(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPSPLITA PLSKA (12) TŁUMACZEIE PATETU EURPEJSKIEG (19) PL (11) PL/EP (13) T3 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 09/1 EP B1 (1) Int. Cl. C07C217/28 C07C233/4 A61P19/08 A61P19/02 A61P3/14 A61P43/00 A61P19/ C07C323/62 C07D21/12 C07C229/64 C07D213/80 C07C317/44 C07C229/60 A61K31/216 C07D307/79 A61K31/47 A61K31/343 A61K31/19 A61P29/00 (06.01) (06.01) (06.01) (06.01) (06.01) (06.01) (06.01) (06.01) (06.01) (06.01) (06.01) (06.01) (06.01) (06.01) (06.01) (06.01) (06.01) (06.01) (06.01) (4) Tytuł wynalazku: ATAGISTA CaSR (30) Pierwszeństwo: JP (43) Zgłoszenie ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 06/04 (4) złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 0/ (73) Uprawniony z patentu: Japan Tobacco Inc., Tokyo, JP (72) Twórca (y) wynalazku: PL/EP T3 SIAGAWA Yuko, Takatsuki, JP IUE Teruhiko, Takatsuki, JP KIGUCI Toshihiro, Takatsuki, JP IKEGAMI Taku, Takatsuki, JP GAWA aoki, Takatsuki, JP UKUDA Kenji, Takatsuki, JP AKAGAWA Takashi, Takatsuki, JP SID Masanori, Takatsuki, JP SEJIMA Yuki, Takatsuki, JP (74) Pełnomocnik: Polservice Kancelaria Rzeczników Patentowych Sp. z o.o. rzecz. pat. Gromek Ewa Warszawa skr. poczt. 33 Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 pis Przedmiotem wynalazku jest związek wykazujący działanie antagonistyczne na receptor wrażliwy na wapń (CaSR, oznaczany poniżej po prostu jako receptor wapniowy), kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek, szczególnie antagonistę receptora wapniowego oraz środek terapeutyczny na osteoporozę. Receptory wapniowe wyczuwają stężenie pozakomórkowych jonów Ca 2+ i zwiększają stężenie wewnątrzkomórkowych jonów Ca 2+, tym samym powodując tłumienie produkcji hormonu przytarczyc (PT) biorącego udział w regulacji metabolizmu Ca 2+ i metabolizmu kości. Stężenie wapnia w surowicy zdrowego ssaka jest ściśle utrzymywane na poziomie około 9- mg/0 ml (około 2, mm), który odnosi się do homeostazy wapnia w organizmach żywych. Gdy ta wartość spada do poziomu poniżej 0% występuje tężyczka, i odwrotnie, gdy wartość ta zwiększa do poziomu większego o 0%, następuje zaćmienie przytomności, przy czym oba te przypadki zagrażają życiu. W celu utrzymania homeostazy wapnia, dwunastnica działa jako organ wychwytujący Ca 2+, kość działa jako organ magazynujący Ca 2+ i nerka działa jako organ wydzielniczy Ca 2+. Kinetyki procesów dotyczących Ca 2+ są kontrolowane przez różne hormony, na ogół oznaczane jako hormony kontrolujące wapń. Reprezentatywne hormony obejmują aktywną witaminę D [1α, 2() 2 D 3 ], PT, kalcytoninę, i białko podobne do hormonu przytarczyc (białko podobne do PT (PTrP)). Kości odgrywają ważną rolę nie tylko jako szkielet podtrzymujący i organ motoryczny ciała, lecz także jako organ magazynujący jony Ca 2+, które stanowią jego elementy składowe. W celu spełniania takich funkcji, tkanki kości ulegają powtarzającym się procesom, takim jak powstawanie kości (osteogeneza) oraz ich absorpcja (resorpcja kości) w ciągu całego życia. W przypadku osteogenezy, główną rolę odgrywają osteoblasty (komórki kościotwórcze) pochodzące od komórek mezenchymalnych, natomiast w przypadku resorpcji kości, głów-

3 ną rolę odgrywają osteoklasty (komórki kościogubne) pochodzące od komórek krwiotwórczych. Mechanizm osteogenezy obejmuje powstawanie osteoidu poprzez część organiczną macierzy kostnej (białka macierzy kości takie jak kolagen I typu, itp.), wytwarzaną przez osteoblasty obecne na powierzchni osteogenezy, i następnie zwapnienie. Z drugiej strony, mechanizm resorpcji kości obejmuje adhezję osteoklastów do powierzchni kości, wewnątrzkomórkową absorpcję Ca 2+ poprzez wydzielanie proteazy kwasowej i transport jonowy, oraz wydalanie zaabsorbowanego Ca 2+ do szpiku kostnego, tym samym uwalniając Ca 2+ do krwi. Ubytek części kości zaabsorbowanej przez osteoklast jest naprawiany przez osteogenezę z wykorzystaniem osteoblastów. Te serie zjawisk są nazywane przebudową kości, i w wyniku przebudowy, stare kości są zastępowane przez nowe kości, w ten sposób zachowując wytrzymałość całej kości przy utrzymaniu homeostazy wapnia. PT jest hormonem, który odgrywa kluczową rolę w utrzymaniu homeostazy wapnia. Gdy zmniejsza się stężenie Ca 2+ we krwi, bezpośrednio pobudzana jest sekrecja PT z gruczołu przytarczycowego, który, w kości, działa na osteoblasty (poprzez aktywację osteoklastów przez osteoblasty, produkcję enzymu rozkładającego macierz organiczną kości, itp.), ażeby wspomagać kościogubną resorpcję kości, dzięki czemu Ca 2+ przenosi się z kości do krwi. W nerce, PT sprzyja resorpcji Ca 2+ w dystalnym kanaliku krętym nerki, i aktywuje 2() witaminę D 3 w proksymalnym kanaliku krętym, tym samym zwiększając produkcję aktywnej witaminy D 3 [1α, 2() 2 D 3 ] posiadającej funkcję wzmacniania resorpcji Ca 2+ z jelita. ormon ten tłumi także resorpcję fosforu. Jak wymieniono powyżej, PT bezpośrednio lub pośrednio zwiększa stężenie Ca 2+ w krwi. Gdy wzrasta stężenie Ca 2+ w krwi, receptor wapniowy wyczuwa to i bezpośrednio tłumi sekrecję PT z gruczołu przytarczycowego w celu zmniejszenia ilości Ca 2+ dostarczonej do krwi [Brown, E.M., omeostatic mechanisms regulating

4 extracellular and intracellular calcium metabolism in the parathyroids, str. 19, (1994), Raven press, ew York]. Sekrecja PT jest także tłumiona przez aktywną witaminę D [1α, 2() 2 D 3 ]. Ponieważ PT jest hormonem pełniącym ważną funkcję w kontrolowaniu metabolizmu Ca 2+ i metabolizmu kości, podejmowane są próby zastosowania PT w leczeniu osteoporozy. W 1982 roku, Tam i in. stwierdzili, że przedłużone podawanie bydlęcego PT (1-84) szczurom pozbawionym tarczycy/gruczołu przytarczycowego sprzyja zarówno osteogenezie, jak i resorpcji kości udowej kości gąbczastej, prowadząc do zmniejszenia czystej masy kości, lecz podskórne okresowe podawanie tego hormonu nie spowodowało pobudzenia resorpcji kości, lecz sprzyjało występowaniu samej osteogenezy, prowadząc do zwiększenia masy kości [Endocrinology, 1, (1982)]. Ponadto, Uzawa i in. porównali efekty przedłużonego podawania i okresowego podawania PT w odniesieniu do nasady kości długiej i przynasadowej części kość gąbczasta u młodych szczurów. W wyniku tych badań wyjaśniono, że przedłużone podawanie PT powoduje znaczące zwiększenie masy kości w przynasadowej części kości gąbczastej silnie podatnej na wpływ wewnątrzchrząstkowego kostnienia, jednakże związane z nieprawidłowymi wynikami badań, takimi jak hiperplazja nasadowej płytki chrząstki, włókniste zapalenie kości itp., oraz wyraźnie sprzyja resorpcji kości i zmniejszeniu masy kości, czemu towarzyszy rozrzedzenie kości korowej, w nasadowej kości gąbczastej, gdzie ten wpływ jest mały [Bone, 16, (199)]. Ponadto, doniesiono, że okresowe podawanie PT powoduje znaczące zwiększenie masy kości i istoty gąbczastej kości, zarówno w nasadowej, jak i przynasadowej części kości gąbczastej, bez przyrostu osteoklastów lub zmniejszania masy kości korowej. Ponadto, Scutt i in. opisali, że w osteoblastach kurczaka pochodzących ze sklepienia czaszki, traktowanie PT przez krótki okres czasu (- minut) sprzyja wzrostowi

5 komórek w porównaniu do traktowania przez dłuższy okres czasu (18 godzin) [Calcif. Tissue Int.,, 8-21 (1994)]. Sugeruje to, że pewne działania PT na osteoblasty są tymczasowe oraz, że ekspresja działania poprzez traktowanie przez bardzo krótki okres czasu może być związana z faktem, że przedłużone podawanie i okresowe podawanie PT in vivo wykazuje różne działania na tkanki kości. Ishizuya i in. następnie wyjaśnili, poprzez badanie działania PT na różnicowanie osteoblastów, stosując układ doświadczalny in vitro, że działanie PT zmienia się zależnie od czasu traktowania. pisali oni, że przedłużone działanie PT na osteoblasty pochodzące ze sklepienia czaszki szczura daje w wyniku silne hamowanie różnicowania osteoblastów i prawie całkowite hamowanie osteogenezy in vitro, lecz powtórzone działanie PT przez pierwsze 6 godzin spośród 48 godzin jako jednego cyklu, spowodowało znaczące promowanie różnicowania osteoblastów i promowanie osteogenezy in vitro. Uważa się, że PT nie tylko zapobiega zmniejszaniu masy kości w modelu osteoporozy, lecz także ma wpływ na odzyskiwanie masy kości, nawet u zwierząt już cierpiących na wyraźne zmniejszenie masy kości. Wronski i in. okresowo podawali ludzki PT (1-34) 90-dniowym szczurom SD 4 tygodnie po wycięciu jajnika i przedstawili oczywiste zmniejszenie kości gąbczastej, przez 1 tygodni od 4 tygodni po wycięciu jajnika. W wyniku obserwowano promowanie osteogenezy i hamowanie resorpcji kości w czasie od tygodnia -ego do tygodnia -ego po rozpoczęciu podawania, pokazując zwiększenie masy kości około dwukrotnie większe niż masy kości grupy poddanej operacji pozornej [Endocrinology, 132, (1993)]. pisali oni także, że w tym doświadczeniu, estrogen i bifosfonian zapobiegają zmniejszaniu masy kości spowodowanemu przez wycięcie jajnika, lecz nie powodują zwiększania masy kości, w odróżnieniu od PT. Zanalizowali oni szczegółowo kość korową w tym układzie doświadczalnym i znaleźli obrazy wskazujące na wzmocnienie osteogenezy i

6 zwiększenie masy kości w części okostnowej i części śródkostnej w wyniku okresowego podawania ludzkiego PT (1-34), i w oparciu o te wyniki wyjaśnili, że przyrostowi w kości gąbczastej w wyniku podawania PT nie towarzyszy ubytek w kości korowej [Bone, 1, 1-8 (1994)]. Ponadto, Mosekilde i in. opisali, że okresowe podawanie ludzkiego PT (1-34) lub ludzkiego PT (1-84) powoduje nie tylko zwiększenie masy kości, lecz także zależne od dawki zwiększenie wytrzymałości na ściskanie i wytrzymałości na zginanie, które są wskaźnikami masy kości, kości gąbczastej [Endocrinology, 129, (1991)] i kości korowej [J. Bone Miner. Res., 8, (1993)] kości kręgowej szczura. Jak omówiono powyżej, ponieważ PT wykazuje oczywiste działanie zwiększające masę kości u zwierząt doświadczalnych, nieustannie prowadzone są różne badania dotyczące oczekiwanych ograniczających warunków w rzeczywistych zastosowaniach klinicznych. Mizoguchi badał czy efekt farmakologiczny obserwuje się przy okresowym podawaniu PT, nawet gdy poziom PT we krwi, który uważa się za jeden z czynników odpowiedzialnych za osteoporozę, jest znacznie zwiększony, i stwierdził typowe zwiększenie masy kości [Journal of Japanese Society of Bone Morphometry, tom., str (199)]. Takao i in. badali częstotliwość podawania PT i stwierdzili, że podawanie jeden raz na tydzień przez 12 tygodni zdrowym szczurom prawie wcale nie sprzyjało resorpcji kości, lecz zależnie od dawki spowodowało zwiększenie masy kości [Japanese Journal of Bone Metabolism, tom. 12 (Suppl.), str. S343 (1994)], sugerując możliwą skuteczność klinicznie przydatnego podawania z małą częstotliwością. Powyższe osiągnięcia sugerują możliwość wykorzystania PT do wytworzenia skutecznego i obiecującego środka leczniczego do leczenia postmenopauzalnej osteoporozy lub osteoporozy po wycięciu jajnika, który zwiększa masę kości i zmniejsza stopień łamliwości kości. Te wyniki wyraźnie wskazują, że okresowe podawanie PT może umożliwiać leczenie osteoporozy. Z drugiej strony, prob-

7 lematyczne jest podawanie PT wymagające zastrzyków, które są bolesne dla wielu pacjentów. Jednakże, bardzo oczekuje się opracowania podawanego doustnie środka farmaceutycznego, który będzie mógł okresowo zwiększać stężenie PT we krwi i stanie się środkiem terapeutycznym do leczenia osteoporozy, i który opiera się na nowym mechanizmie działania, różnym od działania wymienionego powyżej PT i typowej kalcytoniny. Receptor wapniowy jest receptorem sprzężonym z białkiem G, który jest klonowany jako cząsteczka zasadniczy do kontrolowania sekrecji PT, i który przenika przez błonę komórkową 7 razy. Ludzki receptor wapniowy składa się z 78 aminokwasów, i wskazuje 93% homologię aminokwasową z bydlęcym receptorem wapniowym. Ludzki receptor wapniowy zawiera duży -końcowy region pozakomórkowy, składający się z 612 aminokwasów, region penetrujący błonę komórkową, składający się z aminokwasów i C-końcowy wewnątrzkomórkowy region składający się z 216 aminokwasów. Ekspresję receptora wapniowego znaleziono w gruczole przytarczycowym, w nerce, w komórkach C tarczycy, w mózgu itp., jak również w kościach (komórki szpiku kości). Gdy receptor wapniowy jest związany z ligandem, takim jak Ca 2+ itp., aktywuje fosfolipazę C w połączeniu z białkiem G, powodując produkcję trifosforanu inozytolu i zwiększenie wewnątrzkomórkowego stężenia Ca 2+, i w wyniku, tłumi sekrecję PT [ature, 366, 7-80 (1993)]. Jak wymieniono powyżej, środek farmaceutyczny, który hamuje aktywację receptora wapniowego, lub środek farmaceutyczny, który antagonizuje receptor wapniowy, znosi hamowanie sekrecji PT w komórkach gruczołu przytarczycowego, i sprzyja sekrecji PT. Uważa się, że jeśli działanie antagonistyczne może zwiększać stężenie PT we krwi w sposób nieciągły i okresowy, to oczekuje się, że jego antagonista będzie wykazywać taki sam efekt, jaki zapewnia okresowe podawanie PT, i będzie można uzyskać środek farmaceutyczny bardzo skuteczny w leczeniu osteoporozy.

8 8 1 W przeciwieństwie, cytochrom (cytochrom P40, oznaczany poniżej jako P40) jest białkiem o masie cząsteczkowej wynoszącej około 0000, które zawiera protohem, i jego fizyczne funkcje zmieniają się w szerokim zakresie. p. ma funkcję enzymatycznego katalizowania różnych reakcji w metabolizmie leku. CYP2D6 należący do rodziny P40 (CYP) jest ważnym enzymem dla ludzkiego metabolizmu leku, i bierze udział w metabolizmie wielu związków. W przypadku podawania leku hamującego funkcje metaboliczne CYP2D6, następuje nagromadzanie leku w ciele i może on wywierać silny wpływ. Zgodnie z tym, związek wykazujący słabe działanie hamujące na funkcje metaboliczne CYP2D6 jest pożądany jako lek. Dotychczas, opisano wiele różnych związków przydatnych w charakterze antagonistów CaSR. Specyficznie, np. w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym W 02/386 wymieniono związek o następującym wzorze, X 1 D D X D D X 2 D X 4 X 3 (C 2 )n A w którym A oznacza aryl itp., D oznacza atom węgla lub azotu, X 1 i X jednocześnie oznaczają atom wodoru, cyjano itp., i X 2, X 3 i X 4 jednocześnie oznaczają atom wodoru, atom fluorowca, alkil itp. Ponadto, w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym W 02/344 wymieniono związek o następującym wzorze, X 1 D D X D D X 2 D X 4 X 3 P 3 (C 2 )n A 2 w którym A oznacza aryl itp., D oznacza atom węgla lub azotu, X1 i X jednocześnie oznaczają atom wodoru, cyjano itp., X 2

9 9 oznacza atom wodoru itp., i X 3 i X 4 jednocześnie oznaczają atom wodoru, alkil itp. Ponadto, w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym W 02/07673 wymieniono związek o następującym wzorze, X Y A I A A A D 4 D II Q D D D w którym A oznacza atom węgla lub azotu, D oznacza atom węgla lub azotu, X oznacza cyjano, nitro itp., Y oznacza atom chloru, fluoru itp., i Ar oznacza fenyl, naftyl itp. Ponadto, opisano związek o następującym wzorze, X Ar Ar Y 4 A Q 1 w którym X oznacza cyjano, nitro itp., Y oznacza atom chloru, fluoru itp., i Ar oznacza fenyl, naftyl itp. (japoński opis patentowy nr JP T, międzynarodowe zgłoszenie patentowe W 00/4816, europejski opis patentowy EP A, opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr US ), oraz związek o następującym wzorze, R 3 R 4 Y 2 Y 1 Y 3 R 8 R 7 G A B R X 1 X X 2 X 3 X 4 w którym X 1, X 2, X 3, X 4 i X oznaczają niezależnie atom wodoru, atom fluorowca itp., Y 1 oznacza wiązanie kowalencyj-

10 ne, lub niepodstawiony lub podstawioną grupę alkilenową, itp., Y 2 oznacza niepodstawiony lub podstawiony metylen, Y 3 oznacza wiązanie kowalencyjne, atom itp., R 3 i R 4 niezależnie od siebie oznaczają metyl, etyl itp., R oznacza aryl, skondensowany aryl itp., R 7 oznacza atom, itp., R 8 oznacza atom, C 1-4 alkil itp., A i B oznaczają niezależnie wiązanie, C 2 itp., G oznacza wiązanie kowalencyjne, CR 6 (R 6 oznacza atom, itp.) itp., (japoński opis patentowy nr JP T, międzynarodowe zgłoszenie patentowe W 99/169, europejski opis patentowy EP A, opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr US ). Jako antagonistę CaSR, opisano związek o następującym wzorze, R 3 R 4 Y 2 Y 1 Y 3 R 8 R 7 X G A B R 1 w którym X oznacza: X 1 X 2 X 4 R 2 X 3 W 2 (Ia) przy czym X 1, X 2, X 3 i X 4 niezależnie od siebie oznaczają C, 2 itp., następnie W oznacza R 1, S 2 R 1 itp., R 2 oznacza atom, alkil itp., Y 1 oznacza wiązanie kowalencyjne, lub niepodstawiony lub podstawioną grupę alkilenową itp., Y 2 oznacza niepodstawiony lub podstawiony metylen, Y 3 oznacza wiązanie kowalencyjne, atom itp., R 3 i R 4 niezależnie oznaczają metyl, etyl itp., R oznacza heteroaryl, skondensowany heteroaryl itp., R 7 oznacza atom, itp., R 8 oznacza atom, alkil itp., A i B niezależnie od siebie oznaczają wiązanie, C 2 itp., i G oznacza wiązanie kowalencyjne, CR 6 (R 6 oznacza atom itp.) itp.; (japoński opis patentowy nr JP T, międzyna-

11 11 rodowe zgłoszenie patentowe W 99/1241, europejski opis patentowy EP A, opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr US 09-A). W charakterze antagonistów CaSR, opisano związek o następującym wzorze, R 7 X Z Y 1 Y 2 G A B R R 8 R 3 R 4 w którym Y1 oznacza wiązanie kowalencyjne, alkilen itp., Y2 oznacza niepodstawiony lub podstawiony metylen, alkil itp., Z oznacza wiązanie kowalencyjne, atom itp., R3 i R4 niezależnie od siebie oznaczają metyl, etyl itp., R oznacza fenyl, naftyl itp., G oznacza wiązanie kowalencyjne lub C-R6 przy czym R6 oznacza atom, itp., R7 oznacza atom, itp., R8 oznacza atom, alkil itp., grupa A-B oznacza C2C2, wiązanie kowalencyjne itp., i X oznacza: X 2 X 1 1 R 2 W X 3 w którym W oznacza R1, S2R1 w którym R1 oznacza atom wodoru, alkil itp., itp., X1, X2, X3 i X4 niezależnie od siebie oznaczają C, 2 itp., R2 oznacza atom wodoru, alkil itp., (japoński opis patentowy nr JP T, międzynarodowe zgłoszenie patentowe W 98/42, europejski opis patentowy EP A, opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr US ), związek o następującym wzorze, R 1 Z Y 1 R 6 Y 2 R 3 R 4 Y 3 R R 2 2 w którym R 1 oznacza aryl itp., R 2 oznacza grupę hydroksylową itp., R 3 i R 4 oznaczają niezależnie niższy alkil itp., R oznacza podstawiony naftyl, podstawiony fenyl itp.,

12 12 Y1 oznacza alkilen itp., Y2 oznacza alkilen, Y3 oznacza alkilen i Z oznacza atom tlenu itp. (japoński opis patentowy nr JP T, międzynarodowe zgłoszenie patentowe W 97/37967, europejski opis patentowy EP A, opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr US ), związek o następującym wzorze, Y Q X (C 2 )n Ar (C 2 )m w którym X oznacza nitro itp., Y oznacza atom wodoru itp., Q oznacza alkil itp., Ar oznacza fenyl, naftyl itp., m wynosi 0-2 i n wynosi 1-3 (japoński opis patentowy nr JP T, międzynarodowe zgłoszenie patentowe W 00/09132, europejski opis patentowy EP A), i związek o następującym wzorze, X Y Q W D D (C 2 )n 1 w którym X oznacza cyjano itp., Y oznacza atom chloru itp., Q oznacza atom wodoru itp., W oznacza atom tlenu itp., D oznacza atom wodoru itp. i n wynosi 2-4; (japoński opis patentowy nr JP T, międzynarodowe zgłoszenie patentowe W 00/09491, europejski opis patentowy EP A). Maxine Gowen i in. podawali związek wykazujący działanie antagonistyczne względem CaSR, który nazwano PS-2143, Me Me Cl C PS-2143 szczurom VX (poddanym usunięciu jajników) doustnie i 2 mierzyli stężenie w krwi i ich gęstość kości, tym samym badając wpływ PS-2143 na osteogenezę, i opisali uzyskane

13 wyniki (The Journal of Clinical Investigation, tom., str (00)). Zgodnie z tym raportem, PS-2143 znacznie sprzyja uwalnianiu PT, lecz nie wykazuje żadnego bezpośredniego wpływu na osteoblasty i osteoklasty in vitro i nie ma wpływu na ubytek lub przyrost kości. Jednym ze wskazanych powodów tego efektu jest zbyt długi okres półtrwania PS-2143 we krwi. znacza to, że gdy szczurzy PT (1-34) podawano szczurom VX w dawce wynoszącej µg/kg, stężenie PT we krwi osiągnęło wartość szczytową wynoszącą około 17 pg/ml w ciągu 30 minut i powróciło do pierwotnego poziomu w ciągu 2 godzin, lecz gdy PS-2143 podawano w dawce wynoszącej 0 µmol/kg, stężenie PT we krwi osiągnęło wartość około 11 pg/ml w ciągu 30 minut i nadal rosło i wykazało wartość około 140 pg/ml nawet 4 godzin później (The Journal of Clinical Investigation, tom., str (00), szczególnie str. 198, ig. 3). W tym czasie, stężenie samego PS-2143 we krwi utrzymywało się na poziomie nie niższym niż 0 ng/ml nawet 8 godzin po podaniu. Dopiero 24 godzin później stężenie osiągnęło wartość ng/ml lub poniżej niewykrywalnego poziomu. Wymieniony powyżej odnośnik literaturowy autorstwa Maxine Gowen i in. wskazuje, że antagonista receptora wapniowego posiadający zbyt długi okres półtrwania we krwi daje takie wyniki, jak podczas ciągłego podawania PT, gdzie nie można oczekiwać zwiększenia masy kości. Tak więc, większość typowych antagonistów receptora wapniowego w sposób ciągły zwiększa stężenie PT we krwi i nie można oczekiwać, że ich podawanie wykaże wystarczające działanie wzmacniające osteogenezę. Spośród typowych antagonistów receptora wapniowego, związek o następującym wzorze [I] R2 R R 6 R1 X 1 X2 X3 X 4 X R 7 R3 R4 w którym R 1 oznacza ewentualnie podstawioną grupę arylową itp., R 2 oznacza grupę alkilową, grupę C 3-7 cykloalkilową

14 itp., R3 oznacza grupę hydroksylową itp., R4 oznacza atom wodoru itp., R i R6 oznaczają grupę alkilową itp., R7 oznacza ewentualnie podstawioną grupę arylową itp., X1 oznacza wiązanie pojedyncze, grupę alkilenową itp., X2 oznacza ewentualnie podstawioną grupę alkilenową, X3 oznacza wiązanie pojedyncze lub ewentualnie podstawioną grupę alkilenową, oraz X4 i X razem tworzą wiązanie pojedyncze, oznaczają metylen itp., który wykazuje lepsze działanie antagonistyczne względem receptora wapniowego, który można podawać doustnie i okresowo, i który może zwiększać stężenie PT we krwi w sposób nieciągły i okresowy, został ujawniony w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym W 02/1429. Porównując aktywności związku objętego zakresem ujawnienia w tej publikacji i związku według wynalazku, nieoczekiwanie stwierdzono, że związek według wynalazku ma większą aktywność oraz jest związkiem wykazującym słabsze działanie hamujące na enzym metaboliczny CYP2D6. Jednakże, nie ma zbyt wielu doniesień dotyczących takiego skutecznego związku, i pożądane są dalsze badania. Celem wynalazku jest dostarczenie związku wykazującego lepsze działanie antagonistyczne względem receptora wapniowego, który można podawać doustnie i okresowo, i który może zwiększać stężenie PT we krwi w sposób nieciągły i okresowy. Celem wynalazku jest także dostarczenie kompozycji farmaceutycznej pozwalającej na podawanie doustne, która zawiera ten związek, i która jest skuteczna jako środek terapeutyczny do leczenia chorób, którym towarzyszy nieprawidłowa homeostaza wapnia, takich jak osteoporoza, niedoczynność przytarczyc, kostniakomięsak, zapalenie przyzębia, złamanie kości, choroba zwyrodnieniowa stawów, przewlekłe reumatoidalne zapalenie stawów, choroba Paget a, zespół hiperkalcemii humoralnej, autosomalna dominująca hipokalcemia, szczególnie jako środek terapeutyczny do leczenia osteoporozy. statnio doniesiono, że zwiększanie stężenie wapnia we krwi powoduje zwiększanie poziomu dopaminy w mózgu i

15 następnie poprawia stan cierpiących na chorobę Parkinsona i otępienie. czekuje się także, że związek według wynalazku będzie środkiem terapeutycznym do leczenia choroby Parkinsona i otępienia, ze względu na zwiększanie stężenia PT we krwi i w konsekwencji, zwiększanie stężenia wapnia we krwi. W celu rozwiązania wymienionych powyżej problemów, przeprowadzono intensywne badania i w ich wyniku stwierdzono, że związek o przedstawionym poniżej wzorze (1 ) wykazuje lepsze działanie antagonistyczne względem receptora wapniowego, i może być podawany doustnie i okresowo, prowadząc do realizacji celów według wynalazku. Związek o przedstawionym poniżej wzorze (1 ) nieoczekiwanie może zwiększać stężenie PT we krwi w sposób nieciągły i okresowy, i oczekuje się, że będzie bardziej praktyczny jako lepszy środek terapeutyczny do leczenia osteoporozy. a podstawie przedstawionych poniżej przykładów doświadczalnych oczywiste jest, że związek według wynalazku jest lepszy pod względem działania antagonistycznego względem receptora wapniowego, i wykazuje także działanie pobudzające nieciągłe i przejściowe wydzielanie PT. Zgodnie z tym, podając związek według wynalazku można uzyskać podobny efekt jak podczas okresowego podawania PT, które uważa się za bardzo skuteczne w leczeniu osteoporozy. Ponadto, jak pokazano w przykładach doświadczalnych poniżej, związek według wynalazku wskazuje słabe działanie hamujące funkcję metaboliczną P40, szczególnie CYP2D6, dzięki czemu jest pożądany jako produkt farmaceutyczny. Działanie związku według wynalazku na sekrecję PT pokazano nawet przy małych dawkach w porównaniu do związku wcześniej znanego. Związek według wynalazku wykazał ulepszoną właściwość absorpcji i rozpuszczalności. czywiste jest także, że związek według wynalazku wykazuje słabe efekty uboczne. Przedmiotem wynalazku jest związek o przedstawionym poniżej wzorze (1 ), antagonista receptora wapniowego i środek terapeutyczny do leczenia osteoporozy, który zawiera

16 16 ten związek jako substancją czynną. Dokładniej, wynalazek zdefiniowano w załączonych zastrzeżeniach patentowych. R4' 3 C R6' R7' R2' R1' 1 2 (1 ) w którym R1 oznacza grupę hydroksylową lub C1-6alkoksylową, R2 oznacza grupę hydroksylową, atom fluorowca, grupę aminową, grupę C1-7acyloaminową, grupę fluorowco-c1-6alkilową, grupę C1-6alkoksykarboksylową, grupę C1-6alkoksylową, grupę fluorowco-c1-6alkoksylową, grupę C1-6alkilową, grupę hydroksy-c1-6alkilową, grupę di(c1-6alkilo)aminową lub grupę nitrową, R4 oznacza grupę C1-6alkilową lub C3-6cykloalkilową, R6 oznacza atom fluorowca, grupę C1-6alkilową, grupę C1-6alkoksylową lub grupę fluorowco-c1-6alkilową, lub gdy sąsiaduje z R7, R6 i R7 razem tworzą -C=C-C=C-, i R7 oznacza atom wodoru, atom fluorowca, grupę C1-6alkilową, grupę C1-6alkoksylową lub grupę fluorowco-c1-6alkilową, jego postać optycznie czynna, jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, lub postać optycznie czynna jego soli. W korzystnym rozwiązaniu, przedmiotem wynalazku związek o przedstawionym poniżej wzorze (1 ), jego postać optycznie czynna, jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub postać optycznie czynna jego soli:

17 17 R4" 3 C R6" R7" R2" 1 2 (1 ) w którym R2 oznacza grupę C1-6alkilową, R4 oznacza grupę metylową lub grupę cyklopropylową, R6 oznacza atom fluorowca lub grupę C1-6alkilową, i R7 oznacza atom wodoru, atom fluorowca, grupę C1-6alkilową, grupę C1-6alkoksylową lub fluorowco-c1-6alkilową. W szczególnie korzystnym rozwiązaniu, wynalazek dostarcza związek, który jest wybrany spośród takich jak; kwas 2 -[1-[(2R)-3-[[1-(3-fluoro-4-metylofenylo)-2-metylopropan-2-ylo]amino]-2-hydroksypropoksy]etylo]-3-metylobifenylo-4-karboksylowy, kwas 2 -[1-[(2R)-3-[[1-(4-chloro-3-fluorofenylo)-2-metylopropan-2-ylo]amino]-2-hydroksypropoksy]etylo]-3-metylobifenylo-4-karboksylowy, kwas 2 -[1-[(2R)-3-[[1-(3-chloro-4-metylofenylo)-2-metylopropan-2-ylo]amino]-2-hydroksypropoksy]etylo]-3-metylobifenylo-4-karboksylowy, kwas 2 -[1-[(2R)-3-[[1-(4-chloro-3-metylofenylo)-2-metylopropan-2-ylo]amino]-2-hydroksypropoksy]etylo]-3-metylobifenylo-4-karboksylowy, kwas 2 -[1-[(2R)-3-[[1-(4-chloro-2-fluorofenylo)-2-metylopropan-2-ylo]amino]-2-hydroksypropoksy]etylo]-3-metylobifenylo-4-karboksylowy, kwas 2 -[1-[(2R)-3-[[1-(2-fluoro-4-metylofenylo)-2-metylopropan-2-ylo]amino]-2-hydroksypropoksy]etylo]-3-metylobifenylo-4-karboksylowy,

18 18 kwas 2 -[1-[(2R)-3-[[1-(4-etylo-3-fluorofenylo)-2-metylopropan-2-ylo]amino]-2-hydroksypropoksy]etylo]-3-metylobifenylo-4-karboksylowy, kwas 2 -[1-[(2R)-3-[[1-(3-fluoro-4-metylofenylo)-2-metylopropan-2-ylo]amino]-2-hydroksypropoksy]etylo]-3-metylobifenylo-4-karboksylowy, kwas 2 -[1-[(2R)-3-[[1-(3-fluoro-4-metylofenylo)-2-metylopropan-2-ylo]amino]-2-hydroksypropoksy]etylo]-3-metylobifenylo--karboksylowy, kwas 2 -[(cyklopropylo)[(2r)-3-[[1-(4-chloro-2-fluoro- fenylo)-2-metylopropan-2-ylo]amino]-2-hydroksypropoksy]- metylo]-3-metylobifenylo-4-karboksylowy, kwas 2 -[(cyklopropylo)[(2r)-3-[[1-(4-chloro-3-fluoro- fenylo)-2-metylopropan-2-ylo]amino]-2-hydroksypropoksy]- metylo]-3-metylobifenylo-4-karboksylowy, kwas 3-metylo-2 -[1-[(2R)-3-[[1-(3,4-dimetylofenylo)- 2-metylopropan-2-ylo]amino]-2-hydroksypropoksy]etylo]bifenylo-4-karboksylowy, kwas 2 -[1-[(2R)-3-[[1-(4-metylofenylo)-2-metylopropan- 2-ylo]amino]-2-hydroksypropoksy]etylo]-3-metylobifenylo- 4-karboksylowy, kwas 2 -[1-[(2R)-3-[[1-(4-chloro-3-metoksyfenylo)- 2-metylopropan-2-ylo]amino]-2-hydroksypropoksy]etylo]-3-metylobifenylo-4-karboksylowy, kwas 2 -[1-[(2R)-3-[[1-(4-etylofenylo)-2-metylopropan- 2-ylo]amino]-2-hydroksypropoksy]etylo]-3-metylobifenylo- 4-karboksylowy, kwas 3-etylo-2 -[1-[(2R)-3-[[1-(3-fluoro-4-metylofenylo)-2-metylopropan-2-ylo]amino]-2-hydroksypropoksy]etylo]bifenylo-4-karboksylowy, kwas 2 -[1-1(2R)-3-[[1-(3-fluoro-4-metylofenylo)-2-metylopropan-2-ylo]amino]-2-hydroksypropoksy]etylo]-3-izopropylobifenylo-4-karboksylowy, kwas 2 -[1-[(2R)-3-[[1-(3-fluoro-4-metylofenylo)-2-metylopropan-2-ylo]amino]-2-hydroksypropoksy]etylo]-3-propylo

19 bifenylo-4-karboksylowy, kwas 2 -[1-[(2R)-3-[[1-(3-fluoro-4-metylofenylo)-2-metylopropan-2-ylo]amino]-2-hydroksypropoksy]etylo]-3-izobutylobifenylo-4-karboksylowy, kwas 3-etylo-2 -[1-[(2R)-3-[[1-(4-chloro-3-fluorofeny- lo)-2-metylopropan-2-ylo]amino]-2-hydroksypropoksy]etylo]- bifenylo-4-karboksylowy, kwas 2 -[1-[(2R)-3-[[1-(4-chloro-3-fluorofenylo)-2-metylopropan-2-ylo]amino]-2-hydroksypropoksy]etylo]-3-izopropylobifenylo-4-karboksylowy, kwas 2 -[1-[(2R)-3-[[1-(3-fluoro-4-metylofenylo)-2-metylopropan-2-ylo]amino]-2-hydroksypropoksy]etylo]-3-(1-metylopropylo)bifenylo-4-karboksylowy, kwas 2 -[1-[(2R)-3-[[1-(3-chlorofenylo)-2-metylopropan- 2-ylo]amino]-2-hydroksypropoksy]etylo]-3-metylobifenylo- 4-karboksylowy, kwas 2 -[1-[(2R)-3-[[1-(3,4-dichlorofenylo)-2-metylopropan-2-ylo]amino]-2-hydroksypropoksy]etylo]-3-metylobifenylo-4-karboksylowy, kwas 2 -[1-[(2R)-3-[[1-(3-metoksy-4-metylofenylo)-2-metylopropan-2-ylo]amino]-2-hydroksypropoksy]etylo]-3-metylobifenylo-4-karboksylowy, kwas 2 -[1-[(2R)-3-[[1-(3,-dichlorofenylo)-2-metylopro- pan-2-ylo]amino]-2-hydroksypropoksy]etylo]-3-metylobifenylo- 4-karboksylowy, kwas 2 -[1-[(2R)-3-[[1-(4-chloro-3-trifluorometylofeny- lo)-2-metylopropan-2-ylo]amino]-2-hydroksypropoksy]etylo]- 3-metylobifenylo-4-karboksylowy, kwas 2 -[1-[(2R)-3-[[1-(3-fluoro-4-metylofenylo)-2-metylopropan-2-ylo]amino]-2-hydroksypropoksy]etylo]-3-t-butylobifenylo-4-karboksylowy, kwas 2 -[1-[(2R)-3-[[1-(4-chloro-2-fluorofenylo)-2-metylopropan-2-ylo]amino]-2-hydroksypropoksy]etylo]-3-t-butylobifenylo-4-karboksylowy, kwas 2 -[1-[(2R)-3-[[1-(4-chloro-3-fluorofenylo)-2-mety

20 lopropan-2-ylo]amino]-2-hydroksypropoksy]etylo]-3-t-butylobifenylo-4-karboksylowy i kwas 2 -[1-[(2R)-3-[[1-(3-trifluorometylo-4-metylofeny- lo)-2-metylopropan-2-ylo]amino]-2-hydroksypropoksy]etylo]- 3-metylobifenylo-4-karboksylowy, ich postacie optycznie czynne, ich farmaceutycznie dopuszczalne sole lub postacie optycznie czynne ich soli. W kolejnym korzystnym rozwiązaniu, wynalazek dostarcza związek, który jest wybrany spośród takich jak; kwas 2 -[1-[(2R)-3-[[1-(3-fluoro-4-metylofenylo)-2-metylopropan-2-ylo]amino]-2-hydroksypropoksy]etylo]-3-metylobifenylo-4-karboksylowy, kwas 2 -[1-[(2R)-3-[[1-(4-chloro-3-fluorofenylo)-2-metylopropan-2-ylo]amino]-2-hydroksypropoksy]etylo]-3-metylobifenylo-4-karboksylowy, kwas 2 -[1-[(2R)-3-[[1-(3-chloro-4-metylofenylo)-2-metylopropan-2-ylo]amino]-2-hydroksypropoksy]etylo]-3-metylobifenylo-4-karboksylowy i kwas 2 -[1-[(2R)-3-[[1-(4-chloro-2-fluorofenylo)-2-metylopropan-2-ylo]amino]-2-hydroksypropoksy]etylo]-3-metylobifenylo-4-karboksylowy, ich postacie optycznie czynne, ich farmaceutycznie dopuszczalne sole lub postacie optycznie czynne ich soli. Poniżej zdefiniowano terminy stosowane w niniejszym opisie. Atom fluorowca oznacza atom fluoru; chloru, bromu lub jodu, korzystnie atom fluoru lub chloru, szczególnie korzystnie atom chloru. Grupa C 1-6 alkilowa obejmuje grupy alkilowe o prostym albo rozgałęzionym łańcuchu, zawierające 1 do 6, korzystnie 1 do 4, atomów węgla, np. takie jak metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, tert-butyl, pentyl, izopentyl, tert-pentyl lub heksyl, korzystnie dotyczy grupy alkilowej wybranej spośród takich jak metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl i tert-butyl.

21 Grupa fluorowco-c1-6alkilowa obejmuje wcześniej wymieioną grupę C1-6alkilową podstawioną przez jeden lub więcej atomów fluorowca, w dowolnej, chemicznie dopuszczalnej pozyji. Przykłady grup fluorowco-c1-6alkilowych obejmują fluoometyl, difluorometyl, trifluorometyl, chlorometyl, dichloroetyl, trichlorometyl, bromometyl, dibromometyl, tribromomeyl, jodometyl, dijodometyl, trijodometyl, 2-fluoroetyl, 2,2-difluorometyl, 2,2,2-trifluoroetyl, 2-chloroetyl, 2,2-dichloroetyl, 2,2,2-trichloroetyl, 2-bromometyl, 2,2-dibromometyl, 2,2,2-tribromometyl, 3-chloropropyl lub 4-chlorobutyl, korzystnie dotyczy grupy fluorowco-c1-2-alkilowej, takiej jak trifluorometyl i 2,2,2-trichloroetyl, szczególnie korzystnie trifluorometyl. Grupa hydroksy-c1-6alkilowa oznacza grupę hydroksyalkilową, w której wcześniej wymieniona grupa C1-6alkilowa jest podstawiona przez grupę hydroksylową, w dowolnej, chemicznie dopuszczalnej pozycji. Przykłady grup hydroksy-c1-6alkilowych obejmują hydroksymetyl, 1-hydroksyetyl, 2-hydroksyetyl, 1-hydroksypropyl, 2-hydroksypropyl, 3-hydroksypropyl, 2-hydroksy-1-metyloetyl, 1-hydroksybutyl, 2-hydroksybutyl, 3-hydroksybutyl, 4-hydroksybutyl, 3-hydroksy-2-metylopropyl, 2-hydroksy-1,1-dimetyloetyl, -hydroksypentyl lub 6-hydroksyheksyl, korzystnie dotyczy grupy hydroksyalkilowej wybranej spośród takich jak hydroksymetyl, 2-hydroksyetyl, 3-hydroksypropyl i 4-hydroksybutyl. Grupa C1-6alkoksylowa obejmuje grupę alkoksylową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającą 1 do 6, korzystnie 1 do 4 atomów węgla, np. taką jak metoksy, etoksy, propoksy, izopropoksy, butoksy, tert-butoksy, pentyloksy, tert-pentyloksy lub heksyloksy, korzystnie grupa alkoksylowa jest wybrana spośród takich jak metoksy, etoksy, propoksy, izopropoksy, butoksy i tert-butoksy. Grupa fluorowco-c 1-6 alkoksylowa obejmuje grupę fluorowcoalkoksylową, w której wcześniej wymieniona grupa C 1-6 alkoksylowa jest podstawiona przez jeden lub więcej atomów

22 fluorowca. Pozycja podstawienia jest dowolna, dopóki jest chemicznie dopuszczalna. Grupa fluorowco-c1-6alkoksylowa obejmuje grupy np. takie jak fluorometoksy, difluorometoksy, trifluorometoksy, chlorometoksy, dichlorometoksy, trichlorometoksy, bromometoksy, dibromometoksy, tribromometoksy, jodometoksy, dijodometoksy, trijodometoksy, 2-fluoroetoksy, 2,2-difluoroetoksy, 2,2,2-trifluoroetoksy, 2-chloroetoksy, 2,2-dichloroetoksy, 2,2,2-trichloroetoksy, 2-bromoetoksy, 2,2-dibromoetoksy, 2,2,2-tribromoetoksy, 3-chloropropoksy lub 4-chlorobutoksy, korzystnie dotyczy grupy fluorowco-c1-2alkoksylowej, takiej jak trifluorometoksy i 2,2,2- trichloroetoksy, szczególnie korzystnie trifluorometoksy. Grupa C1-6alkoksy-C1-6alkilowa obejmuje grupę alkoksyalkilową, w której wcześniej wymieniona grupa C1-6alkilowa jest podstawiona przez wcześniej wymienioną grupę C1-6alkoksylową. Pozycja podstawienia jest dowolna, dopóki jest chemicznie dopuszczalna. Przykłady grup C1-6alkoksy-C1-6alkilowych obejmują metoksymetyl, etoksymetyl, propoksymetyl, butoksymetyl, pentyloksymetyl, heksyloksymetyl, 1-metoksyetyl, 1-etoksyetyl, 2-metoksyetyl, 2-etoksyetyl, 1-metoksypropyl, 1-etoksypropyl, 2-metoksypropyl, 2-etoksypropyl, 3- metoksypropyl, 3-etoksypropyl, 2-metoksy-1-metyloetyl, 1- metoksybutyl, 1-etoksybutyl, 2-metoksybutyl, 2-etoksybutyl, 3-metoksybutyl, 3-etoksybutyl, 4-metoksybutyl, 4-etoksybutyl, 3-metoksy-2-metylopropyl, 2-metoksy-1,1-dimetyloetyl, 2- etoksy-1,1-dimetyloetyl, -metoksypentyl lub 6-metoksyheksyl, korzystnie grupa alkoksyalkilowa jest wybrana spośród takich jak metoksymetyl, etoksymetyl, propoksymetyl, butoksymetyl, 2-metoksyetyl, 3-metoksypropyl i 4-metoksybutyl. Grupa C 1-6 alkoksykarbonylowa dotyczy grupy alkoksykarbonylowej, w której grupę C 1-6 alkoksylową stanowi wcześniej wymieniona grupa C 1-6 alkoksylowa, np. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, izopropoksykarbonyl, butoksykarbonyl, izobutoksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl, pentyloksykarbonyl lub heksyloksykarbonyl, korzystnie grupa

23 alkoksykarbonylowa jest wybrana spośród takich jak metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, izopropoksykarbonyl, butoksykarbonyl i tert-butoksykarbonyl. Grupa C1-6alkiloaminowa oznacza grupę alkiloaminową, w której wcześniej wymieniona grupa C1-6alkilowa jest podstawiona przez grupę aminową, np. taka jak grupa metyloaminowa, grupa etyloaminowa, grupa propyloaminowa, grupa izopropyloaminowa, grupa butyloaminowa, grupa izobutyloaminowa, grupa tert-butyloaminowa, grupa pentyloaminowa, grupa izopentyloaminowa, grupa tert-pentyloaminowa lub grupa heksyloaminowa, korzystnie grupa alkiloaminowa jest wybrana spośród takich jak grupa metyloaminowa, grupa etyloaminowa, grupa propyloaminowa, grupa izopropyloaminowa, grupa butyloaminowa, grupa izobutyloaminowa i grupa tert-butyloaminowa. Grupa di(c1-6alkilo)aminowa dotyczy grupy dialkiloaminowej, w której grupa aminowa jest di-podstawiona przez wcześniej wymienioną grupę C1-6alkilową, przy czym rodzaj grupy alkilowej może być różny i może to być np. grupa dimetyloaminowa, grupa etylometyloaminowa, grupa dietyloaminowa, grupa metylopropyloaminowa, grupa etylopropyloaminowa, grupa dipropyloaminowa, grupa diizopropyloaminowa, grupa dibutyloaminowa, grupa diizobutyloaminowa, grupa di-tert-butyloaminowa, grupa dipentyloaminowa, grupa diizopentyloaminowa, grupa ditert-pentyloaminowa lub grupa diheksyloaminowa, korzystnie grupa dialkiloaminowa jest wybrana spośród takich jak grupa dimetyloaminowa, grupa dietyloaminowa, grupa dipropyloaminowa, grupa diizopropyloaminowa, grupa dibutyloaminowa, grupa diizobutyloaminowa i grupa di-tert-butyloaminowa. Grupa di(c 1-6 alkilo)aminokarbonylowa dotyczy grupy dialkiloaminokarbonylowej, w której grupa aminokarbonylowa jest di-podstawiona przez wcześniej wymienioną grupę C 1-6 alkilową, przy czym rodzaj grupy alkilowej może być różny i mogą to być np. grupy, takie jak dimetyloaminokarbonyl, etylometyloaminokarbonyl, dietyloaminokarbonyl, metylopropyloaminokarbonyl, etylopropyloaminokarbonyl, di-

24 propyloaminokarbonyl, diizopropyloaminokarbonyl, dibutyloaminokarbonyl, diizobutyloaminokarbonyl, di-tert-butyloaminokarbonyl, dipentyloaminokarbonyl, diizopentyloaminokarbonyl, di-tert-pentyloaminokarbonyl lub diheksyloaminokarbonyl, korzystnie grupa dialkiloaminokarbonylowa jest wybrana spośród takich jak dimetyloaminokarbonyl, dietyloaminokarbonyl, dipropyloaminokarbonyl, diizopropyloaminokarbonyl, dibutyloaminokarbonyl, diizobutyloaminokarbonyl i di-tert-butyloaminokarbonyl. Grupa C1-7acylowa dotyczy grupy alkanoilowej, alkenoilowej lub aroilowej zawierającej 1 do 7 atomów węgla, takiej jak formyl, acetyl, propionyl, butyryl, piwaloil, etenoil, propenoil, butenoil lub benzoil, korzystnie grupy, takiej jak formyl, acetyl, piwaloil lub benzoil. Acyl może być podstawiony przez grupę karboksylową np. karboksyacetyl, 3-karboksypropionyl, i 4-karboksybutyryl. Grupa C1-7acyloaminowa stanowi grupę acyloaminową, w której ilość atomów węgla grupy acylowej wynosi korzystnie od 1 do 7, korzystniej od 2 do. Grupa acylowa jest łańcuchowa (prostołańcuchowa lub rozgałęziona) lub cykliczna. Jako część grupy acylowej mogą być wymienione związki, np. przedstawione przykładowo dla wcześniej wymienionej grupy C1-7acylowej. Przykłady grupy acyloaminowej obejmują grupę alkanoiloaminową, taką jak grupa formyloaminowa, grupa acetyloaminowa, grupa propionyloaminowa, grupa butyryloaminowa lub piwaloiloaminowa; oraz grupę aroiloaminową, taką jak grupa benzoiloaminowa, korzystnie grupa formyloaminowa, grupa acetyloaminowa, grupa piwaloiloaminowa lub benzoiloaminowa. Grupa C 3-6 cykloalkilowa dotyczy grupy cykloalkilowej zawierającej od 3 do 6 atomów węgla, takiej jak cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl lub cykloheptyl, korzystnie dotyczy grupy C 3- cykloalkilowej, takiej jak cyklopropyl, cyklobutyl lub cyklopentyl, korzystniej cyklopropyl lub cyklobutyl, szczególnie korzystnie cyklopropyl.

25 2 Grupa C2-6alkenylowa dotyczy grupy alkenylowej zawierającej od 2 do 6 atomów węgla, takiej jak winyl, 1- propenyl, 2-metylo-1-propenyl, allil, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl lub -heksenyl, korzystnie dotyczy grupy C2-4-alkenylowej, takiej jak winyl, 2-metylo-1-propenyl lub allil. Grupa alkilenowa obejmuje liniowy lub rozgałęziony łańcuch alkilenowy zawierający od 1 do 4, korzystnie od 1 do 3 atomów węgla, np. metylen, etylen, propylen, butylen, 3 C,,,. Korzystnymi grupami są metylen, etylen lub propylen. Korzystną grupą alkilenową wchodzącą w skład podstawnika RA jest lub, 1 przy czym szczególnie korzystna jest grupa. Grupa C2-4-alkenylenowa dotyczy grupy alkenylenowej zawierającej od 2 do 4, korzystnie 2 lub 3 atomy węgla, takiej jak winylen, 1-propenylen, 2-propenylen, 1-butenylen, 2-butenylen, 3-butenylen, korzystnie winylen, 1-propenylen 2 lub 2-propenylen. Grupa C1-7acyloamino-C1-6alkilowa dotyczy grupy, w której wcześniej wymieniona grupa C1-6alkilowa jest podstawiona przez grupę C1-7acyloaminową. Przykłady obejmują grupę alkanoiloamino-c1-6alkilową, taką jak formyloaminometyl, acetyloaminometyl, propionyloaminometyl, butyryloaminometyl, piwaloiloaminometyl, formyloaminoetyl, acetyloaminoetyl, propionyloaminoetyl, butyryloaminoetyl, piwaloiloaminoetyl, formyloaminopropyl, acetyloaminopropyl, propionyloaminopro-

26 pyl, butyryloaminopropyl, piwaloiloaminopropyl, formyloaminobutyl, acetyloaminobutyl, propionyloaminobutyl, butyryloaminobutyl, piwaloiloaminobutyl, formyloaminopentyl, acetyloaminopentyl, propionyloaminopentyl, butyryloaminopentyl, piwaloiloaminopentyl, formyloaminoheksyl, acetyloaminoheksyl, propionyloaminoheksyl, butyryloaminoheksyl, piwaloiloaminoheksyl, i grupę aroiloamino-c1-6alkilową, taką jak benzoiloaminometyl, benzoiloaminoetyl, benzoiloaminopropyl, benzoiloaminobutyl, benzoiloaminopentyl, benzoiloaminoheksyl, korzystnie acetyloaminometyl lub acetyloaminoetyl. Grupa aryloalkilowa dotyczy grupy, w której grupa C1-6alkilowa jest podstawiona przez wcześniej wymienioną grupę arylową. Stosowany tu termin grupa arylowa korzystnie zawiera od 6 do 14 atomów węgla, i jest wybrana spośród takich jak np. fenyl, naftyl, antranyl lub bifenyl. Przykłady grup aryloalkilowych obejmują benzyl, fenetyl, fenylobutyl, fenylopropyl, fenylopentyl, fenyloheksyl, naftylometyl, antranylometyl lub bifenylometyl, korzystnie benzyl. Sól związku według wynalazku, mogą stanowić, między innymi, nieorganiczne sole addycyjne z kwasami, takie jak chlorowodorek, bromowodorek, siarczan, fosforan lub azotan; organiczne sole addycyjne z kwasami, takie jak octan, propionian, bursztynian, glikolan, mleczan, jabłczan, szczawian, winian, cytrynian, maleinian, fumaran, metanosulfonian, benzenosulfonian, p-toluenosulfonian lub askorbinian; sole addycyjne z aminokwasami, takie jak asparaginian lub glutaminian; sole z zasadami nieorganicznymi, takie jak sole sodowe, potasowe, wapniowe, magnezowe lub cynkowe; sole z zasadami organicznymi, takimi jak metyloamina, dimetyloamina, etyloamina, dietyloamina, trietyloamina, trietanoloamina, trishydroksymetyloaminometan, dicykloheksyloamina, etylenodiamina, guanidyna, meglumina lub 2-aminoetanol; i zasadowe sole aminokwasów, takich jak asparagina, glutamina, arginina, histydyna lub lizyna. Korzystne sole stanowią chlorowodorek,

27 27 sól sodowa, sól potasowa i sól wapniowa, i szczególnie korzystne są chlorowodorek i sól sodowa. Związek według wynalazku obejmuje solwat. Stosowany tu termin solwat związku oznacza związek według wynalazku związany z cząsteczką rozpuszczalnika, takiego jak woda lub alkohol, względnie słabym wiązaniem, takim jak oddziaływania Van der Waalsa, wzajemne oddziaływania elektrostatyczne, wiązania wodorowe, wiązania z przeniesieniem ładunku lub wiązania koordynacyjne. W pewnych przypadkach, solwat może stanowić związek, do którego wprowadzono w stanie stałym wodę lub alkohol. Korzystnym solwatem jest hydrat. Prolek związku stanowi pochodna związku według wynalazku, która zawiera ulegającą rozkładowi chemicznemu lub metabolicznemu grupę, która rozkłada się w wyniku hydrolizy 1 lub solwolizy, lub w warunkach fizjologicznych w celu wykazania aktywności farmaceutycznej. Podstawnik reprezentowany przez RA i podstawnik reprezentowany przez RB we wzorze (1) według wynalazku oznacza podstawnik przypisany prolekowi, i -CRA i/lub -RB są/jest podstawnikiem (podstawnikami) przekształcanym w -C2 i/lub - w organizmie żywym. Pierścień V odnosi się tu do pierścienia o wzorze, X2 V w którym X1 ma znaczenie zdefiniowane powyżej i pierścień W stanowi pierścień o wzorze, X2 W 2 w którym X2 ma znaczenie zdefiniowane powyżej. Stosowany tu termin wartość IC0 antagonistycznego działania względem receptora wapniowego dotyczy wartości zmierzonej sposobem opisanym w przykładzie doświadczalnym 1 w 30 niniejszym opisie.

28 Stosowany tu termin enzym metaboliczny P40 dotyczy cytochromu P40 występującego u zwierząt, szczególnie CYP2C9, CYP2D6 lub CYP3A4. Stosowane tu określenie wartość IC0 działania hamującego enzym metaboliczny CYP2D6 oznacza wartość zmierzoną sposobem opisanym w przykładzie doświadczalnym 4 w niniejszym opisie. Stosowane tu określenia wartość IC0 jego działania antagonistycznego względem receptora wapniowego nie jest mniejsza niż -krotna wartość IC0 działania hamującego enzym metaboliczny CYP2D6, wartość IC0 działania antagonistycznego względem receptora wapniowego nie jest mniejsza niż 0-krotna wartość IC0 działania hamującego enzym metaboliczny CYP2D6 odnoszą się do wartości obliczonych na podstawie porównania wymienionej powyżej wartości IC0 antagonistycznego działania względem receptora wapniowego i wartości IC0 działania hamującego enzym metaboliczny CYP2D6. Stosowany tu termin wartość IC0 działania antagonistycznego związku względem receptora wapniowego nie jest większa niż 0,1 µm oznacza, że wymieniona powyżej wartość IC0 działania antagonistycznego względem receptora wapniowego wynosi 0,1 µm lub mniej. Stosowane tu terminy wartość IC0 działania hamującego enzym metaboliczny CYP2D6 nie jest mniejsza niż µm, i wartość IC0 działania hamującego enzym metaboliczny CYP2D6 nie jest mniejsza niż 1 µm odnoszą się do wymienionej wartości IC0 działania hamującego enzym metaboliczny CYP2D6 odpowiednio nie mniejszej niż mm i nie mniejszej niż 1 µm. Związek o wzorze (1 ) według wynalazku występuje w formie różnych izomerów, takich jak izomery optyczne, stereoizomery, izomery geometryczne i tautomery. Wynalazek obejmuje wszystkie te izomery i ich mieszaniny. Związek według wynalazku stosuje się jako produkt farmaceutyczny w formie wolnego związku (wolna postać), soli związku lub solwatu związku.

29 Korzystną formą jest wolna postać, sól związku lub solwat związku, szczególnie korzystna jest sól. Środek terapeutyczny do leczenia osteoporozy, który zawiera związek według wynalazku jako substancję czynną można stosować z innym środkiem terapeutycznym do leczenia osteoporozy. Innym środkiem terapeutycznym do leczenia osteoporozy jest np. preparat wapnia (mleczan wapnia, glukonian wapnia, L-asparaginian wapnia, chlorek wapnia, wodorofosforan wapnia itp.), preparat witaminy D (alfakalcydol, kalcytriol, maksakalcytol, falekalcytriol itp.), preparat witaminy K (menatetrenon itp.), preparat hormonu żeńskiego (estradiol, estriol itp.), preparat antagonisty estrogenu (raloksyfen itp.), preparat sterydu anabolicznego, preparat hormonu przytarczyc (teryparatyd, PT (1-84) itp.), preparat kalcytoniny (elkatonina, kalcytonina łososiowa itp.), preparat bifosfonianu (hydrat alendronianu sodu, hydrat ryzedronianu sodu, etidronian disodu, pamidronian disodu, inkadronian disodu itp.), preparat ipriflawonu (ipriflawon) oraz inny środek terapeutyczny do leczenia osteoporozy, taki jak ranelinian strontu, inhibitor WT, agonista receptora PPAR gamma, osteopontyna, preparat statyny, inhibitor RAK/RAKL, inhibitor Src, inhibitor Pyk2 lub osteoprotegeryna. Środek terapeutyczny do leczenia osteoporozy zawierający związek według wynalazku oraz inny środek terapeutyczny do leczenia osteoporozy można podawać w skutecznej ilości pacjentom cierpiącym na osteoporozę. Antagonista receptora wapniowego korzystnie wykazuje wartość IC0 jego działania antagonistycznego względem receptora wapniowego nie mniejszą niż -krotność, korzystniej nie mniejszą niż 0-krotność wartości działania hamującego enzym metaboliczny CYP2D6. Ponadto, antagonista receptora wapniowego korzystnie wykazuje wartość IC 0 jego działania antagonistycznego względem receptora wapniowego nie większą niż 0,1 mm i wartość IC 0 działania hamującego enzym metaboliczny P40, szczególnie

30 30 1 CYP2D6 nie mniejszą niż 1 mm, bardziej korzystnie wartość IC0 działania antagonistycznego względem receptora wapniowego nie większą niż 0,1 mm, i wartość IC0 działania hamującego enzym metaboliczny P40, szczególnie CYP2D6 nie mniejszą niż mm. Poniżej przedstawiono metody wytwarzania związku o wzorze (1 ) według wynalazku i związków pokrewnych oznaczonych tu jako związek (1). ie trzeba dodawać, że wynalazek nie jest ograniczony do tych metod wytwarzania. Syntezę związku według wynalazku można rozpocząć od grup łatwych do otrzymania. Gdy w danym etapie występuje reaktywna grupa funkcyjna, można przeprowadzić odpowiednie reakcje zabezpieczania i odbezpieczania, i w celu ułatwienia prowadzenia reakcji, można stosować dowolny reagent, inny niż te przedstawione przykładowo. Związek otrzymany w każdym etapie można wydzielić i oczyścić typowymi metodami. W pewnych przypadkach, związek można stosować w następnym etapie bez wydzielania i oczyszczania. Metody wytwarzania związku (1) przedstawiono oddzielnie dla n=0 i n=1. X1 Sposób wytwarzania dla n=0 R4 L1 X2 (IIA) Etap 1A (IA) X1 X2 R4 (IIIA) X1 R1' R2 Y2 R3 (IVA) R1' R2 Etap 2A R3 X1 (VA) X2 R4 3 C 2 (C 2 )p (IVA) Etap 3A y R6 R7 R8 R1' R2 R3 X2 X2 (1-1) R4 3 C (C 2 )p y R6 R7 R8 2 gdzie R 1 oznacza grupę C1-6 alkoksylową, Y 1 i Y 2 mają takie same lub różne znaczenia i każdy oznacza atom fluorowca (jak zdefiniowano powyżej) lub trifluorometanosulfonyloksy, L1 oznacza grupę opuszczającą, taką jak atom fluorowca (jak