(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 12/31 EP B1 (13) (1) T3 Int.Cl. C07D 223/16 (06.01) C07D 3/ (06.01) A61K 31/ (06.01) (4) Tytuł wynalazku: 8-Podstawione benzoazepiny jako modulatory receptora typu Toll () Pierwszeństwo: US 7004 P (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 08/28 (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 12/12 (73) Uprawniony z patentu: Array Biopharma, Inc., Boulder, US (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 GEORGE A. DOHERTY, Superior, US TODD C. EARY, Longmont, US ROBERT D. GRONEBERG, Boulder, US ZACHARY JONES, Broomfield, US (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Sebastian Walkiewicz LDS ŁAZEWSKI DEPO I WSPÓLNICY Sp.K. ul. Okopowa 8/ Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 1 Z-9831/12 EP B Podstawione benzoazepiny jako modulatory receptora typu Toll Opis Tło wynalazku Dziedzina wynalazku [0001] Wynalazek niniejszy dotyczy kompozycji do modulowania funkcji immunologicznych. Bardziej szczegółowo wynalazek niniejszy dotyczy kompozycji do modulowania sygnałów w których pośredniczy TLR7 i/lub TLR8. Opis znanego stanu techniki [0002] Stymulowanie układu odpornościowego, które obejmuje stymulowanie jednej lub obydwu spośród odporności wrodzonej i odporności adaptacyjnej, stanowi zjawisko złożone, które może skutkować wynikami fizjologicznymi ochronnymi albo szkodliwymi dla gospodarza. W ostatnich latach wzrosło zainteresowanie mechanizmami, którym podlega odporność wrodzona, która jest uważana za czynnik inicjujący i podtrzymujący odporność adaptacyjną. Zainteresowanie to zostało po części ożywione przez odkrycie ostatnio rodziny wysoko zachowanych białek receptorów rozpoznawania wzorca znanych jako receptory typu Toll (TLR), o których sądzi się, że są związane z odpornością wrodzoną jako receptory związanych z patogenami wzorców cząsteczkowych (PAMP). Kompozycje i sposoby nadające się do modulowania odporności wrodzonej są więc przedmiotem dużego zainteresowania, ponieważ mogą wytyczać terapeutyczny dostęp do stanów związanych z autoimmunizacją, stanami zapalnymi, alergią, astmą, odrzucaniem przeszczepu, reakcją przeszczepu przeciw gospodarzowi (GvHD), zakażeniem, rakiem i niedoborem odpornościowym. [0003] Receptory typu Toll (TLR) są białkami transbłonowymi typu I, które pozwalają organizmom (włączając ssaki) na wykrywanie drobnoustrojów i inicjowanie odpowiedzi odporności wrodzonej (Beutler, B., Nature 04, 4:27-263). Zawierają one homologiczne domeny cytoplazmowe i bogate w leucynę domeny pozakomórkowe i zazwyczaj tworzą homodimery, które odbierają sygnały pozakomórkowe (albo internalizowane) i inicjują następnie kaskadę przenoszenia sygnałów poprzez cząsteczki łącznikowe, takie jak MyD88 (myeloid differentiation factor 88 czynnik różnicowania szpikowego 88). W cytoplazmowych domenach TLR występuje tak wysoka homologia, że początkowo sugerowano, iż podobne ścieżki sygnałów istnieją dla wszystkich TLR (Re, F., Strominger, J. L., Immunobiology 04, 9: ). Tak więc wszystkie TLR mogą aktywować kinazy NF-kB i MAP; jednakże profile uwalniania cytokiny/chemokiny pochodzące z aktywowania TLR okazują się unikalne wobec każdego TLR. Ponadto ścieżka sygnałów stymulująca TLR jest bardzo podobna do ścieżki, którą wywołuje receptor cytokiny IL-1R. Może to mieć związek z homologią, w której te receptory mają udział, to jest domeny TIR (homologia Toll/IL-1R). Gdy domena TIR jest aktywowana w TLR i włączony jest MyD88, wynikiem jest aktywowanie rodziny IRAK kinaz serynowych/treoninowych, co ewentualnie wzmaga degradację Ik-B i aktywowanie NF-kB (Means T. K., et al. Life Sci. 00, 68:241-28). Ponieważ okazuje się, że kaskada ta jest przeznaczona do pozakomórkowego stymulowania wzmagania przypadków

3 pozakomórkowych, oczywiste jest, że niektóre TLR migrują do endosomów, gdzie również mogą być inicjowane sygnały. Proces ten może pozwalać na wewnętrzny kontakt z pochłoniętymi drobnoustrojami i dostosowywać do roli, którą receptory te odgrywają w odpowiedzi wrodzonej odporności (Underhill, D. M., et al., Nature 1999, 1:811-81). Proces ten może również pozwalać kwasom nukleinowym gospodarza uwolnionym z uszkodzonych tkanek (na przykład w chorobach zapalnych) albo w wyniku apoptozy na wyzwalanie odpowiedzi poprzez prezentację endosomalną. Wśród ssaków występuje 11 TLR, które koordynują tę szybką odpowiedź. Hipoteza postawiona przed laty (Janeway, C. A., Jr., Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. 1989, 4:1-13), że odpowiedź odporności wrodzonej inicjuje odpowiedź odporności adaptacyjnej poprzez wzorzec aktywowania TLR spowodowany przez drobnoustroje, została obecnie uzasadniona. I tak, związane z patogenami wzorce cząsteczkowe (PAMP) przedstawiane przez różne grupy organizmów zakaźnych wywołują odpowiedź odporności wrodzonej obejmującą określone cytokiny, chemokiny i czynniki wzrostu, po czym następuje precyzyjna odpowiedź odporności adaptacyjnej dostosowana do zakaźnego patogenu poprzez prezentację antygenu, w wyniku czego powstają przeciwciała i cytotoksyczne komórki T. [0004] Gram-ujemne bakteryjne lipopolisacharydy (LPS) długo były uznawane za adjuwanty i immuno-stymulanty oraz jako farmakologiczne narzędzie do wywoływania reakcji zapalnej u ssaków zbliżonej do wstrząsu septycznego. Stosując przybliżenie genetyczne, TLR4 identyfikowano jako receptor LPS. Odkrycie, że LPS są agonistami TLR4, ilustruje użyteczność modulowania TLR dla szczepionek i terapii ludzkich chorób (Aderem, A.; Ulevitch, R. J., Nature 00, 6: ). Należy podkreślić, że różne agonisty TLR mogą aktywować komórki B, krwinki białe obojętnochłonne, komórki tuczne, granulocyty eozynochłonne, komórki śródbłonkowe i szereg typów nabłonka dodatkowo do regulowania proliferacji i apoptozy określonych typów komórek. [000] Obecnie TLR7 i TLR8, które są nieco podobne, charakteryzuje się jako receptory RNA o pojedynczym łańcuchu wykryte w przedziałach endosomalnych i dzięki temu uważane za ważne dla odpowiedzi odpornościowej wobec prowokacji wirusowej. Imiquimod, uznany miejscowy lek przeciwwirusowy/przeciwrakowy, został ostatnio opisany jako agonista TLR7, co wykazała skuteczność kliniczna w pewnych schorzeniach skóry (Miller R. L., et al., Int. J. Immunopharm. 1999, 21:1-14). Ten małocząsteczkowy lek został opisany jako strukturalny mimetyk ssrna. TLR8 opisano po raz pierwszy w 00 (Du, X.; et al., European Cytokine Network 00 (wrzesień), 11(3): ) i szybko został uznany za włączony do odpowiedzi odporności wrodzonej w przypadku infekcji wirusowej (Miettinen, M., et al., Genes and Immunity 01 (październik), 2(6):349-3). [0006] Ostatnio doniesiono, że określone związki imidazochinoliny wykazujące działanie przeciwwirusowe są ligandami TLR7 i TLR8 (Hemmi H., et al. (02) Nat. Immunol. 3:196-0; Jurk M., et al. (02) Nat. Immunol. 3:499). Imidazochinoliny są silnymi syntetycznymi aktywatorami komórek odpornościowych o właściwościach przeciwwirusowych i przeciwnowotworowych. Stosując makrofagi typu dzikiego i myszy z niedoborem MyD88, Hemmi et al. donoszą ostatnio, że dwie imidazochinoliny, imiquimod i resiquimod (R848), wywołują czynnik martwicy nowotworu (TNF) i interleukinę-12 (IL-12) i aktywują NF-κB tylko w komórkach typu dzikiego, zgodnie z aktywowaniem poprzez TLR (Hemmi H., et al. (02) Nat. Immunol. 3:196-

4 3 1 0). Makrofagi z myszy z niedoborem TLR7, lecz nie innych TLR, wytwarzają nie wykrywalne cytokiny w odpowiedzi na te imidazochinoliny. Ponadto imidazochinoliny wywołują zależną od dawki proliferację śledzionowych komórek B i aktywowanie kaskad wewnątrzkomórkowych sygnałów w komórkach typu dzikiego, lecz nie TLR7-/- myszy. W wyniku analizy lucyferazy ustalono, że wskutek ekspresji ludzkich TLR7, lecz nie TLR2 albo TLR4, w ludzkich embrionalnych komórkach nerkowych następuje aktywowanie NF-κB w odpowiedzi na resiquimod. Stwierdzenia Hemmi et al. sugerują więc, że te związki imidazochinoliny są nie-naturalnymi ligandami TLR7, które mogą wywoływać sygnały poprzez TLR7. Ostatnio doniesiono, że R848 jest również ligandem ludzkiego TLR8 (Jurk M., et al. (02) Nat. Immunol. 3:499). [0007] Europejskie zgłoszenie patentowe, numer publikacji EP ujawnia określone pochodne 2-aminobenzazapiny nadające się do stosowania w leczeniu immunosupresji. Streszczenie wynalazku [0008] Kompozycje tu opisane nadają się do modulowania odpowiedzi immunologicznych in vitro i in vivo. Kompozycje takie mogą być stosowane w szeregu zastosowań klinicznych, takich jak sposoby leczenia stanów chorobowych związanych z niepożądaną czynnością immunologiczną, obejmującą stany zapalne i zaburzenia autoimmunologiczne. [0009] Bardziej szczegółowo, jeden aspekt niniejszego wynalazku dotyczy związku o wzorze I 2 3 oraz jego solwatów, tautomerów i farmaceutycznie dopuszczalnych soli i proleków, przy czym Y, R 1, R 2, R 3, R 4, R a, R b i R c mają znaczenie niżej podane. [00] Wynalazek dotyczy również kompozycji farmaceutycznych zawierających związek o wzorze I albo jego solwat, farmaceutycznie dopuszczalny prolek lub farmaceutycznie dopuszczalną sól. [0011] Związki według wynalazku można stosować korzystnie w kombinacji z innymi znanymi środkami leczniczymi. Tak więc, wynalazek niniejszy obejmuje także kompozycje farmaceutyczne zawierające terapeutycznie skuteczną ilość związku o wzorze I albo jego solwatu, farmaceutycznie dopuszczalnego proleku lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli w kombinacji z drugim środkiem leczniczym. [0012] Związki o wzorze I nadają się do stosowania w sposobach modulowania sygnałów w których pośredniczy TLR7 i/lub TLR8, polegających na kontaktowaniu komórek eksponujących TLR7 i/lub TLR8 ze skuteczną ilością związku o wzorze I, albo jego solwatu, farmaceutycznie dopuszczalnego proleku lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli. W jednym z aspektów sposób ten hamuje występujące za pośrednictwem TLR7 i/lub TLR8 sygnały immunostymulujące. [0013] Związki o wzorze I nadają się ponadto do stosowania w sposobach modulowania występującej za pośrednictwem TLR7 i/lub TLR8 immunostymulacji u osobnika, polegających na podawaniu pacjentowi mającemu lub wykazującemu ryzyko rozwoju występującej za pośrednictwem TLR7 i/lub TLR8 immunostymulacji związku o wzorze I albo jego solwatu,

5 farmaceutycznie dopuszczalnego proleku lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli w ilości skutecznej do hamowania lub wzmagania występującej za pośrednictwem TLR7 i/lub TLR8 immunostymulacji u osobnika. [0014] Związki o wzorze I nadają się ponadto do stosowania w sposobach leczenia stanów chorobowych lub zaburzeń dających się leczyć drogą modulowania czynności komórkowych występujących za pośrednictwem TLR7 i/lub TLR8, przy czym sposoby te polegają na podawaniu organizmom ciepłokrwistym, takim jak ssaki, na przykład ludzie, mającym lub wykazującym ryzyko rozwoju takiego stanu chorobowego lub zaburzenia związku o wzorze I albo jego solwatu, farmaceutycznie dopuszczalnego proleku lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli, w ilości skutecznej do leczenia takiego stanu chorobowego lub zaburzenia. [001] Związki o wzorze I nadają się poza tym do stosowania w sposobach modulowania układu odpornościowego u ssaków, przy czym sposoby te polegają na podawaniu ssakom związku o wzorze I albo jego solwatu, farmaceutycznie dopuszczalnego proleku lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli, w ilości skutecznej do modulowania tego układu odpornościowego. [0016] Ponadto przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze I albo jego solwat, farmaceutycznie dopuszczalny prolek lub farmaceutycznie dopuszczalna sól do zastosowania jako lek do leczenia chorób lub stanów chorobowych tu opisanych u ssaków, na przykład ludzi, cierpiących z powodu takiej choroby lub stanu chorobowego. Objęte jest również zastosowanie związku o wzorze I albo jego solwatu, farmaceutycznie dopuszczalnego proleku lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do leczenia chorób i stanów chorobowych tu opisanych u ssaków, na przykład ludzi, cierpiących z powodu takich zaburzeń. [0017] Wynalazek niniejszy dotyczy ponadto zestawów zawierających jeden lub więcej związków o wzorze I albo ich solwatów, farmaceutycznie dopuszczalnych proleków lub farmaceutycznie dopuszczalnych soli. Zestaw taki może poza tym zawierać drugi związek lub preparat zawierający drugi środek farmaceutyczny. [0018] Dodatkowe zalety i nowe cechy niniejszego wynalazku są podane po części w następującym opisie albo po części będą oczywiste dla fachowców po zbadaniu następującego opisu albo można je poznać przez praktyczne stosowanie wynalazku. Zalety wynalazku można realizować i osiągać za pomocą oprzyrządowania, kombinacji, kompozycji i sposobów szczególnie wymienionych w załączonych zastrzeżeniach. Krótki opis figur [0019] Załączone rysunki, które włącza się tu i które tworzą część opisu, ilustrują rozwiązania według niniejszego wynalazku i wraz z opisem służą do wyjaśnienia zasad wynalazku. W figurach: [00] Fig.1 przedstawia schemat reakcji dla syntezy związku 24. Szczegółowy opis wynalazku [0021] W określonych aspektach wynalazek dotyczy kompozycji nadających się do modulowania sygnałów występujących za pośrednictwem TLR7 i/lub TLR8. Bardziej szczegółowo jeden z aspektów niniejszego wynalazku dotyczy związku o wzorze I

6 oraz jego solwatów, tautomerów oraz farmaceutycznie dopuszczalnych soli i proleków, przy czym: Y oznacza 1 2 R 1, R 3 i R 4 każdorazowo oznaczają wodór; R 2 jest wybrany z grupy obejmującej H, OR 6, NR 6 R 7, C 1 -C 6 -alkil, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 - alkinyl, C 1 -C 6 -heteroalkil, C 3 -C 6 -cykloalkil, C 3 -C 6 -cykloalkenyl, heterocykloalkil o 3 do 8 atomach w pierścieniu, przy czym jeden atom jest wybrany spośród azotu, tlenu i siarki, aryl, który jest wybrany z grupy obejmującej fenyl, bifenyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl i naftyl, oraz -7-członowy heteroaryl, przy czym wymienione alkil, alkenyl, alkinyl, heteroalkil, cykloalkil, cykloalkenyl, heterocykloalkil, aryl i heteroaryl są ewentualnie podstawione przez jeden lub więcej podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej C 1 -C 6 -alkil, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkinyl, F, Cl, Br, I, CN, OR 6, NR 6 R 7, C(=O)R 6, C(=O)OR 6, OC(=O)R 6, C(=O)NR 6 R 7, (C 1 -C 6 -alkilo)-amino, CH 3 OCH 2 O-, R 6 OC(=O)CH=CH 2 -, NR 6 SO 2 R 7, SR 6 i SO 2 R 6 ; R a, R b i R c każdorazowo oznaczają wodór; a R 6 i R 7 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej H, C 1 -C 6 -alkil, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 - alkinyl, C 1 -C 6 -heteroalkil, C 3 -C 6 -cykloalkil, C 3 -C 6 -cykloalkenyl, heterocykloalkil o 3 do 8 atomach w pierścieniu, przy czym jeden atom jest wybrany spośród azotu, tlenu i siarki, aryl, który jest wybrany z grupy obejmującej fenyl, bifenyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl i naftyl, oraz -7-członowy heteroaryl, przy czym wymienione alkil, alkenyl, alkinyl, heteroalkil, cykloalkil, cykloalkenyl, heterocykloalkil, aryl i heteroaryl są ewentualnie podstawione przez jeden lub więcej podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej C 1 -C 6 -alkil, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkinyl, F, Cl, Br, I, CN, OR 6, NR 6 R 7, C(=O)R 6, C(=O)OR 6, OC(=O)R 6, C(=O)NR 6 R 7, (C 1 -C 6 -alkilo)-amino, CH 3 OCH 2 O-, R 6 OC(=O)CH=CH 2 -, NR 6 SO 2 R 7, SR 6 i SO 2 R 6, albo R 6 i R 7 wraz z atomem, z którym są związane, tworzą nasycony lub częściowo nienasycony pierścień heterocykliczny, przy czym ten pierścień heterocykliczny jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej C 1 - C 6 -alkil, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkenyl, F, Cl, Br, I, CN, OR 6, NR 6 R 7, C(=O)R 6, C(=O)OR 6, OC(=O)R 6, C(=O)NR 6 R 7, (C 1 -C 6 -alkilo)-amino, CH 3 OCH 2 O-, R 6 OC(=O)CH=CH 2 -, NR 6 SO 2 R 7, SR 6 i SO 2 R 6. [0022] W niektórych rozwiązaniach dotyczących tego związku o wzorze I, R 2 oznacza OR 6. W niektórych rozwiązaniach R 6 oznacza (1-4C)-alkil. W niektórych rozwiązaniach R 6 oznacza etyl.

7 [0023] W niektórych rozwiązaniach dotyczących tego związku o wzorze I, R 2 oznacza NR 6 R 7. W niektórych rozwiązaniach R 6 i R 7 niezależnie oznaczają H, C 1 -C 6 -alkil albo C 1 -C 6 -heteroalkil, taki jak (1-4C)-alkoksy-(2-4C)-alkil. W niektórych rozwiązaniach R 6 i R 7 niezależnie oznaczają H, etyl, propyl albo CH 2 CH 2 OCH 3. [0024] W niektórych rozwiązaniach R 6 i R 7 niezależnie oznaczają H albo (1-6C)-alkil. [002] Określenie alkil, jak tu stosowano, obejmuje nasycone liniowe lub o rozgałęzionym łańcuchu jednowartościowe rodniki węglowodorowe zawierające jeden do dwunastu, obejmując jeden do dziesięciu atomów węgla, jeden do sześciu atomów węgla i jeden do czterech atomów węgla, przy czym rodnik alkilowy może być ewentualnie niezależnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników niżej opisanych. Przykłady rodników alkilowych obejmują grupy C 1 -C 12 - węglowodorowe, takie jak, lecz bez ograniczania: metyl (Me, -CH 3 ), etyl (Et, -CH 2 CH 3 ), 1-propyl (n- Pt, n-propyl, -CH 2 CH 2 CH 3 ), 2-propyl (i-pr, i-propyl, -CH(CH 3 ) 2 ), 1-butyl (n-bu, n-butyl, - CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 ), 2-metylo-1-propyl (i-bu, i-butyl, -CH 2 CH(CH 3 ) 2 ), 2-butyl (s-bu, s-butyl, - CH(CH 3 )CH 2 CH 3 ), 2-metylo-2-propyl (t-bu, t-butyl, -C(CH 3 ) 3 ), 1-pentyl (n-pentyl, - CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 ), 2-pentyl (-CH(CH 3 )CH 2 CH 2 CH 3 ), 3-pentyl (-CH(CH 2 CH 3 ) 2 ), 2-metylo-2-butyl (-C(CH 3 ) 2 CH 2 CH 3 ), 3-metylo-2-butyl (-CH(CH 3 )CH(CH 3 ) 2 ), 3-metylo-1-butyl (-CH 2 CH 2 CH(CH 3 ) 2 ), 2- metylo-1-butyl (-CH 2 CH(CH 3 )CH 2 CH 3 ), 1-heksyl (-CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 ), 2-heksyl (- CH(CH 3 )CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 ), 3-heksyl (-CH(CH 2 CH 3 )(CH 2 CH 2 CH 3 )), 2-metylo-2-pentyl, (- C(CH 3 ) 2 CH 2 CH 2 CH 3 ), 3-metylo-2-pentyl (-CH(CH 3 )CH(CH 3 )CH 2 CH 3 ), 4-metylo-2-pentyl (- CH(CH 3 )CH 2 CH(CH 3 ) 2 ), 3-metylo-3-pentyl (-C(CH 3 )(CH 2 CH 3 ) 2 ), 2-metylo-3-pentyl (- CH(CH 2 CH 3 )CH(CH 3 ) 2 ), 2,3-dimetylo-2-butyl (-C(CH 3 ) 2 CH(CH 3 ) 2 ), 3,3-dimetylo-2-butyl (- CH(CH 3 )C(CH 3 ) 3,1-heptyl i 1-oktyl. [0026] Określenie "alkenyl" obejmuje liniowy lub o rozgałęzionym łańcuchu jednowartościowy rodnik węglowodorowy zawierający dwa do atomów węgla, obejmując dwa do sześciu atomów węgla i dwa do czterech atomów węgla, i co najmniej jedno podwójne wiązanie, i obejmuje, lecz bez ograniczania, etenyl, propenyl, 1-but-3-enyl, 1-pent-3-enyl, 1-heks--enyl i tym podobne, przy czym rodnik alkenylowy może być ewentualnie niezależnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników tu opisanych i obejmuje rodniki o orientacji "cis" i "trans" albo alternatywnie o orientacji "E" i "Z". Określenie "alkenyl" obejmuje allil. [0027] Określenie "alkinyl" obejmuje liniowy lub rozgałęziony jednowartościowy rodnik węglowodorowy zawierający dwa do dwunastu atomów węgla, obejmując dwa do atomów węgla, dwa do sześciu atomów węgla i dwa do czterech atomów węgla, zawierając co najmniej jedno potrójne wiązanie. Przykłady obejmują, lecz bez ograniczania, etynyl, propynyl, butynyl, pentyn-2-yl i tym podobne, przy czym rodnik alkinylowy może być ewentualnie niezależnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników tu opisanych. [0028] Określenia karbocykl, karbocyklil lub cykloalkil są tu stosowane wymiennie i dotyczą nasyconych lub częściowo nienasyconych cyklicznych rodników węglowodorowych zawierających od trzech do dwunastu atomów węgla, obejmując od trzech do dziesięciu atomów węgla i od trzech do sześciu atomów węgla. Określenie cykloalkil obejmuje monocykliczne i policykliczne (np. bicykliczne i tricykliczne) struktury cykloalkilowe, przy czym struktury policykliczne ewentualnie obejmują nasycony lub częściowo nienasycony cykloalkil skondensowany z nasyconym lub częściowo nienasyconym pierścieniem cykloalkilowym lub heterocykloalkilowym albo pierścieniem

8 arylowym lub heteroarylowym. Przykłady grup cykloalkilowych obejmują, lecz bez ograniczania, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl i tym podobne. Karbocykle bicykliczne zawierają 7 do 12 atomów w pierścieniu, np. usytuowanych jako układ bicyklo [4,], [,], [,6] lub [6,6], albo 9 lub atomów w pierścieniu usytuowanych jako układ bicyklo [,6] lub [6,6], albo jako układy mostkowe, takie jak bicyklo[2.2.1]heptan, bicyklo[2.2.2]oktan i bicyklo[3.2.2]nonan. Cykloalkil może być ewentualnie niezależnie podstawiony w jednej lub więcej odpowiednich pozycji przez jeden lub więcej podstawników tu opisanych. Takie grupy cykloalkilowe mogą być ewentualnie podstawione na przykład przez jeden lub więcej podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej C 1 -C 6 -alkil, C 1 -C 6 -alkoksy, fluorowiec, hydroksy, cyjano, nitro, amino, mono- (C 1 -C 6 )-alkiloamino, di-(c 1 -C 6 )-alkiloamino, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkinyl, C 1 -C 6 -fluorowcoalkil, C 1 - C 6 -fluorowcoalkoksy, amino-(c 1 -C 6 )-alkil, mono-(c 1 -C 6 )-alkiloamino-(c 1 -C 6 )-alkil i di-(c 1 -C 6 )- alkiloamino-(c 1 -C 6 )-alkil. [0029] Określenie "cykloalkenyl" obejmuje częściowo nienasycony cykliczny rodnik węglowodorowy zawierający od trzech do dziesięciu atomów węgla, obejmując od trzech do sześciu atomów węgla i zawierając do najmniej jedno podwójne wiązanie w układzie karbocyklicznym. [00] Określenie "heteroalkil" obejmuje nasycone liniowe lub o rozgałęzionym łańcuchu jednowartościowe rodniki węglowodorowe o jednym do dwunastu atomach węgla, obejmując od jednego do sześciu atomów węgla i od jednego do czterech atomów węgla, przy czym co najmniej jeden z atomów węgla jest zastąpiony przez heteroatom wybrany spośród N, O albo S, i przy czym rodnik ten może być rodnikiem węglowym lub rodnikiem heteroatomowym (to jest heteroatom może występować w środku albo na końcu rodnika). Rodnik heteroalkilowy może być ewentualnie niezależnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników tu opisanych. Określenie "heteroalkil" obejmuje grupy alkoksy i heteroalkoksy. [0031] Określenia "heterocykloalkil," "heterocykl" i "heterocyklil" stosuje się tu wymiennie i obejmują one nasycone lub częściowo nienasycone rodniki karbocykliczne o 3 do 8 atomach w pierścieniu, przy czym co najmniej jeden atom w pierścieniu stanowi heteroatom wybrany spośród azotu, tlenu i siarki, a pozostałe atomy w pierścieniu stanowią C, przy czym jeden lub więcej atomów w pierścieniu może być ewentualnie niezależnie podstawionych przez jeden lub więcej podstawników opisanych niżej. Rodnik może być rodnikiem węglowym lub rodnikiem heteroatomowym. Określenie "heterocykl" obejmuje heterocykloalkoksy. Określenie to obejmuje poza tym skondensowane układy pierścieniowe, które zawierają heterocykl skondensowany z grupą aromatyczną. "Heterocykloalkil" obejmuje również rodniki, w których rodniki heterocykliczne są skondensowane z pierścieniami aromatycznymi lub heteroaromatycznymi. Przykłady pierścieni heterocykloalkilowych obejmują, lecz bez ograniczania, pirolidynyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydrotienyl, tetrahydropiranyl, dihydropiranyl, tetrahydrotiopiranyl, piperydyno, morfolino, tiomorfolino, tioksanyl, piperazynyl, homopiperazynyl, azetydynyl, oksetanyl, tietanyl, homopiperydynyl, oksepanyl, tiepanyl, oksazepinyl, diazepinyl, tiazepinyl, 1,2,3,6- tetrahydropirydynyl, 2-pirolinyl, 3-pirolinyl, indolinyl, 2H-piranyl, 4H-piranyl, dioksanyl, 1,3- dioksolanyl, pirazolinyl, ditianyl, ditiolanyl, dihydropiranyl, dihydrotienyl, dihydrofuranyl, pirazolidynyloimidazolinyl, imidazolidynyl, 3-azabicyklo[3.1.0]heksanyl, 3-azabicyklo[4.1.0]heptanyl, azabicyklo[2.2.2]heksanyl, 3H-indolilochinolizynyl i N-pirydylomoczniki. Ugrupowania spiro również

9 są objęte zakresem tej definicji. Powyższe grupy, pochodzące od grup wyżej wymienionych, mogą być C-przyłączone lub N-przyłączone, tam gdzie jest to możliwe. Na przykład grupa pochodząca od pirolu może stanowić pirol-1-il (N-przyłączony) albo pirol-3-il (C-przyłączony). Ponadto grupa pochodząca od imidazolu może stanowić imidazol-1-il (N-przyłączony) albo imidazol-3-il (Cprzyłączony). Przykładem grupy heterocyklicznej, w której 2 atomy węgla w pierścieniu są podstawione przez grupy okso (=O), jest 1,1-diokso-tiomorfolinyl. Powyższe grupy heterocykliczne są niepodstawione albo, jak podano, podstawione w jednej lub więcej odpowiednich pozycjach różnymi ugrupowaniami. Na przykład takie grupy heterocykliczne mogą być ewentualnie podstawione na przykład przez jeden lub więcej podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej C 1 -C 6 -alkil, C 1 -C 6 -alkoksy, fluorowiec, hydroksy, cyjano, nitro, amino, mono-(c 1 -C 6 )- alkiloamino, di-(c 1 -C 6 )-alkiloamino, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkinyl, C 1 -C 6 -fluorowcoalkil, C 1 -C 6 - fluorowcoalkoksy, amino-(c 1 -C 6 )-alkil, mono-(c 1 -C 6 )-alkiloamino-(c 1 -C 6 )-alkil albo di-(c 1 -C 6 )- alkiloamino-(c 1 -C 6 )-alkil. [0032] Określenie "aryl" oznacza jednowartościowy aromatyczny rodnik karbocykliczny mający pojedynczy pierścień (np. fenyl), kilka pierścieni (np. bifenyl) albo kilka pierścieni skondensowanych, z których co najmniej jeden jest aromatyczny (np. 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, naftyl itp.), który jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej na przykład fluorowiec, niższy alkil, niższy alkoksy, trifluorometyl, aryl, heteroaryl i hydroksy. [0033] Określenie "heteroaryl" oznacza jednowartościowy rodnik aromatyczny o -, 6- lub 7- członowych pierścieniach i obejmuje skondensowane układy pierścieniowe (co najmniej jeden z nich jest aromatyczny) o - atomach zawierające co najmniej jeden i do czterech heteroatomów wybranych spośród azotu, tlenu i siarki. Przykładami grup heteroarylowych są pirydynyl, imidazolil, pirymidynyl, pirazolil, triazolil, pirazynyl, tetrazolil, furyl, tienyl, izoksazolil, tiazolil, oksazolil, izotiazolil, piryl, chinolinyl, izochinolinyl, indolil, benzimidazolil, benzofuranyl, cynolinyl, indazolil, indolizynyl, ftalazynyl, pirydazynyl, triazynyl, izoindolil, pterydynyl, purynyl, oksadiazolil, triazolil, tiadiazolil, tiadiazolil, furazanyl, benzofurazanyl, benzotiofenyl, benzotiazolil, benzoksazolil, chinazolinyl, chinoksalinyl, naftyrydynyl i furopirydynyl. Ugrupowania spiro są również objęte zakresem tej definicji. Grupy heteroarylowe są ewentualnie podstawione przez jeden lub więcej podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej na przykład fluorowiec, niższy alkil, niższy alkoksy, fluorowcoalkil, aryl, heteroaryl i hydroksy. [0034] Określenie "fluorowiec" oznacza fluor, brom, chlor i jod. [003] Określenie "okso" oznacza =O. [0036] Na ogół różne ugrupowania lub grupy funkcyjne w związkach o wzorze I mogą być ewentualnie podstawione przez jeden lub więcej podstawników. Przykłady podstawników odpowiednich dla celów niniejszego wynalazku obejmują, lecz bez ograniczania, okso, fluorowiec, cyjano, nitro, trifluorometyl, difluorometoksy, trifluorometoksy, azydo, -NR"SO 2 R', -SO 2 NR'R", - C(O)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -NR"C(O)OR', -NR"C(O)R', -C(O)NR'R", -NR'R", -NR"'C(O)N'R", - NR"'C(NCN)NR'R", -OR', aryl, heteroaryl, aryloalkil, heteroaryloalkil, heterocyklil i heterocykliloalkil, przy czym R', R" i R'" niezależnie oznaczają H, alkil, heteroalkil, cykloalkil, heterocykloalkil, alkenyl, alkinyl, aryl lub heteroaryl.

10 [0037] Rozumie się, że w przypadku, gdy dwa lub więcej rodników stosuje się kolejno dla zdefiniowania podstawnika związanego ze strukturą, pierwszy wymieniony rodnik uważa się za końcowy, a ostatni wymieniony rodnik uważa się za związany z daną strukturą. I tak na przykład rodnik aryloalkil jest związany z daną strukturą przez grupę alkilową. [0038] Związki według niniejszego wynalazku mogą posiadać jedno lub więcej centrów asymetrii; związki takie można więc otrzymywać jako poszczególne stereoizomery (R) lub (S) albo jako ich mieszaniny. Jeśli nie podano inaczej, opis lub nazwa danego związku w opisie i zastrzeżeniach mają obejmować obydwa poszczególne enancjomery, mieszaniny diastereomerów, mieszaniny racemiczne lub inne. W związku z tym wynalazek niniejszy również obejmuje wszelkie takie izomery, włączając mieszaniny diastereomeryczne, czyste diastereomery i czyste enancjomery o wzorze I. Mieszaniny diastereomeryczne można rozdzielać na poszczególne diastereomery na podstawie ich różnic fizykochemicznych za pomocą metod znanych fachowcom, na przykład drogą chromatografii lub frakcjonowanej krystalizacji. Enancjomery można rozdzielać przez przeprowadzanie mieszaniny enancjomerów w mieszaninę diastereomeryczną drogą reakcji z odpowiednim związkiem optycznie czynnym (np. alkohol), rozdzielanie diastereomerów i przeprowadzanie (np. drogą hydrolizy) poszczególnych diastereomerów w odpowiednie czyste enancjomery. Enancjomery można też rozdzielać, stosując chiralną kolumnę HPLC. Sposoby określania stereochemii i rozdzielania stereoizomerów są znane w stanie techniki (patrz dyskusja w rozdziale 4 "Advanced Organic Chemistry", 4. wydanie, J. March, John Wiley and Sons, Nowy Jork, 1992). [0039] W przedstawionych tu strukturach, gdy stereochemia poszczególnych chiralnych atomów nie jest podana, wówczas wszystkie stereoizomery są rozważane i objęte jako związki według wynalazku. W przypadku, gdy stereochemia jest zaznaczona przez stały klin albo linię rozdzielczą oznaczającą określoną konfigurację, wówczas ten stereoizomer uważa się za wyszczególniony i określony. [00] Poszczególny stereoizomer, np. enancjomer, zasadniczo wolny od swego stereoizomeru można otrzymywać przez rozdzielanie mieszaniny racemicznej z zastosowaniem metod takich jak utworzenie diastereomerów przy użyciu optycznie czynnych środków rozdzielających (Eliel, E. and Wilen, S. Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., Nowy Jork, 1994; Lochmuller, C. H., (197) J. Chromatogr., 113(3):283-2). Mieszaniny racemiczne chiralnych związków według wynalazku można rozdzielać i wyodrębniać drogą dowolnych odpowiednich metod obejmujących: (1) tworzenie jonowych, diastereomerycznych soli ze związkami chiralnymi i rozdzielanie za pomocą frakcjonowanej krystalizacji lub innymi metodami, (2) tworzenie związków diastereomerycznych z chiralnymi reagentami derywatyzującymi, rozdzielanie diastereomerów i przeprowadzanie w czyste stereoizomery, i (3) rozdzielanie zasadniczo czystych lub wzbogaconych stereoizomerów bezpośrednio w warunkach chiralnych. Patrz Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology, Irving W. Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., Nowy Jork (1993). [0041] W metodzie (1) diastereomeryczne sole można otrzymywać drogą reakcji enancjomerycznie czystych chiralnych zasad, takich jak brucyna, chinina, efedryna, strychnina, α- metylo-β-fenyloetyloamina (amfetamina) i tym podobne z asymetrycznymi związkami zawierającymi kwasową grupę funkcyjną, taką jak kwas karboksylowy i kwas sulfonowy.

11 1 2 3 Diastereomeryczne sole można rozdzielać drogą frakcjonowanej krystalizacji lub chromatografii jonowej. Do rozdzielania izomerów optycznych związków aminowych można dodawać chiralne kwasy karboksylowe lub sulfonowe, takie jak kwas kamforosulfonowy, kwas winowy, kwas migdałowy lub kwas mlekowy, przy czym otrzymuje się diastereomeryczne sole. [0042] Alternatywnie w przypadku metody (2), rozdzielany substrat poddaje się reakcji z jednym enancjomerem chiralnego związku, przy czym uzyskuje się diastereomeryczną parę (E. and Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc , str. 322). Diastereomeryczne związki można otrzymywać przez reakcję związków asymetrycznych z enancjomerycznie czystymi chiralnymi reagentami derywatyzującymi, takimi jak pochodne mentylowe, po czym po rozdzielaniu diastereomerów i hydrolizie otrzymuje się czysty lub wzbogacony enancjomer. Sposób oznaczania czystości optycznej obejmuje wytwarzanie chiralnych estrów, na przykład estrów mentylowych, takich jak (-)-chloromrówczan mentylu, w obecności zasady, albo ester Moshcr, octan α-metoksy-α-(trifluorometylo)-fenylu (Jacob III, (1982) J. Org. Chem. 47:416), mieszaniny racemicznej i analizę widma NMR na obecność dwóch atropizomerycznych enancjomerów lub diastereomerów. Trwałe diastereomery i związki atropizomeryczne można rozdzielać i wyodrębniać drogą chromatografii z normalną i odwróconą fazą według metod rozdzielania atropizomerycznych naftyloizochinolin (WO 96/1111). Za pomocą metody (3) mieszaninę racemiczną dwóch enancjomerów można rozdzielać drogą chromatografii, stosując chiralną fazę stacjonarną (Chiral Liquid Chromatography (1989) W. J. Lough, Ed., Chapman and Hall, Nowy Jork; Okamoto, (1990) J. of Chromatogr. 13:37-378). Wzbogacone lub oczyszczone enancjomery można rozróżniać za pomocą metod stosowanych do rozróżniania innych chiralnych cząsteczek z asymetrycznymi atomami węgla, takich jak skręcalność optyczna i dichroizm kołowy. [0043] Dodatkowo do związków o wzorze I wynalazek obejmuje również solwaty, farmaceutycznie dopuszczalne proleki, solwaty i farmaceutycznie dopuszczalne sole takich związków. [0044] Określenie solwat dotyczy agregatu cząsteczki z jedną lub więcej cząsteczkami rozpuszczalnika. [004] Farmaceutycznie dopuszczalny prolek stanowi związek, który może ulegać konwersji w warunkach fizjologicznych albo drogą solwolizy do określonego związku albo farmaceutycznie dopuszczalnej soli takiego związku. Proleki obejmują związki, w których grupa aminokwasowa albo łańcuch polipeptydowy dwóch lub więcej (np. dwóch, trzech lub czterech) grup aminokwasowych są kowalencyjnie związane poprzez wiązanie amidowe lub estrowe z wolną grupą aminową, hydroksylową lub grupą kwasu karboksylowego związków według niniejszego wynalazku. Grupy aminokwasowe obejmują, lecz bez ograniczania, występujących w przyrodzie aminokwasów zwykle oznaczanych trzema symbolami literowymi i obejmują również fosfoserynę, fosfotreoninę, fosfotyrozynę, 4-hydroksyprolinę, hydroksylizynę, demozynę, izodemozynę, gammakarboksyglutaminan, kwas hipurowy, kwas oktahydroindolo-2-karboksylowy, statynę, kwas 1,2,3,4- tetrahydroizochinolino-3-karboksylowy, penicylaminę, ornitynę, 3-metylohistydynę, norwalinę, betaalaninę, kwas gamma-aminomasłowy, cirtulinę, homocysteinę, homoserynę, metyloalaninę, parabenzoilofenyloalaninę, fenyloglicynę, propargiloglicynę, sarkozynę, metioninosulfon i tertbutyloglicynę. W szczególności proleki według niniejszego wynalazku obejmują związek o wzorze I kowalencyjnie związany z grupą fosforanową albo grupą waliny.

12 [0046] Wynalazek obejmuje również dodatkowe typy proleków. Na przykład wolne grupy karboksylowe można derywatyzować jako amidy lub estry alkilowe. Jako inny przykład, związki według niniejszego wynalazku zawierające wolne grupy hydroksylowe można derywatyzować jako proleki drogą przeprowadzania grupy hydroksylowej w grupy takie, lecz bez ograniczania, jak grupa estru fosforanowego, hemibursztynianu, dimetyloaminooctanu lub grupa fosforyloksymetyloksykarbonylowa, jak wskazano w Advanced Drug Delivery Reviews, (1996) 19:11. Objęte są także proleki karbaminianowe grup hydroksylowych i aminowych, jak też proleki węglanowe, estry sulfonianowe i estry siarczanowe grup hydroksylowych. W zakres wynalazku włączona jest również derywatyzacja grup hydroksylowych jako eterów (acyloksy)-metylowych i (acyloksy)-etylowych, przy czym grupą acylową może być ester alkilowy, ewentualnie podstawiony grupami obejmującymi, lecz bez ograniczania, funkcje eterowe, aminowe i kwasu karboksylowego, albo w których grupą acylową jest ester aminokwasu, jak wyżej opisano. Proleki tego typu są opisane w J. Med. Chem., (1996) 39:. Bardziej specyficzne przykłady obejmują zastąpienie atomu wodoru grupy alkoholowej grupą taką jak (C 1 -C 6 -alkanoiloksymetyl, 1-((C 1 -C 6 )-alkanoiloksy)- etyl, 1-metylo-1-((C 1 -C 6 )-alkanoiloksy)-etyl, (C 1 -C 6 )-alkoksykarbonyloksymetyl, N-(C 1 -C 6 )- alkoksykarbonyloaminometyl, sukcynoil, (C 1 -C 6 )-alkanoil, α-amino-(c 1 -C 4 )-alkanoil, aryloacyl i α- aminoacyl albo α-aminoacylo-α-aminoacyl, przy czym każda grupa α-aminoacylowa jest niezależnie wybrana z grupy obejmującej występujące w przyrodzie L-aminokwasy, P(O)(OH) 2, - P(O)(O(C 1 -C 6 )alkil) 2 albo glikozyl (rodnik powstały po usunięciu grupy hydroksylowej z hemiacetalowej postaci węglowodanu). [0047] Wolne aminy również można derywatyzować jako amidy, sulfonamidy lub fosfonamidy. Wszystkie te ugrupowania proleków mogą zawierać grupy obejmujące, lecz bez ograniczania, grupy funkcyjne eteru, aminy i kwasu karboksylowego. Na przykład prolek można utworzyć przez zastąpienie atomu wodoru w grupie aminowej grupą taką jak R-karbonyl, RO-karbonyl, NRR'- karbonyl, gdzie R i R' każdorazowo niezależnie oznaczają (C 1 -C )-alkil, (C 3 -C 7 )-cykloalkil, benzyl, albo R-karbonyl oznacza naturalny α-aminoacyl lub naturalny α-aminoacylo-naturalny α-aminoacyl, -C(OH)C(O)OY, gdzie Y oznacza H, (C 1 -C 6 )-alkil lub benzyl, -C(OY 0 )Y 1, gdzie Y 0 oznacza (C 1 -C 4 )- alkil, a Y 1 oznacza (C 1 -C 6 )-alkil, karboksy-(c 1 -C 6 )-alkil, amino-(c 1 -C 4 )-alkil albo mono-n- lub di- N,N-(C 1 -C 6 )-alkiloaminoalkil, -C(Y 2 )Y 3, gdzie Y 2 oznacza H albo metyl, a Y 3 oznacza mono-n- lub di-n,n-(c 1 -C 6 )-alkiloamino, morfolino, piperydyn-1-yl lub pirolidyn-1-yl. [0048] Dla dodatkowych przykładów pochodnych prolekowych patrz na przykład a) Design of Prodrugs, wydane przez H. Bundgaard, (Elsevier, 198) i Methods in Enzymology, tom 42, str , wydane przez K. Widder, et al. (Academic Press, 198); b) A Textbook of Drug Design and Development, wydane przez Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, rozdział "Design and Application of Prodrugs," przez H. Bundgaard str (1991); c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, (1992); 8:1-38 d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, (1988) 77:28; i e) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., (1984) 32:692, przy czym każde z nich włącza się tu jako odnośnik. [0049] Proleki związku można identyfikować, stosując rutynowe techniki znane ze stanu techniki. [000] Farmaceutycznie dopuszczalna sól, jeśli nie podano inaczej, obejmuje sole, które zachowują skuteczność biologiczną wolnych kwasów i zasad danego związku i które nie są niepożądane biologicznie albo w inny sposób. Związek według wynalazku może zawierać

13 dostatecznie kwasowe, dostatecznie zasadowe albo obydwie grupy funkcyjne i w związku z tym może reagować z szeregiem nieorganicznych lub organicznych zasad oraz nieorganicznych i organicznych kwasów, tworząc farmaceutycznie dopuszczalną sól. Przykładami farmaceutycznie dopuszczalnych soli są sole wytwarzane przez reakcję związków według niniejszego wynalazku z mineralnym lub organicznym kwasem albo nieorganiczną zasadą, przy czym sole takie obejmują siarczany, pirosiarczany, wodorosiarczany, siarczyny, wodorosiarczyny, fosforany, monowodorofosforany, diwodorofosforany, metafosforany, pirofosforany, chlorki, bromki, jodki, octany, propioniany, dekanoany, kaprylany, akrylany, mrówczany, izomaślany, kaproniany, heptanoany, propiolany, szczawiany, maloniany, bursztyniany, suberany, sebacyniany, fumarany, maleiniany, butyno-1,4-dioany, heksyno-1,6-dioany, benzoesany, chlorobenzoesany, metylobenzoesany, dinitrobenzoesany, hydroksybenzoesany, metoksybenzoesany, ftalany, sulfoniany, ksylenosulfoniany, fenylooctany, fenylopropioniany, fenylomaślany, cytryniany, mleczany, γ-hydroksymaślany, glikolany, winiany, metanosulfoniany, propanosulfoniany, naftaleno- 1-sulfoniany, naftaleno-2-sulfoniany i migdalany. Ponieważ pojedynczy związek według niniejszego wynalazku może zawierać więcej niż jedną grupę kwasową lub zasadową, to związki według niniejszego wynalazku mogą stanowić mono-, di- albo tri-sole pojedynczego związku. [001] Jeżeli związek według wynalazku jest zasadą, to żądaną farmaceutycznie dopuszczalną sól można otrzymywać za pomocą dowolnego odpowiedniego sposobu ze znanego stanu techniki, na przykład przez traktowanie wolnej zasady związkiem kwasowym, zwłaszcza kwasem nieorganicznym, takim jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy i tym podobne, albo kwasem organicznym, takim jak kwas octowy, kwas maleinowy, kwas bursztynowy, kwas migdałowy, kwas fumarowy, kwas malonowy, kwas pirogronowy, kwas szczawiowy, kwas glikolowy, kwas salicylowy, kwasem piranozydylowym, takim jak kwas glukuronowy lub kwas galakturonowy, alfa-hydroksy-kwasem, takim jak kwas cytrynowy lub kwas winowy, aminokwasem, takim jak kwas asparaginowy lub kwas glutaminowy, kwasem aromatycznym, takim jak kwas benzoesowy lub kwas cynamonowy, kwasem sulfonowym, takim jak kwas p-toluenosulfonowy lub kwas etanosulfonowy, i tym podobne. [002] Jeżeli związek według wynalazku jest kwasem, to żądaną farmaceutycznie dopuszczalną sól można otrzymywać za pomocą dowolnego odpowiedniego sposobu, na przykład przez traktowanie wolnego kwasu nieorganiczną lub organiczną zasadą. Przykłady odpowiednich soli nieorganicznych obejmują sole utworzone z metalami alkalicznymi lub metalami ziem alkalicznych, takimi jak lit, sód, potas, bar i wapń. Przykłady odpowiednich soli z zasadami organicznymi obejmują na przykład sole amoniowe, dibenzyloamoniowe, benzyloamoniowe, 2- hydroksyetyloamoniowe, bis-(2-hydroksyetylo)-amoniowe, sole fenyloetylobenzyloaminy, dibenzyloetylenodiaminy i tym podobne. Inne sole grup kwasowych mogą obejmować na przykład sole utworzone z prokainą, chininą i N-metyloglukozaminą, a także sole utworzone z zasadowymi aminokwasami, takimi jak glicyna, ornityna, histydyna, fenyloglicyna, lizyna i arginina. [003] Wynalazek niniejszy obejmuje także sole związków o wzorze I, które nie są koniecznie solami farmaceutycznie dopuszczalnymi, ale mogą być użyteczne jako związki pośrednie do wytwarzania i/lub oczyszczania związków o wzorze I i/lub do rozdzielania enancjomerów związków o wzorze I.

14 13 [004] Związki według wynalazku można wytwarzać, stosując drogi reakcji i schematy syntezy, jak przedstawiono w Schemacie I, z zastosowaniem technik dostępnych w znanym stanie techniki, stosując substancje wyjściowe, które są łatwo dostępne albo które można wytwarzać według metod opisanych w przykładach i na Fig.1, albo stosując sposoby znane ze stanu techniki. 1 2 [00] W Schemacie I związki o wzorze II można wytwarzać ze związków alkiloarenowych o wzorze I przez traktowanie dimetyloacetalem dimetyloformamidu z zastosowaniem lub bez stosowania pirolidyny (J. Org. Chem., (1986), 1(26), 6-1) w DMF w temperaturze C. Surowy związek pośredni (nie pokazany) można rozszczepiać do aldehydu o wzorze II za pomocą NaIO 4 w THF/pH 7,2 za pomocą buforu fosforanowego w temperaturze około temperatury pokojowej. Aldehyd o wzorze II można poddawać olefinowaniu za pomocą ylidu fosfoniowego w toluenie w temperaturze w zakresie od 70 do 1 C (1-16 godzin), otrzymując związki o wzorze III. Związki o wzorze IV można wytwarzać ze związku o wzorze III, stosując sproszkowane żelazo w kwasie octowym. Reakcję można prowadzić w temperaturze około 90 C w ciągu około 3-14 godzin. [006] Należy zaznaczyć, że niektóre preparaty związków o wzorze I tu opisanych mogą wymagać ochrony wrażliwych grup ochronnych. Potrzeba takiej ochrony może się zmieniać w zależności od charakteru grupy funkcyjnej i warunków stosowanych w sposobach wytwarzania i może być łatwo określona przez fachowców. Takie metody ochrony/usuwania ochrony są znane fachowcom. [007] Związki według wynalazku są przydatne w wielu zastosowaniach. Na przykład w niektórych aspektach wynalazek dotyczy związku o wzorze I do modulowania sygnałów występujących za pośrednictwem TLR7 i/lub TLR8. Związki według wynalazku są użyteczne na przykład wtedy, gdy pożądana jest zmiana sygnałów występujących za pośrednictwem TLR7 i/lub TLR8 w odpowiedzi na odpowiedni ligand TLR7 i/lub TLR8 i/lub agonistę sygnałów TLR7 i/lub TLR8. [008] Jak tu stosowane, określenia ligand TLR7 i/lub TLR8", "ligand dla TLR7 i/lub TLR8" oraz "agonista sygnałów TLR7 i/lub TLR8" dotyczą cząsteczki, innej niż związek o wzorze I, która wchodzi w interakcję bezpośrednio lub pośrednio z TLR7 i/lub TLR8 poprzez domenę TLR7 i/lub

15 TLR8 inną niż domena TIR8 i wywołuje sygnały za pośrednictwem TLR7 i/lub TLR8. W niektórych rozwiązaniach ligand TLR7 i/lub TLR8 jest naturalnym ligandem, to jest ligandem TLR7 i/lub TLR8 występującym w przyrodzie. W określonych rozwiązaniach ligand TLR7 i/lub TLR8 dotyczy cząsteczki innej niż naturalny ligand TLR7 i/lub TLR8, np. cząsteczki wytworzonej przez działanie człowieka. [009] Określenie modulować, jak tu stosowane, w odniesieniu do receptorów TLR7 i/lub TLR8 oznacza wpływanie na farmakodynamiczną odpowiedź u osobnika przez (i) hamowanie lub aktywowanie receptora, albo (ii) bezpośrednie lub pośrednie oddziaływanie na normalną regulację czynności receptora. Związki, które modulują czynność receptora, obejmują agonisty, antagonisty, mieszane agonisty/antagonisty oraz związki, które bezpośrednio lub pośrednio oddziaływują na regulację czynności receptora. [0060] Określenie "agonista" dotyczy związku, który w kombinacji z receptorem (np. TLR) może wywoływać odpowiedź komórkową. Agonistą może być ligand, który bezpośrednio wiąże się z receptorem. Alternatywnie agonista może wchodzić w kombinację z receptorem pośrednio, na przykład (a) tworząc kompleks z inną cząsteczką, która bezpośrednio wiąże się z receptorem, albo (b) w inny sposób wywołując modyfikację innego związku tak, że ten inny związek bezpośrednio wiąże się z receptorem. Agonista może być określany jako agonista poszczególnych TLR (np. agonista TLR7 i/lub TLR8). [0061] Określenie antagonista, jak tu stosowane, dotyczy związku, który współzawodniczy z agonistą lub odwrotnym agonistą w wiązaniu z receptorem, przy czym blokuje działanie agonisty lub odwrotnego agonisty na receptor. Jednakże antagonista nie ma wpływu na zasadniczą czynność receptora. Bardziej specyficznie, antagonista jest związkiem, który hamuje odpowiednio czynność TRL7 lub TLR8 przy receptorze TLR7 lub TLR8. [0062] Hamuje oznacza każde mierzalne zmniejszenie czynności biologicznej. Tak więc, jak tu stosowane, hamuje lub hamowanie można określić jako procentowość normalnego poziomu czynności. [0063] Związki według wynalazku nadają się do stosowania w sposobie leczenia stanów chorobowych lub zaburzeń dających się leczyć drogą modulowania występujących za pośrednictwem TLR7 i/lub TLR8 czynności komórkowych u osobnika, przy czym sposób ten polega na podawaniu temu osobnikowi kompozycji związku o wzorze I w ilości skutecznej do leczenia tego stanu chorobowego lub zaburzenia. Określenie za pośrednictwem TLR7 i/lub TLR8" dotyczy czynności biologicznej lub biochemicznej, która wynika z funkcji TLR7 i/lub TLR8. [0064] Stanami chorobowymi i zaburzeniami, które można leczyć za pomocą tego sposobu, są lecz bez ograniczania, rak, choroby związane z kompleksem immunologicznym, choroby zapalne, zespół niedoboru odpornościowego, odrzucanie przeszczepu, reakcja przeszczepu przeciw gospodarzowi, alergie, astma, zakażenia i posocznica. Bardziej specyficznie, sposoby stosowane w leczeniu stanów chorobowych obejmujących autoimmunizację, zapalenie, alergię, astmę, odrzucenie przeszczepu i GvHD na ogół użytkują związki o wzorze I, które hamują występujące za pośrednictwem TLR7 i/lub TLR8 sygnały w odpowiedzi na odpowiedni ligand TLR7 i/lub TLR8 albo agonistę sygnałów. Alternatywnie sposoby stosowane w leczeniu stanów chorobowych obejmujących zakażenia, raka i niedobór odpornościowy na ogół użytkują związki o wzorze I, które zwiększają występujące za pośrednictwem TLR7 i/lub TLR8 sygnały w odpowiedzi na odpowiedni

16 ligand TLR7 i/lub TLR8. W niektórych przypadkach kompozycje te można stosować do hamowania lub wzmacniania występujących za pośrednictwem TLR7 i/lub TLR8 sygnałów w odpowiedzi na odpowiedni ligand TLR7 i/lub TLR8 albo agonistę sygnałów. W innych przypadkach kompozycje te można stosować do hamowania lub wzmacniania występującej za pośrednictwem TLR7 i/lub TLR8 immunostymulacji u osobnika. [006] Określenie leczenie, jak tu stosowane, jeśli nie podano inaczej, oznacza przynajmniej łagodzenie stanu chorobowego u ssaków, takich jak człowiek, i obejmuje, lecz bez ograniczania, modulowanie i/lub hamowanie stanu chorobowego i/lub polepszanie stanu chorobowego, do którego odnosi się to określenie, albo jednego lub więcej objawów takiego zaburzenia lub stanu chorobowego. Określenie leczenie, jak tu stosowane, jeśli nie podano inaczej, oznacza czynność leczenia tak jak leczenie zostało określone bezpośrednio powyżej. [0066] Jak tu stosowane, określenia choroba autoimmunologiczna, zaburzenie autoimmunologiczne i autoimmunizacja dotyczą występujących za pośrednictwem immunologicznym ostrych lub przewlekłych urazów wobec tkanek lub narządów pochodzących od gospodarza. Określenia te obejmują zarówno zjawiska komórkowe jak i występujące za pomocą przeciwciał, a także narządowo-specyficzną i narządowo-niespecyficzną autoimmunizację. Choroby autoimmunologiczne obejmują cukrzycę insulino-zależną, reumatoidalne zapalenie stawów, liszaj rumieniowaty uogólniony, stwardnienie rozsiane, miażdżycę tętnic i zapalne schorzenie jelit. Choroby autoimmunologiczne obejmują też, bez ograniczania, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, autoimmunizacyjną niedokrwistość hemolityczną, zespół Behgeta, zespół Goodpasture'a, zespół Gravesa, zespół Guillain-Barre, zapalenie tarczycy Hashimoto, małopłytkowość samoistną, miastenię ciężką, niedokrwistość złośliwą, zapalenie guzkowate tętnic, zapalenie wielomięśniowe/zapalenie skórnomięśniowe, stwardnienie żółciowe pierwotne, łuszczycę, sarkoidozę, stwardniające zapalenie dróg żółciowych, zespół Sjogrena, stwardnienie układowe (twardzina skóry i zespół CREST), zapalenie tętnicy Takayasu, zapalenie tętnicy skroniowej i ziarniniak Wegenera. Choroby autoimmunologiczne obejmują także niektóre choroby związane z kompleksem immunologicznym. [0067] Jak tu stosowane, określenia rak i nowotwór oznaczają stany chorobowe, w których występują pochodzące od gospodarza komórki ulegające nienormalnej replikacji w ilości wykrywalnej u osobnika. Rak może być rakiem złośliwym lub nie-złośliwym. Rakami i nowotworami są, lecz bez ograniczania, rak przewodów żółciowych; rak mózgu; rak sutka; rak szyjki macicy; nabłoniak kosmówkowy złośliwy; rak okrężnicy; rak endometrialny; rak przełyku; rak żołądka; nowotwór śródnabłonkowy; białaczki; chłoniaki; rak wątroby; rak płuc (np. małokomórkowy i niemałokomórkowy); czerniak; nerwiak niedojrzały; rak ust; rak jajnika; rak trzustki; rak gruczołu krokowego; rak odbytnicy; rak nerki; mięsaki; rak skóry; rak jąder; rak tarczycy; jak również inne raki i mięsaki. Raki mogą być pierwotne lub przerzutowe. [0068] Jak tu stosowane, określenie choroby związane z kompleksem immunologicznym oznaczają wszelkie choroby charakteryzujące się wytwarzaniem i/lub odkładaniem w tkankach kompleksów immunologicznych (to jest konjugatów zawierających przeciwciało i antygen specyficznie związany przez przeciwciało), obejmujących, lecz bez ograniczania, liszaj rumieniowaty uogólniony (SLE) i pokrewne schorzenia tkanki łącznej, reumatoidalne zapalenie stawów, choroby kompleksu immunologicznego związane z zapaleniem wątroby C i zapaleniem

17 wątroby B (np. krioglobulinemia), zespół Behgeta, autoimmunologiczne zapalenie kłębuszków nerkowych i waskulopatię związaną z obecnością kompleksów immunologicznych LDL/anty-LDL. [0069] Jak tu stosowane, określenie niedobór odpornościowy oznacza chorobę lub zaburzenie, w których układ odpornościowy osobnika nie funkcjonuje z normalną zdolnością albo w których korzystne jest zwiększenie odpowiedzi immunologicznej osobnika, na przykład w celu wyeliminowania nowotworu lub raka (np. nowotworów mózgu, płuc (np. małokomórkowego i niemałokomórkowego), jajnika, sutka, gruczołu krokowego, okrężnicy, jak również innych raków i mięsaków) albo w przypadku zakażenia u osobnika. Niedobór odpornościowy może być nabyty albo może być wrodzony. [0070] Jak tu stosowane, określenie odrzucenie przeszczepu dotyczy występującego za pośrednictwem immunologicznym hiperostrego, ostrego lub przewlekłego urazu wobec tkanki lub narządu pochodzących ze źródeł innych niż gospodarz. Określenie to obejmuje odrzucanie występujące za pośrednictwem zarówno komórek jak i przeciwciał, jak też odrzucanie zarówno aloprzeszczepów jak i heteroprzeszczepów. [0071] Reakcja przeszczepu przeciw gospodarzowi (GvHD) jest reakcją szpiku kostnego dawcy przeciwko tkance własnej pacjenta. GVHD występuje najczęściej w przypadku, gdy dawca szpiku krwi nie jest krewnym pacjenta albo gdy dawca jest krewnym pacjenta, lecz nie doskonale dobranym. [0072] Istnieją dwie postacie GVHD: jedna postać wczesna zwana ostrą GVIID, która występuje niedługo po transplantacji, gdy wzrasta poziom białych krwinek, oraz postać późna zwana przewlekłą GVHD. [0073] Choroby atopowe występujące za pośrednictwem T 112 obejmują, lecz bez ograniczania, atopowe zapalenie skóry albo egzemę, eozynofilię, astmę, alergię, katar alergiczny i zespół Ommena. [0074] Jak tu stosowane, określenie alergia oznacza nabytą nadwrażliwość na substancję (alergen). Alergiczne stany chorobowe obejmują egzemę, katar alergiczny albo nieżyt nosa, gorączkę sienną, astmę, pokrzywkę (hives) i alergie pokarmowe, oraz inne atopowe stany chorobowe. [007] Jak tu stosowane, określenie astma oznacza zaburzenia układu oddechowego charakteryzujące się stanem zapalnym, zwężaniem dróg oddechowych i zwiększoną reaktywnością dróg oddechowych na wdychane środki. Astma jest często, choć nie wyłącznie, związana z objawami atopowymi lub alergicznymi. Na przykład astma może występować wskutek wystawienia na szkodliwy wpływ alergenu, wystawienia na zimne powietrze, zakażenia układu oddechowego i wysiłku. [0076] Jak tu stosowane, określenia zakażenie i równoznacznie choroba zakaźna oznaczają stan chorobowy, w którym zakaźny organizm albo czynnik jest obecny w wykrywalnej ilości we krwi albo w normalnej sterylnej tkance albo w normalnie sterylnym pomieszczeniu osobnika. Zakaźne organizmy i czynniki obejmują wirusy, bakterie, grzyby i pasożyty. Określenia te obejmują infekcje ostre i przewlekłe, jak również posocznicę. [0077] Jak tu stosowane, określenie posocznica oznacza obecność bakterii (bakteremia) lub innych zakaźnych organizmów lub ich toksyn we krwi (septicemia) albo w innych tkankach organizmu.

18 [0078] Ponadto przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze I albo jego solwat, tautomer albo farmaceutycznie dopuszczalny prolek lub sól do zastosowania jako lek do leczenia wyżej opisanych chorób lub stanów chorobowych u ssaków, na przykład ludzi, cierpiących z powodu takiej choroby lub stanu chorobowego. Wynalazek dotyczy także zastosowania związku o wzorze I albo jego solwatu, tautomeru albo farmaceutycznie dopuszczalnego proleku lub soli do wytwarzania leku do leczenia wyżej opisanych chorób lub stanów chorobowych u ssaków, na przykład ludzi, cierpiących z powodu takich zaburzeń. [0079] Wynalazek niniejszy obejmuje również kompozycje farmaceutyczne zawierające związek o wzorze I oraz sposoby leczenia stanów chorobowych i zaburzeń dających się leczyć drogą modulowania występujących za pośrednictwem TLR7 i/lub TLR8 czynności komórkowych przez podawanie kompozycji farmaceutycznej zawierającej związek o wzorze I albo jego solwat, tautomer albo farmaceutycznie dopuszczalny prolek lub sól pacjentowi wymagającemu takiego traktowania. [0080] Dla stosowania związku o wzorze I albo jego solwatu, tautomeru albo farmaceutycznie dopuszczalnego proleku lub soli do terapeutycznego traktowania (włączając traktowanie profilaktyczne) ssaków, włączając ludzi, formułuje się go zazwyczaj zgodnie ze standardową praktyką farmaceutyczną jako kompozycję farmaceutyczną. Zgodnie z tym aspektem wynalazek dotyczy więc kompozycji farmaceutycznej, która zawiera związek o wzorze I albo jego solwat, tautomer albo farmaceutycznie dopuszczalny prolek lub sól, jak wyżej określono, w zestawieniu z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem. [0081] W celu otrzymania kompozycji farmaceutycznych według wynalazku, terapeutycznie lub profilaktycznie skuteczną ilość związku o wzorze I albo jego solwatu, tautomeru albo farmaceutycznie dopuszczalnego proleku lub soli (samego albo wraz z dodatkowym środkiem leczniczym, jak tu opisano) miesza się dokładnie na przykład z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem zgodnie z konwencjonalnymi farmaceutycznymi technikami, otrzymując produkt do dawkowania. Nośnik może występować w szerokim zakresie postaci w zależności od postaci preparatu potrzebnego do podawania, np. doustnie lub pozajelitowo. Przykłady odpowiednich nośników obejmują dowolne i wszelkie rozpuszczalniki, środki dyspergujące, adjuwanty, środki powlekające, środki przeciwbakteryjne i przeciwgrzybicze, środki izotoniczne i opóźniające absorpcję, substancje słodzące, stabilizatory (dla wspomagania długookresowego składowania), emulgatory, środki wiążące, środki zagęszczające, sole, substancje konserwujące, rozpuszczalniki, środki utrzymujące zawiesinę, środki powlekające, środki przeciwbakteryjne i przeciwgrzybicze, środki izotoniczne i opóźniające absorpcję, środki aromatyzujące i różnorodne substancje, takie jak bufory i absorbenty, które mogą być potrzebne do wytwarzania określonej kompozycji terapeutycznej. Stosowanie takich środowisk i środków wraz z substancjami farmaceutycznie czynnymi jest znane w stanie techniki. Z wyjątkiem niekompatybilnych ze związkiem o wzorze I, stosowanie wszelkich konwencjonalnych środowisk i środków w kompozycjach i preparatach leczniczych jest tu rozważane. Do tu opisanych kompozycji i preparatów można też wbudowywać uzupełniające substancje czynne. [0082] Kompozycje według wynalazku mogą występować w postaci odpowiedniej do stosowania doustnego (na przykład jako tabletki, pastylki do ssania, kapsułki twarde i miękkie, zawiesiny wodne i olejowe, emulsje, zwilżalne proszki lub granulaty, syropy lub eliksiry), do stosowania

19 miejscowego (na przykład jako kremy, maści, żele albo wodne lub olejowe roztwory lub zawiesiny), do stosowania drogą inhalacji (na przykład jako subtelnie rozdrobniony proszek albo ciekły aerozol), do podawania przez wdmuchiwanie (na przykład jako subtelnie rozdrobniony proszek) albo do podawania pozajelitowego (na przykład jako sterylne wodne lub olejowe roztwory do podawania dożylnego, podskórnego lub domięśniowego albo jako czopki do podawania doodbytniczego). Na przykład kompozycje do podawania doustnego mogą zawierać na przykład jeden lub więcej środków barwiących, słodzących, aromatyzujących i/lub konserwujących. [0083] Odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne dodatki do preparatów w postaci tabletki obejmują na przykład obojętne rozcieńczalniki, takie jak laktoza, węglan sodu, fosforan wapnia lub węglan wapnia, środki granulujące i rozkruszające, takie jak skrobia kukurydziana lub kwas alginowy; środki wiążące, takie jak skrobia; środki zwiększające poślizg, takie jak stearynian magnezu, kwas stearynowy lub talk; środki konserwujące, takie jak p-hydroksybenzoesan etylu lub propylu, oraz przeciwutleniacze, takie jak kwas askorbinowy. Preparaty w postaci tabletki mogą być niepowlekane lub powlekane w celu modyfikowania ich dezintegracji i następnej absorpcji substancji czynnej w przewodzie żołądkowo-jelitowym, albo w celu polepszenia ich trwałości i/lub wyglądu, każdorazowo z zastosowaniem konwencjonalnych środków powlekających i znanych sposobów postępowania. [0084] Kompozycje do podawania doustnego mogą występować w postaci twardych kapsułek żelatynowych, w których substancja czynna jest zmieszana z obojętnym stałym rozcieńczalnikiem, na przykład węglanem wapnia, fosforanem wapnia lub kaolinem, albo w postaci miękkich kapsułek żelatynowych, w których substancja czynna jest zmieszana z wodą albo olejem, takim jak olej arachidowy, parafina ciekła albo oliwa z oliwek. [008] Zawiesiny wodne zazwyczaj zawierają substancję czynną w postaci subtelnie sproszkowanej wraz z jednym lub więcej środkami utrzymującymi zawiesinę, takimi jak sodowa pochodna karboksymetylocelulozy, metyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, alginian sodu, poliwinylopirolidon, żywica tragakantowa i guma arabska; środkami dyspergującymi lub zwilżającymi, takimi jak lecytyna albo produkty kondensacji tlenku alkilenu z kwasami tłuszczowymi (na przykład stearynian polioksyetylenu), albo produkty kondensacji tlenku etylenu z długołańcuchowymi alkoholami alifatycznymi, na przykład heptadekaetylenoksycetanol, albo produkty kondensacji tlenku etylenu z częściowymi estrami pochodzącymi od kwasów tłuszczowych i heksytolu, takie jak monooleinian polioksyetylenosorbitolu, albo produkty kondensacji tlenku etylenu z częściowymi estrami pochodzącymi od kwasów tłuszczowych i bezwodników heksytolu, na przykład monooleinian polietylenosorbitanu. Zawiesiny wodne mogą także zawierać jeden lub więcej środków konserwujących (takich jak p-hydroksybenzoesan etylu lub propylu), przeciwutleniaczy (takich jak kwas askorbinowy), środków barwiących, środków aromatyzujących i/lub środków słodzących (takich jak sacharoza, sacharyna lub aspartam). [0086] Zawiesiny olejowe można otrzymywać przez uzyskanie zawiesiny substancji czynnej w oleju roślinnym (takim jak olej arachidowy, oliwa z oliwek, olej sezamowy lub olej z orzechów kokosowych) albo w oleju mineralnym (takim jak parafina ciekła). Zawiesiny olejowe mogą również zawierać środek zagęszczający, taki jak wosk pszczeli, parafina twarda lub alkohol cetylowy. Można też dodawać środki słodzące, takie jak wyżej podane, i środki aromatyzujące w celu

20 uzyskania preparatu doustnego o dobrym smaku. Kompozycje te można konserwować przez dodawanie przeciwutleniacza, takiego jak kwas askorbinowy. [0087] Zwilżalne proszki i granulki odpowiednie do wytwarzania zawiesiny wodnej przez dodawanie wody zazwyczaj zawierają substancję czynną wraz ze środkiem dyspergującym lub zwilżającym, środkiem utrzymującym zawiesinę i jednym lub więcej środkami konserwującymi. Odpowiednie środki dyspergujące lub zwilżające są już przykładowo podane powyżej. Mogą być też obecne dodatkowe środki, takie jak substancje słodzące, aromatyzujące i barwiące. [0088] Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mogą występować również w postaci emulsji olej-w-wodzie. Fazą olejową może być olej roślinny, taki jak oliwa z oliwek lub olej arachidowy, albo olej mineralny, taki jak na przykład parafina ciekła albo ich mieszaniny. Odpowiednimi środkami emulgującymi mogą być na przykład występujące w przyrodzie żywice, takie jak guma arabska lub żywica tragakantowa, występujące w przyrodzie fosfatydy, takie jak soja, lecytyna, estry lub częściowe estry pochodzące od kwasów tłuszczowych i bezwodników heksytolu (na przykład monooleinian sorbitanu) i produkty kondensacji tych częściowych estrów z tlenkiem etylenu, takie jak monooleinian polioksyetylenosorbitanu. Emulsje mogą też zawierać środki słodzące, aromatyzujące i konserwujące. [0089] Syropy i eliksiry można formułować ze środkami słodzącymi, takimi jak gliceryna, glikol propylenowy, sorbitol, aspartam lub sacharoza, i mogą one zawierać również środki łagodzące podrażnienia, środki konserwujące, aromatyzujące i/lub barwiące. [0090] Kompozycje farmaceutyczne mogą także występować w postaci sterylnych dających się wstrzykiwać wodnych lub olejowych zawiesin, które można wytwarzać według znanych sposobów postępowania, stosując jeden lub więcej odpowiednich środków dyspergujących lub zwilżających i środków utrzymujących zawiesinę, które zostały już wymienione powyżej. Dla preparatów pozajelitowych nośnikiem jest zazwyczaj sterylna woda, wodny roztwór chlorku sodu, 1,3- butanodiol, albo inne odpowiednie nietoksyczne pozajelitowo dopuszczalne rozcieńczalniki lub rozpuszczalniki. Mogą one zawierać także inne składniki, które wspomagają tę dyspersję. Oczywiście w przypadku stosowania sterylnej wody i utrzymywania jej jako sterylnej, kompozycje i nośniki muszą również być sterylizowane. Można również wytwarzać zawiesiny do iniekcji, w których stosuje się odpowiednie ciekłe nośniki, środki utrzymujące zawiesinę i tym podobne. [0091] Preparaty w postaci czopków można wytwarzać drogą mieszania substancji czynnej z odpowiednim nie-drażniącym podłożem, które jest stałe w temperaturze pokojowej, lecz ciekłe w temperaturze odbytnicy i w związku z tym ulega w odbytnicy stopieniu, uwalniając lek. Odpowiednimi podłożami są na przykład masło kakaowe i poli(glikole etylenowe). [0092] Preparaty miejscowe, takie jak kremy, maści, żele i wodne lub olejowe roztwory lub zawiesiny, można zazwyczaj otrzymywać przez formułowanie substancji czynnej z konwencjonalnym, miejscowo dopuszczalnym podłożem lub rozcieńczalnikiem, stosując konwencjonalne sposoby postępowania znane w stanie techniki. [0093] Kompozycje do podawania przez wdmuchiwanie mogą występować w postaci subtelnie rozdrobnionego proszku zawierającego cząstki o średniej średnicy wynoszącej na przykład µm lub mniej, przy czym proszek może zawierać samą substancję czynną albo rozcieńczoną przez jeden lub więcej fizjologicznie dopuszczalnych nośników, takich jak laktoza. Proszek do wdmuchiwania przetrzymuje się następnie korzystnie w kapsułce zawierającej na przykład 1 do 0