1 -adamantylo)-4-hydroksyfenylo]-2-naftalenokarboksylowy białaczka, skóry białaczka, chłoniak, szpiczak mózgu, piersi, głowy i szyi, białaczka, chłoniak, szpiczak, trzustki nerki, białaczka, płuca, chłoniak, skóry białaczka, skóry nerki, chłoniak, skóry, wątroby pęcherza, piersi, nerki, białaczka, płuca, chłoniak, jajników, prostaty, skóry skóry skóry prostaty, piersi, nerwiak niedojrzały pęcherza, nerki, naskórkowy, białaczka, płuca, nerwiak niedojrzały, wątróbiak, szyjki macicy, skóry pęcherza, nerki, prostaty, białaczka, piersi, płuca, nerwiak niedojrzały, wątrobiak, trzustki, szyjki macicy, skóry prostaty, nerwiak niedojrzały, wątrobiak pęcherza, nerwiak niedojrzały, szyjki macicy, skóry piersi, wątrobiak, skóry piersi, nerwiak niedojrzały, białaczka Można stwierdzić na podstawie powyższych informacji, że wymienione adamantylowe retinoidy wykazują szeroki zakres aktywności przeciwko wielu różnym typom raka. Ponadto, niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania specyficznych nowych klas adamantylowych retinoidów zidentyfikowanych powyżej, w innych celach leczniczych oraz kosmetycznych. Zależnie od charakteru użytych rodników, wymienione retinoidy zawierające adamantyl lub pochodną adamantylową powinny wykazywać aktywność agonistyczną w teście na różni-

28 cowame komórek embrionalnego pierwotniaka złośliwego (F9) u myszy (Cancer Research, 43, 5268 (1983)) i/lub w teście hamowania dekarboksylazy omitynowej po indukcji TPA u myszy (Cancer Research, 38, str (1978)) lub, dla odróżnienia, aktywność agonistyczną wobec ekspresji jednego lub więcej markerów biologicznych w teście na różnicowanie komórek embrionalnego pierwotniaka złośliwego (F9) u myszy (Skin Pharmacol., 3, str (1990)) i/lub dla różnicowania in vitro ludzkich keratynocytów (Anal. Biochem., str (1991)). W oparciu o te właściwości nowe retinoidy zawierające adamantyl lub pochodną adamantylu według wynalazku można z powodzeniem zastosować w następujących dziedzinach terapii: ( 1 ) w leczeniu stanów dermatologicznych związanych z zaburzeniem rogowacenia, związanym z różnicowaniem i proliferacją, w szczególności w leczeniu trądziku pospolitego, trądziku zaskómiakowego i wielopostaciowego, trądziku różowatego, trądziku guzkowatego, trądziku skupionego, trądziku starczego oraz trądzików wtórnych takich jak trądzik słoneczny, lękowy lub zawodowy; (2) w leczeniu innych typów zaburzeń rogowacenia, w szczególności rybiej łuski, stanów w formie rybiej łuski, choroby Dariera, rogowca dłoni i stóp, rogowacenia białego oraz stanów w formie rogowacenia białego lub liszaj skórny lub śluzówkowy (jamy ustnej); (3) w leczeniu innych stanów dermatologicznych związanych z zaburzeniami rogowacenia, obejmujących składnik zapalny i/lub odpomościowo-uczuleniowy oraz, w szczególności, wszystkich form łuszczycy, zarówno skórnej, śluzówkowej lub paznokciowej, a nawet reumatyzmu łuszczycowego, lub ewentualnie atopii skórnej, takiej jak egzema, lub atopii oddechowej albo ewentualnie przerostu dziąseł; związki mogą być także użyte w pewnych stanach zapalnych nie wykazujących zaburzeń rogowacenia; (4) w leczeniu wszystkich proliferacji skórnych lub naskórkowych, łagodnych lub złośliwych, pochodzenia wirusowego lub niewirusowego, takich jak powszechne brodawki, płaskie brodawki oraz zespół Lewandowskiego i Lutza, dojrzała brodawczakowatość jamy ustnej, oraz proliferacji, które mogą być wywołane przez promieniowanie ultrafioletowe, w szczególności w przypadku nabłoniaka komórek podstawnych i komórek kolczystych; (5) w leczeniu innych zaburzeń dermatologicznych, takich jak dermatoza pęcherzowa i choroby kolagenowe; (6) w leczeniu pewnych chorób oczu, w szczególności zmian rogówki; (7) w naprawianiu lub kontrolowaniu starzenia się skóry, wywołanego światłem lub wynikającego z wieku, w zmniejszaniu zrogowaceń lub pigmentacji aktynicznych, lub jakiejkolwiek patologii związanej ze starzeniem się wynikającym z wieku lub aktynicznym; (8) w zapobieganiu lub leczeniu znamion naskórkowej i/lub skórnej atrofii wywołanej przez lokalne lub ogólnoustrojowe kortykosteroidy, albo jakiejkolwiek innej formy atrofii skórnej; (9) w zapobieganiu lub leczeniu zaburzeń gojenia się, lub w zapobieganiu albo naprawie rozciągniętych znamion; ( 1 0 ) w kontrolowaniu zaburzeń funkcji łojowych, takich jak nadmierny łojotok w trądziku lub prosty łojotok; ( 1 1 ) w zapobieganiu stanom rakowym lub przedrakowym; ( 1 2 ) w leczeniu stanów zapalnych, takich jak zapalenie stawu; (13) w leczeniu jakichkolwiek stanów pochodzenia wirusowego na poziomie skórnym lub ogólnym; (14) w zapobieganiu lub leczeniu łysienia; (15) w leczeniu stanów dermatologicznych lub ogólnych, obejmujących składnik immunologiczny; (16) w leczeniu schorzeń układu sercowo-naczyniowego, takich, jak stwardnienie tętnic oraz zawał mięśnia sercowego; oraz (17) w leczeniu lub zapobieganiu osteoporozie. W wymienionych powyżej zastosowaniach terapeutycznych i farmaceutycznych nowe związki według wynalazku mogą być korzystnie użyte w połączeniu z innymi związkami wykazującymi aktywność typu retinoidowego, z witaminami D oraz ich pochodnymi, z kortyko-

29 steroidami, ze środkami wiążącymi wolne rodniki, a-hydroksy- i a-ketokwasami lub ich pochodnymi, lub ewentualnie z blokerami kanałów jonowych. Określenie witaminy D i ich pochodne obejmuje np. pochodne witamin D 2 i D 3, a w szczególności 1,25-dihydroksywitaminę D 3. Określenie związki wiążące wolne rodniki oznacza np. a-tokoferol, dysmutazę ponadtlenkową, ubichinol lub pewne środki chelatujące metale. Określenie a-hydroksy- i a-ketokwasy lub ich pochodne obejmuje np. kwas mlekowy, jabłkowy, cytrynowy, glikolowy, migdałowy, winowy, glicerynowy, askorbinowy lub ich sole, amidy albo estry. Określenie blokery kanałów jonowych obejmuje np. Minoxidil (3-tlenek 2,4-diamino- 6-piperydynopirymidyny) oraz jego pochodne. Niniejszy wynalazek dotyczy także kompozycji farmaceutycznej zawierającej przynajmniej jeden ze zidentyfikowanych powyżej nowych związków adamantyloretinoidowych, jeden z ich izomerów chiralnych lub geometrycznych, lub jedną z ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, lub innych ich pochodnych. Kompozycja farmaceutyczna/terapeutyczna według wynalazku, przeznaczona w szczególności do leczenia wymienionych powyżej stanów chorobowych, zawiera farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę, nośnik lub rozcieńczalnik, zgodny ze sposobem podawania wybranym dla danej kompozycji oraz przynajmniej jeden nowy związek adamantylowy według wynalazku lub jeden z jego izomerów chiralnych lub geometrycznych, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól. Związki według wynalazku mogą być podawane w jakikolwiek odpowiedni sposób, np. ogólnoustrojowo, dojelitowo, pozajelitowo, miejscowo lub do oczu. Do podawania dojelitowego kompozycje farmaceutyczne/terapeutyczne mogą być w postaci tabletek, twardych kapsułek żelatynowych, drażetek, syropów, zawiesin, roztworów, eliksirów, proszków, granulek, emulsji lub polimerowych lub lipidowych mikrosfer lub nanosfer albo pęcherzyków umożliwiających kontrolowane uwalnianie. Do podawania pozajelitowego kompozycje m ogą być w formie roztworów lub zawiesin do perfiizji lub do zastrzyków. Skuteczna dawka nowego związku retinoidowego, według wynalazku, w wymienionych powyżej terapiach, może być oznaczona dobrze znanymi metodami. Ogólnie związki według wynalazku podaje się w dziennej dawce wynoszącej około 0,0 1 mg/kg do 10 0 mg/kg masy ciała, w 1 do 3 dawkach dziennie. Do podawania miejscowego kompozycje farmaceutyczne oparte na nowych związkach według wynalazku są przeznaczone szczególnie do leczenia skóry oraz błon śluzowych i mogą być podawane w formie maści, kremów, mleczek, balsamów, proszków, impregnowanych tamponów, roztworów, żeli, aerozoli, płynów lub zawiesin. M ogą być również w postaci polimerowych lub lipidowych mikrosfer lub nanosfer, albo polimerowych plastrów oraz hydrożeli umożliwiających kontrolowane uwalnianie. Ponadto takie kompozycje do podawania miejscowego mogą być w postaci bezwodnej lub uwodnionej, zgodnie ze szczególnym wskazaniem klinicznym. Do podawania do oczu m ają one zazwyczaj formę płynów do przemywania oczu. Kompozycje do podawania miejscowego i do oczu zawierają przynajmniej jeden nowy adamantyloretinoid według wynalazku, lub jeden z jego izomerów optycznych lub geometrycznych lub ewentualnie jedną z jego soli, w stężeniu korzystnie z zakresu 0,001% do 5% wag., w stosunku do całkowitej masy kompozycji. Jak to stwierdzono, nowe związki adamantylowe według wynalazku znajdują także zastosowanie w kosmetyce, w szczególności w pielęgnacji/higienie ciała i włosów, oraz szczególnie w leczeniu skóry mającej tendencje do rozwoju trądzika, w odbudowie owłosienia i przeciwdziałaniu utracie włosów, w przeciwdziałaniu tłustemu wyglądowi skóry i włosów, w ochronie przeciwko szkodliwemu działaniu światła słonecznego lub w leczeniu fizjologicznie suchej skóry oraz w zapobieganiu i/lub kontrolowaniu starzenia się wywołanego światłem lub wynikającego z wieku. Dla celów kosmetycznych nowe związki według wynalazku mogą być ponadto korzystnie użyte w połączeniu z innymi związkami wykazującymi aktywność typu retinoidu, z witaminą D lub jej pochodnymi, z kortykosteroidami, ze związkami wiążącymi wolne rodniki,

30 α-hydroksy- i α-ketokwasami lub ich pochodnymi, lub ewentualnie z blokerami kanałów jonowych, przy czym wszystkie takie związki aktywne zdefiniowano powyżej. Niniejszy wynalazek dotyczy także kompozycji kosmetycznych zawierających kosmetycznie dopuszczalne podłoże, nośnik lub rozcieńczalnik odpowiedni do podawania, przynajmniej jeden nowy związek adamantyloretinoidowy opisany powyżej lub jeden z jego izomerów chiralnych lub geometrycznych, albo jedną z jego soli, itd. Takie kompozycje kosmetyczne mają korzystnie postać kremów, mleczek, płynów, maści, żeli, polimerowych lub lipidowych mikrosfer lub nanosfer, mydeł lub szamponów. Stężenie związku retinoidowego w kompozycji kosmetycznej według wynalazku korzystnie waha się od 0,001% do 3% wag. w stosunku do całkowitej masy kompozycji. Kompozycje farmaceutyczne i kosmetyczne według wynalazku mogą ponadto zawierać obojętne lub nawet farmakodynamicznie lub kosmetycznie aktywne dodatki lub kombinacje tych dodatków, a w szczególności: środki zwilżające; środki depigmentujące takie jak hydrochinon, kwas azelainowy, kwas kofeinowy lub kwas koinowy; środki zmiękczające; środki nawilżające takie jak gliceryna, glikol polietylenowy PEG 400, tiamorfolinon oraz jego pochodne, lub ewentualnie mocznik; środki przeciwłojotokowe lub przeciwtrądzikowe, takie jak S-karboksymetylocysteina, S-benzylocystamina, ich sole oraz pochodne, lub nadtlenek benzoilu; antybiotyki takie jak erytromycyna oraz jej estry, neomycyna, klindamycyna oraz jej estry, lub tetracykliny; środki przeciwgrzybiczne takie jak ketokonazol lub 4,5-polimetyleno-3- -izotiazolidony; środki ułatwiające odbudowę owłosienia, takie jak Minoxidil (3-tlenek 2,4- -diamino-6-piperydynopirymidyny) oraz jego pochodne, Diazoxide (1,1-ditlenek 1-chloro-3- -metylo-1,2,4-benzotiadiazyny) lub fenytoina (5,5-difenyloimidazolidyno-2,4-dion); niesteroidowe środki przeciwzapalne; karotenoidy, a zwłaszcza (β-karoten; środki przciwłuszczycowe, takie jak antralina oraz jej pochodne; a nawet kwasy ejkoza-5,8,11,14-tetraynowy i ejkoza-5,8,11-triynowy, oraz ich estry i amidy. Kompozycje według wynalazku mogą również zawierać środki wzmacniające zapach, środki konserwujące, takie jak estry kwasu p-hydroksybenzoesowego, środki stabilizujące, środki regulujące uwodnienie, środki regulujące ph, środki modyfikujące ciśnienie osmotyczne, środki emulgujące, środki chroniące przed promieniowaniem UV-A i UV-B oraz przeciwutleniacze, takie jak α-tokoferol, butylowany hydroksyanizol i butylowany hydroksytoluen. W celu zilustrowania niniejszego wynalazku oraz jego zalet przedstawiono poniżej szczegółowe przykłady, które przytoczono tylko dla zilustrowania wynalazku i które nie ograniczają jego zakresu. Przykłady Poniższe przykłady dotyczą wytwarzania określonych związków adamantyloretinoidowych. Wszystkie zastosowane materiały wyjściowe pochodziły z Aldrich Chemical Company, z wyjątkiem estru metylowego kwasu 6-(4-metoksyfenylo)naftoesowego (który zsyntetyzowano zgodnie z opisem patentowym Stanów Zjedn. Amer. nr ) i 3-metylo-2-oksa-1- -adamantanolu (który zsyntetyzowano w sposób opisany przez Stettera, Chemische Berichte, 99, p. 1435(1966)). Przykład 1 Wytwarzanie 2-oksa-1-adamantanolu 386,6 mg (2,54 mmola) bicyklo[3.3.1]nonano-3,7-dionu rozpuszczono w 5 ml metanolu i zadano borowodorkiem sodu (100 mg, 2,64 mmola) w 0 C na 2 godziny. Do roztworu dodano 5 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, mieszano przez 1 godzinę w 25 C i wyekstrahowano 3 porcjami po 10 ml chloroformu. Ekstrakty chloroformowe połączono, wysuszono nad siarczanem sodu, rozpuszczalnik odpędzono pod próżnią i produkt oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej (krzemionka, eluent = 50% heksany, 50% octan etylu) uzyskując 343 mg (88%) pożądanego produktu. 1H NMR (CDCl3, 500 MH): δ 1,563 (d, 2H), 1,70-1,76 (m, 1H), 1,788 (d, 2H, J=11,1 Hz), 1,839 (d, 2H, J=13,1 Hz), 1,925 (d, 2H, J=13,0 Hz), 2,310 (s, 2H), 2,690 (s, 1H), 4,283 (s, 1H). Przykład 2 Wytwarzanie octanu 3 -metylo-1-adamantylu 12 1 mg (0,728 mmola) 3 -metylo-1-adamantanolu rozpuszczono w 0,2 ml n-heptanu i 0,2 ml cykloheksanu. Dodano mieszaninę 0,2 ml (2,25 mmola) bezwodnika octowego i 2 μl (0,036

31 mmola) stężonego kwasu siarkowego i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 20,5 godziny. Roztwór rozpuszczono w 10 litrach eteru i wyekstrahowano 10 ml wody. Warstwę wodną wyekstrahowano 10 ml eteru. Warstwy eterowe połączono, wyekstrahowano 2 x ml wody, a następnie 40 ml wodnego roztworu wo-5 dorowęglanu sodu (10 g/litr), wysuszono nad siarczanem magnezu i rozpuszczalnik odpędzono pod próżnią. Produkt stanowił bezbarwny olej o Rf 0,55 (krzemionka: eluent heksan 75%, octan etylu 25%). Przykład 3 Wytwarzanie octanu 3,5-dimetylo-1-adamantylu 2,486 (10,2 mmola) 3,5-dimetylo-1-bromoadamantanu ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin z 2,034 g (20,7 mmola) octanu potasu w 10 ml kwasu octowego. Roztwór wylano do 100 g lodu, pozostawiono do stopienia lodu i wyekstrahowano 3 x 10 ml eteru dietylowego. Połączone ekstrakty eterowe przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, a następnie nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, po czym wysuszono nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, uzyskując 1,521 (67%) pożądanego produktu, bezbarwnego oleju. TLC: Rf=0,68 (płytka z krzemionką; eluent: heksan 90%, octan etylu 10%). 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): 0,858 (s, 6H), 1,115 (d, 2H, J=12,4 Hz), 1,177 (d, 2H, J=12,4 Hz), 1,260 (d, 2H, J=12,3 Hz), 1,367 (d, 2H, J=12,3 Hz), 1,714 (d, 2H, J=11,6 Hz), 1,766 (d, 2H, J=11,6 Hz), 1,939 (s, 2H), 1,976 (s, 3H), 2,191 (m, 1H). Przykład 4 Wytwarzanie mesylanu 2-oksa-1-adamantylu 340 mg (2,21 mmola) 2-oksa-1-adamantanolu (patrz przykład 1) i 20 mg (0,163 mmola) 4- -dimetyloaminopirydyny rozpuszczono w 5 ml suchej pirydyny w atmosferze argonu w -40 C. Zawiesinę 565 mg (3,25 mmola) bezwodnika metanosulfonowego w 8 ml suchej pirydyny dodano w -40 C. Resztę stałego bezwodnika metanosulfonowego dodano do kolby. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0 C i pozostawiono na 18 godzin do ogrzania się do 25 C. Po usunięciu rozpuszczalnika pod próżnią pozostałość rozpuszczono w 20 ml dichlorometanu, przemyto 10 ml wody i wysuszono uzyskując 512 mg (100%) pożądanego produktu. Rf= 0,50 (50% octan etylu w heksanach). 1H NMR (CDCI3, 500 MHz): δ 1,594 (d, 2H, J=13,0 Hz), 1,76-1,86 (m, 2H), 2,010 (d, 4H, J=12,5 Hz), 2,330 (d, 2H, J=11,9 Hz), 2,380 (s, 2H), 3,148 (s, 3H), 4,439 (s, 1H). Przykład 5 Wytwarzanie mesylanu 3-metylo-2-oksa-1-adamantylu Do mieszaniny 230 mg (1,37 mmola) 3-metylo-2-oksa-1-adamantanolu, 20 mg (0,163 mmola) 4-dimetyloaminopirydyny i 350 mg (2,0 mmola) bezwodnika metanosulfonowego dodano 10 ml suchej pirydyny w atmosferze argonu w -40 C. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do 0 C i pozostawiono na 13 godzin w celu powolnego ogrzania się do 25 C. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i pozostałość rozpuszczono w 20 ml dichlorometanu, przemyto 10 ml wody, wysuszono nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik odpędzono pod próżnią, uzyskując 341 mg surowego produktu (czystość około 95%). TLC: Rf=0,75 (krzemionka; 50% heksany- 50% octan etylu). Przykład 6 Wytwarzanie estru metylowego kwasu 6-(3,4-metylenodioksyfenylo)-2-naftoesowego Wiórki magnezu (1,48 g, 61 mmoli) umieszczono w 250 ml kolbie trójszyjnej wyposażonej w chłodnicę zwrotną. Kolbę osuszono pod próżnią za pomocą suszarki. Wprowadzono argon i suchy THF (100 ml). Dodano 5-bromo-1,3-benzodioksol (6,0 ml, 10,0 g, 49,8 mmola) i mieszaninę ogrzano do 80 C w łaźni olejowej. Po kilku minutach rozpoczęła się reakcja i mieszaninę ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 3 hr. Część uzyskanego roztworu Grignarda (50 ml, 24,9 mmola) dodano do roztworu bezwodnego chlorku cynku (3,46 g, 24,9 mmola) w suchym THF (40 ml) i uzyskaną mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Roztwór cynkoorganiczny przeniesiono do kolby zawierającej 1-bis(difenylofosfono)etanodichloronikiel(II) (400 mg) i 6-bromo-2-naftoesan metylu (5,23 g, 19,9 mmola) w suchym THF (40 ml). Roztwór reakcyjny mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Dodano wody (150 ml) i całość wyekstrahowano octanem etylu (200 ml). Po

32 wysuszeniu nad bezwodnym siarczanem sodu, zatężeniu i rekrystalizacji (heptan i dichlorometan) uzyskano pożądany produkt (3,25 g, 53%). Temp. topn C. Przykład 7. Wytwarzanie estru metylowego kwasu 6-[3-(3,5-dimetylo-1-adamantylo)-4-metoksyfenylo)-2-naftoesowego 121 mg (0,54 mmola) estru otrzymanego w przykładzie 3 i 147,5 mg (0,505 mmola) estru metylowego kwasu 6-(4-metoksyfenylo)naftoesowego rozpuszczono w mieszaninie 0,4 ml cykloheksanu i 1 ml 1,2-dichloroetanu. Przy intensywnym mieszaniu dodano stężony kwas siarkowy (15 μl, 0,27 mmola). Mieszaninę ogrzewano w 75 C przez 5 godzin z mieszaniem i mieszano w 25 C przez 28 dni. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i materiał oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce stosując toluen jako eluent, uzyskując 157 mg (68%) pożądanego produktu. Temp. topn.= C. Przykład 8 Wytwarzanie estru metylowego kwasu 6-[3-(3-metylo-l-adamantylo)-4-metoksyfenylo]- 2-naftoesowego 36,4 mg (0,175 mmola) estru otrzymanego w przykładzie 2 i 51 mg (0,175 mmola) estru metylowego kwasu 6-(4-metoksyfenylo)naftoesowego rozpuszczono w mieszaninie 0,14 ml cykloheksanu i 0,35 ml 1,2-dichloroetanu. Przy intensywnym mieszaniu dodano stężony kwas siarkowy (5 μm, 0,09 mmola). Mieszaninę mieszano w 90 C przez 14 godzin i w 25 C przez 24 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i materiał oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce stosując toluen jako eluent, uzyskując 15,8 mg (20,5%) pożądanego produktu. Temp. topn.= C. Przykład 9 Wytwarzanie estru metylowego kwasu 6-[3-(2-oksa-1-adamantylo)-4-metoksyfenylo]-2- -naftoesowego 142 mg (0,61 mola) mesylanu 2-oksa-1-adamantylu (z przykładu 4) i 137,5 mg (0,47 mmola) estru metylowego kwasu 6-(4-metoksyfenylo)naftoesowego rozpuszczono w 2 ml dichlorometanu i 0,2 ml cykloheksanu. Dodano 80 μm, (0,9 mmola) stężonego kwasu trifluorosulfonowego. Mieszaninę mieszano przez 90 godzin, rozpuszczono w 25 ml dichlorometanu, przesączono i zadsorbowano na 2 g krzemionki. Związek oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce stosując toluen jako eluent, uzyskując 32,3 mg (16%) pożądanego produktu. TLC: Rf=0,12 (płytka krzemionkowa: eluent = toluen). 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): 1,709 (d, 2H J=12,3 Hz), 1,817 (d, 2H J=12,3 Hz) 1,92652 (d, 1H J=12,7 Hz), 1,996 (d, 1H, J=12,5 Hz), 2,099 (d, 2H, J=12,2 Hz), 2,217 (s, 2H), 2,706 (d, 2H J=12,7 Hz), 3,886 (s, 3H), 3,986 (s, 3H), 4,379 (s, 1H), 6,988 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,577 (dd, 1H, J 1=8,4 Hz, J2=2,2 Hz), 7,849 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,919 (d, 1H, J=8,7 Hz), 7,971 (d, 1H, J=8,7 Hz), 8,054 (dd, 1H, J 1=11,1 Hz, J2=1,6 Hz), 8,076 (s, 1H), 8,079 (s, 1H), 8,600 (s, 1H). Przykład 10 Wytwarzanie estru metylowego kwasu 6-[3-(2-oksa-3-metylo-1-adamantylo)-4-metoksyfenylo] -2-naftoesowego 76,2 mg (0,26 mmola) estru metylowego kwasu 6-(4-metoksyfenylo)naftoesowego i 61,3 mg (0,25 mmola) mesylanu otrzymanego w przykładzie 5 zdyspergowane w mieszaninie 0,85 ml 1,2-dichloroetanu i 80 μl cykloheksanu. Dodano 30 μl stężonego kwasu trifluorosulfonowego (0,339 mmola) i zawiesinę mieszano w 25 C przez 5 dni. Produkt oczyszczano metodą preparatywnej TLC na płytkach krzemionkowych stosując toluen jako eluent, uzyskując 4,5 mg (4%) pożądanego produktu. TLC: Rf=0,38 (płytka krzemionkowa: eluent=toluen). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) 1,763 (s, 4H), 2,074 (s, 3H), 2,140 (s, 5H), 2,539 (s, 3H), 3,872 (s, 3H), 3,924 (s, 3H), 7,128 (d, 1H, J=3,5 Hz), 7,584 (d, 1H, J=1,8 Hz), 7,664 (dd, 1H, J1 = 1,7 Hz, J2=8,7 Hz), 7,914 (dd, 1H, J 1= 1,5 Hz, J2=7,3 Hz), 7,988 (d, 1H, J=9,1 Hz), 8,108 (d, 1H, J=9,1 Hz), 8,185 (d, 1H, J=3,6 Hz), 3,238 (s, 1H), 8,637 (s, 1H). MS 454 (M+). Przykład 11 Wytwarzanie estru metylowego kwasu 6-[3-(3,5-dimetylo-1-adamantylo)-4,5-metylenodioksyfenylo] -2-naftoesowego

33 Do mieszaniny estru metylowego kwasu 6-(3,4-metylenodioksyfenylo)-2-naftoesowego (patrz przykład 6, 70 mg, 0,23 mmola) i octanu 3,5-dimetylo-1-adamantylu (patrz przykład 3, 63,4 mg, 0,285 mmola) w dichloroetanie (1,2 ml) dodano 2 krople cykloheksanu, a następnie kwas trifluorometanosulfonowy (0,030 ml, 0,34 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 dni. Po oczyszczaniu metodą preparatywnej TLC (10% octan etylu w heksanach) otrzymano pożądany produkt (44 mg, 40%). Rf: 0,24 (10% octan etylu/heksan). 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) 0,899 (s, 6H), 1,233 (s, 2H), 1,395 (d, 2H, J=13,3 Hz), 1,463 (d, 2H, J=12,2 Hz), 1,681 (d, 2H, J=12,2 Hz), 1,741 (d, 2H, J=12,1 Hz), 1,929 (d, 2H, J=1,4 Hz), 2,18-2,20 (m, 1H), 3,990 (s, 3H), 6,012 (s, 2H), 7,078 (d, 1H, J=1,7 Hz), 7,099 (s, 1H), 7,743 (dd, 1H, J 1= 1,7 Hz, J2=3,5 Hz), 7,919 (d, 1H, J=8,7 Hz), 7,974 (s, 1H), 7,983 (d, 1H, J=9,2 Hz), 8,072 (d, 1H, J=7,8 Hz), 8,610 (s, 1H). MS 468 (M+) Przykład 12 Wytwarzanie estru metylowego kwasu 6-[3-(3-metylo-1-adamantylo)-4,5-metylenodioksyfenylo] -2 -naftoesowego Do mieszaniny estru metylowego kwasu 6-(3,4-metyloenedioksyfenylo)-2-naftoesowego (patrz przykład 6, 48,9 mg, 0,16 mmola) i octanu 3-metylo-1-adamantylu (patrz przykład 2, 40,2 mg, 0,193 mmola) w dichloroetanie (1,2 ml) dodano 2 krople cykloheksanu, a następnie kwas trifluorometanosulfonowy (0,020 ml, 0,221 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 dni. Po oczyszczaniu metodą preparatywnej TLC (10% octan etylu w heksanach) uzyskano pożądany produkt (35 mg, 48%). Rf=0,27 (10% octan etylu w heksanach). 1H NMR(CDCl3, 500 MHz), 0,87 (s, 3H), 1,520 (s, 4H), 1,661 (d, 1H, J=12,5 Hz, 1,737 (d, 1H, J=12,4 Hz), 1,787 (s, 2H), 1,984 (d, 2H, J=11,7 Hz), 2,049 (d, 2H, J=12,1 Hz), 2,154 (s, 2H), 3,990 (s, 3H), 6,012 (s, 2H), 7,084 (s, 1H), 7,105 (s, 1H), 7,745 (d, 1H, J=8,3 Hz), 7,914 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,974 (s, 1H), 7,982 (d, 1H, J=8,4 Hz), 8,071 (d, 1H, J=3,6 Hz), 8,610 (s, 1H). MS 454 (M +). Przykład 13 Wytwarzanie estru metylowego kwasu 6-[3-[(2-oksa-1-adamantylo)-4,5-metylenodioksyfenylo]-2-naftoesowego Do mieszaniny estru metylowego kwasu 6-(3,4-metylenodioksyfenylo)-2-naftoesowego (patrz przykład 6, 22,6 mg, 0,074 mmola) i mesylanu 2-oksa-1-adamantylu (patrz przykład 4, 50 mg, 0,22 mmola) w dichloroetanie (1,2 ml) dodano 2 krople cykloheksanu, a następnie kwas trifluorometanosulfono-wy (0,020 ml, 0,227 mmole). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 dni. Po oczyszczaniu metodą preparatywnej TLC (10% octan etylu w heksanach) otrzymano pożądany produkt (5 mg, 15%). Rf=0,15 (krzemionka - 10% octan etylu, 90% heksany). MS: 443 (M+H+). Przykład 14 Wytwarzanie kwasu 6-[3-(3-metylo-1-adamantylo)-4-metoksyfenylo]-2-nafloesowego 10 mg (0,0226 mmola) estru z przykładu 8 rozpuszczono w 0,5 ml n-butanolu i dodano 0,1 ml 1M wodorotlenku potasu w n-buoh (0,1 mmola wodorotlenku potasu). Roztwór ogrzewano w 105 C przez 110 minut i schłodzono do 25 C. Mieszaninę reakcyjną zadano 2,5 ml wody i 0,5 ml kwasu octowego, po czym składniki lotne usunięto pod próżnią. Po przemyciu wodą w celu usunięcia octanu potasu i wysuszeniu pod próżnią uzyskano 6,6 mg (68,5%) pożądanego produktu. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) 0,873 (s, 3H), 1,203 (s, 2H), 1,363 (d, 2H, J=11,9 Hz), 1,434 (d, 2H, J=11,3 Hz), 1,723 (d, 2H, J=12,0 Hz), 1,783 (d, 2H, J=11,9 Hz), 1,968 (s, 2H), 2,154 (s, 2H), 3,862 (s, 3H), 7,124 (d, 1H, J=3,7 Hz), 7,566 (d, 1H, J=2,2 Hz), 7,653 (dd, 1H, J1=1,8 Hz, J2=8,0 Hz), 7,88 (d, 1H, J 1= 1,4 Hz, J2=8,7 Hz), 7,987 (dd, 1H, J1=1,5 Hz, J2=8,8 Hz), 8,078 (d, 1H, J=8,6 Hz), 8,162 (d, 1H, J=8,6 Hz), 8,199 (s, 1H), 8,599 (s, 1H). Przykład 15 Wytwarzanie kwasu 6-[3-(3,5-dimetylo-1-adamantylo)-4-metoksyfenylo]-2-naftoesowego Ester z przykładu 7 hydrolizowano w sposób opisany w przykładzie 14, uzyskując 35% pożądanego produktu. Temp. topn C.

34 Przykład 16 Wytwarzanie kwasu 6-[3-(2-oksa-1-adamantylo)-4-metoksyfenylo]-2-naftoesowego Ester z przykładu 9 hydrolizowano w sposób opisany w przykładzie 14, uzyskując 70% pożądanego produktu. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz), 1,632 (s, 2H), 1,696 (s, 2H, J=11,8 Hz), 1,910 (s, 2H), 1,969 (d, 2H, J=11,6 Hz), 2,167 (s, 2H), 2,686 (s, 2H), 3,856 (s, 3H), 4,330 (s, 1H), 7,130 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,678 (dd, 1H, J 1=7,3 Hz, J2=2,0 Hz), 7,827 (d, 1H, J=8,7 Hz), 7,975 (d, 1H, J=2,4 Hz), 7,984 (s, 1H), 8,0686 (d, 1H, J=8,5 Hz), 8,138 (d, 1H, J=8,7 Hz), 8,147 (s, 1H), 8,562 (s, 1H). Przykład 17 Wytwarzanie kwasu 6-[3-(2-oksa-3-metyIo-1-adamantylo)-4-metoksyfenyIo]-2-naftesowego Ester z przykładu 10 hydrolizowano w sposób opisany w przykładzie 14, uzyskując pożądany produkt. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz), 1,763 (s, 4H), 2,073 (s, 3H), 2,141 (s, 5H), 2,539 (s, 3H), 3,871 (s, 3H), 7,126 (d, 1H, 3=7, 6 Hz), 7,580 (d, 1H, J= l,8 Hz), 7,659 (dd, 1H, J 1=8,1 Hz, J2=1,7 Hz), 7,895 (d, 1H, J=9,3 Hz), 7,974 (dd, 1H, J 1=8,8, J2=1,4), 8,077 (d, 1H, J=8,7 Hz), 3,156 (d, 1H, J=8,6 Hz), 8,223 (s, 1H), 8,587 (s, 1H). Przykład 18 Wytwarzanie kwasu 6-[3-(3,5-dimetylo-1-adamantylo)-4,5-metylenodioksyfenylo]-2-naftoesowego Ester z przykładu 11 hydrolizowano w sposób opisany w przykładzie 14, uzyskując 78% pożądanego produktu. Rf: 0,23 (50% octan etylu w heksanach). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz), 0,875 (s, 6H), 1,208 (s, 2H), 1,368 (d, 2H, J=11,5 Hz), 1,432 (d, 2H, J=12,0 Hz), 1,674 (d, 2H, J=12,0 Hz), 1,717 (d, 2H, J=12,0 Hz), 1,905 (s, 2H), 2,16-2,18 (m, 1H), 6,063 (s, 2H), 7,143 (s, 1H), 7,284 (s, 1H), 7,843 (d, 1H, J=8,5 Hz), 7,990 (d, 1H, J=9,0 Hz), 8,024 (d, 1H, J=9,0 Hz), 8,120 (d, 1H, 15 J=8,5 Hz), 8,186 (s, 1H), 8,561 (s, 1H). MS 454 (M+). Przykład 19 Wytwarzanie kwasu 6-[3-(3-metylo-1 -adamantyio)-4,5-metylenodioksyfenylo]-2- -naftoesowego Ester z przykładu 12 hydrolizowano w sposób opisany w przykładzie 14, uzyskując 59% pożądanego produktu. Rf: 0,22 (50% octan etylu w heksanach). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 0,861 (s, 3H), 1,485 (s, 4H), 1,622 (d, 1H, J=12,4 Hz), 1,692 (d, 1H, J=12,3 Hz), 1,766 (s, 2H), 1,962 (d, 2H, J=11,5 Hz), 2,009 (d, 2H, J=12,3 Hz), 2,117 (s, 2H), 6,065 (s, 2H), 7,156 (s, 1H), 7,297 (s, 1H), 7,877 (d, 1H, J=8,3 Hz), 7,981 (d, 1H, J=8,2 Hz), 8,060 (d, 1H, J=8,6 Hz), 8,147 (d, 1H, J=3,6 Hz), 8,221 s, 1H), 8,601 (s, 1H). MS: 440 (M+). Przykład 20 Wytwarzanie kwasu 6-[3-[(2-oksa-1 -adamantylo)-4,5-metylenodioksyfenylo]-2-naftoesowego Ester z przykładu 13 hydrolizowano w sposób opisany w przykładzie 14, uzyskując 65% pożądanego produktu. Rf: 0,16 (50% octan etylu w heksanach). Przykład 21 Wytwarzanie estru metylowego kwasu 6-[3-(3-metylo-1-adamantylo)-4-hydroksyfenylo]- -2 -naftalenokarboksylowego Roztwór estru otrzymanego w przykładzie 8 (129 mg, 0,29 mmola) w bezwodnym chlorku metylenu (5 ml) dodano powoli do 2M roztworu tribromku boru (2,1 ml, 2,1 mmola) w atmosferze argonu w 0 C. Roztwór mieszano w 0 C przez 90 minut, po czym dodano metanol (20 ml). Po 16 godzinach roztwór reakcyjny do wodnego roztworu wodorosiarczanu sodu (0,48 g) i węglanu potasu (0,8 g). Mieszaninę wyekstrahowano eterem (2 x 100 ml). Warstwę eterową wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano. W wyniku chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym otrzymano pożądany produkt (83 mg, 65,6%), 1H NMR CDCl3 500 MHz); 0,891 (s, 3H), 1,528 (s, 4H), 1,665 (d, 1H, J=12,4), 1,754 (d, 1H, J=12,0), 1,892 (s, 2H), 2,087 (d, 2H, J=11,2 Hz), 2,155 (d, 2H, J=11,1 Hz), 2,167 (s, 2H),

35 ,99 (s, 3H), 6,780 (d, 1H, J=8,2), 7,430 (dd, 1H, J=2,0, 8,2), 7,585 (d, 1H, J=2,0), 7,774 (dd, 1H, J=1,4, 8,4), 7,918 (d, 1H, J=8,6), 7,988 (d, 1H, J=8,2), 7,996(s, 1H), 8,069(dd, 1H, J=1,6, 8,4), 8,612 (5,1H). Przykład 22 Wytwarzanie kwasu 6-[3-(3-metylo-1-adamantylo)-4-hydroksyfenylo]-2-naftalenokarboksylowego. Roztwór estru z przykładu 24 (75 mg, 0,172 mmola) w 0,25 M wodorotlenku potasu w n-butanolu ( 10 ml) ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną w atmosferze argonu przez 4 godziny. Dodano niewielki nadmiar kwasu octowego i całość wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano. W wyniku chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (1:15 metanol/chlorek metylenu) otrzymano pożądany produkt z prawie ilościową wydajnością. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 0,843 (s, 3H), 1,464 (s, 4H), 1,6109 (d, III), 1,668 (d, 1H), 1,844 (s, 2H), 2,06 (m, 6H), 6,91 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7,49 (dd, 1H, J=2,5, 10,4), 7,85 (dd, 1H, J=1,5, 8,8), 7,96 (dd, 1H, J=0,6-7,6), 8,05 (d, 1H, J=8,7), 8,124 (d, 1H, J=8,7), 8,147 (s, 1H), 8,571 (s, 1H). Przykład 23 Wytwarzanie N-(2-aminoetylo)-{6-[3-(1-adamantylo)-4-metoksyfenylo]-2-naftalenokarboksyamidu} Do zawiesiny kwasu 6-[3-(1-adamantylo)-4-metoksyfenylo]-2-naftalenokarboksylowego (3 g, 7,27 mmola) w suchym toluenie (20 ml) dodano chlorku tionylu (0,6 ml, 8,22 mmola) i DMF (0,04 ml) w atmosferze argonu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 100 C przez 10 minut i dodano kolejne 0,04 ml DMF. Po 30 minutach dodano więcej chlorku tionylu (0,1 ml, 1,37 mmola) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 110 C przez 60 minut. Rozpuszczalnik i nadmiar chlorku tionylu usunięto pod próżnią. Uzyskaną substancję stałą mieszano z 100 ml suchego chlorku metylenu w atmosferze argonu. Roztwór do mieszaniny etylenodiaminy (5,25 ml, 70 mmola) w suchym chlorku metylenu w atmosferze argonu w 0 C przy szybkim mieszaniu. Roztwór pozostawiono do ogrzania się do temperatury otoczenia w ciągu 1 godziny, z intensywnym mieszaniem. Mieszaninę reakcyjną wylano ostrożnie do 350 ml 1N kwasu solnego i chlorek metylenu usunięto pod próżnią. Wytrąconą substancję stałą (chlorowodorek produktu) przemyto 1N HCl, wodą, THF i chlorkiem metylenu. Wydajność chlorowodorku: 2,76 g, 77%. Wolną zasadę uwolniono przez zobojętnienie wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i ekstrakcję produktu tetrahydrofuranem, wysuszenie warstwy organicznej nad siarczanem sodu i usunięcie rozpuszczalnika. MS 455 (M+H+). Przykład 24 Wytwarzanie N-{6-[3-(1 -adamantylo)-4-metoksyfenylo]-2-naftalenokarboksoilo}homopiperazydu Amid ten otrzymano z kwasu 6-[3-(1-adamantylo)-4-metoksyfenylo]-2-naftalenokarboksylowego i homopiperazyny sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 24. MS: 495 (M+H+). Przykład 25 Wytwarzanie N-{6-(3-( 1 -adamanty!o)-4,5-metyloenodioksy]-2-naftalenokarboksoilo}- -piperazydu. Amid otrzymano z kwasu 6-[3-(1-adamantylo)-4,5-metylenodioksy]-2-naftalenokarboksylowego i piperazyny sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 24. MS: 495 (M+H+). Przykład 26 N-{6-[3-(1-adamantylo)-4,5-metylenodioksy]-2-naftalenokarboksoilo }homopiperazyd Amid ten otrzymano z kwasu 6-[3-(1-adamantylo)-4,5-metylenodioksy]-2-naftalenokarboksylowego i homopiperazyny sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 24. MS: 509 (M+H+). Przykład 27 N-(2-aminoetylo)-{6-[3-(1-adamantylo)-4,5-metylenodioksyfenylo]-2-naftalenokarboksyamid}.

36 Amid ten otrzymano z kwasu 6-[3-(1-adamantylo)-4,5-metylenodioksy]-2-naftalenokarboksylowego i etylenodiaminy sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 24. MS: 469 (M-H+) Przykład 28 N-(2-dimetyloaminoetylo)- { 6-[3-( 1 -adamantylo)-4,5-metylenodioksyfenylo]-2-naftalenokarboksyamid}. Amid ten otrzymano z kwasu 6-[3-(1-adamantylo)-4,5-metylenodioksy]-2-naftalenokarboksylowego i 2 -dimetyloaminoetyloaminy sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 24. MS: 495 (M-H+) Przykład 29 Działanie przeciwrakowe różnych związków adamantyloretinoidowych według wynalazku i całkowicie trans kwasu retinowego porównano w wysoko wydajnych testach selekcjonujących z zastosowaniem komórek. W szczególności w testach zbadano następujące związku: kwas całkowicie trans-retinowy, kwas 6-[3(1-adamantylo)-4-metoksyfenyIo]-2-naftoesowy, kwas 2-[3-(1-adamantylo)-4-metoksyfenylo]-5-benzimidazolokarboksylowy, kwas 6- -[3-(1-adamantylo)-4-hydroksy-5-metoksyfenylo]-2-naftoesowy, kwas 6-[3-(1 -adamantylo)-4- -acetoksymetylofenylo]-2-naftoesowy i kwas 6-[3-(1-adamantylo)-4,5-metyIenodioksyfenylo]- -2-naftoesowy. Zbadano działanie tych związków na zestaw ludzkich linii komórek nowotworowych pochodzących z różnych tkanek rakowych i o różnych charakterystykach rakowych. Hodowle komórek nowotworowych poddawano działaniu powyższych związków retinoidowych przez określony okres czasu. Po ekspozycji wyznaczano procent komórek, które przeżyły, z zastosowaniem znanych testów. Porównano wyniki dla różnych związków, przy czym za związek aktywny uznawano taki, w przypadku którego stopień przeżycia wynosił poniżej 80%. Wyniki przedstawiono na fig. 1. Na podstawie tych wyników można stwierdzić, że związki według wynalazku wykazują aktywność w stosunku do szeregu różnych raków ludzkich. Natomiast kwas całkowicie trans-retinowy nie dawał porównywalnych wyników. Przykład 30 Na podstawie powyższych wyników zbadano działanie różnych substancji czynnych według wynalazku, a w szczególności kwasu 2-[3-(1-adamantylo)-4-metoksyfenylo]-5- -benzimidazolokarboksylowego, kwasu 6-[3-( 1 -adamantylo)-4-hydroksymetylofenylo]-2-naftoesowego, kwasu 6-[3-(1-adamantylo)-4-hydroksy-5-metoksyfenylo]-2-naftoesowego, kwasu 6-[3- -(1-adamantylo)-4,5-metylenodioksyfenylo]-2-naftoesowego oraz kwasu całkowicie transretinowego w stosunku do różnych linii ludzkich komórek rakowych przy stężeniach retinoidu od 10-9 M do 10-5 M. Wyniki przedstawione na fig. 2-4 wykazują, że związki adamantylowe według wynalazku charakteryzują się znaczącym działaniem przeciwrakowym. Natomiast kwas całkowicie trans-retinowy nie wykazuje podobnej aktywności. Przykład 31 Działanie przeciwrakowe związku według wynalazku, kwasu 6-(3-(1-adamantylo)-4,5- -metylenodioksyfenylo]-2-naftoesowego oceniono również na zwierzęcym modelu w postaci myszy z heteroprzeszczepem ludzkich komórek nowotworowych raka trzustki BxPC-3. W 28 dni po zaszczepieniu komórkami nowotworowymi myszom zawierającym heteroprzeszczep rozpoczęto podawanie śródotrzewnowo związku retinoidowego w dawce 80 mg/kg wagi ciała Grupie kontrolnej takich myszy podano nośnik farmaceutyczny zastosowany do przyrządzania leku (ale bez związku retinoidowego). Wyniki przedstawione na fig. 5 wykazują, że związek retinoidowy według wynalazku, kwas 6-[3-(1-adamantylo)-4,5-metylenodioksyfenylo]-2-naftoesowy, powoduje znaczące zmniejszenie wielkości nowotworu w porównaniu z grupą kontrolną, której nie podawano tego związku retinoidowego. Dlatego też na podstawie tych wyników oczywiste jest, że działanie przeciwrakowe związków adamantylowych według wynalazku, które wyraźnie można przypisać ich aktywności w wywoływaniu apoptozy, obserwuje się zarówno in vitro, jak i in vivo.