(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 1/11 EP B1 (13) (1) T3 Int.Cl. A61K 31/4196 (06.01) A61K 31/424 (06.01) A61P 21/00 (06.01) A61P 2/04 (06.01) C07D 249/08 (06.01) C07D 413/12 (06.01) (4) Tytuł wynalazku: Pochodna triazolowa do stosowania w leczeniu bólu neuropatycznego i fibromialgii () Pierwszeństwo: JP 0 (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 13/29 (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 1/08 (73) Uprawniony z patentu: Astellas Pharma Inc., Tokyo, JP (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 TETSUO KISO, Tokyo, JP MINA TSUKAMOTO, Tokyo, JP (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Agnieszka Żebrowska-Kucharzyk PATPOL KANCELARIA PATENTOWA SP. Z O.O. ul. Nowoursynowska 162 J Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 Opis Dziedzina techniki [0001] Niniejszy wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej, która jest użyteczna jako środek terapeutyczny do leczenia bólu, a w szczególności bólu neuropatycznego lub fibromialgii. Dziedzina techniki [0002] Istnieją różne klasyfikacje bólu, ale jeżeli chodzi o czas trwania i charakter, ból można podzielić na ból ostry, który odgrywa rolę jako system biologicznego ostrzegania, oraz ból przewlekły, przy którym czas przeznaczony na leczenie jest na ogół przekroczony, ale dolegliwości bólowe utrzymują się nadal. W zależności od przyczyny ból można podzielić na trzy główne typy, to jest ból nocyceptywny, ból neuropatyczny i ból psychogenny. Ból neuropatyczny odnosi się do uporczywego bólu przewlekłego, który pojawia się na skutek dysfunkcji obwodowego lub ośrodkowego układu nerwowego. Typowe przykłady bólu neuropatycznego obejmują ból związany z neuropatią cukrzycową, neuralgię popółpaścową, ból krzyża i nóg, neuralgię nerwu trójdzielnego, ból związany z rakiem, ból pooperacyjny lub długotrwały ból pourazowy, ból wywołany urazem rdzenia kręgowego, ból wzgórzowy, ból związany ze stwardnieniem rozsianym, zespół wieloobjawowego bólu miejscowego (CRPS), fantomowy ból kończyny, ból neuropatyczny związany z HIV, itp. Istnieje wiele niejasności dotyczących mechanizmu wystąpienia choroby, ale uważa się, że jest on wywoływany przez uporczywe nieprawidłowe wypalanie nerwów czuciowych itp. Typowe przykłady bólu neuropatycznego obejmują allodynię, hiperalgezję, hiperestezję, itp. Objawom tym towarzyszy charakterystyczny ból, który manifestuje się jako "pieczenie", "mrowienie", "porażenie prądem", itp. [0003] Jak wiadomo, niesteroidowe analgetyki przeciwzapalne, które są skuteczne w typowym bólu nocyceptywny, są nieskuteczne w bólu neuropatycznym, w którym to przypadku nie działają dobrze nawet narkotyczne analgetyki, takie jak morfina, itp. (Dokument Niepatentowy 1). Jako sposób leczenia bólu neuropatycznego stosowano leczenie neurochirurgiczne, takie jak blokada nerwu, stymulacja elektryczna nerwów kręgowych, itp., lek przeciwdepresyjny (Dokument Niepatentowy 2), lek przeciwpadaczkowy (Dokument Niepatentowy 3), itp., ale nie ustalono bezpiecznego i skutecznego sposobu leczenie. W ostatnich latach wprowadzono na rynek nowe leki, takie jak pregabalina, która jest ligandem dla podjednostki α2β zależnego od napięcia kanału wapniowego, ale stopień ich skuteczności nie jest zbyt wysoki i występują problemy ze skutkami ubocznymi, takimi jak senność, zawroty głowy, itp. Ponieważ nie ustalono jeszcze bezpiecznego i skutecznego sposobu leczenia bólu neuropatycznego, nadal istnieje silna potrzeba opracowania lepszego środka terapeutycznego, który ma mniej skutków ubocznych i wystarczającą skuteczność. [0004] Podstawowym objawem fibromialgii jest niemożliwy do zniesienia przewlekły ból w całym ciele i jest ona przewlekłą chorobą bólową, której towarzyszy wiele powiązanych objawów, takich jak bezsenność, ogólne zmęczenie, objawy depresji, itp. Objawy fibromialgii są bardzo zróżnicowane. Bólowe objawy fibromialgii charakteryzują się towarzyszącym im przewlekłym bólem w tkankach głębokich, takich jak tkanki mięśniowe, oraz bólem, który występuje w czasie ucisku palcem. Ponadto, fibromialgii często towarzyszy allodynia, taka jak allodynia dotykowa i allodynia pod wpływem zimna lub hiperalgezja termiczna. Ponadto, w porównaniu z pacjentami z innymi chorobami bólowymi (ból neuropatyczny, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie kostno-stawowe, ostry ból po operacji, itp.), u pacjentów z fibromialgią występuje wyższy wskaźnik objawów towarzyszących, takich jak depresja, niepokój, itp., uczucie zmęczenia, zaburzenia snu, zespół jelita drażliwego, itp. W przypadku innych chorób bólowych zaburzenie organiczne lub zaburzenie funkcjonalne, które powoduje ból, jest do pewnego stopnia jasne, podczas gdy u pacjentów z fibromialgii przyczyny powodujące ból nie są jasne. Zgodnie z American College of Rheumatology, kryteria diagno- 1

3 styczne dla fibromialgii określa się w oparciu o historię rozprzestrzenionego bólu trwającego co najmniej przez trzy miesiące, który jest obecny co najmniej w 11 z 18 czułych punktowych miejscach ciała (więzadła, ścięgna, mięśnie oraz podobne pozostające w kontakcie z kośćmi) (Dokument Niepatentowy 4). Te kryteria diagnostyczne równią się wyraźnie od stosowanych w innych chorobach bólowych. Oznacza to, że fibromialgia jest chorobą przewlekłą, która występuje niezależnie i wyraźnie różni się od innych chorób bólowych pod względem objawów, przyczyn bólu, kryteriów diagnostycznych, itp. [000] W ostatnich latach donoszono, że środki obejmujące pregabalinę (Dokument Niepatentowy ), duloksetynę, która jest SNRI (inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny) (Dokument Niepatentowy 6), pramipeksol, który jest agonistą dopaminy (Dokument Niepatentowy 7), itp., w porównaniu z grupą z placebo, w statystycznie istotny sposób zmniejszają skalę objawów bólu u pacjentów z fibromialgii, ale działanie tych środków jest ograniczone. Nie ustalono jeszcze bezpiecznego i skutecznego sposobu leczenia fibromialgii, a zatem istnieje silne zapotrzebowanie na opracowanie lepszego środka terapeutycznego o mniejszych skutkach ubocznych i wystarczającej skuteczności. [0006] Glukokortykoid jest hormonem, który powoduje zaburzenia metaboliczne, takie jak hiperglikemia, insulinooporność, otyłość, hiperlipidemia, nadciśnienie, itp., i jest nie tylko produkowany przez gruczoły nadnerczy, ale również na poziomie tkanki ulega konwersji od postaci nieaktywnej w postać aktywną i działa przez jego receptor. [0007] Dehydrogenaza 11β-hydroksysteroidowa (11β-HSD) jest enzymem, który katalizuje tę konwersję i znane są jego dwa podtypy. Dehydrogenaza 11β-hydroksysteroidowa typu 1 (11β-HSD1) jest enzymem, który konwertuje nieaktywną postać w postać aktywną i jest w wysokim stopniu wyrażany w wątrobie, a dehydrogenaza 11β-hydroksysteroidowa typu 2 (11β-HSD2) jest enzymem, który konwertuje postać aktywną w postać nieaktywną i jest wysoce wyrażany w nerkach. 11β-HSD1 wykazuje szeroki zakres specyficzności substratowej (Dokument Niepatentowy 8), ale jego oddziaływanie z glukokortykoidem jest dobrze znane. Ponieważ donoszono, na przykład, że myszy z knockoutem 11β-HSD1 wykazują poprawioną tolerancję glukozy, obniżone poziomy triglicerydów we krwi oraz zwiększony poziom cholesterolu HDL (Dokument Niepatentowy 9), a nieselektywny inhibitor 11β-HSD, karbenoksolon, dodatnio wpływa na spowodowane dodatkiem nieaktywnej postaci glukokortykoidu obniżenie wydzielania insuliny w komórkach β trzustki u myszy (Dokument Niepatentowy ), oczekuje się, że selektywny inhibitor 11β- HSD1 zahamuje konwersję w aktywną postać glukokortykoidu i tym samym zahamuje działanie glukokortykoidu w tkankach, w wyniku czego spowodowane przez glukokortykoid nieprawidłowości metaboliczne, takie jak hiperglikemia, insulinooporność, otyłość, hiperlipidemia, nadciśnienie, itp. zostaną wyleczone (Dokument Patentowy 1). [0008] 11β-HSD1 jest również wyrażana w ośrodkowym układzie nerwowym, takim jak mózg i rdzeń kręgowy (Dokumenty Niepatentowe 11 i 12). Ponieważ donoszono o działaniu poprawiającym pamięć językową u pacjentów z cukrzycą typu II po podawaniu nieselektywnego inhibitora 11β-HSD (Dokument Niepatentowy 12) oraz o działaniu łagodzącym zaburzenia funkcji poznawczych u starszych myszy z knockoutem 11β-HSD1 (Dokument Niepatentowy 13), itp., oczekuje się, że inhibitor selektywny wobec 11β-HSD1 zahamuje działanie glukokortykoidu w mózgu przez hamowanie konwersji do aktywnej postaci glukokortykoidu i w wyniku tego będzie leczyć wywołane przez glukokortykoid zaburzenia funkcji poznawczych (Dokument Patentowy 1). Oczekuje się również, że inhibitor 11β-HSD1, oprócz demencji, będzie miał działanie łagodzące w chorobach ośrodkowego układu nerwowego, takich jak schizofrenia, depresja, stany lekowe, zespół stresu pourazowego (PSTD), zespół niedoboru koncentra- 2

4 cji/nadpobudliwości (AD/HD), ataki paniki, zaburzenia snu, itp., które w dużym stopniu są związane ze stresem i w których rozpoznano zaburzenia osi HPA, wzrost kortyzolu w osoczu krwi, itp. [0009] Jako inne choroby, w których bierze udział 11β-HSD1, znane są osteoporoza i jaskra i oczekuje się, że inhibitor 11β-HSD1 złagodzi skutki tych chorób. [00] Chociaż znany jest udział 11β-HSD1 w wielu spośród tych chorób, jego uczestnictwo w bólu nie zostało wyraźnie poznane, a zatem wpływu inhibitora 11β-HSD1 na ból dotychczas nie wyjaśniono. [0011] Inhibitor 11β-HSD1 opisano, na przykład, w Dokumentach Patentowych 1 do 11. [0012] W Dokumencie Patentowym 1 opisano, że związek triazolowy przedstawiony następującym ogólnym wzorem (A) ma działanie hamujące 11β-HSD1 i jest użyteczny do leczenia chorób, takich jak cukrzyca, hiperglikemia, insulinooporność, otyłość, hiperlipidemia, nadciśnienie, osteoporoza, jaskra, demencja, schizofrenia, depresja, itp. Jednakże, brak jest tam informacji odnośnie do użyteczności w leczeniu bólu. 1 (Znaczenie symboli we wzorze podano w tej publikacji). [0013] W Dokumencie Patentowym 2 opisano, że związek triazolowy przedstawiony następującym ogólnym wzorem (B) ma działanie hamujące 11β-HSD1 i jest użyteczny do leczenia chorób, takich jak cukrzyca, hiperglikemia, otyłość, insulinooporność, dyslipidemii, hiperlipidemia, nadciśnienie, zespół metaboliczny, itp. Jednakże, brak jest tam informacji odnośnie do użyteczności w leczeniu bólu. (Znaczenie symboli we wzorze podano w tej publikacji). [0014] W Dokumentach Patentowych 3 i 4 opisano, że związek triazolowy przedstawiony następującym ogólnym wzorem (C) ma działanie hamujące 11β-HSD1 i jest użyteczny do leczenia chorób, takich jak cukrzyca, hiperglikemia, nadciśnienie, otyłość, insulinooporność, dyslipidemii, hiperlipidemia, nadciśnienie oraz zespół X, itp. Jednakże, brak jest tam informacji odnośnie do użyteczności w leczeniu bólu. 2 (Znaczenie symboli we wzorze podano w tej publikacji). [001] W Dokumencie Patentowym opisano, że związek triazolowy przedstawiony następującym ogólnym wzorem (D) ma działanie hamujące 11β-HSD1 i jest użyteczny do leczenia chorób, takich jak cukrzyca, otyłość oraz zespół metaboliczny. Jednakże, brak jest tam informacji odnośnie do użyteczności w leczeniu bólu. 3

5 (Z we wzorze oznacza -(CH(R 14 )) p -, -(CH(R 14 )) p -N(R 16 )-(CH(R 1 )) q -, albo (Znaczenie innych symboli podano w tej publikacji). [0016] W Dokumencie Patentowym 6 opisano, że związek triazolowy przedstawiony następującym ogólnym wzorem (E) ma działanie hamujące 11β-HSD1 i jest użyteczny do leczenia chorób, takich jak cukrzyca, hiperglikemia, insulinooporność, otyłość, hiperlipidemia, nadciśnienie, osteoporoza, jaskra, tłumienie funkcji poznawczych, itp. Jednakże, brak jest tam informacji odnośnie do użyteczności w leczeniu bólu. 1 (Znaczenie innych symboli we wzorze podano w tej publikacji). [0017] W Dokumencie Patentowym 7 opisano, że związek triazolowy przedstawiony następującym ogólnym wzorem (F) ma działanie hamujące 11β-HSD1 i jest użyteczny do leczenia chorób, takich jak cukrzyca, hiperglikemia, insulinooporność, otyłość, hiperlipidemia, nadciśnienie, osteoporoza, jaskra, tłumienie funkcji poznawczych, itp. Jednakże, brak jest tam informacji odnośnie do użyteczności w leczeniu bólu. 2 (We wzorze R 1 oznacza grupę heterocykliczną lub-n(r 0 )-R 4, a A i B oznaczają niższy alkil lub pierścień cykloalkilowy utworzony przez połączenie z atomami węgla, z którymi są związane. Znaczenie innych symboli podano w tej publikacji). [0018] W Dokumencie Patentowym 8 opisano, że związek przedstawiony następującym ogólnym wzorem (G) ma działanie hamujące 11β-HSD1 i jest użyteczny do leczenia cukrzycy, zespołu metabolicznego, insulinooporności, otyłości, jaskry, hiperglikemii, hiperinsulinemii, osteoporozy, gruźlicy, miażdżycy tętnic, demencji, depresji, chorób wirusowych, chorób zapalnych oraz chorób, w których docelowym narządem jest wątroba. Ponadto, opis dotyczący bólu odnosi się w większości do chorób określanych jako choroba zapalna, ale brak jest opisu bólu neuropatycznego. 4

6 (Znaczenie innych symboli we wzorze podano w tej publikacji). [0019] W Dokumencie Patentowym 9 opisano, że związek przedstawiony następującym ogólnym wzorem (H) ma działanie hamujące 11β-HSD1 i jest użyteczny do leczenia cukrzycy, zespołu metabolicznego, insulinooporności, otyłości, jaskry, hiperglikemii, hiperinsulinemii, osteoporozy, miażdżycy tętnic, demencji, depresji, choroby wirusowej, choroby zapalnej oraz chorób, w których docelowym narządem jest wątroba. Ponadto, opis dotyczący bólu odnosi się w większości do chorób określanych jako choroba zapalna, ale brak jest opisu bólu neuropatycznego. 1 (Znaczenie innych symboli we wzorze podano w tej publikacji). [00] W Dokumencie Patentowym opisano, że związek przedstawiony następującym ogólnym wzorem (J) ma działanie hamujące 11β-HSD1 i jest użyteczny do leczenia cukrzycy, zespołu metabolicznego, insulinooporności, otyłości, jaskry, hiperglikemii, hiperinsulinemii, osteoporozy, miażdżycy tętnic, demencji, depresji, choroby wirusowej, choroby zapalnej oraz chorób, w których docelowym narządem jest wątroba. Ponadto, opis dotyczący bólu odnosi się w większości do chorób określanych jako choroba zapalna, ale brak jest opisu bólu neuropatycznego. 2 (Znaczenie innych symboli we wzorze podano w tej publikacji). [0021] W Dokumencie Patentowym 11, który opublikowano po dacie pierwszeństwa obecnego zgłoszenia, opisano, że inhibitor 11β-HSD1, taki jak związek przedstawiony następującym ogólnym wzorem (K) itp. jest użyteczny do leczenia zapalenia, przewlekłego zapalenia, bólu, reumatoidalnego zapalenia stawów (RA), lub zapalenia kostno-stawowego (OA), a jako konkretne przykłady bólu opisano ból związany z bólem neuropatycznym i fibromialgią, itp. Jednakże, w Dokumencie Patentowym 11, opisano metodę testową dla bólu neuropatycznego, ale brak jest ujawnienia dotyczącego wyników testu dla bólu neuropatycznego, a ból towarzyszący fibromialgii opisano tylko w jednym wierszu.

7 1 2 3 (Znaczenie innych symboli we wzorze podano w tej publikacji). Pokrewny stan techniki Dokumenty Patentowe [0022] Dokument Patentowy 1: Pamflet publikacji międzynarodowej WO / Dokument Patentowy 2: Opis publikacji patentu USA Nr 04/01311 Dokument Patentowy 3: Pamflet publikacji międzynarodowej WO 03/47 Dokument Patentowy 4: Pamflet publikacji międzynarodowej WO 03/48 Dokument Patentowy : Pamflet publikacji międzynarodowej WO 0/ Dokument Patentowy 6: Pamflet publikacji międzynarodowej WO 06/080 Dokument Patentowy 7: Pamflet publikacji międzynarodowej WO 07/73 Dokument Patentowy 8: Pamflet publikacji międzynarodowej WO 0/ Dokument Patentowy 9: Pamflet publikacji międzynarodowej WO 06/ Dokument Patentowy : Pamflet publikacji międzynarodowej WO 06/ Dokument Patentowy 11: Pamflet publikacji międzynarodowej WO 11/ Dokumenty Niepatentowe [0023] Dokument Niepatentowy 1: Lancet, 1999, Vol. 33, str Dokument Niepatentowy 2: Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology, 0, Vol. 96, str Dokument Niepatentowy 3: Clinical Therapeutics, 03, Vol. 2, str Dokument Niepatentowy 4: Arthritis & Rheumatism, 1990, Vol. 33, str Dokument Niepatentowy : Journal of Rheumatology, 08, Vol. 3, str Dokument Niepatentowy 6: Pain, 08, Vol. 136, str Dokument Niepatentowy 7: Arthritis & Rheumatism, 0, Vol. 2, str Dokument Niepatentowy 8: Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology,, 119, str Dokument Niepatentowy 9: Journal of Biological Chemistry, 01, Vol. 276, str Dokument Niepatentowy : Journal of Biological Chemistry, 00, Vol. 27, str Dokument Niepatentowy 11: Endocrinology, 1990, Vol. 127, str Dokument Niepatentowy 12: Proceeding of the National Academy of Science, 04, Vol. 1, str Dokument Niepatentowy 13: Proceeding of the National Academy of Science, 01, Vol. 98, str Ujawnienie wynalazku Problemy do rozwiązania przez wynalazek [0024] Celem wynalazku jest dostarczenie leku, który jest użyteczny do leczenia bólu (zwłaszcza bólu neuropatycznego lub fibromialgii). Środki do rozwiązania problemów 6

8 [002] W celu dostarczenia środka terapeutycznego do leczenia bólu twórcy obecnego wynalazku prowadzi intensywne badania stosując zwierzęce modele bólu. W wyniku tych badań stwierdzono, że związek o aktywności hamującej 11β-HSD1, a w szczególności związek triazolowy zawierający grupę cykliczną w pozycji 3 (lub w pozycji ) pierścienia triazolowego, ma dobre długotrwałe działanie uśmierzające ból, co tym samym doprowadziło do sfinalizowania obecnego wynalazku. [0026] A zatem, w niniejszym wynalazku opisano: (1) środek terapeutyczny do leczenia bólu obejmujący związek przedstawiony wzorem (I-a), lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, jak składnik aktywny: [symbole we wzorze mają następujące znaczenia: Pierścień A: aryl, grupa heterocykliczna, lub cykloalkil, z których każdy może być podstawiony, R 1a : aryl lub grupa heterocykliczna, z których każdy może być podstawiony, albo niższy alkilenocykloalkil, R 2a : niższy alkil, R 3a : -H lub niższy alkil, albo R 2a i R 3a są ze sobą połączone i tworzą C 2-6 alkilen, a R 4 : niższy alkil, halogeno-niższy alkil, niższy alkileno-o-niższy alkil, cykloalkil, niższy alkileno-s-niższy alkil, niższy alkileno-s(o)-niższy alkil, niższy alkileno-s(o) 2 -niższy alkil albo niższy alkileno-cykloalkil (te same znaczenia obowiązują w dalszej części)]; (2) środek terapeutyczny do leczenia bólu, jak opisany w powyższym punkcie (1), przy czym bólem jest ból neuropatyczny; oraz (3) środek terapeutyczny do leczenia bólu, jak opisany w powyższym punkcie (1), przy czym bólem jest fibromialgia. [0027] Ponadto, w obecnym wynalazku opisano zastosowanie związku o wzorze (I-a), lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do zapobiegania lub leczenia bólu (w szczególności, bólu neuropatycznego lub fibromialgii), związek o wzorze (I-a) lub jego sól stosowane do leczenia bólu (w szczególności, bólu neuropatycznego lub fibromialgii) oraz sposób leczenia bólu obejmujący etap podawania pacjentowi skutecznej ilości związku o wzorze (I-a) lub jego soli. [0028] Tak więc, w obecnym wynalazku opisano: (4) zastosowanie związku przedstawionego wzorem (I-a), lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania środka terapeutycznego do leczenia bólu; () zastosowanie związku przedstawionego wzorem (I-a), lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do leczenia bólu; (6) związek przedstawiony wzorem (I-a), lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, do leczenia bólu; oraz (7) sposób leczenia bólu, obejmujący etap podawania pacjentowi terapeutycznie skutecznej ilości związku przedstawionego wzorem (I-a) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli. [0029] Ponadto, w obecny wynalazku opisano: (8) środek terapeutyczny do leczenia fibromialgii obejmujący inhibitor 11β-HSD1 jako składnik aktywny. 7

9 Sposoby wykonania wynalazku [00] Obecny wynalazek opisano szczegółowo poniżej. [0031] "Niższy alkil" korzystnie oznacza alkil zawierający 1 do 6 atomów węgla (określany dalej skrótem C 1-6 ), a konkretnie metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-heksyl, itp., bardziej korzystnie C 1-4 alkil, a szczególnie korzystnie metyl, etyl, n-propyl lub izopropyl. [0032] "Niższy alkilen" korzystnie oznacza liniowy lub rozgałęziony C 1-6 alkilen, a konkretnie metylen, etylen, trimetylen, tetrametylen, pentametylen, heksametylen, propylen, metylometylen, etyloetylen, 1,2- dimetyloetylen, 1,1,2,2-tetrametyloetylen, itp., bardziej korzystnie C 1-4 alkilen, a szczególnie korzystnie metylen, etylen lub trimetylen. [0033] "Halogen" oznacza F, Cl, Br lub I. [0034] "Halogeno-niższy alkil" oznacza niższy alkil podstawiony jednym lub więcej atomami halogenów, korzystnie niższy alkil podstawiony 1 do 7 atomami halogenów, bardziej korzystnie niższy alkil podstawiony 1 do atomami halogenów, a jeszcze bardziej korzystnie fluorometyl, difluorometyl lub trifluorometyl. [003] "Halogeno-niższy alkilen" oznacza niższy alkilen podstawiony jednym lub więcej atomami halogenów, korzystnie niższy alkilen podstawiony 1 do 7 atomami halogenów, a bardziej korzystnie fluorometylen, difluorometylen, trifluorometylometylen lub bistrifluorometylometylen. [0036] "Cykloalkil" oznacza a C 3- nasyconą węglowodorową grupę pierścieniową, która może zawierać mostek, konkretnie cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl, adamantyl, itp., korzystnie C 3-8 cykloalkil, a bardziej korzystnie cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl lub cykloheksyl. [0037] "Cykloalkenyl" oznacza C 3-1 cykloalkenyl, który może zawierać mostek i obejmuje grupę cykliczną skondensowaną z pierścieniem benzenowym w reszcie z podwójnym wiązaniem, konkretnie cyklopentenyl, cyklopentadienyl, cykloheksenyl, cykloheksadienyl, 1-tetrahydronaftyl, 1-indenyl, 9-fluorenyl, itp., bardziej korzystnie C - cykloalkenyl, a szczególnie korzystnie cyklopentenyl lub cykloheksenyl. [0038] "Aryl" oznacza C 6-14 monocykliczną do tricyklicznej aromatyczną węglowodorową grupę pierścieniową, korzystnie fenyl lub naftyl, a bardziej korzystnie fenyl. [0039] Grupa "heterocykliczna" oznacza grupę cykliczną i) monocykliczny 3- do 8-członowy (korzystnie - do 7-członowy) heterocykl zawierający 1 do 4 heteroatomów wybranych spośród O, S i N, albo ii) bicykliczny 8- do 14-członowy (korzystnie 9- do 11-członowy) heterocykl lub tricykliczny 11- do -członowy (korzystnie 12- do 1-członowy) heterocykl zawierający 1 do heteroatomów wybranych spośród O, S i N, który jest utworzony przez skondensowanie pierścienia monocyklicznego heterocyklu z jednym lub dwoma pierścieniami wybranymi z grupy obejmującej monocykliczny heterocykl, pierścień benzenowy, C -8 cykloalkan i C -8 cykloalken. Pierścieniowe atomy, S lub N, mogą być utlenione, tworząc tlenek lub ditlenek. Grupę "heterocykliczną" korzystnie jest azyrydynyl, azetydyl, pirolidynyl, piperydynyl, piperazynyl, homopiperazynyl, oksiranyl, oksetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropiranyl, morfolinyl, homomorfolinyl, tetrahydrotiopiranyl, pirolil, pirazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, pirydyl, pirymidynyl, pirazynyl, furyl, tienyl, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, tiazolil, izotiazolil, tiadiazolil, indolil, izoindolinyl, indazolil, indolizynyl, benzimidazolil, imidazo[1,2-a]pirydynyl, chinoksalinyl, chinolil, izochinolil, chinazolil, cynnolinyl, ftalazynyl, benzofuranyl, benzotienyl, benzoksazolil, benzotiazolil, benzotriazolil, 4,,6,7- tetrahydroindazolil, 4,,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pirydynyl, 4,,6,7-tetrahydrobenzimidazolil, karbazolil lub chinuklidynyl, bardziej korzystnie monocykliczna grupa heterocykliczna, a jeszcze korzystniej pirolidynyl, piperydynyl, piperazynyl, morfolinyl, pirydyl, pirymidynyl, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil lub tiazolil. 8

10 [0040] "Heteroaryl" oznacza aromatyczny pierścień heterocykliczny wybrany spośród powyższych grup "heterocyklicznych", konkretnie, pirolil, pirazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, pirydyl, pirymidynyl, pirazynyl, furyl, tienyl, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, tiazolil, izotiazolil, tiadiazolil, indolil, indazolil, benzimidazolil, imidazo[1,2-a]pirydynyl, chinoksalinyl, chinolil, izochinolil, chinazolil, cynnonyl, ftalazynyl, benzofuranyl, benzotienyl, benzoksazolil, benzotiazolil, benzotriazolil lub karbazolil, korzystnie monocykliczny heteroaryl, a bardziej korzystnie pirydyl, furyl, tienyl, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, tiazolil, izotiazolil lub tiadiazolil. [0041] Określenie "który może być podstawiony" oznacza "niepodstawiony" lub "zawierający 1 do podstawników, które mogą być takie same lub mogą się od siebie różnić". Określenie "podstawiony" oznacza "zawierający 1 do podstawników, które mogą być takie same lub mogą się od siebie różnić". Ponadto, w przypadku, gdy obecnych jest wiele podstawników, podstawniki te mogą być takie same lub mogą się od siebie różnić. [0042] Podstawnikiem "arylu" i "grupy heterocyklicznej", z których każdy może być podstawiony, w R 1a korzystnie jest grupa wybrana spośród następującej Grupy G 1 (w której R 0 oznacza -H lub niższy alkil; te same znaczenia obowiązują w dalszej części), bardziej korzystnie halogen, niższy alkil, halogeno-niższy alkil, -O-niższy alkil, -O-halogeno-niższy alkil, - C(O)NH 2 lub heteroaryl, a jeszcze bardziej korzystnie halogen, halogeno-niższy alkil lub - C(O)NH 2. [0043] Grupa G 1 : halogen, grupa cyjanowa, niższy alkil, halogeno-niższy alkil, niższy alkileno-or 0, niższy alkileno-n(r 0 ) 2, niższy alkileno-n(r 0 )C(O)R 0, niższy alkileno-n(r 0 )S(O) 2 -niższy alkil, -OR 0, -Ohalogeno-niższy alkil, -O-cykloalkil, -O-aryl, -O-grupa heterocykliczna, -C(O)R 0, -CO 2 R 0, -C(O)NH 2, -C(O)N(R 0 )-(niższy alkil, który może być podstawiony przez -OR 0 lub -CO 2 R 0 ), -C(O)N(R 0 )-niższy alkileno-or 0, -C(O)N(R 0 )-niższy alkileno-n(r 0 ) 2, -C(O)N(R 0 )-niższy alkileno-s-niższy alkil, -C(O)N(R 0 )-niższy alkileno-s(o)-niższy alkil, -C(O)N(R 0 )-niższy alkileno-s(o) 2 -niższy alkil, -C(O)N(R 0 )- niższy alkileno-c(o)n(r 0 ) 2, -C(O)N(R 0 )-niższy alkileno-c(o)n(r 0 )-cykloalkil, -C(O)N(R 0 )-niższy alkileno-grupa heterocykliczna, -C(O)N(R 0 )-cykloalkil, -C(O)N(R 0 )-grupa heterocykliczna, -C(O)N(R 0 )N(R 0 ) 2, -C(O)N(R 0 )N(R 0 )C(O)R 0, -C(O)N(R 0 )S(O) 2 -niższy alkil, -C(O)-grupa heterocykliczna, -C(=NOR 0 )-N(R 0 ) 2, -S-niższy alkil, -S(O)-niższy alkil, -S(O) 2 -niższy alkil, grupa okso oraz grupa heterocykliczna. [0044] W tym przypadku, aryl i grupa heterocykliczna w Grupie G 1 mogą być podstawione grupą wybraną spośród następującej Grupy G 2. [004] Grupa G 2 : halogen, grupa cyjanowa, niższy alkil, halogeno-niższy alkil, -OR 0, -O-halogeno-niższy alkil, -CO 2 R 0, -C(O)N(R 0 ) 2, -C(O)N(R 0 )S(O) 2 -niższy alkil, -C(O)N(R 0 )S(O) 2 N(R 0 ) 2, cykloalkil oraz grupa heterocykliczna. [0046] Podstawnikiem "arylu", "grupy heterocyklicznej" i "cykloalkilu", z których każdy może być podstawion7, w Pierścieniu A korzystnie jest grupa wybrana spośród następującej Grupy G 3, bardziej korzystnie halogen, niższy alkil, halogeno-niższy alkil, -O-niższy alkil, -O-halogeno-niższy alkil lub -C(O)NH 2, a Jeszcze bardziej korzystnie halogen, halogeno-niższy alkil lub -C(O)NH 2. [0047] Grupa G 3 : halogen, grupa cyjanowa, niższy alkil, halogeno-niższy alkil, niższy alkileno-or 0, halogeno-niższy alkileno-or 0, niższy alkileno-n(r 0 ) 2, niższy alkileno-aryl, -OR 0, -O-halogeno-niższy alkil, -Oniższy alkileno-or 0, -O-niższy alkileno-n(r 0 ) 2, -O-niższy alkileno-co 2 R 0, -O-niższy alkileno-c(o)n(r 0 ) 2, - O-niższy alkileno-aryl, -O-aryl, -C(O)R 0, -CO 2 R 0, -CON(R 0 ) 2, -CON(R 0 )-niższy alkileno-or 0, -N(R 0 ) 2, - N(R 0 )C(O)R 0, -S-niższy alkil, -S(O)-niższy alkil, -S(O) 2 -niższy alkil, -S(O) 2 -aryl, grupa okso, cykloalkil, aryl oraz grupa heterocykliczna. 9

11 1 [0048] W tym przypadku, aryl i grupa heterocykliczna w Grupie G 3 mogą być podstawione przez halogen, niższy alkil, halogeno-niższy alkil, -OR 0, -O-halogeno-niższy alkil, -CO 2 R 0 lub -CON(R 0 ) 2. [0049] Podstawnikiem "arylu", który może by podstawiony w R 1b korzystnie jest halogen, niższy alkil, halogeno-niższy alkil, -O-niższy alkil lub -O-halogeno-niższy alkil, a bardziej korzystnie halogen. [000] Podstawnikiem "arylu" i "heteroarylu", z których każdy może być podstawiony, w Pierścieniu A b korzystnie jest halogen, niższy alkil, halogeno-niższy alkil, -O-niższy alkil, -O-halogeno-niższy alkil lub - C(O)NH 2, a jeszcze korzystniej halogen, halogeno-niższy alkil lub -C(O)NH 2. [001] "Inhibitor 11β-HSD1" oznacza związek hamujący enzymatyczną aktywność 11β-HSD1 i związek taki jest szczególnie ograniczony, pod warunkiem, że jest on skuteczny wobec bólu. Korzystnie, inhibitorem 11β-HSD1 jest związek, który w teście pomiaru aktywności hamującej 11β-HSD1 u szczura, zgodnie z metodą opisaną poniżej w Przykładzie 1, wykazuje wartość IC 0 wynoszącą µm lub poniżej, bardziej korzystnie 3 µm lub poniżej, a jeszcze korzystniej 1 µm lub poniżej. [002] "Bólem" korzystnie jest ból neuropatyczny. Ponadto, w innych wykonaniach, korzystnie jest fibromialgia. [003] Poniżej przedstawiono korzystne wykonania dla związku przedstawionego wzorem (I-a), który jest składnikiem aktywnym środka farmaceutycznego według niniejszego wynalazku. (1) Związek przedstawiony wzorem (I-b): 2 [symbole we wzorze mają następujące znaczenia: R 1b : aryl, który może być podstawiony, R 2b : C 1-6 alkil, R 3b : C 1-6 alkil, R 4b : C 1-6 alkil lub cykloalkil, Pierścień A b : aryl lub heteroaryl, z których każdy może być podstawiony, a inne symbole mają takie same znaczenia]. (2) Związek przedstawiony wzorem (I-c): 3 [symbole we wzorze mają następujące znaczenia: R 1c : fenyl podstawiony przez halogen, R 4c : metyl, etyl, izopropyl lub cyklopropyl, a Pierścień A c : fenyl podstawiony przez halogen lub -C(O)NH 2 ], (3) Związek jak opisany w punkcie (2), w którym Pierścień A c oznacza fenyl, który jest podstawiony przez -C(O)NH 2 w pozycji 4, a ponadto może być podstawiony przez halogen. (4) Związek jak opisany w punkcie (2), w którym Pierścień A c oznacza fenyl podstawiony przez halogen. () Związek wybrany z grupy składającej się z następujących związków:

12 (2-bromo-4-fluorofenylo)-4-metylo--[1-metylo-1-(2,4,6-trifluorofenoksy)etylo]-4H-1,2,4-triazol, 3-(2-chloro-4-fluorofenylo)-4-metylo--[1-metylo-1-(2,4,6-trifluorofenoksy)etylo]-4H-1,2,4-triazol, 3-(2-chlorofenylo)-4-metylo--[1-metylo-1-(2,4,6-trifluorofenoksy)etylo]-4H-1,2,4-triazol, 3-[1-(4-chloro-2,6-difluorofenoksy)-1-metyloetylo]--(2-chlorofenylo)-4-metylo-4H-1,2,4-triazol, 3-[1-(4-chloro-2,6-difluorofenoksy)-1-metyloetylo]--(2-chloro-4-fluorofenylo)-4-metylo-4H-1,2,4-triazol, 3-(2-fluorofenylo)-4-metylo--[1-metylo-1-(2,4,6-trifluorofenoksy)etylo]-4H-1,2,4-triazol, 4-metylo-3-[1-metylo-1-(2,4,6-trifluorofenoksy)etylo]--[3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-4-ilo]-4H-1,2,4- triazol, 4-{-[1-(4-chloro-2,6-difluorofenoksy)-1-metyloetylo]-4-etylo-4H-1,2,4-triazol-3-ilo}benzamid, 4-{4-isopropylo--[1-metylo-1-(2,4,6-trifluorofenoksy)etylo]-4H-1,2,4-triazol-3-ilo}benzamid, 4-{-[1-(4-chloro-2,6-difluorofenoksy)-1-metyloetylo]-4-metylo-4H-1,2,4-triazol-3-ilo}-3-fluorobenzamid, 4-{4-cyklopropylo--[1-(2,4-difluorofenoksy)-1-metyloetylo]-4H-1,2,4-triazol-3-ilo}-3-fluorobenzamid, 3-fluoro-4-{4-metylo--[1-metylo-1-(2,4,6-trifluorofenoksy)etylo]-4H-1,2,4-triazol-3-ilo}benzamid, 4--[1-(4-chloro-2,6-difluorofenoksy)-1-metyloetylo]-4-izopropylo-4H-1,2,4-triazol-3-ilo}benzamid, 3-chloro-4-{4-cyklopropylo--[1-metylo-1-(2,4,6-trifluorofenoksy)etylo]-4H-1,2,4-triazol-3-ilo}benzamid, oraz 3-fluoro-4-{4-isopropylo--[1-metylo-1-(2,4,6-trifluorofenoksy)etylo]-4H-1,2,4-triazol-3-ilo}benzamid. [004] Poniżej przedstawiono inne korzystne wykonania dla związku o wzorze (I-a), który jest składnikiem aktywnym środka farmaceutycznego według niniejszego wynalazku. (a) R 1a korzystnie oznacza aryl, który może być podstawiony, bardziej korzystnie fenyl, który może być podstawiony, jeszcze bardziej korzystnie fenyl podstawiony przez halogen, a jeszcze korzystniej fenyl podstawiony halogenami w pozycjach 2 i 4 lub fenyl podstawiony halogenami w pozycjach 2, 4 i 6. (b) R 2a korzystnie oznacza niższy alkil, a bardziej korzystnie metyl. (c) R 3a korzystnie oznacza niższy alkil, a bardziej korzystnie metyl. (d) R 4 korzystnie oznacza niższy alkil lub cykloalkil, a bardziej korzystnie metyl, etyl, izopropyl lub cyklopropyl. (e) Pierścień A korzystnie oznacza aryl lub heteroaryl, z których każdy może być podstawiony, bardziej korzystnie aryl, który może być podstawiony, jeszcze korzystniej fenyl, który może być podstawiony, jeszcze bardziej korzystnie fenyl podstawiony przez halogen lub -C(O)NH 2, jeszcze bardziej korzystnie fenyl podstawiony przez halogen, a szczególnie korzystnie fenyl podstawiony przez halogen w pozycji 2 lub fenyl podstawiony przez halogeny w pozycjach 2 i 4. W innym wykonaniu, Pierścień A korzystnie oznacza fenyl, który jest podstawiony przez -C(O)NH 2 i może być dalej podstawiony przez halogen, bardziej korzystnie fenyl, który jest podstawiony przez -C(O)NH 2 w pozycji 4 i może by dalej podstawiony przez halogen. Ponadto, w innym wykonaniu, Pierścień A korzystnie oznacza fenyl lub pirol, z których każdy może być podstawiony grupą wybraną spośród halogenu halogen, halogeno-niższego alkilu i -C(O)NH 2. (f) Związek utworzony przez dwie lub więcej kombinacji grup opisanych w powyższych punktach (a) do (e). [00] Związek o wzorze (I-b), który stanowi składnik aktywny środka farmaceutycznego według niniejszego wynalazku, w zależności od rodzaju podstawników może występować w postaci tautomerów lub izomerów geometrycznych. W obecnym opisie związek o wzorze (I-b) opisano jedynie w postaci jednego izomeru, ale składnik aktywny środka farmaceutycznego według wynalazku obejmuje również inne izomery, wyodrębnione postaci izomerów lub ich mieszaninę. 11

13 [006] Ponadto, związek o wzorze (I-b), który stanowi składnik aktywny środka farmaceutycznego według niniejszego wynalazku, może zawierać asymetryczne atomy węgla lub w pewnych przypadkach chiralność osiową i może występować w formie izomerów optycznych. Składnik aktywny środka farmaceutycznego według niniejszego wynalazku obejmuje wyodrębnioną postać izomerów optycznych lub ich mieszaninę. [007] Ponadto, związek o wzorze (I-b), który stanowi składnik aktywny środka farmaceutycznego według niniejszego wynalazku, obejmuje również farmaceutycznie dopuszczalny prolek. Farmaceutycznie dopuszczalnym prolekiem jest związek zawierający grupę, która przez solwolizę lub w warunkach fizjologicznych może ulec konwersji w grupę aminową, grupę hydroksylową, grupę karboksylową lub podobną. Przykłady grup tworzących prolek obejmują grupy opisane w Prog. Med.,, (198) i "Iyakuhin no Kaihatsu(Pharmaceutical Research and Development)" (Hirokawa Publishing Company, 1990), Vol. 7, Bunshi Sekkei(Molecular Design), [008] Ponadto, związek o wzorze (I-b), który stanowi składnik aktywny środka farmaceutycznego według niniejszego wynalazku, w zależności od rodzaju podstawników może tworzyć sól addycyjną z kwasem lub sól z zasadą. Konkretne przykłady obejmują sole addycyjne z kwasami utworzone z kwasami nieorganicznymi, takimi jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas jodowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy, itp., sole z kwasami organicznymi, takimi jak kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas propionowy, kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas mlekowy, kwas jabłkowy, kwas migdałowy, kwas winowy, kwas dibenzoilowinowy, kwas ditoluoilowinowy, kwas cytrynowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas asparaginowy, kwas glutaminowy, itp., oraz sole z nieorganicznymi zasadami, takie jak sole sodowe, potasowe, magnezowe, wapniowe, glinowe, itp. lub z organicznymi zasadami, takimi jak metyloamina, etyloamina, etanoloamina, lizyna, ornityna, itp., sole z różnymi aminokwasami lub pochodnymi aminokwasów, takimi jak acetyloleucyna, itp., sole amonowe, itd. [009] Ponadto, związek o wzorze (I-b), który stanowi składnik aktywny środka farmaceutycznego według niniejszego wynalazku, obejmuje również różne hydraty lub solwaty oraz krystaliczne polimorfy. Również, związek o wzorze (I-b), który stanowi składnik aktywny środka farmaceutycznego według niniejszego wynalazku, obejmuje związki znakowane różnymi radioaktywnymi lub nieradioaktywnymi izotopami. (Sposoby wytwarzania) [0060] Związek o wzorze (I-a) oraz jego sól można wytworzyć stosując parametry w oparciu o podstawową strukturę lub typ podstawnika, z wykorzystaniem różnych znanych sposobów syntezy. Podczas wytwarzania w pewnych przypadkach, w zależności od grupy funkcyjnej, na etapie od substancji wyjściowej do związku pośredniego, w procesie technologii może być efektywne zastąpienie właściwej grupy funkcyjnej odpowiednią grupą ochronną (grupą, która łatwo ulega konwersji w odpowiednią grupę funkcyjną). Grupa ochronna dla takiej grupy funkcyjnej może obejmować, na przykład, grupy ochronne opisane w "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (wydanie 4, 06)", autorzy P. G. M. Wuts i T. W. Greene i jedną z takich grup należy wybrać i stosować w razie potrzeby w zależności od warunków reakcji. W takim sposobie żądany związek można otrzymać przez wprowadzenie grupy ochronnej, przeprowadzenie reakcji usunięcie takiej grupy ochronnej, jeśli jest to konieczne. [0061] Ponadto, prolek związku o wzorze (I-a) można wytworzyć przez wprowadzenie określonej grupy na etapie od substancji wyjściowej do związku pośredniego lub przez przeprowadzenie reakcji z zastosowaniem otrzymanego związku o wzorze (I-a), tak jak w przypadku opisanej wyżej grupy ochronnej. 12

14 Reakcję tę można prowadzić sposobami znanymi specjalistom w tej dziedzinie techniki, takimi jak prosta estryfikacja, amidowanie, dehydratacja, itp. [0062] Poniżej opisano typowe sposoby wytwarzania związku o wzorze (I-a). Każdy ze sposobów wytwarzania można także prowadzić zgodnie z załączonymi w niniejszym opisie odnośnikami literaturowymi. Ponadto, sposoby wytwarzania w obecnym wynalazku nie są ograniczone do zamieszczonych poniżej przykładów. (Sposób wytwarzania 1) [0063] 1 2 (We wzorze L 1 oznacza grupę opuszczającą. Te same znaczenia obowiązują w dalszej części). [0064] Sposób wytwarzania według niniejszego wynalazku stanowi sposób wytwarzania związku (I-a) przez cyklizację związku (1) z zastosowaniem związku (2). Przykłady grupy opuszczającej L 1 obejmują chlor, brom, metoksyl, metylosulfanyl, itp. Reakcję można prowadzić w rozpuszczalniku, na przykład, takim jak etery, takie jak tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioksan, diglim, itp.; alkohole, takie jak metanol, etanol, propanol, butanol, itp.; aprotonowe rozpuszczalniki polarne, takie jak N,N-dimetyloformamid (DMF), N-metylopirolidyn-2-on (NMP), dimetyloimidazolidynon, dimetyloacetamid (DMA), sulfotlenek dimetylu (DMSO), itp.; węglowodory aromatyczne, takie jak benzen, toluen, ksylen, itp.; halogenowane węglowodory, takie jak dichlorometan, chloroform, 1,2-dichloroetan, itd., w temperaturze pokojowej lub w warunkach ogrzewania. W zależności od związku, w niektórych przypadkach może być korzystne prowadzenie reakcji w obecności kwasu, na przykład, kwasu organicznego, takiego jak kwas octowy, kwas p- toluenosulfonowy, itp.; kwasu organicznego, takiego jak kwas siarkowy, kwas chlorowodorowy, itp. itd., lub w obecności organicznej zasady, takiej jak trietyloamina, N,N-diizopropyloetyloamina, itp.; albo zasady nieorganicznej, takiej jak wodorowęglan sodu, węglan potasu, itp. W zależności od związku w pewnych przypadkach może być korzystne prowadzenie reakcji w obecności katalizatora przeniesienia fazowego, takiego jak jodek tetra-n-butyloamoniowy, itp. (Sposób wytwarzania 2) [006] [0066] Sposobem wytwarzania według niniejszego wynalazku jest sposób otrzymywania związku (I-a) przez reakcję związku (3) ze związkiem (4). [0067] Reakcję tę można prowadzić stosując związek (3) i związek (4) w ilościach równoważnych, lub przy nadmiarze dowolnego z tych związków, w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, na przykład, w alkoholach, aromatycznych węglowodorach, takich jak benzen, toluen, ksylen, itp., w kwasie octowy, itp., lub w nieobecności rozpuszczalnika, w temperaturze od pokojowej do podwyższonej, a korzystnie pod- 13

15 czas ogrzewania. W zależności od związku w pewnych przypadkach może być korzystne prowadzenie reakcji w obecności kwasu, takiego jak, na przykład, kwas organiczny, taki jak kwas octowy, kwas p- toluenosulfonowy, kwas trifluorooctowy, itp.; kwas mineralny, taki jak kwas siarkowy, kwas chlorowodorowy, itp., itd. Również w pewnych przypadkach może być korzystne prowadzenie reakcji w mikrofali. (Sposób wytwarzania 3) [0068] 1 (We wzorze R 1z oznacza aryl lub heteroaryl, z których każdy może być podstawiony, a L 2 oznacza grupę opuszczającą. Te same znaczenia obowiązują w dalszej części). [0069] Sposobem wytwarzania według niniejszego wynalazku jest sposób otrzymywania związku (I-a-1-) przez O-arylowanie związku (). Przykłady grupy opuszczającej L 2 obejmują halogen, taki jak fluor, chlor, brom, itp. [0070] Reakcję arylowania można prowadzić stosując związek () i związek (6) w ilościach równoważnych, lub dowolny z nich w ilości nadmiarowej, w warunkach od oziębiania do ogrzewania do wrzenia, w obecności zasady, w rozpuszczalnik obojętnym dla reakcji, takim jak aprotonowy rozpuszczalnik polarny, taki jak DMF, DMSO, itp.; etery; itd. Przykłady zasady obejmują wodorek sodu, wodorek potasu, butylolit, węglan potasu, itp. (Sposób wytwarzania 4) [0071] 2 [0072] Sposób wytwarzania według niniejszego wynalazku stanowi sposób wytwarzania związku (I-a) przez reakcję cyklizacji związku (7) ze związkiem (8). [0073] Reakcję cyklizacji można prowadzić w taki sam sposób, jak w Sposobie wytwarzania 1. (Sposób wytwarzania ) [0074] [007] Sposobem wytwarzania według niniejszego wynalazku jest sposób otrzymywania związku (I-a) przez cyklizację związku (9). 14

16 [0076] Reakcję cyklizacji można prowadzić w rozpuszczalniku, takim jak etery, aromatyczne węglowodory, halogenowane węglowodory, itp., w temperaturze pokojowej lub w warunkach ogrzewania. W zależności od związku, w pewnych przypadkach dla przebiegu reakcji może być korzystne prowadzenie reakcji w obecności kwasu, takiego jak kwas organiczny, taki jak kwas octowy, kwas p-toluenosulfonowy, itp., albo kwas mineralny, taki jak kwas siarkowy, kwas chlorowodorowy, itp., itd. [0077] Ponadto, kilka związków przedstawionych wzorem (I-a) można również wytworzyć ze związku (Ia), otrzymanego jak powyżej, przez ewentualne połączenie sposobów typowo stosowanych przez specjalistów w tej dziedzinie techniki, takich jak znane alkilowanie, acylowanie, reakcja podstawienia, utlenianie, redukcja, hydroliza, itp. [0078] Substancje wyjściowe do stosowania w wytwarzaniu związku (I-a) można wytworzyć stosując sposoby opisane poniżej, sposoby opisane w zamieszczonych poniżej Przykładach Wytwarzania, sposoby znane lub sposoby oczywiste dla specjalistów w tej dziedzinie, albo ich modyfikacje. (Synteza Substancji Wyjściowej 1) [0079] 1 2 (We wzorze L 3 oznacza grupę opuszczającą. Te same znaczenia obowiązują w dalszej części). [0080] Związek (3) można wytworzyć przez cyklizację związku (11) otrzymanego przez amidowanie związku (1) i związku (). Przykłady grupy opuszczającej L 3 obejmują tu chlor, brom, hydroksyl, itp. [0081] Reakcję amidowania można prowadzić stosując związek (1) i związek () w ilościach równoważnych, albo dowolny z nich w ilości nadmiarowej, w rozpuszczalniku, takim jak halogenowane węglowodory, aprotonowe rozpuszczalniki polarne, itp., w temperaturze pokojowej do warunków ogrzewania. W zależności od związków, w niektórych przypadkach dla łagodnego przebiegu reakcji korzystne jest prowadzenie reakcji w obecności organicznej zasady, takiej jak trietyloamina, N,Ndiizopropyloetyloamina, pirydyna, itp., lub nieorganicznej zasady, takiej jak węglan potasu, węglan sodu, itp. [0082] W przypadku, gdy grupą opuszczającą L 3 jest hydroksyl, korzystnie reakcję prowadzi się w obecności czynnika kondensującego, takiego jak 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimid (WSC), dicykloheksylokarbodiimid (DCC), 1,1'-karbonylodiimidazol (CDI), heksafluorofosforan O-(benzotriazol-1-ilo)- N,N,N',N'-tetrametylouroniowy (HBTU), itp. Ponadto, w niektórych przypadkach korzystnie stosuje się dodatek (na przykład, 1-hydroksybenzotriazol (HOBt), 1-hydroksy-7-azabenzotriazol (HOAt), itp.). [0083] Reakcję cyklizacji można prowadzić przez reakcję związku (11) z czynnikiem odwadniającym, takim jak tlenochlorek fosforu, bezwodnik trifluorometanosulfonowy, reagent wytworzony z trifenylofosfiny 1

17 i tetrabromku węgla, itp., w rozpuszczalniku, takim jak aprotonowy rozpuszczalnik polarny, taki jak halogenowane węglowodory, itp. W zależności od związku, w pewnych przypadkach, dla sprawnego przebiegu reakcji, korzystnie reakcję prowadzi się w obecności organicznej zasady, takiej jak trietyloamina, N,Ndiizopropyloetyloamina, pirydyna, itp., lub zasady nieorganicznej, takiej jak węglan potasu, węglan sodu, itp. (Synteza substancji wyjściowej 2) [0084] [008] Związek () można wytworzyć ze związku (12) i związku (2) w taki sam sposób, jak w Sposobie wytwarzania 1. (Synteza substancji wyjściowej 3) [0086] 1 (We wzorze R oznacza niższy alkil, a L 4 oznacza grupę opuszczającą. Te same znaczenie obowiązują w dalszej części) [0087] Ponadto, związek (3) można również wytworzyć przez cyklizację związku (1) stosując związek (13). Przykłady grupy opuszczającej L 4 obejmują tu chlor, brom, itp. [0088] Reakcję można prowadzić w taki sam sposób, jak w Sposobie wytwarzania 1. (Synteza substancji wyjściowej 4) [0089] 2 [0090] Związek (9) można wytworzyć przez reakcję amidowania związku (14) i związku (1). [0091] Reakcję amidowania można prowadzić w takich samych warunkach, jak amidowanie w pierwszym etapie syntezy substancji wyjściowej 1. [0092] Związek o wzorze (I-a) wyodrębnia się i oczyszcza w postaci wolnego związku lub soli, hydratu, solwatu lub krystalicznego polimorfu. Sól związku o wzorze (I-a) można również wytworzyć stosując konwencjonalną reakcję tworzenia soli. 16

18 [0093] Wyodrębnianie i oczyszczanie prowadzi się stosując typowe operacje chemiczne, takie jak ekstrakcja, krystalizacja frakcjonowana, różne rodzaje chromatografii frakcyjnej, itp. [0094] Wiele różnych izomerów można wytworzyć przez dobór odpowiednich związków wyjściowych lub można jej rozdzielić wykorzystując różnice we właściwościach fizyko-chemicznych pomiędzy izomerami. Przykładowo, izomery optyczne można otrzymać ogólnym sposobem optycznego rozdzielania postaci racemicznych (na przykład, metodą krystalizacji frakcjonowanej, w której postać racemiczną przeprowadza się w diastereomeryczną sól z optycznie aktywną zasadą lub kwasem, metodą chromatografii na kolumnie chiralnej, itp.), albo można je również otrzymać z odpowiednich związków wyjściowych, które są optycznie aktywne. [009] Kompozycję farmaceutyczną do leczenia bólu według niniejszego wynalazku, zawierającą jedną lub dwa albo więcej typów związku o wzorze (I-b) jako składnik aktywny, można wytworzyć stosując substancje pomocnicze, które są typowo stosowane w technice, to znaczy substancje pomocnicze do preparatów farmaceutycznych, nośniki do preparatów farmaceutycznych, itp., zgodnie typowo stosowanymi sposobami. [0096] Podawanie można prowadzić przez podawanie doustne jako tabletki, pigułki, kapsułki, granulki, proszki, roztwory, itp., lub przez podawanie pozajelitowe przez wstrzykiwanie, takie jak wstrzykiwanie dostawowe, dożylne lub domięśniowe, itp., przez czopki, krople do oczu, maści do oczu, ciekłe preparaty do podawania przezskórnego, maści, plastry przezskórne, ciekłe preparaty do podawania przez śluzówkę, plastry przezśluzówkowe, inhalatory, itp. [0097] Jako stałą kompozycję do podawania doustnego stosuje się tabletki, proszki, granulki, itp. W takiej stałej kompozycji jeden lub dwa albo więcej składników aktywnych miesza się z co najmniej jedną nieaktywną substancją pomocniczą. W konwencjonalnym sposobie, kompozycja może zawierać nieaktywne dodatki, takie jak czynnik smarujący, czynnik rozsadzający, stabilizator albo czynnik wspomagający solubilizowanie. W razie potrzeby, tabletki lub pigułki można powlekać cukrem lub powłoczką z substancji powlekającej rozpuszczającej się w żołądku lub w jelitach. [0098] Ciekłe kompozycje do podawania doustnego obejmują farmaceutycznie dopuszczalne emulsje, roztwory, zawiesiny, syropy, eliksiry, itp., jak również zawierając powszechnie stosowane obojętne rozcieńczalniki, na przykład, oczyszczoną wodę lub etanol. Oprócz obojętnego rozcieńczalnika, ciekła kompozycja może także obejmować substancje dodatkowe, takie jak czynnik wspomagający solubilizowanie, czynnik zwilżający, czynnik zawieszający, substancje słodzące, substancje smakowo-zapachowe, aromaty i czynnik antyseptyczne. [0099] Preparaty do wstrzykiwania do podawania pozajelitowego obejmują sterylne preparaty w postaci wodnych lub niewodnych roztworów, zawiesin lub emulsji. Wodny rozpuszczalnik obejmuje, na przykład, destylowaną wodę do wstrzyknięć oraz roztwór soli fizjologicznej. Przykłady niewodnego rozpuszczalnika obejmuje alkohole, takie jak etanol. Kompozycja taka może ponadto obejmować substancję tonizującą, substancję antyseptyczną, czynnik zwilżający, czynnik emulgujący, czynnik dyspergujący, czynnik stabilizujący lub czynnik wspomagający solubilizowanie. Preparaty takie sterylizuje się, na przykład, przez filtrowanie przez filtr zatrzymujący bakterie, przez zmieszanie ze środkiem bakteriobójczym lub napromienienie. Ponadto, można je również stosować przez przygotowanie sterylnej stałej kompozycji i rozpuszczenie jej lub zawieszenie w sterylnej wodzie lub sterylnym rozpuszczalniku do wstrzyknięć przed użyciem. [00] Środek do stosowanie zewnętrznego obejmuje maści, plastry, kremy, galaretki, plastry, spraye, lotiony, krople do oczu, maści do oczu, itp. Środki te obejmują stosowane powszechnie podłoża maściowe, podłoża do lotionów, wodne lub niewodne ciekłe preparaty, zawiesiny, emulsje, itp. 17

19 [01] Środki do stosowania przezśluzówkowego, takie jak preparaty do inhalacji, środek do nosa, itp., stosuje się w postaci stałej, ciekłej lub półstałej i można je wytworzyć zgodnie z konwencjonalnymi znanymi sposobami. Przykładowo, odpowiednio można dodać typową substancję pomocniczą, jak również substancję regulującą ph, czynnik antyseptyczny, środek powierzchniowo czynny, substancję poślizgową, czynnik stabilizujący, czynnik zagęszczający, itp. Do podawania można stosować odpowiednie urządzenie do inhalacji lub wdmuchiwania. Przykładowo, związek można podawać sam lub w postaci sformułowanej mieszaniny proszku, albo, jako roztwór lub zawiesinę w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, stosując konwencjonalne znane urządzenie, takie jak urządzenie do inhalacji dozujące odmierzoną dawkę, itp., lub rozpylacz. Do podawania jednej lub wielu dawek można stosować inhalator suchego proszku, który zawiera suchy proszek lub kapsułkę zawierającą proszek. Alternatywnie, preparat może być w postaci aerozolu pod ciśnieniem, w którym stosuje się odpowiednią substancję wyrzutową, na przykład, odpowiedni gaz, taki jak chlorofluoroalkan, ditlenek węgla, itp., lub w innych postaciach. [02] W przypadku podawania doustnego na ogół dawka dzienna wynosi od około 0,001 do 0 mg/kg, korzystnie od 0,1 do mg/kg, a bardziej korzystnie od 0,1 do mg/kg ciężaru ciała, i jest podawana w jednej części lub w częściach podzielonych na 2 do 4 porcji. W przypadku podawania dożylnego, odpowiednio podaje się dawkę dzienną od około 0,0001 do mg/kg ciężaru ciała, raz dziennie albo dwa lub więcej razy w ciągu dnia. Ponadto, środek przezśluzówkowy podaje się w dawce od około 0,001 do 0 mg/kg ciężaru ciała, raz lub kilka razy dziennie. Dawkę ustala się odpowiednio, w zależności od konkretnego przypadku, z uwzględnieniem objawów, wieku, płci pacjenta, itp. [03] Środek terapeutyczny do leczenia bólu obejmujący związek o wzorze (I-b), lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, jako składnik aktywny, można stosować w kombinacji z innymi środkami terapeutycznymi do leczenia bólu. Takie preparaty skojarzone można podawać jednocześnie, oddzielnie i w sposób ciągły, lub z ustaloną przerwą w czasie. Preparaty do wspólnego podawania mogą stanowić mieszankę lub można je wytworzyć oddzielnie. Przykłady [04] Obecny wynalazek opisano szczegółowo poniżej w odniesieniu do Przykładów. Przykład 1: Test pomiaru aktywności hamującej 11β-HSD1 u szczura [0] Prowadzono następujący sposób pomiaru aktywności hamującej 11β-HSD1. Reakcję enzymatyczną oraz pomiar prowadzono stosując płytkę 384-studzienkową. Enzym przygotowano zgodnie z Journal of Biological Chemistry, 01, Vol. 276, p Reakcję prowadzono przez dodanie badanego związku w różnych stężeniach do cieczy reakcyjnej złożonej z mm buforu fosforanowego (ph 6,6), 0 nm kortyzonu, 40 µm zredukowanego fosforanu dinukleotydu nikotynamidoadeninowego (NADPH) oraz z rekombinantowej szczurzej 11β-HSD1, a następnie całość inkubowano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę ( µl/studzienkę). Badany związek przygotowano przez rozpuszczenie w sulfotlenku dimetylu (DMSO), w taki sposób, aby stężenie DMSO w cieczy reakcyjnej wynosiło 1%. Po zakończeniu reakcji enzymatycznej, mierzono działanie hamujące enzym przez wykrywanie kortyzolu, stosując metodę jednorodnej czasowo-rozdzielczej fluorescencji (HTRF). Do każdej studzienki zawierającej d2- znakowany kortyzol i 400 µm karbenoksolonu w ilości µl/studzienkę dodano znakowane kryptatem przeciwciało przeciwko kortyzolowi (CIS Bio International Co., Ltd.), a następnie całość inkubowano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, po czym mierzono intensywność fluorescencji stosując fluorofotometr (nazwa handlowa: ARVO HTS 14, Perkin Elmer/Wallac) i na podstawie stosunku intensywności fluoroscencji dla dwóch długości fali (66 nm/6 nm) obliczono aktywność hamującą enzym. 18

20 [06] Wyniki pomiarów obliczono przez uśrednienie wartości dla 3 studzienek w tych samych warunkach. Stosunek dla dodawanego DMSO zamiast badanego związku przyjęto jako 0%, a stosunek, gdy nie dodawano 11β-HSD1, przyjęto jako 0% i w ten sposób obliczono stężenie hamujące 0%, to znaczy wartość IC 0 dla aktywności hamującej danego związku. [07] Wartości IC 0 dla typowych związków jako składników aktywnych środka farmaceutycznych według niniejszego wynalazku przedstawiono w poniższej Tabeli 1. Ponadto, Zw. oznacza numer związku (te same znaczenia obowiązują w dalszej części). [Tabela 1] Zw. IC 0 (nm) Przykład 2: Test w modelu podwiązania rdzenia kręgowego [08] Test prowadzono zgodnie z publikacją Pain, 1992, Vol. 0, str Skórę i mięsień lędźwiowy u szczura (SD, samiec, w wieku do 6 tygodni) nacięto pod znieczuleniem pentobarbitalem i poprzeczne wyrostki lędźwiowe L6 usunięto odsłaniając nerwy lędźwiowe. Nerwy rdzeniowe L i L6 podwiązano jedwabną nicią, a następnie ranę zaszyto. Leczenie przeprowadzono na lewym boku. Jednakże w przypadku pseudo-operacji ranę zszyto bez przeprowadzenia podwiązania nerwu. [09] Ocenę skuteczności leku prowadzono stosując test z włosiem von Freya 7 do dni po operacji. Próg reakcji wycofania obliczono zgodnie z Journal of Neuroscience Methods, 1994, Vol. 3, str Podeszwę łapy tylnej stymulowano stosując 8 rodzajów włókien von Freya (0,41 do 1,14 g) i metodą upand-down oznaczono 0% wartości progu reakcji wycofania. Test rozpoczęto od 2,04 g włókna i gdy obserwowano reakcję wycofywania łapy, przyjmowano to jako obecność odpowiedzi. [01] W dniu przed oceną skuteczności leku w teście z włosiem von Freya wstępnie wybrano zwierzęta wykazujące zmniejszone wartości progowe i pogrupowano je tak, aby zmniejszyć średnie wartości progowe pomiędzy odpowiednimi grupami. [0111] Badaną substancję zawieszono w 0,% roztworze metylocelulozy i podawano doustnie na 2 godziny przed oceną skuteczności leku. Ocenę badanej substancji prowadzono przez oznaczenie stopnia poprawy w grupie w której podawano badaną substancję, przy czym wartość progową dla kończyny po leczo- 19