(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 PL/EP T3 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (13) T3 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 09/27 EP B1 (1) Int. Cl. A61K31/46 C07D213/64 A61P2/34 A61P3/00 C07D213/74 (06.01) (06.01) (06.01) (06.01) (06.01) (4) Tytuł wynalazku: Pochodne pirydyno-3-karboksyamidu jako odwrotni agoniści CB1 () Pierwszeństwo: EP (43) Zgłoszenie ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 07/2 (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 12/09 (73) Uprawniony z patentu: F. Hoffmann-La Roche AG, Basel, CH (72) Twórca (y) wynalazku: IDING Hans, Rheinfelden, DE WIRZ Beat, Reinach, CH ROEVER Stephan, Inzlingen, DE NETTEKOVEN Matthias Heinrich, Grenzach-Wyhlen, DE HEBEISEN Paul, Basel, CH OBST Ulrike, Reinach, CH (74) Pełnomocnik: Sulima Grabowska i Sierzputowska Biuro Patentów i Znaków Towarowych sp.j. rzecz. pat. Sulima Zofia Warszawa skr. poczt. 6 Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 SGS-644/VAL EP B1 Opis [0001] Niniejszy wynalazek dotyczy nowych pochodnych 3-pirydynokarboksyamidu, ich wytwarzania, kompozycji farmaceutycznych je zawierających oraz ich zastosowania jako leków. Aktywne związki według niniejszego wynalazku są użyteczne w leczeniu otyłości i innych zaburzeń. [0002] W szczególności niniejszy wynalazek dotyczy związków o ogólnym wzorze 1 2 w którym R 1 R 2 jest wybrany z grupy obejmującej C 3-7 -cykloalkil, który jest niepodstawiony lub podstawiony hydroksylem lub C 1-7 -alkoksylem, hydroksy-c 1-7 -alkilem, hydroksyfluorowco-c 1-7 -alkilem, -CH 2 -CR 9 R -C 3-7 -cykloalkil i -CR 11 R 12 -COOR 13 ; R 9 oznacza atom wodoru lub C 1-7 -alkil; R oznacza atom wodoru, hydroksyl lub C 1-7 -alkoksyl; R 11 i R 12 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub C 1-7 -alkil; R 13 oznacza C 1-7 -alkil; oznacza atom wodoru; X oznacza atom tlenu lub NR 14 ; R 14 oznacza atom wodoru lub C 1-7 -alkil; R 3 jest wybrany z grupy obejmującej C 1-7 -alkil, C 3-7 -cykloalkil, C 3-7 -cykloalkilo-c 1-7 -alkil, C 1-7 -alkoksy-c 1-7 -alkil, fluorowco-c 1-7 -alkil, karbamoilo-c 1-7 -alkil, fenylo-c 1-7 -alkil, heterocyklilo-c 1-7 -alkil,

3 2 1 2 heteroarylo-c 1-7 -alkil, gdzie grupa heteroarylowa jest niepodstawiona lub podstawiona jednym lub dwoma C 1-7 -alkilami, i fenyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony jednym lub dwoma atomami fluorowca; albo R 3 i R 14 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą -, 6- lub 7-członowy pierścień heterocykliczny; R 4 i R 8 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub atom fluorowca; R i R 7 niezależnie od siebie są wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, atom fluorowca, fluorowco-c 1-7 -alkil, fluorowco-c 1-7 -alkoksyl i grupę cyjanową; R 6 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, atom fluorowca, fluorowco-c 1-7 -alkoksyl, fluorowco-c 1-7 -alkoksyl i grupę cyjanową; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli. [0003] Związki o wzorze I według niniejszego wynalazku są modulatorami receptora CB 1. [0004] Wyizolowane zostały dwa różne podtypy receptorów kannabinoidowych (CB 1 i CB 2 ) i obydwa należą do nadrodziny receptorów sprzężonych z białkiem G. Opisane zostały również alternatywne połączone postacie CB 1, CB 1A i CB 1B, ale są one eksprymowane w badanych tkankach wyłącznie na niskich poziomach. (D.Shire, C. Carrillon, M. Kaghad, B. Calandra, M. Rinaldi-Carmona, G. Le Fur, D. Caput, P. Ferrara, J. Biol. Chem. 270 (8) (199) ; E. Ryberg, H. K. Vu, N. Larsson, T. Groblewski, S. Hjorth, T. Elebring, S. Sjögren, P. J. Greasley, FEBS Let.t. 79 (0) ). Receptor CB 1 zlokalizowany jest głównie w mózgu i w mniejszym stopniu w kilku innych narząch obwodowych, podczas gdy receptor CB 2 znajduje się w przeważającej mierze w narządach obwodowych, głównie w śledzionie i komórkach układu odpornościowego (S. Munro, K.L. Thomas, M. Abu-Shaar, Nature 36 (1993) 61-61). Dlatego też w celu uniknięcia wystąpienia skutków ubocznych pożądany jest związek selektywny wobec CB 1. [000] 9 -tetrahydrokannabinol ( 9 -THC) jest głównym związkiem psychoaktywnym w konopiach indyjskich (Y. Gaoni, R. Mechoulam, J. Am. Chem. Soc., 86 (1964) 1646), cannabis sativa (marihuana) i ma zastosowania medyczne (R. Mechoulam (Ed.) in Cannabinoids as therapeutic Agents, 1986, str. 1-, CRC Press). 9 -THC jest nieselektywnym agonistą receptorów CB 1 / 2 i jest dostępny w USA jako Dronabinol (Marinol R ) do ła- godzenia wymiotów spowodowanych chemioterapią raka (CIE) i do odwracania spadku wagi doświadczanego przez pacjentów chorych na AIDS poprzez stymulację apetytu. W UK do leczenia CIE stosowany jest Nabolinone (LY-914, Cesamet R ), syntetyczny związek analogiczny do 9 -THC, (R. G. Pertwee, Pharmaceut. Sci. 3 (11) (1997) 39-4,

4 E. M. Williamson, F. J. Evans, Drugs 60 (6) (00) ). [0006] Anandamid (arachidonyloetanoloamid) został zidentyfikowany jako endogenny ligand (agonista) CB 1 (R.G. Pertwee, Curr. Med. Chem., 6 (8) (1999) ;W.A Devane, L Hanus, A. Breuer, R.G. Pertwee, L.A. Stevenson, G. Griffin, D. Gibson, A. Mandelbaum, A. Etinger, R. Mechoulam, Science 28 (1992) ). Anandamid i 2-arachidonoiloglicerol (2-AG) modulują negatywnie na presynaptycznym zakończeniu nerwowym cyklazę adenylanową i napięciowozależne kanały Ca 2+ i aktywuje wewnętrzne oczyszczanie kanału K + (V. Di Marzo, D. Melck, T. Bisogno, L De Petrocellis, Trends in Neuroscience 21 (12) (1998) 21-8), wpływając w ten sposób na uwalnianie neuroprzekaźników i/lub działanie, które zmniejsza uwalnianie neuroprzekaźników (A. C. Porter, C.C. Felder, Pharmacol. Ther., 90 (1) (01) 4-60). [0007] Anandamid, tak jak 9 -THC, powoduje również wzrost żywienia poprzez mechanizm pośredniczony przez receptor CB 1. Selektywni antagoniści CB 1 blokują wzrost żywienia związany z podawaniem anandamidu (C.M. Williams, T.C. Kirkham, Psychopharmacology 143 (3) (1999) ; C. C. Felder, E. M. Briley, J. Axelrod, J. T. Simpson, K. Mackie, W. A Devane, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A 90 (16) (1993) ) i powodują tłumienie apetytu i spadek wagi (G. Colombo, R. Agabio, G. Diaz, C. Lobina, R. Reali, G. L Gessa, Life Sci. 63 (8) (1998) L113- PL117). [0008] Leptyna jest podstawowym sygnałem, przez który podwzgórze odczuwa stan odżywienia i moduluje przyjmowanie pokarmu i bilans energetyczny. Po czasowym ograniczeniu pokarmu, myszy pozbawione receptorów CB 1 jedzą mniej niż ich odpowiedniki z miotu typu dzikiego, natomiast antagonista CB 1, SR141716A, zmniejsza spożycie pokarmu u myszy typu dzikiego ale nie u myszy pozbawionych receptorów. Ponadto u otyłych myszy i szczurów db/db i ob/ob ze szczepu Zucker nieprawidłowe wysyłanie sygnałów leptynowych jest powiązane z podwyższonymi poziomami endokannabinoidów w podwzgórzu, a nie w mózgu. Jednorazowe podanie leptyny u normalnych szczurów i myszy ob/ob zmniejsza obecność anandamidu i 2-arachidonoiloglicerolu w podwzgórzu. Wyniki te wskazują, że endokannabinoidy w podwzgórzu mogą tonicznie pobudzać receptory CB 1 w celu podtrzymania przyjmowania pokarmu i formować część obwodów neuronowych regulowanych przez leptynę (V. Di Marzo, S. K Goparaju, L. Wang, J. Liu, S. Bitkai, Z. Jarai, F. Fezza, G. I. Miura, R. D. Palmiter, T. Sugiura, G. Kunos, Nature 4 (68) ). [0009] Obecnie prowadzi się próby kliniczne dotyczące leczenia otyłości i/lub zaprzestania palenia na co najmniej dwóch selektywnych antagonistach / odwrotnych agonistach (SR i SLV-319). W podwójnie ślepej próbie placebo, przy dawkach i mg dzien-

5 nie, SR , w porównaniu z placebo, znacząco obniżył masę ciała (F. Barth, M. Rinaldi-Carmona, M. Arnone, H. Heshmati, G. Le Fur, Cannabinoid antagonists: From research tools to potential new drugs. Abstracts of Papers, 222nd ACS National Meeting, Chicago, IL, United States, August 26-, 01). SR obniżył masę ciała, obwód w pasie oraz poprawił parametry metaboliczne (HDL w osoczu, triglicerydy oraz insulinowrażliwość) w kilku badaniach III fazy (RIO-Lipids, RIO-Europe i RIO-North America). Dodatkowo SR wykazał skuteczność w próbie III fazy dotyczącej zaprzestania palenia (STRATUS-US). [00] Podstawione pirazole wykazujące aktywność przeciwko receptorom kannabinoidowym zostały ujawnione w opisach patentowych US , i , zgłoszeniach patentowych złożonych w trybie PCT WO 98/031227, WO 98/04119, WO 98/043636, WO 98/04363, WO 04/192667, WO 04/ i w zgłoszeniu patentowym EP [0011] Podstawione pirydyny, pirymidyny i pirazyny wykazujące aktywność przeciwko receptorom kannabinoidowym zostały ujawnione w zgłoszeniu patentowym US 04/ oraz w zgłoszeniach patentowych złożonych w trybie PCT WO 03/0180, WO 03/0181, WO 03/0849, WO 04/143, WO 04/1133, WO 04/1134, WO 04/1138, WO 04/1139 i w zgłoszeniu patentowym FR [0012] Podstawione pochodne 2,3-difenylopirydyny zostały ujawnione jako antagoniści i/lub odwrotni agoniści receptora kannaboinodowego 1 w WO 03/ [0013] Inne związki, które zaproponowano jako antagonistów, lub odpowiednio odwrotnych agonistów, receptorów CB1 to aminoalkiloindole (AAI; M. Pacheco, S. R. Childers, R Arnold, F. Casiano, S. J. Ward, J. Pharmacol. Exp. Ther. 27 (1) (1991) ). Przykładami takich związków są 6-bromo- (WIN4661; F. M. Casiano, R. Arnold, D. Haycock, J. Kuster, S. J. Ward, NIDA Res. Monogr. (1991) 29-6) lub 6-jodoprawadolina (AM6, K. Hosohata, R. M. Quock, R.M; Hosohata, T. H. Burkey, A. Makriyannis, P. Consroe, W. R. Roeske, H. I. Yamamura, Life Sci. 61 (1997) ; R. Pertwee, G. Griffin, S. Fernando, X. Li, A. Hill, A. Makriyannis, Life Sci. 6 (23-24) (199) 1949-). Ponadto, pochodne arylobenzo[b]tiofenu i benzo[b]furanu (LY313, C. C. Felder, K. E. Joyce, E. M. Briley, M. Glass, K. P. Mackie, K. J. Fahey, G. J. Cullinan, D. C. Hunden, D. W. Johnson, M. O. Chaney, G. A. Koppel, M. Brownstein, J. Pharmacol. Exp. Ther. 284 (1) (1998) 291-7) zgodnie z ujawnieniem w WO 96/02248 lub US966, 3-alkilo-(,- difenylo)imidazolidynodiony (M. Kanyonyo, S. J. Govaerts, E. Hermans, J. H. Poupaert, D. M. Lambert, Bioorg. Med. Chem. Let.t. 9 (1) (1999) ), jak również 3- alkilo--aryloimidazolidynodiony (F. Ooms, J. Wouters, O. Oscaro. T. Happaerts, G. Bou-

6 1 2 3 chard, P.-A Carrupt, B. Testa, D. M. Lambert, J. Med. Chem. 4 (9) (02) ), znane z tego, że antagonizują receptor CB 1, lub odpowiednio działają jako odwrotny agonista receptora hcb 1. W WO 00/1609 (FR Al), WO 01/64634 (FR Al), WO 02/28346, WO 01/64632 (FR A1) i WO 01/64633 (FR2808-Al) ujawniono podstawione pochodne 1-bis(arylo)metyloazetydyny jako antagonistów CB 1. W WO 01/70700 pochodne 4,-dihydro-1H-pirazolu opisane są jako antagoniści CB 1. W kilku dokumentach patentowych ujawniono mostkowane i niemostkowane pochodne 1,-difenylo- 3-pirazolokarboksyamidu jako antagonistów/odwrotnych agonistów CB 1 (WO 01/32663, WO 00/469, WO 97/19063, EP 6846, EP 6634, US , EP 7637 i US ). Jednak wciąż istnieje zapotrzebowanie na silne modulatory CB 1 o niskiej masie cząsteczkowej, które miałyby ulepszone właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne i byłyby odpowiednie do stosowania jako środki farmaceutyczne dla ludzi. [0014] Zatem celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie selektywnych, działających bezpośrednio antagonistów/odwrotnych agonistów receptorów CB 1. Tacy antagoniści/odwrotni antagoniści są użyteczni w terapii medycznej, szczególnie w leczeniu i/lub profilaktyce chorób związanych z modulacją receptorów CB1. [001] O ile nie wskazano inaczej, niżej podane definicje mają na celu zilustrowanie i zdefiniowanie znaczenia i zakresu różnych określeń użytych do opisania niniejszego wynalazku [0016] Stosowane w opisie określenie niższy oznacza grupę zawierającą jeden do siedmiu, korzystnie jeden do czterech atomów węgla. [0017] Określenie alkil, samodzielne lub w połączeniu z innymi grupami, dotyczy prostołańcuchowego lub rozgałęzionego, jednowartościowego, nasyconego, alifatycznego rodnika węglowodorowego zawierającego od jednego do dwudziestu atomów węgla, korzystnie od jednego do szesnastu atomów węgla, a korzystniej od jednego do dziesięciu atomów węgla. [0018] Określenie niższy alkil lub C 1-7 -alkil, samodzielne lub w połączeniu z innymi grupami, dotyczy prostołańcuchowego lub rozgałęzionego jednowartościowego rodnika alkilowego zawierającego od jednego do siedmiu atomów węgla, korzystnie od jednego do czterech atomów węgla. Określenie to dokładniej ilustrują takie rodniki jak metyl, etyl, n- propyl, izopropyl, n-butyl, s-butyl, izobutyl, t-butyl, n-pentyl, 3-metylobutyl, n-heksyl, 2- etylobutyl, i podobne. [0019] Określenie alkoksyl dotyczy grupy R'-O-, w której R' oznacza alkil. Określenie niższy alkoksyl lub C 1-7 -alkoksyl dotyczy grupy R'-O-, gdzie R' oznacza niższy alkil. Przykładami niższych grup alkoksylowych są np. metoksyl, etoksyl, propoksyl, izopropoksyl, butoksyl, izobutoksyl i heksyloksyl, przy czym szczególnie korzystny jest metoksyl. [00] Określenie niższy alkoksyalkil lub C 1-7 -alkoksy-c 1-7 -alkil dotyczy niższej gru-

7 py alkilowej, jak zdefiniowano powyżej, która jest jednokrotnie lub wielokrotnie podstawiona grupą alkoksylową, jak zdefiniowano powyżej. Przykładami niższych grup alkoksyalkilowych są np. -CH 2 -O-CH 3, -CH 2 -CH 2 -O-CH 3, -CH 2 -O-CH 2 -CH 3 oraz konkretne grupy przedstawione w niniejszym opisie. Najkorzystniejszą grupą alkoksyalkilową jest metoksyetyl. [0021] Określenie niższy hydroksyalkil lub hydroksy-c 1-7 -alkil dotyczy niższych grup alkilowych, jak zdefiniowano powyżej, w których co najmniej jeden z atomów wodoru niższej grupy alkilowej jest zastąpiony grupą hydroksylową. Korzystnymi są grupy C hydroksyalkilowe. Przykładami niższych grup hydroksyalkilowych są 2-hydroksybutyl, 3- hydroksy-2,2-dimetylopropyl oraz konkretne grupy przedstawione w niniejszym opisie. [0022] Określenie atom fluorowca dotyczy atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu i atomu jodu, korzystnie atomu fluoru i atomu chloru. [0023] Określenie niższy fluorowcoalkil lub fluorowco-c 1-7 -alkil dotyczy niższych grup alkilowych, podstawionych jednym lub wieloma atomami fluorowca, korzystnie atomem fluoru lub atomem chloru, najkorzystniej atomem fluoru. Przykładami niższych grup fluorowcoalkilowych są np. -CF 3, -CHF 2, -CH 2 Cl, -CH 2 CF 3, -CH(CF 3 ) 2, -CF 2 -CF 3 oraz konkretne grupy przedstawione w niniejszym opisie. [0024] Określenie niższy fluorowcoalkoksyl lub fluorowco-c 1-7 -alkoksyl dotyczy niższych grup alkoksylowych, jak zdefiniowano powyżej, w których co najmniej jeden z atomów wodoru w niższej grupie alkoksylowej jest zastąpiony atomem fluorowca, korzystnie atomem fluoru lub atomem chloru, najkorzystniej atomem fluoru. Korzystnymi fluorowcowanymi niższymi grupami alkilowymi są trifluorometoksyl, difluorometoksyl, fluorometoksyl i chlorometoksyl, przy czym szczególnie korzystny jest trifluorometoksyl. [002] Określenie niższy hydroksyfluorowcoalkil lub hydroksyfluorowco-c 1-7 -alkil dotyczy niższych grup fluorowcoalkilowych, jak zdefiniowano powyżej, które są dodatkowo podstawione grupą hydroksylową. Przykładami niższych grup hydroksyfluorowcoalkilowych są np. 3,3,3-trifluoro-2-hydroksypropyl oraz konkretne grupy przedstawione w niniejszym opisie. [0026] Określenie karbamoil dotyczy grupy -CO-NH 2. [0027] Określenie niższy karbamoiloalkil lub karbamoilo-c 1-7 -alkil dotyczy niższych grup alkilowych, jak zdefiniowano powyżej, w których jeden z atomów wodoru niższej grupy alkilowej zastąpiono grupą karbamoilową. Przykładami korzystnych niższych grup karbamoiloalkilowych są 3-karbamoilopropyl, 4-karbamoilobutyl i -karbamoilopentyl, przy czym najkorzystniejszy jest 4-karbamoilobutyl. [0028] Określenie cykloalkil lub C 3-7 -cykloalkil dotyczy jednowartościowego rodnika

8 karbocyklicznego o trzech do siedmiu atomach węgla, korzystnie o trzech do pięciu atomach węgla. Bliższymi przykładami tak określonych rodników są cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl i cykloheptyl, przy czym szczególnie korzystny jest cyklopropyl. [0029] Określenie niższy cykloalkiloalkil lub C 3-7 -cykloalkilo-c 1-7 -alkil dotyczy niższej grupy alkilowej, jak zdefiniowano powyżej, podstawionej jedną lub większą liczbą grup cykloalkilowych, jak zdefiniowano powyżej. Przykładami niższych grup cykloalkiloalkilowych są np. -CH 2 -cyklopropyl, -CH 2 -CH 2 -cyklopropyl, -CH 2 -cyklopentyl oraz konkretne grupy przedstawione w niniejszym opisie. [00] Określenie heterocyklil dotyczy nasyconego lub częściowo nienasyconego 3-, 4-, -, 6- lub 7-członowego pierścienia, który może zawierać jeden, dwa lub trzy atomy wybrane spośród atomu azotu, atomu tlenu i/lub atomu siarki. Przykłady pierścieni heterocyklicznych obejmują piperydynyl, piperazynyl, azetydynyl, azepinyl, pirolidynyl, pirazolidynyl, imidazolinyl, imidazolidynyl, oksazolidynyl, izoksazolidynyl, morfolinyl, tiazolidynyl, izotiazolidynyl, oksiranyl, tiadiazolilidynyl, oksetanyl, dioksolanyl, dihydrofuryl, tetrahydrofuryl, dihydropiranyl, tetrahydropiranyl i tiomorfolinyl. Korzystnymi grupami heterocyklicznymi są oksetanyl i [1,3]dioksolanyl. [0031] Określenie niższy heterocykliloalkil lub heterocyklilo-c 1-8 -alkil dotyczy niższych grup alkilowych, jak zdefiniowano powyżej, w których co najmniej jeden z atomów wodoru niższej grupy alkilowej zastąpiono grupą heterocyklilową, jak zdefiniowano powyżej. [0032] Określenie heteroaryl dotyczy - lub 6-członowego pierścienia aromatycznego, który może zawierać 1, 2 lub 3 atomy wybrane spośród atomu azotu, atomu tlenu i/lub atomu siarki. Przykładami grup heteroarylowych są np. furyl, pirydyl, pirazynyl, pirymidynyl, pirydazynyl, tienyl, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, oksadiazolil, oksatriazolil, tetrazolil, pentazolil lub pirolil. Grupa heteroarylowa może być ewentualnie podstawiona jedną lub dwiema niższymi grupami alkilowymi. Określenie heteroaryl obejmuje także bicykliczne rodniki aromatyczne zawierające 9 do atomów w pierścieniu z 1 do 3 heteroatomami, takie jak benzofuranyl, benzotiazolil, indolil, benzoksazolil, chinolinyl, izochinolinyl, benzimidazolil, benzoizoksazolil i benzotienyl. Korzystnymi grupami heteroarylowymi są izoksazolil, pirydyl, pirymidynyl, imidazolil, triazolil i tiazolil, przy czym grupy te mogą być ewentualnie podstawione jedną lub dwiema niższymi grupami alkilowymi. Szczególnie korzystne są 3-metyloizoksazolil, -metyloizoksazolil, pirydyl, 3-metylopirydyl, pirymidynyl, 1-metyloimidazolil, 2-metylo[1,2,4]triazolil i 4-metylotiazolil. [0033] Określenie niższy heteroaryloalkil lub heteroarylo-c 1-8 -alkil dotyczy niższych

9 8 grup alkilowych, jak zdefiniowano powyżej, w których co najmniej jeden z atomów wodoru zastąpiono grupą heteroarylową, jak zdefiniowano powyżej. [0034] Określenie tworzą -, 6- lub 7-członowy pierścień heterocykliczny dotyczy pierścienia N-heterocyklicznego, takiego jak pirolidynyl, piperydynyl lub azepanyl. Korzystny jest piperydynyl. [003] Określenie farmaceutycznie dopuszczalne sole obejmuje sole związków o wzorze (I) z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, takimi jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas azotowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas cytrynowy, kwas mrówkowy, kwas maleinowy, kwas octowy, kwas fumarowy, kwas bursztynowy, kwas winowy, kwas metanosulfonowy, kwas salicylowy, kwas p-toluenosulfonowy itp., które nie są toksyczne dla żywych organizmów. Korzystne sole to mrówczany, maleiniany, cytryniany, chlorowodorki, bromowodorki i sole kwasu metanosulfonowego, przy czym szczególnie korzystnymi solami są chlorowodorki. [0036] W szczególności niniejszy wynalazek dotyczy związków o ogólnym wzorze 1 2 w którym R 1 R 2 jest wybrany z grupy obejmującej C 3-7 -cykloalkil, który jest niepodstawiony lub podstawiony hydroksylem lub C 1-7 -alkoksylem, hydroksy-c 1-7 -alkilem, hydroksyfluorowco-c 1-7 -alkilem, -CH 2 -CR 9 R -C 3-7 -cykloalkil i -CR 11 R 12 -COOR 13 ; R 9 oznacza atom wodoru lub C 1-7 -alkil; R oznacza atom wodoru, hydroksyl lub C 1-7 -alkoksyl; R 11 i R 12 oznaczają niezależnie od siebie atom wodoru lub C 1-7 -alkil; R 13 oznacza C 1-7 -alkil; oznacza atom wodoru; X oznacza atom tlenu lub NR 14 ; R 14 oznacza atom wodoru lub C 1-7 -alkil; R 3 jest wybrany z grupy obejmującej C 1-7 -alkil, C 3-7 -cykloalkil, C 3-7 -cykloalkilo-c 1-7 -alkil,

10 C 1-7 -alkoksy-c 1-7 -alkil, fluorowco-c 1-7 -alkil, karbamoilo-c 1-7 -alkil, fenylo-c 1-7 -alkil, heterocyklilo-c 1-7 -alkil, heteroarylo-c 1-7 -alkil, gdzie grupa heteroarylowa jest niepodstawiona lub podstawiona jednym lub dwoma C 1-7 -alkilami, i fenyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony jednym lub dwoma atomami fluorowca; albo R 3 i R 14 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą -, 6- lub 7-członowy pierścień heterocykliczny; R 4 i R 8 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub atom fluorowca; R i R 7 niezależnie od siebie są wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, atom fluorowca, fluorowco-c 1-7 -alkil, fluorowco-c 1-7 -alkoksyl i grupę cyjanową; R 6 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, atom fluorowca, fluorowco-c 1-7 -alkil, fluorowco-c 1-7 -alkoksyl i grupę cyjanową; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli. [0037] Korzystnymi związkami o wzorze I według niniejszego wynalazku są te związki, w których X oznacza atom tlenu. [0038] Również korzystne są związki o wzorze I według wynalazku, w których R 1 oznacza C 3-7 -cykloalkil, który jest niepodstawiony lub podstawiony hydroksylem lub C 1-7 -alkoksylem, przy czym szczególnie korzystne są te związki, w których R 1 oznacza C 3-7 -cykloalkil podstawiony hydroksylem. [0039] Inną grupą korzystnych związków o wzorze I według niniejszego wynalazku są te związki, w których R 1 oznacza -CH 2 -CR 9 R -C 3-7 -cykloalkil i w których R 9 oznacza atom wodoru lub C 1-7 -alkil, a R oznacza atom wodoru, hydroksyl lub C 1-7 -alkoksyl, przy czym korzystniejsze są te związki o wzorze I, w których R 1 oznacza -CH 2 -CR 9 R -C cykloalkil i w których R 9 oznacza atom wodoru, a R oznacza hydroksyl. [0040] Ponadto korzystnymi związkami o wzorze I według wynalazku są związki, w których R 3 jest wybrany z grupy obejmującej C 1-7 -alkil, C 3-7 -cykloalkil, C 3-7 -cykloalkilo-c alkil, C 1-7 -alkoksy-c 1-7 -alkil, fluorowco-c 1-7 -alkil, karbamoilo-c 1-7 -alkil, fenylo-c 1-7 -alkil, heterocyklilo-c 1-7 -alkil, heteroarylo-c 1-7 -alkil, gdzie grupa heteroarylowa jest niepodstawiona albo mono- lub di-podstawiona atomem fluorowca, i fenyl, który jest niepodstawiony albo mono- lub di-podstawiony atomem fluorowca, przy czym korzystniejsze są te związki o wzorze I, w których R 3 jest wybrany spośród C 3-7 -cykloalkilo-c 1-7 -alkilu,

11 1 C 1-7 alkoksy-c 1-7 -alkilu i heteroarylo-c 1-7 -alkilu. [0041] Szczególnie korzystne są związki o wzorze I, w których R 3 oznacza C 3-7 -cykloalkilo-c 1-7 -alkil lub w których R 3 oznacza C 1-7 -alkoksy-c 1-7 -akil. [0042] Poza tym korzystnymi związkami o wzorze I według wynalazku są związki, w których R 4 i R 8 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub atom fluorowca, R i R 7 niezależnie od siebie są wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, atom fluorowca, fluorowco-c 1-7 -alkil, fluorowco-c 1-7 -alkoksyl i grupę cyjanową, R 6 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, atom fluorowca fluorowco-c 1-7 -alkil, fluorowco-c 1-7 -alkoksyl i grupę cyjanową, i nie wszystkie z R 4 do R 8 oznaczają atom wodoru. [0043] Również korzystne są związki o wzorze I według wynalazku, w których R 6 oznacza atom fluorowca lub fluorowco-c 1-7 -alkoksyl, a R 4, R, R 7 i R 8 oznaczają atom wodoru. [0044] Kolejnymi korzystnymi związkami o wzorze I według wynalazku są te związki, w których R 4 oznacza atom fluorowca, R 7 oznacza atom fluorowca lub fluorowco-c alkoksyl, a R, R 6 i R 8 oznaczają atom wodoru. [004] Dodatkowo, korzystnymi związkami o wzorze I według wynalazku są te związki, w których X oznacza NR 14, a R 14 oznacza atom wodoru lub C 1-7 -alkil albo R 14 razem z R 3 oraz z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą -, 6- lub 7-członowy pierścień heterocykliczny. [0046] Kolejną korzystną grupą związków o wzorze I według niniejszego wynalazku są związki o wzorze 2 w którym R 1 jest wybrany z grupy obejmującej C 3-7 -cykloalkil, który jest niepodstawiony lub podstawiony hydroksylem lub C 1-7 -alkoksylem, -CH 2 -CR 9 R -C 3-7 -cykloalkil i -CR 11 R 12 -COOR 13 ; R 9 oznacza atom wodoru lub C 1-7 -alkil; R oznacza atom wodoru, hydroksyl lub C 1-7 -alkoksyl; R 11 i R 12 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, lub C 1-7 -alkil; R 13 oznacza C 1-7 -alkil;

12 R 2 R 3 R 4 i R 8 R i R 7 R 6 oznacza atom wodoru; jest wybrany z grupy obejmującej C 1-7 -alkil, C 3-7 -cykloalkil, C 3-7 -cykloalkilo-c 1-7 -alkil, C 1-7 -alkoksy-c 1-7 -alkil, i fenyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony jednym lub dwoma atomami fluorowca; niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub atom fluorowca; niezależnie od siebie są wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, atom fluorowca, fluorowco-c 1-7 -alkil; jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, atom fluorowca, fluorowco-c 1-7 -alkil; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli. [0047] Korzystne są związki o wzorze I-A, jak zdefiniowano powyżej, w których R 1 oznacza C 3-7 -cykloalkil, który jest niepodstawiony lub podstawiony hydroksylem lub C alkoksylem. Szczególnie korzystne są te związki o wzorze I, w których R 1 oznacza C cykloalkil podstawiony hydroksylem. Najkorzystniej R 1 oznacza cykloheksyl podstawiony hydroksylem. [0048] Również korzystne są związki o wzorze I-A według niniejszego wynalazku, w których R 1 oznacza -CH 2 -CR 9 R -C 3-7 -cykloalkil i w których R 9 oznacza atom wodoru lub C 1-7-alkil, a R oznacza atom wodoru, hydroksyl lub C 1-7 -alkoksyl. Szczególnie korzystne są te związki o wzorze I, w których R 1 oznacza -CH 2 -CR 9 R -C 3-7 -cykloalkil i w których R 9 oznacza atom wodoru, a R oznacza hydroksyl. Z tej grupy związków najkorzystniejszym cykloalkilem jest cyklopropyl. [0049] Kolejnymi korzystnymi związkami o wzorze I-A według niniejszego wynalazku są związki, w których R 3 jest wybrany z grupy obejmującej C 1-7 -alkil, C 3-7 -cykloalkil i C cykloalkilo-c 1-7 -alkil. [000] Korzystniejsze są te związki o wzorze I-A, w których R 3 oznacza C 1-7 -alkil lub C 3-7 -cykloalkilo-c 1-7 -alkil. [001] Szczególnie korzystne są związki o wzorze I-A, w których R 3 oznacza C 1-7 -alkil. Najkorzystniej R 3 oznacza butyl. [002] Również szczególnie korzystne są związki o wzorze I-A, w których R 3 oznacza C 3-7 -cykloalkilo-c 1-7 -alkil. Korzystniej R 3 oznacza C 3-7 -cykloalkilometyl. Najkorzystniej R 3 oznacza cyklopropylometyl. [003] Ponadto, również korzystne są związki o wzorze I-A według niniejszego wynalaz-

13 ku, w których R 4 i R 8 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub atom fluorowca, R i R 7 niezależnie od siebie są wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, atom fluorowca i fluorowco-c 1-7 -alkil; R 6 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, atom fluorowca i fluorowco-c 1-7 -alkil, i nie wszystkie z R 4 do R 8 oznaczają atom wodoru. [004] Szczególnie korzystne są te związki o wzorze I-A, w których R 6 oznacza atom fluorowca lub fluorowco-c 1-7 -alkil, a R 4, R, R 7 i R 8 oznaczają atom wodoru. Korzystniej R 6 oznacza atom fluorowca. Najkorzystniej R 6 oznacza atom fluoru lub atom chloru. [00] Kolejnymi szczególnie korzystnymi związkami o wzorze I-A według niniejszego wynalazku są te związki, w których R 4 oznacza atom fluorowca, R 7 oznacza atom fluorowca lub fluorowco-c 1-7 -alkil, a R, R 6 i R 8 oznaczają atom wodoru. Korzystniej R 4 oznacza atom fluorowca, R 7 oznacza fluorowco-c 1-7 -alkil, a R, R 6 i R 8 oznaczają atom wodoru. Najkorzystniej R 4 oznacza atom fluoru, a R 7 oznacza trifluorometyl. [006] Korzystnymi związkami o ogólnym wzorze I według niniejszego wynalazku są następujące związki: -(2-chloro--trifluorometylofenylo)-6-cyklopentyloksy-N-((1R,2R)-2-hydroksycykloheksylo) 6-butoksy--(2-fluoro--trifluorometylofenylo)-N-((1R,2R)-2-hydroksycykloheksylo) 6-butoksy--(4-chlorofenylo)-N-((1R,2R)-2-hydroksycykloheksylo) 6-butoksy--(4-chlorofenylo)-N-(2-cyklopropylo-2-hydroksypropylo) -(4-chlorofenylo)-6-cyklopropylometoksy-N-((1R,2R)-2-hydroksycykloheksylo) -(4-chlorofenylo)-N-(2-cyklopropylo-2-hydroksypropylo)-6-cyklopropylometoksy 6-cyklopropylometoksy--(2-fluoro--trifluorometylofenylo)-N-((1R,2R)-2-hydroksycykloheksylo) 6-butoksy--(2-chloro--trifluorometylofenylo)-N-((1R,2R)-2-hydroksycykloheksylo) -(2-chloro--trifluorometylofenylo)-6-cyklopropylometoksy-N-((1R,2R)-2-hydroksycykloheksylo) 6-butoksy--(2,4-dichlorofenylo)-N-((1R,2R)-2-hydroksycykloheksylo) -(2,4-dichlorofenylo)-N-((1R,2R)-2-hydroksycykloheksylo)-6-propoksy -(2,4-dichlorofenylo)-N-((1R,2R)-2-hydroksycykloheksylo)-6-pentyloksy N-(2-cyklopropylo-2-hydroksypropylo)--(2,4-dichlorofenylo)-6-(2-metoksyetoksy)

14 cyklopropylometoksy--(2,4-dichlorofenylo)-N-((1R,2R)-2-hydroksycykloheksylo) -(4-chlorofenylo)-N-(2-cyklopropylo-2-hydroksypropylo)-6-(2-metoksyetoksy) -(4-chlorofenylo)-N-((1R,2R)-2-hydroksycykloheksylo)-6-(2-metoksyetoksy) -(4-chlorofenylo)-N-(trans-2-hydroksycykloheksylo)-6-(2-metoksyetoksy) -(4-chlorofenylo)-N-(2-cyklopropylo-2-hydroksypropylo)-6-(3-metoksypropoksy) -(4-chlorofenylo)-N-((1R,2R)-2-hydroksycykloheksylo)-6-(3-metoksypropoksy) 6-benzyloamino--(4-chlorofenylo)-N-((1R,2R)-2-hydroksycykloheksylo) -(4-chlorofenylo)-6-(cyklopropylometyloamino)-N-((1R,2R)-2-hydroksycykloheksylo)- -(4chlorofenylo)-N-(2-cyklopropylo-2-hydroksypropylo)-6-(2-metoksyetyloamino) N-((trans)-2-hydroksycykloheksylo)-6-(2-metoksyetoksy)--(4-trifluorometylofenylo)- N-((trans)-2-hydroksycykloheksylo)-6-(2-metoksyetoksy)--(4-trifluorometoksyfenylo)- 6-cyklopropylometoksy--(3,4-difluorofenylo)-N-((trans)-2-hydroksycykloheksylo) 6-cyklopropylometoksy--(4-fluorofenylo)-N-((trans)-2-hydroksycykloheksylo) 6-cyklopropylometoksy-N-((trans)-2-hydroksycykloheksylo)--(4-trifluorometylofenylo)- 6-cyklopropylometoksy-N-((trans)-2-hydroksycykloheksylo)--(4-trifluorometoksyfenylo) -(4-cyjanofenylo)-6-cyklopropylometoksy-N-((1S,2S)-2-hydroksycykloheksylo) (RS)--(4-chlorofenylo)-N-(2-hydroksybutylo)-6-(2-metoksyetoksy) (RS)--(4-chlorofenylo)-6-(2-metoksyetoksy)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hydroksypropylo) 6-benzyloksy--(4-chlorofenylo)-N-((1R,2R)-2-hydroksycykloheksylo) -(4-chlorofenylo)-N-(3-hydroksy-2,2-dimetylopropylo)-6-(2-metoksyetoksy)nikotyno-

15 amid, (RS)--(4-chlorofenylo)-N-(2-hydroksymetylobutylo)-6-(2-metoksyetoksy) -(4-chlorofenylo)-N-((1RS,2RS)-2-hydroksycykloheksylometylo)-6-(2-metoksyetoksy) -(4-chlorofenylo)-N-((1R,2R)-2-metoksycykloheksylo)-6-(2-metoksyetoksy) -(4-chlorofenylo)-N-((1SR,2RS)-2-hydroksycykloheksylometylo)-6-(2-metoksyetoksy)- -(4-chlorofenylo)-N-(1-hydroksycykloheksylometylo)-6-(2-metoksyetoksy) -(4-chlorofenylo)-N-((1R,2R)-2-hydroksycykloheksylo)-6-(1-metylocyklopropylometoksy) (-)--(4-chlorofenylo)-N-(2-cyklopropylo-2-hydroksypropylo)-6-(2-metoksyetoksy) (+)--(4-chlorofenylo)-N-(2-cyklopropylo-2-hydroksypropylo)-6-(2-metoksyetoksy) -(4-chlorofenylo)-6-cyklopentylometoksy-N-((1R,2R)-2-hydroksycykloheksylo) -(4-chlorofenylo)-6-(2-cyklopropyloetoksy)-N-((1R,2R)-2-hydroksycykloheksylo) -(4-chlorofenylo)-6-cyklobutylometoksy-N-((1R,2R)-2-hydroksycykloheksylo) -(4-chlorofenylo)-6-(3,3-dimetylobutoksy)-N-((1R,2R)-2-hydroksycykloheksylo) -(4-chlorofenylo)-N-((1RS,2RS)-2-hydroksycykloheksylometylo)-6-(1-metylocyklopropylometoksy) 6-benzyloksy--(4-chlorofenylo)-N-((1RS,2RS)-2-hydroksycykloheksylometylo) -(4-fluorofenylo)-N-((1R,2R)-2-hydroksycykloheksylo)-6-(2-metoksyetoksy) N-((1R,2R)-2-hydroksycykloheksylo)-6-(2-metoksyetoksy)--(4-trifluorometylofenylo)- N-((1R,2R)-2-hydroksycykloheksylo)-6-(2-metoksyetoksy)--(4-trifluorometoksyfenylo)- -(4-chlorofenylo)-N-((1R,2R)-2-hydroksycykloheksylo)-6-(2-izopropoksyetoksy)

16 (4-fluorofenylo)-N-((1R,2R)-2-hydroksycykloheksylo)-6-(2-izopropoksyetoksy) -(4-chlorofenylo)-N-((1R,2R)-2-hydroksycykloheksylo)-6-[(2-metoksyetylo)metyloamino] N-((1R,2R)-2-hydroksycykloheksylo)-6-[(2-metoksyetylo)metyloamino]--(4-trifluorometylofenylo) -(4-chlorofenylo)-6-([1,3]dioksolan-4-ylometoksy)-N-((1R,2R)-2-hydroksycykloheksylo) 6-([1,3]dioksolan-4-ylometoksy)-N-((1R,2R)-2-hydroksycykloheksylo)--(4-trifluorometylofenylo) 6-cyklopropylometoksy--(4-fluorofenylo)-N-((1R,2R)-2-hydroksycykloheksylo) -(4-chlorofenylo)-N-((1R,2R)-2-hydroksycykloheksylo)-6-izobutoksy -(4-chlorofenylo)-6-(2-etoksyetoksy)-N-((1R,2R)-2-hydroksycykloheksylo) -(4-chlorofenylo)-N-((1R,2R)-2-hydroksycykloheksylo)-6-(3-metylobutoksy) (-)-cis--(4-chlorofenylo)-6-cyklopropylometoksy-n-2-hydroksycykloheksylometylo) 6-(4-karbamoilobutoksy)--(4-chlorofenylo)-N-((1R,2R)-2-hydroksycykloheksylo) (-)--(4-chlorofenylo)-6-cyklopropylometoksy-N-(2-hydroksymetylobutylo) (RS)--(4-chlorofenylo)-N-(2-hydroksymetylopentylo)-6-(2-metoksyetoksy) 6-cyklopropylometoksy-N-((1R,2R)-2-hydroksycykloheksylo)--(4-trifluorometylofenylo)- -(4-chlorofenylo)-N-((1R,2R)-2-hydroksycykloheksylo)-6-(oksetan-2-ylometoksy) -(4-chlorofenylo)-N-((1R,2R)-2-hydroksycykloheksylo)-6-(2,2,2-trifluoroetoksy) -(4-chlorofenylo)-N-(2-cyklopropylo-2-hydroksypropylo)-6-(2,2,2-trifluoroetoksy) -(4-fluorofenylo)-N-((1R,2R)-2-hydroksycykloheksylo)-6-(2,2,2-trifluoroetoksy) N-(2-cyklopropylo-2-hydroksypropylo)--(4-fluorofenylo)-6-(2,2,2-trifluoroetoksy) N-((1R,2R)-2-hydroksycykloheksylo)-6-(2,2,2-trifluoroetoksy)--(4-trifluorometylofeny-

17 lo) N-(2-cyklopropylo-2-hydroksypropylo)-6-(2,2,2-trifluoroetoksy)--(4-trifluormetylofenylo) N-((1R,2R)-2-hydroksycykloheksylo)-6-(2,2,2-trifluoroetoksy)--(4-trifluorometoksyfenylo) -(4-chlorofenylo)-N-((1RS,2RS)-2-hydroksycykloheksylometylo)-6-[(2-metoksyetylo)- metyloamino] (-)-cis-6-cyklopropylometoksy--(4-fluorofenylo)-n-(2-hydroksycykloheksylometylo)- (-)-cis--(4-chlorofenylo)-n-(2-hydroksycykloheksylometylo)-6-(2-metoksyetoksy) (-)-6-cyklopropylometoksy--(4-fluorofenylo)-N-(2-hydroksymetylobutylo) (-)-cis--(4-fluorofenylo)-n-(2-hydroksycykloheksylometylo)-6-(2-metoksyetoksy) -(4-chlorofenylo)-6-(cyklopropylometylometyloamino)-N-((1R,2R)-2-hydroksycykloheksylo) -(4-chlorofenylo)-6-(cyklopropylometylometyloamino)-N-((1RS,2RS)-2-hydroksycykloheksylometylo) 6-(cyklopropylometylometyloamino)--(4-fluorofenylo)-N-((1R,2R)-2-hydroksycykloheksylo) 6-(cyklopropylometylometyloamino)--(4-fluorofenylo)-N-((1RS,2RS)-2-hydroksycykloheksylometylo) -(4-chlorofenylo)-N-(2-cyklopropylo-2-hydroksypropylo)-6-(3-metyloizoksazol--ilometoksy) -(4-chlorofenylo)-N-((1R,2R)-2-hydroksycykloheksylo)-6-(3-metyloizoksazol--ilometoksy) cis--(4-chlorofenylo)-n-(2-hydroksycykloheksylometylo)-6-(3-metyloizoksazol--ilometoksy) -(4-chlorofenylo)-N-(2-hydroksymetylobutylo)-6-(3-metyloizoksazol--ilometoksy) N-((R)-2-cyklopropylo-2-hydroksypropylo)-6-cyklopropylometoksy--(4-trifluorometylofenylo) N-((S)-2-cyklopropylo-2-hydroksypropylo)-6-cyklopropylometoksy--(4-trifluorometylofenylo) 6-cyklopropylometoksy-N-((1RS,2RS)-2-hydroksycykloheksylometylo)--(4-trifluorome-

18 toksyfenylo) (RS)-N-(2-cyklopropylo-2-hydroksypropylo)-6-cyklopropylometoksy--(4-trifluorometoksyfenylo) 6-cyklopropylometoksy-N-((1R,2R)-2-hydroksycykloheksylo)--(4-trifluorometoksyfenylo) -(4-chlorofenylo)-N-((1R,2R)-2-hydroksycykloheksylo)-6-(metylopropyloamino) -(4-chlorofenylo)-N-(2-cyklopropylo-2-hydroksypropylo)-6-(pirydyn-2-ylometoksy) (-)-cis-6-cyklopropylometoksy-n-((2-hydroksycykloheksylometylo)--(4-trifluorometoksyfenylo) N-((R)-2-cyklopropylo-2-hydroksypropylo)-6-(2-metoksyetoksy)--(4-trifluorometylofenylo) -(4-fluorofenylo)-N-((1R,2R)-2-hydroksycykloheksylo)-6-(metylopropyloamino) N-((R)-2-cyklopropylo-2-hydroksypropylo)--(4-fluorofenylo)-6-(2-metoksyetoksy) N-((R)-2-cyklopropylo-2-hydroksypropylo)-6-cyklopropylometoksy--(4-fluorofenylo)- ((1R,2R)-2-hydroksycykloheksylo)amid kwasu 3'-(4-chlorofenylo)-3,4,,6-tetrahydro-2H- [1,2']dipirydynylo-'-karboksylowego, -(4-chlorofenylo)-N-((S)-2-cyklopropylo-2-hydroksypropylo)-6-(3-metyloizoksazol--ilometoksy) 7(-)-N-(2-cyklopropylo-2-hydroksypropylo)-6-cyklopropylometoksy--(4-trifluorometoksyfenylo) -(4-chlorofenylo)-N-((1R,2R)-2-hydroksycykloheksylo)-6-(1-metylo-1H-imidazol-2-ilometoksy) 6-cyklopropylometoksy-N-((1RS,2RS)-2-hydroksycykloheksylometylo)--(4-trifluorometylofenylo) -(4-chlorofenylo)-N-((1R,2R)-2-hydroksycykloheksylo)-6-(2-metylo-2H-[1,2,4]triazol-3- ilometoksy) cis--(4-chlorofenylo)-n-(2-hydroksycykloheksylometylo)-6-(2-metylo-2h-[1,2,4]triazol- 3-ilometoksy) cis--(4-chlorofenylo)-n-(2-hydroksycykloheksylometylo)-6-(1-metylo-1h-imidazol-2-ilometoksy)

19 cis--(4-chlorofenylo)-n-(2-hydroksycykloheksylometylo)-6-(pirymidyn-2-ylometoksy)- -(4-chlorofenylo)-N-(2-hydroksymetylobutylo)-6-(pirymidyn-2-ylometoksy) (-)-cis-6-cyklopropylometoksy-n-(2-hydroksycykloheksylometylo)--(4-trifluorometylofenylo) -(4-cyjanofenylo)-6-cyklopropylometoksy-N-((1RS,2RS)-2-hydroksycykloheksylometylo) -(4-chlorofenylo)-N-((1R,2R)-2-hydroksycykloheksylo)-6-(pirymidyn-2-ylometoksy)- -(4-chlorofenylo)-N-((1R,2R)-2-hydroksycykloheksylo)-6-(pirydyn-4-ylometoksy) cis--(4-chlorofenylo)-n-(2-hydroksycykloheksylometylo)-6-(pirydyn-4-ylometoksy) -(4-chlorofenylo)-N-(2-hydroksymetylobutylo)-6-(pirydyn-4-ylometoksy) (RS)--(4-cyjanofenylo)-6-cyklopropylometoksy-N-(2-hydroksymetylobutylo) -(4-chlorofenylo)-N-((R)-2-cyklopropylo-2-hydroksypropylo)-6-cyklopropylometoksy -(4-chlorofenylo)-N-((R)-2-cyklopropylo-2-hydroksypropylo)-6-(3-metyloizoksazol-- ilometoksy) (RS)-6-cyklopropylometoksy-N-(2-hydroksymetylobutylo)--(4-trifluorometoksyfenylo)- (RS)-6-cyklopropylometoksy-N-(2-hydroksymetylobutylo)--(4-trifluorometylofenylo)- (-)-6-cyklopropylometoksy-N-(2-hydroksymetylobutylo)--(4-trifluorometylofenylo) (-)-cis--(4-cyjanofenylo)-6-cyklopropylometoksy-n-(2-hydroksycykloheksylometylo)- (+)-cis--(4-cyjanofenylo)-6-cyklopropylometoksy-n-(2-hydroksycykloheksylometylo)- (-)--(4-cyjanofenylo)-6-cyklopropylometoksy-N-(2-hydroksymetylobutylo) (+)--(4-cyjanofenylo)-6-cyklopropylometoksy-N-(2-hydroksymetylobutylo) (+)--(4-cyjanofenylo)-N-(2-cyklopropylo-2-hydroksypropylo)-6-cyklopropylometoksy-

20 cyklopropylometoksy--(4-fluorofenylo)-N-(2-hydroksy-2-metylopropylo) (-)-6-cyklopropylometoksy-N-(2-hydroksymetylobutylo)--(4-trifluorometoksyfenylo)- 6-cyklopropylometoksy--(4-fluorofenylo)-N-(1-hydroksycyklopentylometylo) -(4-chlorofenylo)-N-((1R,2R)-2-hydroksycykloheksylo)-6-(pirydyn-3-ylometoksy) -(4-fluorofenylo)-N-((1R,2R)-2-hydroksycykloheksylo)-6-(pirydyn-3-ylometoksy) -(4-chlorofenylo)-N-((R)-2-cyklopropylo-2-hydroksypropylo)-6-(pirydyn-3-ylometoksy) N-((R)-2-cyklopropylo-2-hydroksypropylo)--(4-fluorofenylo)-6-(pirydyn-3-ylometoksy) -(4-chlorofenylo)-N-((R)-2-cyklopropylo-2-hydroksypropylo)-6-(3-metylopirydyn-2- ylometoksy) N-((R)-2-cyklopropylo-2-hydroksypropylo)--(4-fluorofenylo)-6-(3-metylopirydyn-2- ylometoksy) -(4-chlorofenylo)-N-((1R,2R)-2-hydroksycykloheksylo)-6-[metylo-(4-metylotiazol-2- ilometylo)amino] (RS)-N-(2-cyklobutylo-2-hydroksypropylo)-6-cyklopropylometoksy--(4-fluorofenylo)- -(4-chlorofenylo)-N-((1R,2R)-2-hydroksycykloheksylo)-6-(-metyloizoksazol-3-ilometoksy) -(4-fluorofenylo)-N-((1R,2R)-2-hydroksycykloheksylo)-6-(-metyloizoksazol-3-ilometoksy) -(4-chlorofenylo)-N-((R)-2-cyklopropylo-2-hydroksypropylo)-6-(-metyloizoksazol-3- ilometoksy) N-((R)-2-cyklopropylo-2-hydroksypropylo)--(4-fluorofenylo)-6-(-metyloizoksazol-3- ilometoksy) N-((R)-2-cyklopropylo-2-hydroksypropylo)--(4-fluorofenylo)-6-(pirydyn-2-ylometoksy) (RS)-6-cyklopropylometoksy--(4-fluorofenylo)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-2-metylopropylo)

21 1 2 3 (RS)-6-cyklopropylometoksy-N-(3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-2-metylopropylo)--(4-trifluorometylofenylo) (RS)-6-cyklopropylometoksy-N-(3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-2-metylopropylo)--(4-trifluorometoksyfenylo) -(4-chlorofenylo)-N-((1R,2R)-2-hydroksycykloheksylo)-6-(3-metylopirydyn-2-ylometoksy) -(4-fluorofenylo)-N-((1R,2R)-2-hydroksycykloheksylo)-6-(3-metylopirydyn-2-ylometoksy)nikotynoamid -(4-chlorofenylo)-N-((1R,2R)-2-hydroksycykloheksylo)-6-(pirydyn-2-ylometoksy) -(4-chlorofenylo)-N-((R)-2-cyklopropylo-2-hydroksypropylo)-6-(pirydyn-2-ylometoksy)- -(4-fluorofenylo)-N-((1R,2R)-2-hydroksycykloheksylo)-6-(pirydyn-2-ylometoksy) -(4-fluorofenylo)-N-((1R,2R)-2-hydroksycykloheksylo)-6-(pirydyn-4-ylometoksy) N-((R)-2-cyklopropylo-2-hydroksypropylo)--(4-fluorofenylo)-6-(pirydyn-4-ylometoksy)- -(4-chlorofenylo)-N-((R)-2-cyklopropylo-2-hydroksypropylo)-6-(pirydyn-4-ylometoksy)- -(4-cyjanofenylo)-6-cyklopropylometoksy-N-((1R,2R)-2-hydroksycykloheksylo) oraz ich wszystkie farmaceutycznie dopuszczalne sole. [007] Do grupy korzystnych związków należą: -(2-chloro--trifluorometylofenylo)-6-cyklopentyloksy-N-((1R,2R)-2-hydroksycykloheksylo) 6-butoksy--(2-fluoro--trifluorometylofenylo)-N-((1R,2R)-2-hydroksycykloheksylo) 6-butoksy--(4-chlorofenylo)-N-((1R,2R)-2-hydroksycykloheksylo) 6-butoksy--(4-chlorofenylo)-N-(2-cyklopropylo-2-hydroksypropylo) -(4-chlorofenylo)-6-cyklopropylometoksy-N-((1R,2R)-2-hydroksycykloheksylo) -(4-chlorofenylo)-N-(2-cyklopropylo-2-hydroksypropylo)-6-cyklopropylometoksy 6-cyklopropylometoksy--(2-fluoro--trifluorometylofenylo)-N-((1R,2R)-2-hydroksycyk-

22 21 1 loheksylo) 6-butoksy--(2-chloro--trifluorometylofenylo)-N-((1R,2R)-2-hydroksycykloheksylo) -(2-chloro--trifluorometylofenylo)-6-cyklopropylometoksy-N-((1R,2R)-2-hydroksycykloheksylo) oraz ich wszystkie farmaceutycznie dopuszczalne sole. [008] Szczególnie korzystne są związki wybrane z grupy obejmującej: -(4-chlorofenylo)-6-cyklopropylometoksy-N-((1R,2R)-2-hydroksycykloheksylo) -(4-chlorofenylo)-N-((1R,2R)-2-hydroksycykloheksylo)-6-(2-metoksyetoksy) N-((1R,2R)-2-hydroksycykloheksylo)-6-(2-metoksyetoksy)--(4-trifluorometylofenylo) 6-cyklopropylometoksy--(4-fluorofenylo)-N-((1R,2R)-2-hydroksycykloheksylo) N-((R)-2-cyklopropylo-2-hydroksypropylo)-6-cyklopropylometoksy--(4-fluorofenylo)- -(4-chlorofenylo)-N-((1R,2R)-2-hydroksycykloheksylo)-6-(pirymidyn-2-ylometoksy)- oraz ich wszystkie farmaceutycznie dopuszczalne sole. [009] Niniejszy wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania związków o wzorze I, jak zdefiniowano powyżej, który to sposób obejmuje sprzęganie związku o wzorze w którym X i R 3 do R 8 mają znaczenia zdefiniowane powyżej w opisie, z aminą o wzorze H-NR 1 R 2 III 2 w którym R 1 i R 2 mają znaczenia zdefiniowane powyżej w opisie, za pomocą środka sprzęgającego w warunkach zasadowych, i, jeśli jest to pożądane, przeprowadzanie otrzymanego związku o wzorze I w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.

23 22 [0060] Środkami sprzęgającymi w reakcji związków o wzorze II z aminami o wzorze III są, na przykład, N,N'-karbonylodiimidazol (CDI), N,N'-dicykloheksylokarbodiimid (DCC), chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (EDCI), heksafluorofosforan O-(7-azabenzotriazol-1-ilo)-N,N,N N -tetrmetylouroniowy (HATU), 1- hydroksy-1,2,3-benzotriazol (HOBT), lub tetrafluoroboran O-benzotriazol-l-ilo-N,N,N',N'- tetrametylouroniowy (TBTU). Korzystnym środkiem sprzęgającym jest TBTU. Do odpowiednich zasad należą trietyloamina, diizopropyloetyloamina i, korzystnie, zasada Hünig'a. [0061] Alternatywnie niniejszy wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania związków o wzorze I, jak zdefiniowano powyżej, który to sposób obejmuje sprzęganie związku o wzorze w którym X i R 3 mają znaczenia zdefiniowane powyżej w opisie, ze związkiem arylometa- licznym o wzorze 1 2 w którym R 4 do R 8 mają znaczenia zdefiniowane powyżej w opisie, a M oznacza ugrupowanie kwasu boronowego lub estru kwas boronowego, w obecności Pd jako katalizatora w warunkach zasadowych, i, jeśli jest to pożądane, przeprowadzanie otrzymanego związku o wzorze I w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól. [0062] Zwiąek arylometaliczny oznacza korzystnie kwas aryloboronowy lub ester kwasu aryloboronowego. Korzystnie katalizatorem palladowym jest kompleks chlorek palladu(ii)-dppf, który stosuje się w obecności zasady, korzystnie węglanu sodu. [0063] Tak więc związki o wzorze I można wytwarzać sposobami podanymi poniżej, sposobami podanymi w przykładach lub sposobami analogicznymi. Odpowiednie warunki reakcji dla poszczególnych etapów reakcji są znane fachowcom. Substancje wyjściowe są albo dostępne w handlu, albo można je otrzymać sposobami analogicznymi do sposobów podanych poniżej lub w przykładach, albo sposobami znanymi w stanie techniki. [0064] Syntezę związków o ogólnej budowie I można przeprowadzić według poniższych schematów 1 do 4.

24 [006] Postępując zgodnie z procedurą według schematu 1, jako substancję wyjściową można zastosować związek AA (ester metylowy kwasu -bromo-6-chloro-3-pirydynokarboksylowego, CAS NR ). AA jest dostępny w handlu lub, alternatywnie, można go otrzymać w trójetapowej sekwencji z kwasu 6-hydroksy-3-pirydynokarboksylowego postępując zgodnie z procedurami opisanymi w literaturze, przez bromowanie bromem w kwasie octowym, wytwarzanie chlorku kwasu -bromo-6-chloro-3-pirydynokarboksylowego przy użyciu tlenochlorku fosforu i/lub pentachlorku fosforu i solwolizę przy użyciu metanolu. [0066] Związek AC można wytworzyć z AA w reakcji z odpowiednio podstawionym pierwszorzędowym lub drugorzędowym alkoholem o wzorze AB albo fenolem o wzorze AB w obecności zasady, na przykład wodorku sodu, w rozpuszczalniku obojętnym, na przykład dimetyloformamidzie, w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin, korzystnie w temperaturze pokojowej. [0067] Związek AE można wytworzyć przez sprzęganie odpowiednio podstawionego związku arylometalicznego o wzorze AD, korzystnie kwasu aryloboronowego lub estru kwasu aryloboronowego, z AC w obecności odpowiedniego katalizatora, korzystnie katalizatora palladowego, a korzystniej mieszanin octan palladu(ii)/trifenylofosfina lub kompleksów chlorek palladu(ii)-dppf (1,1'-bis(difenylofosfina)ferrocen) i zasady, korzystnie trietyloaminy lub węglanu sodu w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak dimetyloformamid lub toluen. [0068] Następnie związek AF można otrzymać w reakcji zmydlania związku AC sposobami znanymi w stanie techniki, na przykład przez zmydlanie wodorotlenkiem metalu alkalicznego, na przykład wodorotlenkiem sodu, w odpowiednim rozpuszczalniku, na przykład w mieszaninie dioksanu i wody. [0069] W następnym etapie związki o wzorze I otrzymuje się ze związku AF i odpowiedniej aminy o wzorze III drogą odpowiednich reakcji tworzenia wiązania amidowego. Reakcje te są znane w stanie techniki. Aby uzyskać warunki powodujące taką przemianę można zastosować środki sprzęgające, na przykład, takie jak N,N'-karbonylodi-imidazol (CDI), N,N'-dicykloheksylokarbodiimid (DCC), chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (EDCI), heksafluorofosforan O-(7-azabenzotriazol-1-ilo)- N,N,N N -tetrmetylouroniowy (HATU), 1-hydroksy-1,2,3-benzotriazol (HOBT) i tetrafluoroboran O-benzotriazol-1-ilo-N,N,N',N'-tetrametylouroniowy (TBTU). Dogodnym sposobem jest stosowanie na przykład TBTU i zasady, na przykład zasady Hünig'a (N-etylodiizopropyloaminy) w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak, na przykład, dimetyloformamid, w temperaturze pokojowej.

25 24 Schemat 1 t.p. Katalizator Pd Zasada dioksan, woda Zasada [0070] Alternatywnie związki o wzorze I można otrzymać według schematu 2, stosując jako związek wyjściowy BA (-bromo-6-chloro-3-pikolina, CAS RN ), który jest dostępny w handlu albo można go wytworzyć wychodząc z 6-hydroksy-3-pikoliny, postępując zgodnie z procedurami opisanymi w literaturze drogą bromowania za pomocą N- bromosukcynoimidu (NBS) i reakcji z tlenochlorkiem fosforu.

26 2 Schemat 2 t.p. do Katalizator Pd Zasada refluks Zasada 1 [0071] Związek BB wytwarza się z BA w reakcji z odpowiednio podstawionym pierwszorzędowym lub drugorzędowym alkoholem o wzorze AB albo fenolem o wzorze AB w obecności zasady, na przykład wodorku sodu, w rozpuszczalniku obojętnym, na przykład dimetyloformamidzie, w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin, korzystnie w 70 C. [0072] Związek BC można następnie wytworzyć drogą sprzęgania odpowiednio podstawionego związku arylometalicznego, korzystnie kwasu aryloboronowego lub estru kwasu aryloboronowego o wzorze AD, z BB w obecności odpowiedniego katalizatora, korzystnie katalizatora palladowego, a korzystniej kompleksów chlorek palladu(ii)-dppf, i zasady, korzystnie węglanu sodu w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak toluen. [0073] Stosując jako związek wyjściowy BC, związek AD można wytworzyć drogą bezpośredniego lub wieloetapowego utleniania grupy metylowej sposobami znanymi w stanie techniki, jak na przykład tymi opisanymi w March, Advanced Organic Chemistry, th ed. 01, Wiley & Sons. Dokładniej związek BC można bromować za pomocą N-bromo-

27 26 sukcynoimidu (NBS) w obecności inicjatora rodnikowej reakcji łańcuchowej, takiego jak na przykład azobisizobutyronitryl (AIBN), w rozpuszczalniku obojętnym, na przykład czterochlorku węgla, przez napromienianie i ogrzewanie, zmydlanie otrzymanego monolub dibromku za pomocą, na przykład, wodorotlenku amonu, do aldehydu lub alkoholu i ostatecznie utlenienie za pomocą odpowiedniego środka, na przykład nadmanganianu tetrabutyloamoniowego, w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak pirydyna. Schemat 3 t.p. do Katalizator Pd Zasada Zasada 1 [0074] Alternatywnie, związki o wzorze I można wytworzyć według schematu 3, stosując jako związek wyjściowy CA (kwas -bromo-6-chloro-3-pirydynokarboksylowy, CAS RN ), który jest dostępny w handlu albo można go otrzymać stosując metody znane w literaturze lub drogą utleniania związku BA za pomocą nadmanganianu tetrabutyloamoniowego w pirydynie. [007] Związek CB wytwarza się ze związku CA w reakcji z odpowiednio podstawionym pierwszo lub drugorzędowym alkoholem o wzorze AB albo fenolem o wzorze AB w obecności jednego lub większej liczby równoważników zasady, na przykład wodorku sodu, w rozpuszczalniku obojętnym, na przykład dimetyloformamidzie, w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin, korzystnie w 70 C. [0076] Następnie związek AF można wytworzyć w reakcji sprzęgania odpowiednio podstawionego związku arylometalicznego, korzystnie kwasu aryloboronowego lub estru kwasu aryloboronowego o wzorze AD, z CB w obecności odpowiedniego katalizatora, korzystnie katalizatora palladowego, a korzystniej kompleksów chlorek palladu(ii)-dppf, i zasady, korzystnie węglanu sodu, w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak toluen.