(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 08/19 EP B1 (13) T3 (1) Int. Cl. A61P29/00 A61K31/412 A61K9/ (06.01) (06.01) (06.01) (4) Tytuł wynalazku: Zastosowanie fenazonu do leczenia migreny () Pierwszeństwo: DE (43) Zgłoszenie ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 04/40 (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 08/08 (73) Uprawniony z patentu: Krewel Meuselbach GmbH, Eitorf, DE PL/EP T3 (72) Twórca (y) wynalazku: Schierstedt Dieter, St. Augustin, DE (74) Pełnomocnik: Przedsiębiorstwo Rzeczników Patentowych Patpol Sp. z o.o. rzecz. pat. Gugała Barbara Warszawa 1 skr. poczt. 37 Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 Opis [0001] Wynalazek dotyczy zastosowania fenazonu jako pojedynczej substancji czynnej do wytwarzania leku przeciw migrenie o bardzo szybkiej galenice. [0002] Określenie migrena obejmuje napadowe, często pulsujące bóle głowy, które zgodnie z klasyfikacją Intenational Headache Society (IHS)/ Międzynarodowe Stowarzyszenie do Spraw Bólu Głowy może wystąpić z lub bez zwiastunów. Migrenie mogą towarzyszyć typowo zaburzenia słuchu, objawy wizualne lub napady neurologiczne oraz podwyższona wrażliwość na światło lub hałas. [0003] Do leczenia ostrych napadów migreny (faza bólu głowy z lub bez zwiastunów) w stanie techniki podawano różnorodne środki przeciwbólowe, takie jak ibuprofen, kwas acetylosalicylowy oraz paracetamol. Z wymienionymi środkami mogą być częściowo związane zwiększone działania uboczne w przewodzie żołądkowo-jelitowym i/lub wątrobie. [0004] Fenazon jest substancją czynną szeregu pirazolonu, który nie wykazuje typowych skutków ubocznych, rzadkich dla tej klasy substancji, takich przykładowo, jak reakcja szoku alergicznego i agranulocystoza. Jako podstawowy środek przeciwbólowy dla dolegliwości migrenowych i bólu głowy jest dlatego fenazon zasadniczo potencjalnie odpowiedni - jednak wcześniej dla tych wskazań nie był wcale stosowany. Opiera się to z jednej strony na szerokim uprzedzeniu w stosunku do substancji czynnych szeregu pirazolonu i z drugiej strony na własnościach fizycznych substancji czynnej w postaci fenazonu, za pomocą którego w zwykłych preparatach galenowych nie można uzyskać wystarczającej szybkości uwalniania in vivo. [000] EP-B opisuje szybko uwalniające preparaty niesteroidowych środków przeciwbólowych, jak np. fenazonu. Preparaty zawierają homo- oraz kopolimery N-winylopirolidonu jak też węglany. Uwalnianie mierzone po minutach wynosi do 90 % wagowych.. [0006] Nieodzownym założeniem dla skutecznego leczenia napadów migreny względnie bólów głowy jest jednak szybkie uwalnianie i wchłanianie substancji czynnej. Za pomocą zwykłych preparatów galenowych fenazonu tego się nie zabezpieczy, ponieważ fenazon ze względu na swoje własności osmotyczne nie jest zgodny ze zwykłymi środkami rozsadzającymi tabletki w zwykłych stężeniach. [0007] Typowe stężenia środków rozsadzających tabletki przykładowo typu polividonu (Polydon CL, Kollidon CL-M i Cospovidon M) wynoszą 1 do 2 % wagowych, w przeliczeniu na gotowy środek leczniczy, w szczególnych wypadkach zwykłe są także stężenia do % wagowych. w przeliczeniu na środek leczniczy. [0008] W tych stężeniach, wyjątkowo łatwo rozpuszczalna w wodzie substancja czynna w postaci fenazonu tak silnie przeszkadza działaniu tych substancji pomocniczych, że uwalnianie zachodzi nawet jeszcze wolniej, niż w przypadku rozpuszczalnych w wodzie receptur nie zawierających środków rozsadzających. [0009] Takie czyste receptury rozpuszczalne w wodzie nie uwalniają jednak także substancji czynnej wystarczająco szybko, aby mogły skutecznie leczyć napady migreny-bólu głowy. [00] Zadaniem niniejszego wynalazku było dlatego przygotowanie preparatów fenazonu, które spełniają szczególne wymagania szybko działających preparatów galenowych i w ten sposób umożliwiają wytworzenie skutecznego leku przeciw migrenie na bazie fenazonu, jako pojedynczej substancji czynnej. 2

3 [0011] Zadanie to zostało według wynalazku rozwiązane przez zastosowanie fenazonu, jako pojedynczej substancji czynnej, do wytwarzania leku przeciw migrenie, który odznacza się tym że lek in vivo wykazuje szybkość uwalniania fenazonu co najmniej 9 % w ciągu 1 minut, określaną w aparaturze w postaci mieszalnika łopatkowego, przy czym temperatura ośrodka rozpuszczającego wynosi 37 o C, i szybkość obrotów mieszalnika wynosi 0 obrotów/minutę, i na początku badania każda tabletka zostaje dodana do 900 ml sztucznego soku żołądkowego (0,1 mol/l HCl), a uwalniana ilość substancji czynnej (fenazonu) jest oznaczana w rozpuszczającym ośrodku do określonego czasu za pomocą HPLC (wysokosprawnej chromatografii cienkowarstwowej). [0012] Zastosowanie fenazonu rozciąga się tu na zwykłe ilości, to znaczy ilości wystarczające do ulżenia dolegliwościom migrenowym. [0013] Szybkości uwalniania z preparatów leczniczych w rozumieniu wynalazku oznacza się zgodnie z DAB (Deutsche Arzneimittelbuch/Niemiecka Farmakopea, wyd. -te) w aparaturze w postaci mieszalnika łopatkowego. Temperatura ośrodka rozpuszczającego wynosi 37 o C, a szybkość obrotów mieszalnika wynosi 0 obrotów/min.. Na początku badania każda tabletka zostaje dodana do 900 ml sztucznego soku żołądkowego (0,1 mol/l HCl), a uwalniana ilość substancji czynnej (fenazonu) jest oznaczana w rozpuszczającym ośrodku do określonego czasu za pomocą HPLC (wysokosprawnej chromatografii cienkowarstwowej). [0014] Przy szybkości uwalniania co najmniej 9 % w ciągu 1 minut, w szczególności przy szybkości uwalniania co najmniej 9 % w ciągu min. zapewnia się, że substancja czynna w postaci fenazonu może rozwijać żądane działanie w jednym epizodzie i w pełni łagodzi się dolegliwości migrenowe bez zwiastunów i ze zwiastunami. [001] W dalszej postaci wykonania wynalazku postawione zadanie rozwiązano w taki sposób, że lek obok fenzonu, jako pojedynczej substancji czynnej, zawiera 11 do % wagowych środka rozsadzającego tabletkę. [0016] Niespodziewanie stwierdzono, że fenazon, zmieszany z wielokrotnością zwykłych ilości środków rozsadzających tabletkę, umożliwia wytworzenie szybko działających preparatów galenowych, za pomocą których można uzyskać potrzebne szybkości uwalniania. Najlepsze szybkości uwalniania uzyska się, gdy lek zawiera 12 do % wagowych, szczególnie korzystnie 13 do 1 % wagowych. środka rozsadzającego tabletkę. [0017] W dalszej postaci wykonania stosunek wagowy środka rozsadzającego tabletkę do fenazonu wynosi do 0 %, korzystnie 1 do 0 %, w szczególności 17 do %, wyjątkowo korzystnie 18 do 2 %, dzięki czemu uzyskuje się optymalne szybkości uwalniania. [0018] Szczególnie korzystnymi środkami rozsadzającymi tabletkę, które można stosować według wynalazku, są poprzecznie usieciowane polividony, w szczególności Cross-Povidon lub Kollidon CL. [0019] Jako środek rozsadzający tabletkę mogą korzystnie także alternatywnie lub w kombinacji być zawarte wodorowęglany i/lub węglany. [00] Dzięki temu możliwe jest w szczególności wytworzenie tabletek musujących, proszku musującego oraz granulatu musującego. [0021] Dla optymalnego rozwinięcia działania łagodzącego ból otrzymany lek zawiera korzystnie 00 do 00 mg fenazonu. 3

4 [0022] W dalszej postaci wykonania wynalazku, obok wymienionych składników może być zawarta jeszcze jedna lub więcej dalszych substancji pomocniczych wybranych z grupy Avicelu, Aerosilu, stearynianu magnezu, laktozy, cukru, środków słodzących, substancji aromatycznych, substancji barwiących, witaminy C, oraz napełniaczy. [0023] Leki według wynalazku sporządza się korzystnie w postaci tabletek, tabletek musujących, proszku musującego, granulatu musującego, drażetek, tabletek powlekanych i/lub kapsułek. Przykłady wykonania: Przykład 1: [0024] Określenie surowca Fenazon mikro. Farmakopea Europejska Woda demineralizowana Kollidon CL Farm.Europ. Avicel 2 Farm. Europ. Aerosil 2 prasowany Farm. Europ. Stearynian magnezu Farm. Europ. Razem: 1 tabletka zawiera 00,000 mg (3,000 mg) 1,000 mg 9,000 mg 31,000 mg 3,000 mg 739,000 mg 1 [002] Z wymienionych składników wytwarza się tabletkę przez proste prasowanie. Oznacza się szybkość uwalniania fenazonu, i wynosi ona 96% po min.. Przykład 2: 2 [0026] Za pomocą preparatu według tej receptury po raz pierwszy w klinicznym badaniu udało się (podwójnie ślepe/placebo) dowieść, że fenazon w przypadku migreny stanowi całkowicie skuteczną alternatywę dla wcześniej często stosowanych środków przeciwbólowych, jak ibuprofen, kwas acetylosalicylowy lub paracetamol. [0027] Korzyść ze stosowania fenazonu, jako pojedynczej substancji czynnej, w stosunku do wymienionych ostatnio, polega na mniejszych działaniach ubocznych w przewodzie żołądkowo-jelitowym względnie. w stosunku do wątroby. Do badań wybrano 240 pacjentów, którzy spełniali kryteria według ISH dla migreny ze zwiastunami lub bez zwiastunów. W kontrolowanych badaniach o wzorze studyjnym podwójnie ślepe/placebo, każdorazowo 1 przypadających wybranych pacjentów leczono placebo albo substancją czynną (według przykładu 1). Notowano intensywność bólu głowy, towarzyszące objawy, działania uboczne i przyjmowane leczenie pomocnicze. Wyniki: 4

5 [0028] 8 pacjentów ukończyło badania zgodnie z opisem doświadczenia ( pacjentów z fenazonem i 3 pacjentów z placebo). Wielkość odpowiedzi po 2 godzinach po podaniu dawki (złagodzenie silnego/umiarkowango bólu głowy do łagodnego/braku bólu głowy) w grupie z fenazonem była znacznie większa (48,6 % w stosunku do 27,2 %), więcej pacjentów zostało uwolnione zupełnie od bólu głowy (27,6% w stosunku do 13,6%), więcej pacjentów donosiło o złagodzeniu mdłości, wrażliwości na światło oraz wrażliwości na hałas i mniej pacjentów wymagało dodatkowego leczenia (38,1 % w stosunku do 69,9 %). 11,4 % pacjentów z grupy fenazonu podawało skutki uboczne, w porównaniu z,8% pacjentów w grupie z placebo. Dotyczą one w większości przewodu żołądkowo-jelitowego (mdłości, suchość w ustach, bóle podbrzusza). Wszystkie skutki uboczne były krótkotrwałe. [0029] Preparaty fenazonu według wynalazku okazały się w badaniach skutecznymi i tolerowanymi lekami do leczenia ostrej migreny. Zastrzeżenia patentowe 1 1. Zastosowanie fenazonu jako pojedynczej substancji czynnej do wytwarzania leku przeciw migrenie, znamienne tym, że lek in vivo wykazuje szybkość uwalniania fenazonu co najmniej 9 % w ciągu 1 minut, określaną w aparaturze w postaci mieszalnika łopatkowego, przy czym temperatura ośrodka rozpuszczającego wynosi 37 o C, i szybkość obrotów mieszalnika wynosi 0 obrotów/minutę, i na początku badania każda tabletka zostaje dodana do 900 ml sztucznego soku żołądkowego (0,1 mol/l HCl), a uwalniana ilość substancji czynnej (fenazonu) jest oznaczana w rozpuszczającym ośrodku do określonego czasu za pomocą HPLC (wysokosprawnej chromatografii cienkowarstwowej). 2. Zastosowanie według zastrzeżenia 1, znamienne tym, że szybkość uwalniania fenazonu wynosi co najmniej 9 % w ciągu minut. 3. Zastosowanie fenazonu jako pojedynczej substancji czynnej do wytwarzania leku przeciw migrenie, znamienne tym, że lek zawiera 11 do % wagowych środka rozsadzającego tabletkę Zastosowanie według zastrzeżenia 3, znamienne tym, że lek zawiera 12 do % wagowych., w szczególności 13 do 1 % wagowych. środka rozsadzającego tabletkę.. Zastosowanie fenazonu jako pojedynczej substancji czynnej do wytwarzania leku przeciw migrenie, znamienne tym, że stosunek wagowy środka rozsadzającego tabletkę do fenazonu wynosi do 0 %. 6. Zastosowanie według zastrzeżenia, znamienne tym, że stosunek wagowy środka rozsadzającego tabletkę do fenazonu wynosi 1 do 0 % w szczególności 17 do % a szczególnie 18 do 2 %. 7. Zastosowanie według jednego lub więcej z zastrzeżeń 1 do 6, znamienne tym, że lek, jako środek rozsadzający tabletkę, zawiera poprzecznie usieciowany poliwinylopirolidon.

6 8. Zastosowanie według jednego lub więcej z zastrzeżeń 1 do 6, znamienne tym, że lek jako środek rozsadzający tabletkę zawiera wodorowęglany i/lub węglany. 9. Zastosowanie według jednego lub więcej z zastrzeżeń 1 do 8, znamienne tym, że lek zawiera 00 do 00 mg fenazonu.. Zastosowanie według jednego lub więcej z zastrzeżeń 1 do 9, znamienne tym, że lek zawiera jedną lub więcej dalszych substancji pomocniczych wybranych z grupy Avicelu, Aerosilu, stearynianu magnezu, laktozy, cukru, środków słodzących, substancji aromatycznych, substancji barwiących, witaminy C, oraz napełniaczy. 11. Zastosowanie według jednego lub więcej z zastrzeżeń 1 do, w postaci w postaci tabletek, tabletek musujących, proszku musującego, granulatu musującego, drażetek, tabletek powlekanych i/lub kapsułek. 6