(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 2008/13 EP B1 (13) T3 (51) Int. Cl. C07D211/70 C07D405/12 A61K31/4409 A61P25/00 ( ) ( ) ( ) ( ) (54) Tytuł wynalazku: Pochodne 4-(2-fenylosulfanylo-fenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny jako inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (30) Pierwszeństwo: DK US P (43) Zgłoszenie ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 2006/02 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 09/2008 (73) Uprawniony z patentu: H. LUNDBECK A/S, Kobenhavn-Valby, DK (72) Twórca (y) wynalazku: PL/EP T3 PÜSCHL Ask, Frederiksberg, DK BANG-ANDERSEN Benny, Copenhagen, DK JORGENSEN Morten, Bagsvaerd, DK JUHL Karsten, Kobenhavn, DK RUHLAND Thomas, Roskilde, DK ANDERSEN Kim, Ridgewood, US KEHLER Jan, Kgs. Lyngby, DK (74) Pełnomocnik: Przedsiębiorstwo Rzeczników Patentowych Patpol Sp. z o.o. rzecz. pat. Kossowska Janina Warszawa 130 skr. poczt. 37 Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 Opis [0001] Wynalazek obecny dotyczy nowych związków, które są inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny i jako takie są skuteczne w leczeniu, na przykład, depresji i stanów lękowych. Podstawa wynalazku [0002] Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (określane tu dalej jako SSRI) stały się środkami terapeutycznymi pierwszego wyboru do leczenia depresji, niektórych postaci stanu lękowego i fobii społecznych, ponieważ są one skuteczne, dobrze tolerowane i mają korzystny profil bezpieczeństwa w porównaniu z klasycznymi tricyklicznymi antydepresantami. [0003] Jednakże, badania kliniczne nad depresją wskazują na znaczący, aż do 30%, brak odpowiedzi na SSRI. Innym, często bagatelizowanym, czynnikiem w leczeniu przeciwdepresyjnym, jest podatność na lek, która ma raczej istotny wpływ na motywację pacjenta do kontynuowania farmakoterapii. [0004] Przede wszystkim, występuje opóźnienie w działaniu terapeutycznym SSRI. Podczas pierwszych tygodni leczenia niektóre objawy ulegają nawet pogorszeniu. Po drugie, wspólnym dla wszystkich SSRI skutkiem ubocznym jest zaburzenie funkcji seksualnych. Bez względu na powyższe problemy, nie jest prawdopodobne, aby nastąpił realny postęp w farmakoterapii depresji i stanów lękowych. [0005] W celu uporania się z brakiem odpowiedzi psychiatrzy czasami stosują strategie augmentacji. Augmentację terapii przeciwdepresyjnej można uzyskać przez współpodawanie stabilizatorów nastroju, takich jak węglan litu lub trijodotyronina, albo przez stosowanie elektrowstrząsów. [0006] Efekt skojarzonego podawania związku, który hamuje wychwyt zwrotny serotoniny oraz antagonisty receptora 5-HT 1A oceniano w kilku badaniach (Innis i in., Eur. J. Pharmacol. 1987, 143, i Gartside Br. J. Pharmacol. 1995, 115, , Blier i in., Trends in Pharmacol. Science 1994, 15, 220). W badaniach tych stwierdzono, że antagoniści receptora 5-HT 1A mogą likwidować początkowe hamujące działanie na neurotransmisję 5-HT wywołane przez inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i tym samym mogą spowodować natychmiastowy wzrost transmisji 5-HT i szybki początek działania terapeutycznego. [0007] Złożono kilka zgłoszeń patentowych, które dotyczą zastosowania do leczenia depresji kombinacji antagonisty 5-HT 1A i inhibitora wychwytu zwrotnego serotoniny (patrz np. EP-A i EP-A ). [0008] W WO 01/49678 opisano związki do leczenia pewnych zaburzeń psychiatrycznych i neurologicznych, które silnie wiążą się z receptorem 5-HT 1A i które również mogą być silnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny i/lub ligandami D3/D4 i tym samym są uważane za szczególnie użyteczne w leczeniu depresji i psychozy. [0009] Innym sposobem na zwiększenie końcowego 5-HT byłaby blokada autoreceptora 5-HT 1B. W eksperymentach z mikrodializą u szczurów wykazano faktycznie, że wzrost hipokampalnego 5-HT po zastosowaniu citalopramu został spotęgowany przez GMC 2-29, ekperymentalnego antagonistę receptora 5-HT 1B. [0010] Złożono również kilka zgłoszeń patentowych dotyczących kombinacji SSRI i antagonisty lub częściowego agonisty 5-HT 1B (WO 97/28141, WO 96/03400, EP-A oraz WO 99/13877). [0011] Stwierdzono uprzednio, że kombinacja inhibitora wychwytu zwrotnego serotoniny ze związkiem o działaniu antagonistycznym lub odwróconym działaniu agonistycznym (związki o ujemnej skuteczności wobec receptora 5-HT 2C ) wobec receptora 5-HT 2C zapewnia znaczny wzrost poziomu 5-HT w obszarach termi- 1

3 nalnych, co zmierzono w eksperymentach z mikrodializą (WO 01/41701). Sugerowałoby to wcześniejszy początek działania antydepresanta w leczeniu klinicznym i augmentację lub wzmaganie działania terapeutycznego inhibitora wychwytu zwrotnego serotoniny (SRI). [0012] Skojarzone działanie hamowania wychwytu zwrotnego serotoniny i hamowania wychwytu norepinefryny na depresję badano w klinicznych badaniach związków, takich jak duloksetyna (Wong, Duloxetine (LY ): inhibitor wychwytu serotoniny i noradrenaliny i kandydat na lek przeciwdepresyjny (Expert Opinion on Investigational Drugs, 1998, 7, 10, ) oraz wenlafaksyna (Khan-A i in., Venlafaxine in depressed outpatients Psychopharmacology Bulletin, 1991, 27, ). [0013] Wynalazek obecny dostarcza związków, które są inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny. Niektóre z tych związków mają również skojarzone działanie hamowania wychwytu zwrotnego serotoniny oraz modulowania receptora 5-HT 2C, co zgodnie z WO 01/41701 sugerowałoby szybszy początek działania antydepresanta. Ponadto, niektóre z tych związków mają skojarzone działanie hamowania wychwytu zwrotnego serotoniny oraz hamowania wychwytu norepinefryny. Zasadniczo, związki według obecnego wynalazku są odpowiednie do leczenia zaburzeń afektywnych, takich jak depresja, stany lękowe, obejmujące zespół lęku uogólnionego, zespół lęku społecznego, zespół stresu pourazowego, zaburzenia obsesyjno-kompulsywne, zaburzenia paniczne, ataki paniki, specyficzne fobie, fobię społeczną i agorafobię. Streszczenie wynalazku [0014] Wynalazek obecny dostarcza związków o ogólnym wzorze I w którym R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, R 8 i R 9 mają poniżej określone znaczenia. [0015] Wynalazek dostarcza związku opisanego powyżej do zastosowania jako lek. [0016] Wynalazek dostarcza kompozycji farmaceutycznej zawierającej opisany powyżej związek lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem oraz co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub rozcieńczalnik. [0017] Wynalazek dostarcza zastosowania opisanego powyżej związku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń afektywnych, takich jak depresja, stany lękowe, obejmujące zespół lęku uogólnionego, zespół lęku społecznego, zespół stresu pourazo- 2

4 wego, zaburzenia obsesyjno-kompulsywne, zaburzenia paniczne, ataki paniki, specyficzne fobie, fobię społeczną i agorafobię. Definicje podstawników [0018] Halogen oznacza fluor, chlor, brom lub jod. [0019] Określenie C 1-6 -alk(en/in)il oznacza C 1-6 -alkil, C 2-6 -alkenyl lub C 2-6 -alkinyl. [0020] Określenie C 1-6 -alkil odnosi się do rozgałęzionych lub nierozgałęzionych grup alkilowych zawierających od jednego do sześciu atomów węgla włącznie, obejmujących, ale nie wyłącznie, metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-metylo-2-propyl i 2-metylo-1-propyl. [0021] Podobnie C 2-6 -alkenyl i C 2-6 -alkinyl odpowiednio oznaczają grupy zawierające od dwóch do sześciu atomów węgla i, odpowiednio, jedno wiązanie podwójne i jedno wiązanie potrójne, obejmujące, ale nie wyłącznie, etenyl, propenyl, butenyl, etynyl, propynyl i butynyl. [0022] Określenia C 1-6 -alk(en/in)iloksyl, C 1-6 -alk(en/in)ilosulfanyl, hydroksy-c 1-6 -alk(en/in)il, halogeno- C 1-6 -alk(en/in)il, cyjano-c 1-6 -alk(en/in)il, NR z R w -C 1-6 -alk(en/in)il, C 1-6 -alk(en/in)iloksy-c 1-6 -alk(en/in)il oraz halogeno-c 1-6 -alk(en/in)iloksyl oznaczają grupy takie, w których C 1-6 -alk(en/in)il ma wyżej podane znaczenia. Halogeno oznacza halogen. NR z R w -C 1-6 -alk(en/in)il oznacza grupę -alk(en/in)il [0023] Określenie C 3-8 -cykloalkil oznacza monocykliczny lub bicykliczny karbocykl zawierający trzy do ośmiu atomów C, obejmujący, ale nie wyłącznie, cyklopropyl, cyklopentyl, cykloheksyl, itd. [0024] Określenie C 3-8 -cykloalkenyl oznacza monocykliczny lub bicykliczny karbocykl zawierający trzy do ośmiu atomów C oraz jedno podwójne wiązanie. [0025] Określenia C 3-8 -cykloalk(en/in)ilo-c 1-6 -alk(en/in)il, C 3-8 -cykloalk(en)il i C 1-6 -alk(en/in)il mają wyżej podane znaczenia. [0026] Stosowane tu określenie 3-7-członowy pierścień ewentualnie zawierający jeden dodatkowy heteroatom, taki jak N, O lub S, odnosi się do układów pierścieniowych, takich jak 1-morfolinyl, 1-piperydynyl, 1- azepinyl, 1-piperazynyl, 1-homopiperazynyl, 1-imidazolil, 1-pirolidynyl, 1-azetydynyl, 1-pirolil lub pirazolil, z których wszystkie mogą być dalej podstawione grupą wybraną spośród C 1-6 -alk(en/in)ilu, hydroksylu, hydroksy-c 1-6 -alk(en/in)ilu, C 1-6 -alk(en/in)iloksy-c 1-6 -alk(en/in)ilu. Opis wynalazku [0027] Wynalazek obecny dotyczy pochodnych 4-(2-fenylosulfanylo-fenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny, które są inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny i jako takie są skuteczne w leczeniu, na przykład, depresji i stanu lękowego. Większość z badanych związków ma skojarzone działanie hamowania wychwytu 3

5 zwrotnego serotoniny i hamowania wychwytu norepinefryny, co zmierzono w testach opisanych w części zawierającej przykłady. [0028] A zatem, wynalazek obecny dotyczy związku przedstawionego ogólnym wzorem I w którym R 1, R 2, R 3, R 4, R 5 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, atom halogenu, grupę cyjanową, C 1-6 -alk(en/in)il, C 1-6 -alk(en/in)iloksyl, C 1-6 -alk(en/in)ilosulfanyl, hydroksyl, hydroksy-c 1-6 -alk(en/in)il, halogeno-c 1-6 -alk(en/in)il, halogeno-c 1-6 -alk(en/in)iloksyl, albo grupę NR x R y, w której R x i R y są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, C 1-6 -alk(en/in)il, cyjano- C 1-6 -alk(en/in)il, C 3-8 -cykloalk(en)il, C 3-8 -cykloalk(en)ilo-c 1-6 -alk(en/in)il, albo NR z R w -C 1-6 -alk(en/in)il, w której R z i R w są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, C 1-6 -alk(en/in)il, C 3-8 -cykloalk(en)il lub C 3-8 -cykloalk(en)ilo-c 1-6 -alk(en/in)il; albo R x i R y razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą 3-7-członowy pierścień, który ewentualnie zawiera jeden dodatkowy heteroatom; albo R 2 i R 3 razem tworzą heterocykl skondensowany z pierścieniem fenylowym wybrany z a R 1, R 4, R 5 mają wyżej podane znaczenia; R 6, R 7, R 8, R 9 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, atom halogenu, C 1-6 -alk(en/in)il, C 1-6 -alk(en/in)iloksyl, C 1-6 -alk(en/in)ilosulfanyl, hydroksyl, hydroksy-c 1-6 -alk(en/in)il, halogeno-c 1-6 -alk(en/in)il, halogeno-c 1-6 -alk(en/in)iloksyl, albo NR x R y, w której R x i R y są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, C 1-6 -alk(en/in)il, cyjano-c 1-6 -alk(en/in)il, C 3-8 -cykloalk(en)il, C 3-8 -cykloalk(en)ilo-c 1-6 -alk(en/in)il, albo NR z R w -C 1-6 -alk(en/in)il, w której R z i R w są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, C alk(en/in)il, C 3-8 -cykloalk(en)il lub C 3-8 -cykloalk(en)ilo-c 1-6 -alk(en/in)il; albo R x i R y razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą 3-7-członowy pierścień, który ewentualnie zawiera jeden dodatkowy heteroatom; 4

6 pod warunkiem, że co najmniej jeden spośród R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, R 8 i R 9 ma znaczenie inne niż atom wodoru; jak również pod warunkiem, że gdy R 3 oznacza metyl lub metoksyl, wówczas co najmniej jeden spośród R 1, R 2, R 4, R 5, R 6, R 7, R 8, R 9 ma znaczenie inne niż atom wodoru; lub jego soli. [0029] W jednym z wykonań, w związku o wzorze I, R 1 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, atom halogenu, grupę cyjanową, C 1-6 -alk(en/in)il, C 1-6 -alk(en/in)iloksyl, C 1-6 -alk(en/in)ilosulfa-nyl, halogeno-c 1-6 -alk(en/in)il, albo grupę NR x R y, w której R x i R y są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, C 1-6 -alk(en/in)il, cyjano-c alk(en/in)il, C 3-8 -cykloalk(en)il, C 3-8 -cykloalk(en)ilo-c 1-6 -alk(en/in)il, albo NR z R w -C 1-6 -alk(en/in)il, w której R z i R w są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, C 1-6 -alk(en/in)il, C 3-8 -cykloalk(en)il lub C cykloalk(en)-ilo-c 1-6 -alk(en/in)il; pod warunkiem, że gdy jeden spośród R x i R y oznacza NR z R w -C alk(en/in)il, wówczas drugi jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, C 1-6 -alk(en/in)il, cyjano-c alk(en/in)il, C 3-8 -cykloalk(en)il lub C 3-8 -cykloalk(en)ilo-c 1-6 -alk(en/in)il; albo R x i R y razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą 3-7-członowy pierścień, który ewentualnie zawiera jeden dodatkowy heteroatom. W innym wykonaniu, w związku o wzorze I, R 1 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, atom halogenu, grupę cyjanową, C 1-6 -alk(en/in)il, C 1-6 -alk(en/in)iloksyl, C 1-6 -alk(en/in)ilosulfanyl, halogeno-c alk(en/in)il. W innym wykonaniu, R 1 oznacza grupę NR x R y, w której R x i R y są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, C 1-6 -alk(en/in)il, cyjano-c 1-6 -alk(en/in)il, C 3-8 -cykloalk(en)il, C 3-8 -cykloalk(en)ilo- C 1-6 -alk(en/in)il, mają znaczenie takie jak atom wodoru, cyjanometyl, C 1-6 -alk(en/in)il. W innym wykonaniu, R 1 oznacza grupę NR x R y, w której R x oznacza NR z R w -C 1-6 -alk(en/in)il, w której R z i R w są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, C 1-6 -alk(en/in)il, C 3-8 -cykloalk(en)il lub C 3-8 -cykloalk(en)ilo-c 1-6 -alk(en/in)il, a R y jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, C 1-6 -alk(en/in)il, cyjano-c 1-6 -alk(en/in)il, C 3-8 -cykloalk(en)il lub C 3-8 -cyklo-alk(en)ilo-c 1-6 -alk(en/in)il. W innym wykonaniu, R 1 oznacza grupę NR x R y, w której R x i R y razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą 3-7-członowy pierścień, który ewentualnie zawiera jeden dodatkowy heteroatom, taki jak 1-morfolinyl, 1-piperydynyl, 1-azepinyl, 1-piperazynyl, 1- homopiperazynyl, 1-imidazolil, 1-pirolidynyl, 1-azetydynyl, 1-pirolil lub pirazolil, ewentualnie podstawiony jedną lub więcej grupami wybranymi spośród C 1-6 -alk(en/in)ilu, hydroksylu, hydroksy-c 1-6 -alk(en/in)ilu, C alk(en/in)loksy-c 1-6 -alk(en/in)ilu, np. jedną lub dwoma grupami wybranymi spośród hydroksylu, hydroksy-c 1-6-alkilu, C 1-6 -alkiloksy-c 1-6 -alkilu, C 1-6 -alkilu, a zwłaszcza jedną lub dwoma grupami wybranymi spośród hydroksylu, metoksymetylu, metylu. Na ogół, R 1 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru; atom halogenu; grupę cyjanową; C 1-6 -alkil; C 1-6 -alkiloksyl; C 1-6 -alkilosulfanyl; halogeno-c 1-6 -alkil; NR x R y, w której R x i R y są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, C 1-6 -alkil, cyjanometyl; NR x R y, w której R y jest wybrany spośród atomu wodoru i C 1-6 -alkilu, a R x oznacza NR z R w -C 1-6 -alk(en/in)il, w której R z i R w są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru lub C 1-6 -alkil; 1-morfolinyl, 1-piperydynyl, 1-azepinyl, 1- piperazynyl, 1-homopiperazynyl, 1-imidazolil, 1-pirolidynyl, 1-azetydynyl, 1-pirolil lub pirazolil, ewentualnie podstawione jedną lub więcej grupami wybranymi spośród hydroksylu, hydroksy-c 1-6 -alkilu, C 1-6 -alkiloksy-c 1-6-alkilu, C 1-6 -alkilu, a zwłaszcza jedną lub dwoma grupami wybranymi spośród hydroksylu, metoksymetylu i metylu. W celu dalszego zilustrowania, ale bez ograniczania wynalazku, w jednym z wykonań R 1 oznacza atom wodoru; a w drugim wykonaniu R 1 oznacza C 1-6 -alkil, taki jak metyl, etyl, tert-butyl; w innym wykonaniu R 1 oznacza atom halogenu, takiego jak fluor, brom lub chlor; w innym wykonaniu, R 1 oznacza C 1-6 -alkiloksyl, taki jak metoksyl; a w jeszcze innym wykonaniu R 1 oznacza halogeno-c 1-6 -alkil, taki jak CF 3. 5

7 [0030] W innym wykonaniu, w związku o wzorze I R 2 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, atom halogenu, grupę cyjanową, C 1-6 -alk(en/in)il, C 1-6 -alk(en/in)iloksyl, C 1-6 -alk(en/in)ilosulfanyl, halogeno-c alk(en/in)il. Na ogół, R 2 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, atom halogenu, grupę cyjanową, C 1-6 -alkil, C 1-6 -alkiloksyl, C 1-6 -alkilosulfanyl, halogeno-c 1-6 -alkil. W celu dalszego zilustrowania, ale bez ograniczania wynalazku, w jednym z wykonań R 2 oznacza atom wodoru; w innym wykonaniu, R 2 oznacza C alkoksyl, taki jak metoksyl; w innym wykonaniu, R 2 oznacza atom halogenu, takiego jak fluor, brom lub chlor; w innym wykonaniu, R 2 oznacza C 1-6 -alkil, taki jak metyl; a w innym wykonaniu, R 2 oznacza halogeno-c alkil, taki jak CF 3. [0031] W innym wykonaniu, w związku o wzorze I R 3 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, atom halogenu, grupę cyjanową, C 1-6 -alk(en/in)il, C 1-6 -alk(en/in)iloksyl, C 1-6 -alk(en/in)ilosulfanyl, halogeno-c alk(en/in)il. Na ogół, R 3 jest wybrany z grupy obejmujące atom wodoru, atom halogenu, grupę cyjanową, C 1-6 -alkil, C 1-6 -alkiloksyl, C 1-6 -alkilosulfanyl, halogeno-c 1-6 -alkil. W celu dalszego zilustrowania, ale bez ograniczania wynalazku, w jednym z wykonań R 3 oznacza atom wodoru; w innym wykonaniu R 3 oznacza C alkil, taki jak metyl, etyl, tert-butyl; w innym wykonaniu R 3 oznacza C 1-6 -alkoksyl, taki jak metoksyl; w innym wykonaniu R 3 oznacza atom halogenu, takiego jak chlor, brom lub fluor; w innym wykonaniu R 3 oznacza C 1-6 -alkilosulfanyl, taki jak metylosulfanyl; w dalszym wykoaniu R 3 oznacza halogeno-c 1-6 -alkil, taki jak CF 3 ; a w innym wykonaniu R 3 oznacza halogeno-c 1-6 -alkiloksyl, taki jak trifluorometyloksyl. [0032] W innym wykonaniu, w związku o wzorze I, R 2 i R 3 razem tworzą heterocykl skondensowany z pierścieniem fenylowym wybrany z [0033] W innym wykonaniu, w związku o wzorze I R 4 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, atom halogenu, grupę cyjanową, C 1-6 -alk(en/in)il, C 1-6 -alk(en/in)iloksyl, C 1-6 -alk(en/in)ilosulfanyl, halogeno-c alk(en/in)il. Na ogół, R 4 jest wybrany z grupy obejmujące atom wodoru, atom halogenu, grupę cyjanową, C 1-6 -alkil, C 1-6 -alkiloksyl, C 1-6 -alkilosulfanyl, halogeno-c 1-6 -alkil. W celu dalszego zilustrowania, ale bez ograniczania wynalazku, w jednym z wykonań R 4 oznacza atom wodoru; w innym wykonaniu R 4 oznacza C alkoksyl, taki jak metoksyl; w innym wykonaniu R 4 oznacza atom halogenu, takiego jak fluor, brom lub chlor; w innym wykonaniu R 4 oznacza C 1-6 -alkil, taki jak metyl; a w innym wykonaniu R 4 oznacza halogeno-c alkil, taki jak CF 3. [0034] W jeszcze innym wykonaniu, w związku o wzorze I R 5 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, atom halogenu, grupę cyjanową, C 1-6 -alk(en/in)il, C 1-6 -alk(en/in)iloksyl, C 1-6 -alk(en/in)ilosulfanyl, halogeno- C 1-6 -alk(en/in)il, albo grupę NR x R y, w której R x i R y są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, C 1-6 -alk(en/in)il, cyjano-c 1-6 -alk(en/in)il, C 3-8 -cykloalk(en)il lub C 3-8 -cykloalk(en)ilo-c 1-6 -alk(en/in)il, albo grupę NR z R w -C 1-6 -alk(en/in)il, w której R z i R w są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, C 1-6 -alk(en/in)il, C 3-8 -cykloalk(en)il lub C 3-8 -cykloalk(en)ilo-c 1-6 -alk(en/in)il, pod warunkiem, że gdy jeden spośród R x i R y oznacza NR z R w -C 1-6 -alk(en/in)il, wówczas drugi jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, C 1-6 -alk(en/in)il, cyjano-c 1-6 -alk(en/in)il, C 3-8 -cykloalk(en)il lub C 3-8 -cykloalk(en)ilo-c 1-6 -alk(en/in)il; albo R x i R y razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą 3-7-członowy pierścień, który ewentualnie zawie- 6

8 ra jeden dodatkowy heteroatom. W innym wykonaniu, w związku o wzorze I R 5 jest wybrany spośród atomu wodoru, atomu halogenu, grupy cyjanowej, C 1-6 -alk(en/in)ilu, C 1-6 -alk(en/in)iloksylu, C 1-6 -alk(en/in)ilosulfanylu, halogeno-c 1-6 -alk(en/in)ilu. [0035] W innym wykonaniu, R 5 oznacza grupę NR x R y, w której R x i R y są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, C 1-6 -alk(en/in)il, cyjano-c 1-6 -alk(en/in)il, C 3-8 -cykloalk(en)il, C 3-8 -cykloalk(en)ilo- C 1-6 -alk(en/in)il, taką atom wodoru, cyjanometyl, C 1-6 -alk(en/in)il. W innym wykonaniu, R 5 oznacza grupę NR x R y, w której R x oznacza grupę NR z R w -C 1-6 -alk(en/in)il, w której R z i R w są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, C 1-6 -alk(en/in)il, C 3-8 -cykloalk(en)il lub C 3-8 -cykloalk(en)ilo-c 1-6 -alk(en/in)il, a R y jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, C 1-6 -alk(en/in)il, cyjano-c 1-6 -alk(en/in)il, C 3-8 -cykloalk(en)il lub C 3-8 -cykloalk(en)ilo-c 1-6 -alk(en/in)il. W innym wykonaniu, R 5 oznacza grupę NR x R y, w której R x i R y razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą 3-7-członowy pierścień, który ewentualnie zawiera jeden dodatkowy heteroatom, taki jak 1-morfolinyl, 1-piperydynyl, 1-azepinyl, 1-piperazynyl, 1-homopiperazynyl, 1- imidazolil, 1-pirolidynyl, 1-azetydynyl, 1-pirolil lub 1-pirazolil, ewentualnie podstawiony jedną lub więcej grupami wybranymi spośród C 1-6 -alki(en/in)ilu, hydroksylu, hydroksy-c 1-6 -alk(en/in)ilu, C 1-6 -alk(en/in)iloksy-c alk(en/in)ilu, np. jedną lub dwoma grupami wybranymi z grupy obejmującej hydroksyl, hydroksy-c 1-6 -alkil, C 1-6 -alkiloksy-c 1-6 -alkil, C 1-6 -alkil, a zwłaszcza jedną lub dwoma grupami wybranymi spośród hydroksylu, metoksymetylu i metylu. Na ogół, R 5 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru; atom halogenu; grupę cyjanową; C 1-6 -alkil; C 1-6 -alkiloksyl; C 1-6 -alkilosulfanyl; halogeno-c 1-6 -alkil; grupę NR x R y, w której R x i R y są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, C 1-6 -alkil, cyjanometyl; grupę NR x R y, w której R y jest wybrany spośród atomu wodoru i C 1-6 -alkilu, a R x oznacza grupę NR z R w -C 1-6 -alk(en/in)il, w której R z i R w są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru lub C 1-6 -alkil; 1-morfolinyl, 1-piperydynyl, 1-azepinyl, 1-piperazynyl, 1-homopiperazynyl, 1-imidazolil, 1-pirolidynyl, 1-azetydynyl, 1-pirolil lub pirazolil, ewentualnie podstawione jedną lub dwoma grupami wybranymi z grupy obejmującej hydroksyl, hydroksy-c 1-6 -alkil, C alkiloksy-c 1-6 -alkil, C 1-6 -alkil, a zwłaszcza jedną lub dwoma grupami wybranymi spośród hydroksylu, metoksymetylu i metylu. W celu dalszego zilustrowania, ale bez ograniczania wynalazku, w jednym z wykonań R 5 oznacza atom wodoru; w innym wykonaniu R 5 oznacza C 1-6 -alkil, taki jak metyl, etyl, tert-butyl; w innym wykonaniu, R 5 oznacza atom halogenu, takiego jak fluor, brom lub chlor; w innym wykonaniu R 5 oznacza C alkiloksyl, taki jak metoksyl; a w innym wykonaniu R 5 oznacza halogeno-c 1-6 -alkil, taki jak CF 3. [0036] W innym wykonaniu, w związku o wzorze I R 6 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, atom halogenu, C 1-6 -alk(en/in)il, halogeno-c 1-6 -alk(en/in)il. Na ogół, R 6 jest wybrany spośród atomu wodoru, atomu halogenu, C 1-6 -alkilu i halogeno-c 1-6 -alkilu. W celu dalszego zilustrowania, ale bez ograniczania wynalazku, w jednym z wykonań R 6 oznacza atom wodoru; a w innym wykonaniu R 6 oznacza atom halogenu, takiego jak fluor. [0037] W innym wykonaniu, w związku o wzorze I R 7 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, atom halogenu, C 1-6 -alk(en/in)il, halogeno-c 1-6 -alk(en/in)il. Na ogół, R 7 jest wybrany spośród atomu wodoru, atomu halogenu, C 1-6 -alkilu i halogeno-c 1-6 -alkilu. W celu dalszego zilustrowania, ale bez ograniczania wynalazku, w jednym z wykonań R 7 oznacza atom wodoru; w drugim wykonaniu R 7 oznacza atom halogenu, takiego jak fluor. [0038] W innym wykonaniu, w związku o wzorze I R 8 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, atom halogenu, C 1-6 -alk(en/in)il, halogeno-c 1-6 -alk(en/in)il, albo grupę NR x R y, w której R x i R y są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, C 1-6 -alk(en/in)il, cyjano-c 1-6 -alk(en/in)il, C 3-8 -cykloalk(en)il, C

9 cykloalk(en)ilo-c 1-6 -alk(en/in)il, albo grupę NR z R w -C 1-6 -alk(en/in)il, w której R z i R w są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, C 1-6 -alk(en/in)il, C 3-8 -cykloalk(en)il lub C 3-8 -cykloalk(en)ilo-c 1-6 -alk(en/in)il, pod warunkiem, że gdy jeden spośród R x i R y oznacza NR z R w -C 1-6 -alk(en/in)il, wówczas drugi jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, C 1-6 -alk(en/in)il, cyjano-c 1-6 -alk(en/in)il, C 3-8 -cykloalk(en)il lub C cykloalk(en)ilo-c 1-6 -alk(en/in)il; albo R x i R y razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą 3-7- członowy pierścień, który ewentualnie zawiera jeden dodatkowy heteroatom. W innym wykonaniu, w związku o wzorze I R 8 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, atom halogenu, C 1-6 -alk(en/in)il, halogeno-c 1-6-alk(en/in)il, albo grupę NR x R y, w której R x i R y są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, C 1-6 -alk(en/in)il, cyjano-c 1-6 -alk(en/in)il, C 3-8 -cykloalk(en)il, C 3-8 -cykloalk(en)ilo-c 1-6 -alk(en/in)il. W innym wykonaniu, R 8 oznacza grupę NR x R y, w której R x i R y są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, C 1-6 -alk(en/in)il, cyjano-c 1-6 -alk(en/in)il, C 3-8 -cykloalk(en)il, C 3-8 -cykloalk(en)ilo-c 1-6 -alk(en/in)il, i mają znaczenie takie jak atom wodoru, cyjanometyl, C 1-6 -alk(en/in)il. W innym wykonaniu, R 8 oznacza grupę NR x R y, w której R x oznacza grupę NR z R w -C 1-6 -alk(en/in)il, w której R z i R w są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, C 1-6 -alk(en/in)il, C 3-8 -cykloalk(en)il lub C 3-8 -cykloalk(en)ilo-c 1-6 -alk(en/in)il, a R y jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, C 1-6 -alk(en/in)il, cyjano-c 1-6 -alk(en/in)il, C 3-8 -cykloalk(en)il lub C cykloalk(en)ilo-c 1-6 -alk(en/in)il. W innym wykonaniu, R 8 oznacza grupę NR x R y, w której R x i R y razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą 3-7-członowy pierścień, który ewentualnie zawiera jeden dodatkowy heteroatom, taki jak 1-morfolinyl, 1-piperydynyl, 1-azepinyl, 1-piperazynyl, 1-homopiperazynyl, 1- imidazolil, 1-pirolidynyl, 1-azetydynyl, 1-pirolil lub pirazolil, ewentualnie podstawione jedną lub więcej grupami wybranymi spośród C 1-6 -alk(en/in)ilu, hydroksylu, hydroksy-c 1-6 -alk(en/in)ilu, C 1-6 -alk(en/in)iloksy-c alk(en/in)ilu, np. jedną lub dwoma grupami wybranymi spośród hydroksylu, hydroksy-c 1-6 -alk(en/in)ilu, C alkiloksy-c 1-6 -alkilu, C 1-6 -alkilu, a zwłaszcza jedną lub dwoma grupami wybranymi spośród hydroksylu, metoksymetylu i metylu. Na ogół, R 8 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru; atom halogenu; grupę cyjanową; C 1-6 -alkil; C 1-6 -alkiloksyl; C 1-6 -alkilosulfanyl; halogeno-c 1-6 -alkil; grupę NR x R y, w której R x i R y są niezależnie wybrane spośród atomu wodoru, C 1-6 -alkilu, cyjanometylu; grupę NR x R y, w której R y jest wybrany spośród atomu wodoru lub C 1-6 -alkilu, a R x oznacza grupę NR z R w -C 1-6 -alk(en/in)il, w której R z i R w są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru lub C 1-6 -alkil; 1-morfolinyl, 1-piperydynyl, 1-azepinyl, 1- piperazynyl, 1-homopipe-razynyl, 1-imidazolil, 1-pirolidynyl, 1-azetydynyl, 1-pirolil lub pirazolil, ewentualnie podstawione jedną lub dwoma grupami wybranymi spośród hydroksylu, hydroksy-c 1-6 -alkilu, C 1-6 -alkiloksy- C 1-6 -alkilu, C 1-6 -alkilu, a zwłaszcza jedną lub dwoma grupami wybranymi spośród hydroksylu, metoksymetylu i metylu. W celu dalszego zilustrowania, ale bez ograniczania wynalazku, w jednym z wykonań R 8 oznacza atom wodoru; w drugim wykonaniu R 8 oznacza atom halogenu, takiego jak fluor lub brom; w innym wykonaniu R 8 oznacza C 1-6 -alkil, taki jak metyl; w jeszcze innym wykonaniu R 8 oznacza halogeno-c 1-6 -alkil, taki jak CF 3 ; a w innym wykonaniu R 8 oznacza grupę NR x R y, w której R x oznacza atom wodoru, a R y oznacza C alkil, taki jak metyl. [0039] W innym wykonaniu, w związku o wzorze I R 9 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, atom halogenu, C 1-6 -alk(en/in)il, halogeno-c 1-6 -alk(en/in)il. Na ogół, R 9 jest wybrany spośród atomu wodoru, atomu halogenu, C 1-6 -alkilu, halogeno-c 1-6 -alkilu. W celu dalszego zilustrowania, ale bez ograniczania wynalazku, w jednym z wykonań R 9 oznacza atom wodoru. [0040] Na ogół, związek o wzorze I zawiera w pierścieniu(ach) fenylowym(ch) co najmniej jeden podstawnik, wybrany z jednego spośród R 1 -R 9, który jest różny od atomu wodoru, taki jak 1, 2, 3 lub 4 podstawniki w 8

10 pierścieniu(ach) fenylowym(ch), wybrane z jednego spośród R 1 -R 9, który(e) jest(są) różny(e) od atomu wodoru, zaś pozostałe podstawniki oznaczają atomy wodoru. A zatem, w innym wykonaniu, w jednym z dwóch pierścieni fenylowych obecny jest 1 podstawnik wybrany z jednego spośród R 1 -R 9, który jest różny od atomu wodoru, taki jak jeden podstawnik wybrany spośród R 1 -R 5, lub podstawnik wybrany spośród R 6 -R 9. W innym wykonaniu, w dowolnym spośród pierścieni fenylowych obecne są 2 podstawniki wybrane spośród R 1 -R 9, które są różne od atomu wodoru, takie jak 1 podstawnik wybrany spośród R 1 -R 5, a drugi wybrany spośród R 6 -R 9, albo obywa podstawniki są wybrane spośród R 1 -R 5 ; w takim przypadku R 2 i R 3 razem mogą tworzyć heterocykl, jak określony powyżej. W innym wykonaniu, w dowolnym spośród dwóch pierścieni fenylowych obecne są 3 podstawniki wybrane spośród R 1 -R 9, które są różne od atomu wodoru, takie jak 2 podstawniki wybrane spośród R 1 -R 5 i ostatni podstawnik wybrany spośród R 6 -R 9. Jak wspomniano, w każdym z tych wykonań pozostałe podstawniki oznaczają atomy wodoru. W celu dalszego zilustrowania, ale bez ograniczania wynalazku, poniżej przedstawiono kilka typowych wykonań. [0041] Tak więc, w innym wykonaniu, w związku o wzorze I obecny jest jeden podstawnik, którym jest R 2 o znaczeniu określonym powyżej, z wyjątkiem atomu wodoru. W innym wykonaniu, w związku o wzorze I obecny jest jeden podstawnik, którym jest R 3 o znaczeniu określonym powyżej, z wyjątkiem atomu wodoru. W innym wykonaniu, w związku o wzorze I obecne są dwa podstawniki, którymi są R 3 i R 8 o znaczeniu określonym powyżej, z wyjątkiem atomu wodoru. W innym wykonaniu, w związku o wzorze I obecne są dwa podstawniki, którymi są R 3 i R 6 o znaczeniu określonym powyżej, z wyjątkiem atomu wodoru. W innym wykonaniu, w związku o wzorze I obecne są dwa podstawniki, którymi są R 3 i R 7 o znaczeniu określonym powyżej, z wyjątkiem atomu wodoru. W następnym wykonaniu, w związku o wzorze I obecne są dwa podstawniki, którymi są R 1 i R 3 o znaczeniu określonym powyżej, z wyjątkiem atomu wodoru. W kolejnym wykonaniu, w związku o wzorze I obecne są dwa podstawniki, którymi są R 2 i R 3 o znaczeniu określonym powyżej, z wyjątkiem atomu wodoru, a w tym przypadku R 2 i R 3 razem mogą tworzyć heterocykl, jak określony powyżej. W kolejnym wykonaniu, w związku o wzorze I obecne są trzy podstawniki, którymi są R 1, R 3 i R 8 o znaczeniu określonym powyżej, z wyjątkiem atomu wodoru. Jak wspomniano powyżej, w każdym przypadku, pozostałe podstawniki oznaczają atomy wodoru. [0042] W innym wykonaniu, związkiem o wzorze I jest związek wybrany spośród następujących związków: 4-[2-(4-fluorofenylosulfanylo)-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyna, 4-[2-(4-chlorofenylosulfanylo)-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyna, 4-[2-(4-metoksyfenylosulfanylo)-5-metylo-fenylo]-1,2,3,6-tetra-hydropirydyna, 4-(5-metylo-2-p-tolilosulfanylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyna, 4-[2-(4-fluorofenylosulfanylo)-5-metylo-fenylo]-1,2,3,6-tetra-hydropirydyna, 4-[2-(4-chlorofenylosulfanylo)-5-metylo-fenylo]-1,2,3,6-tetra-hydropirydyna, 4-[2-(2,4-dimetylofenylosulfanylo)-fenylo]-1,2,3,6-tetra-hydropirydyna, 4-[2-(4-chlorofenylosulfanylo)-5-trifluorometylo-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyna, 4-[2-(4-fluoro-2-metylofenylosulfanylo)-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyna, 4-[2-(4-chlorofenylosulfanylo)-4-fluoro-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyna, 4-[4-fluoro-2-(p-tolilosulfanylo)-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydro-pirydyna, 4-[4-fluoro-2-(4-metoksyfenylosulfanylo)-fenylo]-1,2,3,6-tetra-hydropirydyna, 4-[2-(2,4-dimetylofenylosulfanylo)-5-metylo-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyna, 4-[2-(2,4-dimetylofenylosulfanylo)-5-trifluorometylo-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyna, 9

11 4-(2-p-tolilosulfanylo-5-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyna, 4-[2-(4-fluoro-2-metylofenylosulfanylo)-5-metylo-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyna, 4-[5-bromo-2-(2,4-dimetylofenylosulfanylo)-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyna, 4-[2-(4-chlorofenylosulfanylo)-5-fluoro-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyna, 4-[5-fluoro-2-(4-metoksyfenylosulfanylo)-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyna, 4-[2-(2,4-dichlorofenylosulfanylo)-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydro-pirydyna, 4-[2-(4-chloro-2-fluoro-fenylosulfanylo)-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyna, 4-[2-(3-metoksyfenylosulfanylo)-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydro-pirydyna, 4-[3-fluoro-2-(4-metoksyfenylosulfanylo)-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyna, 4-[2-(2-chlorofenylosulfanylo)-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyna, 4-[2-(2-chloro-4-metoksyfenylosulfanylo)-fenylo]-1,2,3,6-tetra-hydropirydyna, 4-[2-(2-fluorofenylosulfanylo)-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyna, 4-[2-(2-bromofenylosulfanylo)-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyna, 4-[2-(4-bromofenylosulfanylo)-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyna, 4-(2-p-tolilosulfanylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyna, 4-[2-(4-chloro-2-metylofenylosulfanylo)-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyna, 4-[2-(4-trifluorometylo-fenylosulfanylo)-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyna, 4-[2-(2,3-dichloro-fenylosulfanylo)-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydro-pirydyna, 4-[2-(2,3-dimetylo-fenylosulfanylo)-fenylo-1,2,3,6-tetrahydro-pirydyna, 4-[2-(3,4-dimetylo-fenylosulfanylo)-fenylo-1,2,3,6-tetrahydro-pirydyna, 4-[2-(2-metoksy-5-metylo-fenylosulfanylo)-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyna, 4-[2-(2-chloro-4-fluoro-fenylosulfanylo)-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyna, 4-[2-(4-metoksy-2-metylo-fenylosulfanylo)-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyna, 4-[2-(2-fluoro-4-metoksy-fenylosulfanylo)-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyna, 4-[2-(2,4-dimetylo-fenylosulfanylo)-5-fluoro-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyna, 4-(5-fluoro-2-fenylosulfanylo-fenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyna, 4-[5-fluoro-2-(4-fluoro-fenylosulfanylo)-fenylo]-1,2,3,6-tetra-hydropirydyna, 4-(2-m-tolilosulfanylo-fenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyna, 4-[2-(4-fluoro-3-metoksy-fenylosulfanylo)-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyna, 4-[2-(2-bromo-4-fluoro-fenylosulfanylo)-fenylo]-1,2,3,6-tetra-hydropirydyna, 4-[2-(2-chloro-4-fluoro-fenylosulfanylo)-5-fluoro-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyna, 4-[2-(2,4-dichloro-fenylosulfanylo)-5-fluoro-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyna, 4-[2-(3-chloro-fenylosulfanylo)-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydro-pirydyna, 4-[2-(2-metoksy-fenylosulfanylo)-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydro-pirydyna, 4-[2-(2,4-dichloro-fenylosulfanylo)-5-metylo-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyna, 4-[2-(4-chloro-2-fluoro-fenylosulfanylo)-5-metylo-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyna, 4-[2-(4-chloro-2-metylo-fenylosulfanylo)-5-metylo-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyna, 4-[2-(2-fluoro-4-metylo-fenylosulfanylo)-5-metylo-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyna, 4-[2-(2,4-difluoro-fenylosulfanylo)-5-metylo-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyna, 4-[2-(2-chloro-4-fluoro-fenylosulfanylo)-5-metylo-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyna, 4-[2-(2-bromo-4-fluoro-fenylosulfanylo)-5-metylo-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyna, 10

12 4-[2-bromo-4-metylo-fenylosulfanylo)-5-metylo-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyna, 4-[2-(2-bromo-fenylosulfanylo)-5-metylo-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyna, 4-[2-(4-bromo-fenylosulfanylo)-5-metylo-fenylo]-1,2,3,6-tetra-hydropirydyna, 4-(5-metylo-2-o-tolilosulfanylo-fenylo)-1,2,3,6-tetrahydro-pirydyna, 4-[2-(4-metoksy-2-metylo-fenylosulfanylo)-5-metylo-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyna, 4-[2-(2-fluoro-4-metoksy-fenylosulfanylo)-5-metylo-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyna, 4-[2-(3,4-dichloro-fenylosulfanylo)-5-metylo-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyna, 4-[2-(2-chloro-4-metylo-fenylosulfanylo)-5-metylo-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyna, 4-[2-(2-fluoro-4-metylo-fenylosulfanylo)-fenylo]-1,2,3,6-tetra-hydropirydyna, 4-[2-(3,4-dichloro-fenylosulfanylo)-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydro-pirydyna, 4-[2-(4-bromo-2-fluoro-fenylosulfanylo)-fenylo]-1,2,3,6-tetra-hydropirydyna, 4-[2-(4-bromo-2-metylo-fenylosulfanylo)-fenylo]-1,2,3,6-tetra-hydropirydyna, 4-[2-(2,4-difluoro-fenylosulfanylo)-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydro-pirydyna, 4-[2-(2-bromo-4-metylo-fenylosulfanylo)-fenylo]-1,2,3,6-tetra-hydropirydyna, 4-[2-(4-chloro-2-metoksy-fenylosulfanylo)-fenylo]-1,2,3,6-tetra-hydropirydyna, 4-[5-fluoro-2-(2-fluoro-4-metoksy-fenylosulfanylo)-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyna, 4-[2-(2-chloro-4-metoksy-fenylosulfanylo)-5-fluoro-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyna, 4-[5-fluoro-2-(2-fluoro-4-metylo-fenylosulfanylo)-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyna, 4-[2-(2-chloro-4-metylo-fenylosulfanylo)-5-fluoro-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyna, 4-[2-(4-chloro-2-fluoro-fenylosulfanylo)-5-fluoro-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyna, 4-[5-fluoro-2-(4-metoksy-2-metylo-fenylosulfanylo)-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyna, 4-[2-(2,3-dimetylo-fenylosulfanylo)-5-metylo-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyna, 4-[5-metylo-2-(3-metylo-fenylosulfanylo)-fenylo]-1,2,3,6-tetra-hydropirydyna, 4-[2-(2-fluoro-fenylosulfanylo)-5-metylo-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyna, 4-[2-(2-chloro-fenylosulfanylo)-5-metylo-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyna, 4-[2-(3,4-dimetylo-fenylosulfanylo)-5-metylo-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyna, 4-[2-(4-chloro-2-metoksy-fenylosulfanylo)-5-metylo-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyna, 4-[2-(2,3-difluoro-fenylosulfanylo)-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydro-pirydyna, 4-[2-(2-chloro-4-metylo-fenylosulfanylo)-fenylo]-1,2,3,6-tetra-hydropirydyna, 4-[2-(2,3-difluoro-fenylosulfanylo)-5-metylo-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyna, 4-[2-(3-chloro-2-fluoro-fenylosulfanylo)-5-metylo-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyna, 4-[2-(3-fluoro-2-metylo-fenylosulfanylo)-fenylo]-1,2,3,6-tetra-hydropirydyna, 4-[2-(3-chloro-2-metylo-fenylosulfanylo)-fenylo]-1,2,3,6-tetra-hydropirydyna, 4-[2-(3-fluoro-2-metylo-fenylosulfanylo)-5-metylo-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyna, 4-[2-(3-fluoro-fenylosulfanylo)-5-metylo-fenylo]-1,2,3,6-tetra-hydropirydyna, 4-[2-(3-chloro-fenylosulfanylo)-5-metylo-fenylo]-1,2,3,6-tetra-hydropirydyna, 4-[2-(3-bromo-fenylosulfanylo)-5-metylo-fenylo]-1,2,3,6-tetra-hydropirydyna, 4-[2-(3-metoksy-fenylosulfanylo)-5-metylo-fenylo]-1,2,3,6-tetra-hydropirydyna, 4-[5-metylo-2-(3-trifluorometylo-fenylosulfanylo)-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyna, 4-[2-(2-metoksy-fenylosulfanylo)-5-metylo-fenylo]-1,2,3,6-tetra-hydropirydyna, 11

13 4-[2-(2-etylo-fenylosulfanylo)-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyna, 4-[2-(4-etylo-fenylosulfanylo)-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyna, 4-[2-(2-tert-butylo-fenylosulfanylo)-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydro-pirydyna, 4-[2-(4-tert-butylo-fenylosulfanylo)-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydro-pirydyna, 4-[2-(3-fluoro-fenylosulfanylo)-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydro-pirydyna, 4-[2-(2-trifluorometylo-fenylosulfanylo)-fenylo]-1,2,3,6-tetra-hydropirydyna, 4-[2-(3-trifluorometylo-fenylosulfanylo)-fenylo]-1,2,3,6-tetra-hydropirydyna, 4-[2-(4-trifluorometoksy-fenylosulfanylo)-fenylo]-1,2,3,6-tetra-hydropirydyna, 4-[2-(4-metylosulfanylo-fenylosulfanylo)-fenylo]-1,2,3,6-tetra-hydropirydyna, 4-[2-(3,5-dimetylo-fenylosulfanylo)-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydro-pirydyna, 4-[2-(2,5-dimetylo-fenylosulfanylo)-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydro-pirydyna, 4-[2-(2,5-dichloro-fenylosulfanylo)-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydro-pirydyna, 4-[2-(3,5-dichloro-fenylosulfanylo)-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydro-pirydyna, 4-[2-(3-chloro-4-fluoro-fenylosulfanylo)-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyna, 4-[2-(2,4,6-trimetylo-fenylosulfanylo)-fenylo]-1,2,3,6-tetra-hydropirydyna, 4-[5-metyloamino-2-(4-metylo-fenylosulfanylo)-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyna, 4-[5-fluoro-2-(2-metoksy-fenylosulfanylo)-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyna, 4-(5-fluoro-2-o-tolilosulfanylo-fenylo)-1,2,3,6-tetrahydro-pirydyna, 4-(5-fluoro-2-p-tolilosulfanylo-fenylo)-1,2,3,6-tetrahydro-pirydyna, 4-[2-(benzo[1,3]dioksol-5-ilosulfanylo)-5-metylo-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyna, 4-[2-(2-chloro-4-metoksy-fenylosulfanylo)-5-metylo-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyna, 4-[2-(2,3-dichloro-fenylosulfanylo)-5-metylo-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyna, 4-[2-(3-chloro-2-metylo-fenylosulfanylo)-5-metylo-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyna, 4-[2-(benzo[1,3]dioksol-5-ilosulfanylo)-fenylo]-1,2,3,6-tetra-hydropirydyna, 4-[5-fluoro-2-(3-fluoro-fenylosulfanylo)-fenylo]-1,2,3,6-tetra-hydropirydyna, 4-(5-fluoro-2-m-tolilosulfanylo)-fenylo)-1,2,3,6-tetrahydro-pirydyna, 4-[5-fluoro-2-(3-metoksy-fenylosulfanylo)-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyna, 4-[2-(3-chloro-fenylosulfanylo)-5-fluoro-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyna, 4-[2-(2-chloro-fenylosulfanylo)-5-fluoro-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyna, 4-[4-fluoro-2-(4-metylofenylosulfanylo)-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyna, 4-[2-(4-bromo-2-fluoro-fenylosulfanylo)-5-fluoro-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyna, 4-[2-(4-fluoro-3-metoksy-fenylosulfanylo)-5-metylo-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyna, 4-[2-(3-fluoro-4-metylo-fenylosulfanylo)-5-metylo-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyna, 4-[5-fluoro-2-(4-metoksy-fenylosulfanylo)-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyna, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól. Uważa się, że każdy z tych związków stanowi konkretne wykonanie i może być przedmiotem odrębnych zastrzeżeń. [0043] Jak wspomniano powyżej, większość spośród badanych związków ma skojarzone działanie hamowania wychwytu zwrotnego serotoniny i hamowania wychwytu norepinefryny, a kilka związków wybranych spośród następujących: 4-[2-(2,3-dimetylo-fenylosulfanylo)-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydro-pirydyna, 4-[2-(4-metoksy-2-metylo-fenylosulfanylo)-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyna, 12

14 4-[2-(2-fluoro-4-metylo-fenylosulfanylo)-5-metylo-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyna, 4-[2-(2-fluoro-4-metoksy-fenylosulfanylo)-5-metylo-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyna, 4-[2-(2,3-difluoro-fenylosulfanylo)-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydro-pirydyna, 4-[2-(2-chloro-4-metylo-fenylosulfanylo)-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyna, 4-[2-(3-chloro-2-fluoro-fenylosulfanylo)-5-metylo-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyna, 4-[2-(3-fluoro-2-metylo-fenylosulfanylo)-fenylo]-1,2,3,6-tetra-hydropirydyna, 4-[2-(3-fluoro-2-metylo-fenylosulfanylo)-5-metylo-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyna, albo 4-[2-(3-fluoro-4-metylo-fenylosulfanylo)-5-metylo-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyna, w zamieszczonym tu teście wykazało hamowanie wychwytu zwrotnego serotoniny, ale nie wykazało hamowania wychwytu norepinefryny. [0044] Wynalazek obecny obejmuje również sole związków według wynalazku, typowo sole farmaceutycznie dopuszczalne. Sole takie obejmują farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami, farmaceutycznie dopuszczalne sole z metalami, sole amonowe i alkilowane sole amoniowe. Sole addycyjne z kwasami obejmują sole z kwasami nieorganicznymi, jak również z kwasami organicznymi. [0045] Reprezentatywne przykłady odpowiednich kwasów nieorganicznych obejmują kwas solny, bromowodorowy, jodowodorowy, fosforowy, siarkowy, sulfamowy, azotowy, itp. Reprezentatywne przykłady odpowiednich kwasów organicznych obejmują kwas mrówkowy, octowy, trichlorooctowy, trifluorooctowy, propionowy, benzoesowy, cynamonowy, cytrynowy, fumarowy, glikolowy, itakonowy, mlekowy, metanosulfonowy, maleinowy, jabłkowy, malonowy, migdałowy, szczawiowy, pikrynowy, pirogronowy, salicylowy, bursztynowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, winowy, askorbinowy, pamoesowy, bismetylenosalicylowy, etanodisulfonowy, glukonowy, cytrakonowy, asparaginowy, stearynowy, palmitynowy, EDTA, glikolowy, p-aminobenzoesowy, glutaminowy, benzenosulfonowy, kwasy p-toluenosulfonowe, kwasy teofilinooctowe, jak również 8- halogenoteofiliny, na przykład 8-bromoteofilina, itp. [0046] Przykłady soli z metalami obejmują sole litu, sodu, potasu, magnezu, itp. [0047] Przykłady soli amonowych i alkilowanych soli amoniowych obejmują sole amonowe, metyloamoniowe, dimetyloamoniowe, trimetyloamoniowe, etyloamoniowe, hydroksyetyloamoniowe, dietyloamoniowe, n- butyloamoniowe, sec-butyloamoniowe, tert-butyloamoniowe, tetrametyloamoniowe, itp. [0048] Ponadto, związki według wynalazku mogą występować w postaciach niesolwatowanych, jak również w postaci solwatów z farmaceutycznie dopuszczalnymi rozpuszczalnikami, takimi jak woda, etanol, itp. Zasadniczo uważa się, że dla celów niniejszego wynalazku postaci solwatowane są równoważne niesolwatowanym. [0049] Związki według wynalazku mogą mieć jedno lub więcej centrów asymetrycznych i w zakres wynalazku wchodzą wszystkie izomery optyczne (tj. enancjomery lub diastereomery), jak również rozdzielone, czyste lub częściowo oczyszczone izomery optyczne oraz dowolne ich mieszaniny, łącznie z mieszaninami racemicznymi. [0050] Postaci racemiczne można rozdzielić na antypody optyczne znanymi metodami, na przykład, przez rozdzielenie ich diastereomerycznych soli optycznie aktywnym kwasem i uwolnienie optycznie aktywnej aminy przez działanie zasadą. Inne sposoby rozdzielania racematów na antypody optyczne są oparte na chromatografii na optycznie aktywnej matrycy. Racemiczne związki według wynalazku można również rozdzielić na ich optyczne antypody, np. metodą krystalizacji frakcyjnej soli d- lub l- (winianów, migdalanów lub kamfo- 13

15 rosulfonianów). Związki według wynalazku można także rozdzielić przez wytworzenie diastereomerycznych pochodnych. [0051] Można stosować inne sposoby rozdzielania izomerów optyczny, znane specjalistom w tej dziedzinie techniki. Sposoby takie obejmują metody omówione przez J. Jacques, A. Collet i S. Wilen w Enantiomers, Racemates, and Resolutions, John Wiley and Sons, Nowy Jork (1981). [0052] Optycznie aktywne związki można również wytworzyć z aktywnych optycznie substancji wyjściowych lub przez stereoselektywną syntezę. [0053] Ponadto, gdy w cząsteczce obecne jest podwójne wiązanie lub całkowicie nasycony albo częściowo nasycony układ pierścieniowy, można wytworzyć izomery geometryczne. Zakresem wynalazku objęto wszystkie izomery geometryczne, jako rozdzielone, czyste lub częściowo oczyszczone izomery geometryczne lub ich mieszaniny. Podobnie, izomery geometryczne mogą tworzyć cząsteczki zawierające wiązanie o ograniczonej rotacji. Izomery takie również wchodzą w zakres wynalazku. [0054] Ponadto, niektóre związki według wynalazku mogą również występować w różnych postaciach tautomerycznych i w zakres wynalazku wchodzą wszystkie formy tautomeryczne, które mogą być utworzone przez związki według wynalazku. [0055] Jak wspomniano powyżej, związki o wzorze I są inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny, a zatem mogą być stosowane do leczenia, łącznie z zapobieganiem, zaburzeń afektywnych, takich jak depresja, stany lękowe, obejmujące zespół lęku uogólnionego, zaburzenia paniczne i zaburzenia obsesyjnokompulsywne. [0056] Tak więc, w jednym z aspektów, wynalazek dotyczy związku o wzorze I do stosowania jako lek. [0057] Wynalazek obecny dotyczy również kompozycji farmaceutycznej zawierającej związek o wzorze I oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub rozcieńczalnik. Kompozycja może zawierać dowolny z opisanych tu związków o wzorze I. [0058] W jednym z wykonań, związek o wzorze I jest obecny w kompozycji farmaceutycznej w ilości od około 0,001 do około 100 mg/kg ciężaru ciała dziennie. [0059] Wynalazek obecny dotyczy również zastosowania związku o wzorze I do wytwarzania leku do leczenia choroby lub zaburzenia, w którym korzystne jest zahamowanie wychwytu zwrotnego serotoniny. Lek ten może zawierać dowolny z opisanych tu związków o wzorze I. [0060] W szczególności, wynalazek obecny dotyczy także zastosowania związku o wzorze I do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń afektywnych. [0061] W innym wykonaniu, wynalazek obecny dotyczy także zastosowania związku o wzorze I do wytwarzania leku do leczenia depresji. [0062] W innym wykonaniu, wynalazek obecny dotyczy także zastosowania związku o wzorze I do wytwarzania leku do leczenia stanów lękowych. [0063] W innym wykonaniu, wynalazek obecny dotyczy także zastosowania związku o wzorze I do wytwarzania leku do leczenia zespołu lęku uogólnionego. [0064] W innym wykonaniu, wynalazek obecny dotyczy także zastosowania związku o wzorze I do wytwarzania leku do leczenia zespołu lęku społecznego. [0065] W innym wykonaniu, wynalazek obecny dotyczy także zastosowania związku o wzorze I do wytwarzania leku do leczenia zespołu stresu pourazowego. 14

16 [0066] W innym wykonaniu, wynalazek obecny dotyczy także zastosowania związku o wzorze I do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń obsesyjno-kompulsywnych. [0067] W innym wykonaniu, wynalazek obecny dotyczy także zastosowania związku o wzorze I do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń panicznych. [0068] W innym wykonaniu, wynalazek obecny dotyczy także zastosowania związku o wzorze I do wytwarzania leku do leczenia ataków paniki. [0069] W innym wykonaniu, wynalazek obecny dotyczy także zastosowania związku o wzorze I do wytwarzania leku do leczenia fobii specyficznych. [0070] W innym wykonaniu, wynalazek obecny dotyczy także zastosowania związku o wzorze I do wytwarzania leku do leczenia fobii społecznej. [0071] W innym wykonaniu, wynalazek obecny dotyczy także zastosowania związku o wzorze I do wytwarzania leku do leczenia agorafobii. [0072] W innym aspekcie, wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania związku o wzorze I, obejmującego a) odblokowanie lub odszczepienie od polimerowego nośnika związku o wzorze II w którym R 1 -R 9 mają uprzednio podane znaczenia, a R oznacza grupę tert-butylową, metylową, etylową, allilową lub benzylową albo R OCO oznacza grupę karbaminianową osadzoną na stałym nośniku, albo b) transformację chemiczną związku o wzorze III do odpowiedniego związku diazoniowego, a następnie reakcję z tiofenolem o wzorze IV 15

17 w którym R 1 -R 9 mają uprzednio podane znaczenia, albo c) odwodnienie i ewentualnie jednoczesne odblokowanie związku o wzorze V w którym R 1 -R 9 mają uprzednio podane znaczenia, a R oznacza albo atom wodoru albo może oznaczać karbaminian R OCO, w którym R oznacza grupę tert-butylową, metylową, etylową, allilową lub benzylową, albo R OCO oznacza grupę karbaminianową osadzoną na stałym nośniku. Kompozycje farmaceutyczne [0073] Związki według wynalazku można podawać same albo w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami lub substancjami pomocniczymi, w dawce pojedynczej lub w dawkach wielokrotnych. Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku można formułować z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami lub rozcieńczalnikami, jak również z innymi znanymi adiuwantami i substancjami pomocniczymi, zgodnie z konwencjonalnymi technikami, takimi jak ujawnione w Remington: Science and Practice of Pharmacy, wyd. 19, wyd. Gennaro, wyd. Mack Publishing Co., Easton, PA, [0074] Kompozycje farmaceutyczne można w szczególności formułować do podawania dowolną odpowiednią drogą, taką jak podawanie doustne, doodbytnicze, donosowe, dopłucne, miejscowe (obejmujące podawanie dopoliczkowe i podjęzykowe), przezskórne, dozbiornikowe, śródotrzewnowe, dopochwowe i pozajelitowe (obejmujące podawanie podskórne, domięśniowe, dooponowe, dożylne i śródskórne), przy czym ko- 16

18 rzystna jest droga doustna. Należy podkreślić, że korzystna droga podawania zależeć będzie od ogólnego stanu i wieku leczonego pacjenta, charakteru leczonego stanu i wybranego składnika aktywnego. [0075] Kompozycje farmaceutyczne do podawania doustnego obejmują stałe postaci użytkowe, takie jak kapsułki, tabletki, drażetki, pigułki, pastylki, proszki i granulki. W razie potrzeby, można je wytworzyć z powłoczkami, takimi jak powłoczki rozpuszczające się w jelitach, albo można je formułować, tak aby zapewnić kontrolowane uwalnianie składnika aktywnego, takie jak uwalnianie opóźnione lub przedłużone, zgodnie ze sposobami dobrze znanymi w technice. [0076] Ciekłe postaci użytkowe do podawania doustnego obejmują roztwory, emulsje, zawiesiny, syropy i eliksiry. [0077] Kompozycje farmaceutyczne do podawania pozajelitowego obejmują sterylne wodne i niewodne roztwory, dyspersje, zawiesiny lub emulsje do wstrzykiwania, jak również sterylne proszki do rekonstytuowania przed użyciem w sterylnych roztworach lub dyspersjach nadających się do wstrzykiwania. W zakres obecnego wynalazku wchodzą również preparaty do wstrzykiwania typu depot. [0078] Inne odpowiednie postaci do podawania obejmują czopki, spraye, maści, kremy, żele, środki do inhalacji, plastry na skórę, implanty, itd. [0079] Typowa dawka doustna mieści się w zakresie od około 0,001 do około 100 m/kg ciężaru ciała dziennie, korzystnie od około 0,01 do około 50 mg/kg ciężaru ciała dziennie, a bardziej korzystnie od około 0,05 do około 10 mg/kg ciężaru ciała dziennie i jest podawana w jednej lub więcej dawkach, na przykład od 1 do 3 dawek. Dokładne dawkowanie zależy od częstości i sposobu podawania, płci, wieku, ciężaru ciała i ogólnego stanu zdrowia leczonego pacjenta, od charakteru i zaawansowania leczonego stanu i chorób towarzyszących oraz od innych czynników, które są oczywiste dla specjalistów w tej dziedzinie techniki. [0080] Formulacje można dogodnie wytwarzać jako dawki jednostkowe sposobami znanymi specjalistom w tej dziedzinie techniki. Typowa postać użytkowa dawki jednostkowej do podawania doustnego jeden lub więcej razy dziennie, na przykład 1 do 3 razy dziennie, może zawierać od 0,01 do około 1000 mg, korzystnie od około 0,05 do około 500 mg, a bardziej korzystnie od około 0,5 mg do około 200 mg. [0081] Przy podawaniu pozajelitowym, takim jak podawanie dożylne, dooponowe, domięśniowe i podobne, typowo dawki stanowią około połowę dawki stosowanej do podawania doustnego. [0082] Związki według wynalazku zasadniczo stosuje się jako wolną substancję lub jako jej farmaceutycznie dopuszczalną sól. Jednym z przykładów jest sól addycyjna z kwasem związku stosowanego w postaci wolnej zasady. Gdy związek o wzorze (I) stanowi wolna zasada, sole wytwarza się w konwencjonalny sposób przez działanie na roztwór lub zawiesinę wolnej zasady o wzorze (I) chemicznym równoważnikiem farmaceutycznie dopuszczalnego kwasu. Reprezentatywne przykłady wymieniono powyżej. [0083] Do podawania pozajelitowego można stosować roztwory nowych związków o wzorze (I) w sterylnych roztworach wodnych, wodnych roztworach glikolu propylenowego, wodnych roztworach witaminy E lub w roztworach oleju sezamowego albo oleju z orzechów ziemnych. Takie wodne roztwory korzystnie w razie potrzeby powinny być buforowane, najpierw traktowane ciekłym rozcieńczalnikiem nadającym izotoniczność, a następnie wystarczającą ilością soli fizjologicznej lub glukozy. Wodne roztwory są szczególnie odpowiednie do podawania dożylnego, domięśniowego, podskórnego i śródotrzewnowego. Sterylne wodne ośrodki można łatwo wytworzyć standardowymi technikami, znanymi specjalistom w tej dziedzinie. [0084] Odpowiednie nośniki farmaceutyczne obejmują obojętne stałe rozcieńczalniki lub wypełniacze, sterylny wodny roztwór oraz różne rozpuszczalniki organiczne. Przykładami stałych nośników są laktoza, terra 17

19 alba, sacharoza, cyklodekstryna, talk, żelatyna, agar, pektyna, guma arabska, stearynian magnezu, kwas stearynowy oraz niższe etery alkilowe celulozy. Przykładami ciekłych nośników są syrop, olej z orzechów ziemnych, olej z oliwek, fosfolipidy, kwasy tłuszczowe, aminy tłuszczowe, polioksyetylen i woda. Podobnie, nośnik lub rozcieńczalnik może zawierać znaną w technice substancję podtrzymującą uwalnianie, taką jak monostearynian glicerylu lub distearynian glicerylu, sam lub w mieszaninie z woskiem. Kompozycje farmaceutyczne wytworzone przez połączenie nowych związków o wzorze (I) i farmaceutycznie dopuszczalnych nośników podaje się łatwo w różnych postaciach użytkowych odpowiednich do podawania ujawnionymi tu drogami. Formulacje dogodnie można wytwarzać w postaci dawek jednostkowych sposobami znanymi w dziedzinie farmacji. [0085] Odpowiednie do podawania doustnego kompozycje według wynalazku mogą być w postaci odrębnych jednostek, takich jak kapsułki lub tabletki, z których każda zawiera określoną uprzednio ilość składnika aktywnego, i które mogą zawierać odpowiednią substancję pomocniczą. Ponadto, kompozycje do podawania doustnego mogą być w postaci proszku lub granulek, roztworu lub zawiesiny w wodnej lub niewodnej cieczy, albo w postaci emulsji olej-w-wodzie lub woda-w-oleju. [0086] Gdy do podawania doustnego stosuje się stały nośnik, preparat może być w postaci tabletki, proszku lub granulki umieszczonej w twardej kapsułce żelatynowej, albo w postaci kołaczyka lub pastylki. [0087] Ilość stałego nośnika mieści się w szeroki granicach, ale na ogół wynosi od około 25 mg do około 1 g. [0088] Gdy stosuje się ciekły nośnik, preparat może być w postaci syropu, emulsji, miękkiej kapsułki żelatynowej lub sterylnej cieczy do wstrzykiwania, takiej jak wodna lub niewodna ciekła zawiesina lub roztwór. [0089] Związki według wynalazku wytwarza się następującymi ogólnymi sposobami: a) Odblokowanie lub odszczepienie od polimerowego nośnika związku o wzorze II w którym R 1 -R 9 mają uprzednio podane znaczenia, a R oznacza grupę tert-butylową, metylową, etylową, allilową lub benzylową albo R OCO oznacza grupę karbaminianową osadzoną na stałym nośniku, taką jak łącznik karbaminianowy osadzony na żywicy Wanga. b) Transformacja chemiczna związku o wzorze III do odpowiedniego związku diazoniowego, a następnie reakcja z tiofenolem o wzorze IV 18

20 w których to wzorach R 1 -R 9 mają uprzednio podane znaczenia, c) Odwodnienie i ewentualnie jednoczesne odblokowanie związku o wzorze V w którym R 1 -R 9 mają uprzednio podane znaczenia, a R oznacza albo atom wodoru albo może oznaczać karbaminian R OCO, w którym R oznacza grupę tert-butylową, metylową, etylową, allilową lub benzylową, albo R OCO oznacza grupę karbaminianową osadzoną na stałym nośniku, taką jak łącznik karbaminianowy osadzony na żywicy Wanga. [0090] Zgodnie ze sposobem a), odblokowanie można prowadzić standardowymi technikami, znanymi specjalistom w tej dziedzinie i omówionymi w podręczniku Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene i P.G.M. Wuts, Wiley Intersciences, (1991) ISBN Odszczepienie od polimerowego nośnika, takie jak odszczepienie łącznika karbaminianowego osadzonego na żywicy Wanga, zgodnie ze sposobem a), prowadzono sposobami znanymi z literatury (Zaragoza, Tetrahedron Lett. 1995, 36, oraz Conti i in. Tetrahedron Lett. 1997, 38, ). [0091] Stosowane w sposobie a) substancje wyjściowe o wzorze II można wytworzyć przez odwodnienie związku o wzorze V przez działanie kwasem, np. kwasem trifluorooctowym lub stężonym HCl w lodowatym kwasie octowym (1:5), jak zilustrowano poniżej w części eksperymentalnej. Substancje wyjściowe o wzorze II można również wytworzyć przez reakcję związku o wzorze VI z tiofenolem o wzorze IV w obecności katalizatora palladowego, jak zilustrowano poniżej w części eksperymentalnej. Związki o wzorach VI i IV 19