(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 2011/09 EP B1 (13) (51) T3 Int.Cl. C07D 209/30 ( ) C07D 401/12 ( ) A61K 31/404 ( ) A61P 29/00 ( ) (54) Tytuł wynalazku: Pochodne 2-(1H-indolilosulfanylo)-benzyloaminy jako SSRI (30) Pierwszeństwo: DK US P (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2007/48 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 2011/07 (73) Uprawniony z patentu: H. Lundbeck A/S, Valby, DK (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 Jan Kehler, Lyngby, DK Karsten Juhl, Greve, DK Jimmy Sejberg, Rødovre, DK Morten Bang Nørgaard, Lyngby, DK (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Jolanta Mitura PRZEDSIĘBIORSTWO RZECZNIKÓW PATENTOWYCH PATPOL SP. Z O.O. SKR. POCZT Warszawa 130 Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 Opis ZAKRES WYNALAZKU [0001] Niniejszy wynalazek dotyczy związków będących inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny i korzystnie także inhibitorami zwrotnego wychwytu norepinefryny oraz medycznego zastosowania takich związków, przykładowo w leczeniu depresji i lęku, zaburzeń afektywnych, zaburzeń bólowych, zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD) i wysiłkowego nietrzymania moczu. TŁO WYNALAZKU [0002] Większość dostępnych obecnie antydepresantów można podzielić na 3 klasy: 1) inhibitory monoaminooksydazy (MAOI), 2) blokery wychwytu zwrotnego neuroprzekaźników, amin biogennych [serotoniny (5-HT), norepinefryny (NE) i dopaminy (DA)], 3) modulatory, zwłaszcza blokery jednego lub więcej receptorów 5-HT i/lub NE. [0003] Ponieważ depresja jest związana ze względnym niedoborem amin biogennych, zastosowanie blokerów receptora 5-HT i/lub NE (tj. antagonistów 5-HT i/lub NE) okazało się niezbyt skuteczne w leczeniu depresji i lęków, a korzystne i obecnie najefektywniejsze terapie oparte są na wzmocnieniu neurotransmisji 5-HT i/lub NE przez blokowanie ich wychwytu zwrotnego ze szczeliny synaptycznej (Slattery, D.A. i wsp., "The evolution of antidepressant mechanisms", fundamental and Clinical pharmacology, 2004, 18, 1-21; Schloss, P. i wsp., "new insights into the mechanism of antidepressant therapy", Pharmacology and therapeutics, 2004, 102, 47-60). [0004] Od wielu lat, pod kątem leczenia depresji, badano hamowanie wychwytu zwrotnego monoamin tj. w szczególności serotoniny (-HT), norepinefryny (NE) i dopaminy (DA). [0005] Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (określane w niniejszym opisie jako SSRI) stały się lekami pierwszego wyboru w leczeniu depresji, pewnych form lęków i fobii społecznych, ponieważ generalnie są skuteczne, dobrze tolerowane i mają korzystny profil bezpieczeństwa w porównaniu do klasycznych tricyklicznych antydepresantów. Leki zaliczane do SSRI to przykładowo flouksetyna, sertralina oraz paroksetyna. [0006] Jednakże, badania kliniczne nad depresją wskazują, że brak odpowiedzi na znane SSRI jest znaczny, sięgający 30 %. Innym, często lekceważonym, czynnikiem w leczeniu antydepresantami jest fakt generalnego opóźnienia efektu terapeutycznego SSRI. Niekiedy objawy ulegają nawet zaostrzeniu podczas pierwszych tygodni terapii. Ponadto, powszechnym efektem ubocznym SSRI są dysfunkcje seksualne. Bez rozwiązania tych problemów, faktyczny postęp w farmakoterapii depresji i lęków jest mało prawdopodobny. Istnieje zatem potrzeba opracowania związków mogących udoskonalić leczenie depresji i innych związanych z serotoniną chorób. [0007] Nowszą strategią jest opracowanie podwójnych inhibitorów wychwytu zwrotnego, przykładowo, łączny wpływ hamowania wychwytu zwrotnego serotoniny oraz hamowania wychwytu zwrotnego norepinefryny (norepinefryna jest także określana jako noradrenalina, NA) na depresję badano w badaniach 1

3 klinicznych związków takich jak Duloksetyna (Wong, "Duloxetine (LY ): an inhibitor of serotonin and noradrenaline uptake and an antidepressant drug candidate", Expert Opinion on Investigational Drugs, 1998, 7,10, ) oraz Venlafaksyna (Khan-A i wsp., 30 "Venlafaxine in depressed outpatients", Psychopharmacology Bulletin, 1991, 27, ). Związki o takim podwójnym działaniu zwane są także SNRI, "inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny" lub NSRI, "inhibitorami wychwytu zwrotnego noradrenaliny i serotoniny". [0008] Zaletą stosowania SNRI w leczeniu depresji lub lęków może być działanie synergistyczne, ponieważ wykazano, że leczenie selektywnym inhibitorem wychwytu zwrotnego NE, reboksetyną, stymuluje neurony 5- HT i pośredniczy w uwalnianiu 5-HT w mózgu (Svensson,T. I wsp., J. Neural. Transmission, 2004, 111, 127). [0009] W badaniach klinicznych wykazano, że stosowanie SNRI ma korzystny wpływ na ból (przykładowo fibromialgię, ból uogólniony, ból pleców, ból barków, ból głowy, ból podczas przebudzania i podczas codziennych czynności), a szczególnie na ból związany z depresją (Berk, M. Expert Rev. Neurotherapeutics 2003, 3, ; Fishbain, D.A., i wsp. "Evidence-based data from animal and human experimental studies on pain relief with antidepressants: A structured review" Pain Medicine : ). [0010] W badaniach klinicznych wykazano także korzystny wpływ SNRI na zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD) (N. M. Mukaddes; Venlafaxine in attention deficit hyperactivity disorder, European Neuropsychopharmacology, tom 12, suplement 3, październik 2002, strona 421). [0011] Ponadto wykazano, że SNRI są skuteczne w leczeniu wysiłkowego nietrzymania moczu (Dmochowski R.R. i wsp. "Duloxetine versus placebo for the treatment of North American women with stress urinary incontinence", Journal of Urology 2003, 170:4, ) [0012] Ponadto, Axford L. i wsp. opisują opracowanie potrójnych inhibitorów wychwytu zwrotnego 5-HT, NE i DA do leczenia depresji. (2003, Bioorganic & Medical Chemistry Letters, 13, : "Bicyklo[2.2.1.]heptanes as novel triple re-uptake inhibitors for the treatment of depression"). Wellbutrin (bupropion), mający aktywność wychwytu zwrotnego DA in vitro i in vivo, wykazuje skuteczne działanie antydepresyjne. Inne badania leków skojarzonych wskazały, że dodanie pewnego powinowactwa w miejscu wychwytu DA może dawać pewną kliniczną korzyść (Nelson, J. C. J. Clin. Psychiatry 1998, 59, 65; Masand, P. S. i wsp. Depression Anxiety 1998, 7, 89; Bodkin, J. A i wsp. J. Clin. Psychiatry 1997, 58, 137). [0013] Niniejszy wynalazek dostarcza pochodnych 2-(1H-indolilosulfanylo)-benzyloaminy o wzorze I, będących inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny. W szczególności, wynalazek dostarcza związków wykazujących łączne działanie hamujące wychwyt zwrotny serotoniny oraz hamujące wychwyt zwrotny norepinefryny. Ponadto, niektóre ze związków są także potrójnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego 5-HT, NE oraz DA. [0014] Sulfidy difenylowe o wzorze (XVI) i ich odmiany ujawniono jako inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i sugerowano do zastosowania w leczeniu depresji, porównaj przykładowo patent US , patent US , EP A1 oraz WO W EP opisano halogenopodstawione sulfidy difenylowe, zastrzegane jako selektywne inhibitory serotoniny do leczenia depresji. Podobnie, w WO ujawniono pochodne N,N-dimetylo-2-(arylotio)benzyloaminy, zastrzegane jako selektywne inhibitory transportera serotoniny i sugerowano ich zastosowanie jako antydepresantów. J. Jilek i wsp., 1989, Collect. Czeck Chem. Commun., 54, także ujawniają rożne pochodne sulfidów difenylowych, fenylo-tio-benzyloaminy, jako antydepresanty. Ponadto, sulfidy difenylowe ujawniono także w patencie US i zastrzeżono jako użyteczne antydepresanty. 2

4 [0015] Kilka publikacji dotyczy zastosowania pochodnych sulfidów difenylowych jako radiofarmaceutyków do obrazowania SERT metodą SPECT lub PET, przykładowo "S. Oya i wsp. J. Med Chem. 2002, 45, " and "S. Oya i wsp. J. Med. Chem. 42, 3, ". P. Emond et al (J. Med. Chem (2002) 45, ) oraz "S. Oya i wsp. (J. Med. Chem. 42, 3, ) prowadzili dalsze badania i rozważania na temat podstawionych sulfidów difenylowych jako selektywnych ligandów transporterów serotoniny spokrewnionych z transporterami dopaminy i norepinefryny (DAT, NET) i pomiary powinowactwa in vitro transporterów dopaminy, serotoniny i norepinefryny. [0016] W WO również ujawniono pewne pochodne sulfidów difenylowych, które zastrzeżono jako związki o większej selektywność wobec SERT niż NET i DAT. [0017] W patencie US 4,018,830 oraz US 4,055,665 ujawniono fenylotioaralkiloaminy i 2-fenylotiobenzyloaminy o wzorze Ar 1 -S-Ar 2, w którym Ar 1 oznacza fenyloalkiloaminę, a Ar 2 oznacza podstawiony lub niepodstawiony homocykliczny lub heterocykliczny pierścień mający 5-6 atomów, taki jak pierścień aromatyczny lub pierścień heteroaromatyczny. Związki te zastrzeżono jako użyteczne do zapobiegania arytmii serca. [0018] K. Sindelar i wsp., "Collection of Czechoslovak Chemical Communications, (1991), 56(2), , by K. Sindelar i wsp." ujawnili typy związków o wzorze (XVI), w których jeden z pierścieni jest podstawiony pierścieniem tiofenowym, z badaniem na selektywność, odpowiednio, jako inhibitor wychwytu zwrotnego 5- HT i inhibitor wychwytu zwrotnego NA do zastosowania jako antydepresanty. [0019] W patentach USA nr 6,596,741 B2 i USA nr 6,436,938 B1 oraz USA nr 6,410,736 B1 ujawniono pochodne eterów biarylowych (XVII), mających hamować wychwyt zwrotny monoamin, przykładowo serotoniny, dopaminy i/lub norepinefryny. [0020] W żadnej z powyższych publikacji nie ujawniono związków zawierających grupę indolową, jak indolilo-sulfanylo-benzyloaminy według niniejszego wynalazku. STRESZCZENIE WYNALAZKU [0021] Niniejszy wynalazek dotyczy związku o wzorze ogólnym I 3

5 w którym atom siarki jest przyłączony do indolu poprzez dowolny pierścieniowy atom węgla indolu gdzie R 1 -R 13 mają takie znaczenie jak opisano poniżej; w postaci wolnej zasady lub soli. [0022] W kolejnym aspekcie, wynalazek dostarcza związku o powyższym wzorze I, w postaci wolnej zasady lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do stosowania jako lek. [0023] Wynalazek dostarcza również kompozycji zawierającej związek o powyższym wzorze jako wolna zasada lub farmaceutycznie dopuszczalna sól i co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub rozcieńczalnik. [0024] Ponadto, wynalazek dostarcza zastosowania związku powyższym wzorze w postaci wolnej zasady lub soli, takiej jak farmaceutycznie dopuszczalna sól, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia zaburzenia afektywnego, takiego jak depresja, zaburzeń lękowych obejmujących zespół lęku uogólnionego, zespół lęku społecznego, zespół stresu pourazowego, zaburzenia obsesyjno-kompulsyjne, zespół lęku napadowego, napady lęku, fobie swoiste, fobię społeczną lub agorafobię. Ponadto, wynalazek dostarcza zastosowania związku zgodnie z powyższym do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia zaburzeń bólowych, ADHD i wysiłkowego nietrzymania moczu. SZCZEGÓŁOWY OPIS WYNALAZKU Definicje [0025] Wyrażenie "halogen" oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu. "Halogeno" oznacza halogen. [0026] Wyrażenie "C 1-6 -alk(en/in)yl" oznacza C 1-6 -alkil, C 2-6 -alkenyl lub C 2-6 -alkinyl. Wyrażenie "C 1-6 alkil" odnosi się do rozgałęzionej lub nierozgałęzionej grupy alkilowej mającej od jednego do sześciu atomów węgla, obejmującej, ale nie wyłącznie, metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2- metylo-2-propyl i 2-metylo-1-propyl. Podobnie, wyrażenie "C 1-4 alkil odnosi się do rozgałęzionej lub nierozgałęzionej grupy alkilowej mającej od jednego do czterech atomów węgla, obejmującej, ale nie wyłącznie, metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-metylo-2-propyl i 2-metylo-1-propyl. Wyrażenie "C 2-6 alkenyl" oznacza grupy mające od dwóch do sześciu atomów węgla, w tym jedno podwójne wiązanie, obejmujące, ale nie wyłącznie, etenyl, propenyl i butenyl. Wyrażenie "C 2-6 alkinyl" oznacza grupy mające od dwóch do sześciu atomów węgla, w tym jedno potrójne wiązanie, obejmujące, ale nie wyłącznie, etynyl, propynyl i butynyl. [0027] Wyrażenie "C 3-8 -cykloalk(en)yl" oznacza C 3-8 -cykloalkil lub C 3-8 -cykloalkenyl. Wyrażenie "C 3-8 -cykloalkil oznacza monocykliczny lub bicykliczny karbocykl mający od trzech do ośmiu atomów C, obejmujący, ale nie wyłącznie, cyklopropyl, cyklopentyl i cykloheksyl. 4

6 Wyrażenie "C 3-8 -cykloalkenyl" oznacza monocykliczny lub bicykliczny karbocykl mający od trzech do ośmiu atomów C i jedno podwójne wiązanie, obejmujący, ale nie wyłącznie, cyklopropenyl, cyklopentenyl i cykloheksenyl. [0028] W wyrażeniu "C 3-8 -cykloalk(en)ylo-c 1-6 -alk(en/in)yl", wyrażenia "C 3-8 -cykloalk(en)yl" i "C 1-6 -alk(en/in)- yl" mają takie znaczenie, jak zdefiniowano powyżej. [0029] Wyrażenie "C 1-6 -alk(en/in)yloksy" odnosi się do grup o wzorze C 1-6 -alk(en/in)ylo-o-, w których C alk(en/in)yl ma takie znaczenie, jak zdefiniowano powyżej. [0030] Wyrażenia "C 1-6 -alk(en/in)ylo-karbonyl", "C 1-6 -alk(en/in)ylo-aminokarbonyl" i "di-(c 1-6 -alk(en/in)ylo)- aminokarbonyl" odnoszą się, odpowiednio, do grup o wzorze C 1-6 -alk(en/in)ylo-co-, C 1-6 -alk(en/in)ylo-nh- CO- i (C 1-6 -alk(en/in)ylo) 2 -N-CO-, w których C 1-6 -alk(en/in)yl ma takie znaczenie, jak zdefiniowano powyżej. [0031] W wyrażeniach "grupa C 1-6 -alk(en/in)ylo-aminowa", "grupa di-(c 1-6 -alkilo)aminowa", "grupa C alk(en/in)ylotio", "halogeno-c 1-6 -alk(en/in)yl", "halogeno-c 1-6 -alk(en/in)ylo-sulfonyl", "halogeno-c 1-6 -alk(en/in)- ylo-sulfanyl", "C 1-6 -alk(en/in)ylosulfonyl" i "C 1-6 -alk(en/in)ylosulfanyl" etc., wyrażenia "C 1-6 -alk(en/in)yl" i "halogeno" mają takie znaczenie, jak zdefiniowano powyżej. [0032] Wyrażenie "R 1 i R 2 razem z atomem azotu tworzą 4-7 członowy pierścień zawierający zero lub jedno wiązanie podwójne, przy czym ewentualnie pierścień ten oprócz atomu azotu zawiera jeden kolejny heteroatom wybrany spośród atomu azotu, tlenu lub siarki" odnosi się do układu pierścieni heterocyklicznych mającego łącznie 4, 5, 6 lub 7 członów, takiego jak, np. azetydyna, pirolidyna, piperydyna, piperazyna, homopiperazyna lub morfolina. Ten układ pierścieni może być niepodstawiony albo może zawierać jeden lub więcej podstawników, np. maksymalnie jeden lub dwa podstawniki, np. wybrane z grupy obejmującej halogen, hydroksyl, C 1-6 -alkil, C 1-6 -alkoksyl, grupę C 1-6 -alkilotio, alkilosulfonyl, trifluorometyl, trifluorometylosulfonyl, i C 1-6 -alkilokarbonyl. [0033] Atomy indolu numeruje się zgodnie z wytycznymi Komisji IUPAC do spraw nomenklatury chemii organicznej (Rigaudy, J.; Klesney, S. P. Nomenclature of Organic Chemistry Pergamon Press, (1979) ISBN ). [0034] Stosowane w niniejszym opisie określenie "leczenie" w powiązaniu z chorobą lub zaburzeniami obejmuje także zapobieganie, zależnie od przypadku. Związki według wynalazku [0035] Niniejszy wynalazek dotyczy związku o wzorze ogólnym I w którym atom siarki jest przyłączony do indolu przez dowolny pierścieniowy atom węgla indolu i w którym 5

7 - R 1 -R 2 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, C 1-6 -alk(en/in)yl, C 3-8 -cykloalk(en)yl i C 3-8 -cykloalk(en)ylo-c 1-6 -alk(en/in)yl lub R 1 i R 2 razem z atomem azotu tworzą 4-7 członowy pierścień zawierający zero lub jedno wiązanie podwójne, przy czym ewentualnie pierścień ten oprócz atomu azotu zawiera jeden kolejny heteroatom wybrany spośród atomu azotu, tlenu lub siarki; - R 3 -R 12 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, halogen, grupę cyjanową, grupę nitrową, C 1-6 -alk(en/in)yl, C 3-8 -cykloalk(en)yl, C 3-8 -cykloalk(en)ylo-c 1-6 -alk(en/in)yl, grupę aminową, grupę C 1-6 -alk(en/in)yloaminową, grupę di-(c 1-6 -alk(en/in)ylo)aminową, C 1-6 -alk(en/in)ylokarbonyl, aminokarbonyl, C 1-6 -alk(en/in)yloaminokarbonyl, di-(c 1-6 -alk(en/in)yl)aminokarbonyl, hydroksyl, C alk(en/in)yloksyl, grupę C 1-6 -alk(en/in)ylotio, halogeno-c 1-6 -alk(en/in)yl, halogeno-c alk(en/in)ylosulfonyl, halogeno-c 1-6 -alk(en/in)ylosulfanyl i C 1-6 -alk(en/in)ylosulfonyl; - R 13 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru i C 1-6 -alkil; - pod warunkiem, że R 10 jest inny niż halogen, grupa cyjanowa, C 1-6 alk(en/in)yl, hydroksyl, C 1-6alk(en/in)yloksy i halogenoc 1-6 alk(en/in)yl; w postaci wolnej zasady lub soli; pod warunkiem, że: - gdy atom siarki jest przyłączony poprzez atom nr 2 indolu, wówczas R 7 nie istnieje; - gdy atom siarki jest przyłączony poprzez atom nr 3 indolu, wówczas R 12 nie istnieje; - gdy atom siarki jest przyłączony poprzez atom nr 4 indolu, wówczas R 8 nie istnieje; - gdy atom siarki jest przyłączony poprzez atom nr 5 indolu, wówczas R 9 nie istnieje; - gdy atom siarki jest przyłączony poprzez atom nr 6 indolu, wówczas R 10 nie istnieje; - gdy atom siarki jest przyłączony poprzez atom nr 7 indolu, wówczas R 11 nie istnieje. [0036] Aby dodatkowo zilustrować wynalazek, bez ograniczania, następujące wykonania R 1 -R 2 wchodzą w zakres wynalazku, zwłaszcza dla związków według wynalazku w postaci wolnej zasady lub soli: R 1 -R 2 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, C 1-6 -alk(en/in)yl, C 3-8 -cykloalk(en)yl i C 3-8 -cykloalk(en)ylo-c 1-6 -alk(en/in)yl; R 1 -R 2 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru i C 1-6 -alkil; R 1 -R 2 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru i C 1-4 -alkil; R 1 oznacza atom wodoru, a R 2 oznacza metyl; R 1 i R 2 oznaczają metyl; R 1 i R 2 oznaczają atom wodoru. [0037] Aby dodatkowo zilustrować wynalazek, bez ograniczania, następujące wykonania R 1 -R 2 wchodzą w zakres wynalazku, zwłaszcza dla związków według wynalazku w postaci wolnej zasady lub soli: R 1 -R 2 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru i C 1-6 -alk(en/in)yl; lub R 1 i R 2 razem z atomem azotu tworzą 4-7 członowy pierścień zawierający zero lub jedno wiązanie podwójne, przy czym ewentualnie pierścień ten oprócz atomu azotu zawiera jeden kolejny heteroatom wybrany spośród atomu azotu, tlenu lub siarki. 6

8 [0038] Aby dodatkowo zilustrować wynalazek, bez ograniczania, następujące wykonania R 1 -R 2 również wchodzą w zakres wynalazku, zwłaszcza dla związków według wynalazku w postaci wolnej zasady lub soli: R 1 i R 2 razem z atomem azotu tworzą 4-7, tj. w tym 5 lub 6, członowy pierścień zawierający zero lub jedno wiązanie podwójne, przy czym ewentualnie pierścień ten oprócz atomu azotu zawiera jeden kolejny heteroatom wybrany spośród atomu azotu, tlenu lub siarki, który to układ pierścieniowy jest niepodstawiony; R 1 i R 2 razem z atomem azotu tworzą 4-7, w tym 5 lub 6, członowy pierścień zawierający zero lub jedno wiązanie podwójne, przy czym ewentualnie pierścień ten oprócz atomu azotu zawiera jeden kolejny heteroatom wybrany spośród atomu azotu, tlenu lub siarki, który to układ pierścieniowy zawiera jeden lub więcej podstawników, takich jak, przykładowo maksymalnie jeden lub dwa podstawniki, przykładowo wybrane z grupy obejmującej hydroksyl, C 1-6 -alkil (np. metyl), halogen (np. atom fluoru lub chloru), C 1-6 -alkoksyl (np. metoksyl), grupę C 1-6 -alkilotio, alkilosulfonyl, trifluorometyl, trifluorometylosulfonyl i C 1-6 -alkilokarbonyl; R 1 i R 2 razem z atomem azotu tworzą pierścień wybrany z grupy obejmującej azetydynę, pirolidynę, piperydynę, piperazynę, homopiperazynę lub morfolinę, który to pierścień może być niepodstawiony lub może zawierać jeden lub więcej podstawników, takich jak, przykładowo maksymalnie jeden lub dwa podstawniki, przykładowo wybrane z grupy obejmującej hydroksyl, C 1-6 -alkil (np. metyl), halogen (np. atom fluoru lub chloru), C 1-6 -alkoksyl (np. metoksyl), grupę C 1-6 -alkilotio, alkilosulfonyl, trifluorometyl, trifluorometylosulfonyl i C 1-6 -alkilokarbonyl. [0039] Aby dodatkowo zilustrować wynalazek, bez ograniczania, następujące wykonania R 3 -R 12 wchodzą w zakres wynalazku, zwłaszcza dla związków według wynalazku w postaci wolnej zasady lub soli: R 3 -R 12 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, halogen, grupę cyjanową, C alkil, C 3-8 -cykloalkil, C 3-8 -cykloalkilo-c 1-6 -alkil, C 1-6 -alkiloksy, grupę C 1-6 -alkilotio i trifluorometyl; R 3 -R 12 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, atom chloru, atom fluoru, grupę cyjanową, metyl, metoksyl, grupę metylotio i trifluorometyl; R 3 -R 12 oznaczają atom wodoru; R 3 -R 12 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru i halogen; R 3 -R 12 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, chloru i fluoru; R 3 -R 12 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru i chloru; R 3 -R 12 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru i fluoru; co najmniej jeden spośród R 3 -R 12 oznacza atom fluoru lub chloru; R 3 -R 12 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru i grupę cyjanową; R 3 -R 12 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru i C 1-6 -alk(en/in)yl; R 3 -R 12 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru i C 1-6 -alkil, taki jak metyl; R 3 -R 12 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru i C 1-6 -alk(en/in)yloksyl, korzystnie C 1-6 -alkoksyl, taki jak metoksyl; R 3 -R 12 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru i grupę C 1-6 -alkilotio, taką jak grupa metylotio; R 3 -R 12 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru i trifluorometyl. 7

9 [0040] W zakres wynalazku wchodzą wykonania, w których: ograniczona liczba R 3 -R 12 ma znaczenie inne niż atom wodoru, np. co najmniej 3 lub co najmniej 5 lub co najmniej 6 z R 3 -R 12 oznacza atom wodoru; wszystkie z R 3 -R 12 oznaczają atom wodoru; tylko 1, 2, 3 lub 4 z R 3 -R 12 mają znaczenie inne niż atom wodoru. [0041] W jednym z wykonań wynalazku, tylko 1, 2 lub 3 z R 3 -R 12 mają znaczenie inne niż atom wodoru, korzystnie są wybrane niezależnie z grupy obejmującej atom wodoru, atom chloru, atom fluoru, grupę cyjanową, metyl, metoksyl, grupę metylotio i trifluorometyl. [0042] Aby dodatkowo zilustrować wynalazek, bez ograniczania, następujące wykonania R 3 -R 12 wchodzą w zakres wynalazku, zwłaszcza dla związków według wynalazku w postaci wolnej zasady lub soli: R 3 -R 12 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, halogen, grupę cyjanową, C alk(en/in)yl, C 3-8 -cykloalk(en)yl, C 3-8 -cykloalk(en)ylo-c 1-6 -alk(en/in)yl, hydroksyl, C 1-6 -alk(en/in)yloksyl i halogeno-c 1-6 -alk(en/in)yl; R 3 -R 12 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, halogen, grupę cyjanową, C alk(en/in)yl, hydroksyl, C 1-6 -alk(en/in)yloksyl i halogeno-c 1-6 -alk(en/in)yl; jeden spośród R 3 -R 12 oznacza halogen, taki jak atom chloru, bromu, jodu lub fluoru; jeden spośród R 3 -R 12 oznacza grupę cyjanową; jeden spośród R 3 -R 12 oznacza C 1-6 -alk(en/in)yl, taki jak C 1-6 -alkil np. metyl lub etyl; jeden spośród R 3 -R 12 oznacza hydroksyl; jeden spośród R 3 -R 12 oznacza C 1-6 -alk(en/in)yloksyl, taki jak C 1-6 -alkiloksyl, np. metoksyl; jeden spośród R 3 -R 12 oznacza halogeno-c 1-6 -alk(en/in)yl, taki jak halogeno-c 1-6 -alkil, np. trifluorometyl. [0043] W zakres wynalazku wchodzą wykonania, w których: jeden spośród R 3 -R 12 ma znaczenie inne niż atom wodoru; dwa spośród R 3 -R 12 mają znaczenie inne niż atom wodoru; trzy spośród R 3 -R 12 mają znaczenie inne niż atom wodoru; cztery spośród R 3 -R 12 mają znaczenie inne niż atom wodoru. [0044] Aby dodatkowo zilustrować wynalazek, bez ograniczania, następujące wykonania R 3 -R 6 wchodzą w zakres wynalazku, zwłaszcza dla związków według wynalazku w postaci wolnej zasady lub soli: R 3 -R 6 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, halogen, grupę cyjanową, grupę nitrową, C 1-6 -alk(en/in)yl, C 3-8 -cykloalk(en)yl, C 3-8 -cykloalk(en)ylo-c 1-6 -alk(en/in)yl, grupę aminową, grupę C 1-6 -alk(en/in)yloaminową, grupę di-(c 1-6 -alk(en/in)ylo)aminową, C 1-6 -alk(en/in)ylokarbonyl, aminokarbonyl, C 1-6 -alk(en/in)yloaminokarbonyl, di-(c 1-6 -alk(en)ylo)aminokarbonyl, hydroksyl, C

10 alk(en/in)yloksyl, grupę C 1-6 -alk(en/in)ylotio, halogeno-c 1-6 -alk(en/in)yl, halogeno-c 1-6 -alk(en/in)ylosulfonyl, halogeno-c 1-6 -alk(en/in)ylosulfanyl i C 1-6 -alk(en/in)ylosulfonyl; R 3 -R 6 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, halogen, grupę cyjanową, C 1-6 -alkil, C 3-8 -cykloalkil, C 3-8 -cykloalkil-c 1-6 -alkil, grupę aminową, grupę C 1-6 -alkiloaminową, grupę di-(c 1-6 -alkilo)aminową, C 1-6 -alkilokarbonyl, aminokarbonyl, C 1-6 -alkiloaminokarbonyl, di-(c 1-6 -alkiloamino)karbonyl, hydroksyl, C 1-6 -alkoksyl, grupę C 1-6 -alkilotio, halogeno-c 1-6 -alkil, halogeno-c 1-6 -alkilosulfonyl, halogeno-c 1-6 -alkilosulfanyl i C 1-6 -alkilosulfonyl; R 3 -R 6 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, halogen, C 1-6 -alkiloksyl i C 1-6 -alkil; R 3 -R 6 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, halogen, metoksyl i metyl; R 3 -R 6 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, atom fluoru, atom chloru, metoksyl i metyl. W zakres wynalazku wchodzą wykonania, w których ograniczona liczba R 3 -R 6 ma znaczenie inne niż atom wodoru, przykładowo: tylko jeden lub dwa spośród R 3 -R 6 ma znaczenie inne niż atom wodoru; trzy spośród R 3 -R 6 oznaczają atom wodoru i jeden spośród R 3 -R 6 oznacza halogen; trzy spośród R 3 -R 6 oznaczają atom wodoru i jeden spośród R 3 -R 6 oznacza metyl; R 4 ma znaczenie inne niż atom wodoru; R 5 ma znaczenie inne niż atom wodoru; R 4 ma znaczenie inne niż atom wodoru, przykładowo atom chloru, atom fluoru, metyl lub metoksyl, a reszta z R 3 -R 6 oznacza atom wodoru; R 5 ma znaczenie inne niż atom wodoru, przykładowo atom chloru, atom fluoru, metyl lub metoksyl, a reszta z R 3 -R 6 oznacza atom wodoru; tylko jeden spośród R 3 -R 6 ma znaczenie inne niż atom wodoru i jest wybrany z grupy obejmującej atom fluoru, atom chloru, metyl i metoksyl; R 3 -R 6 oznaczają atom wodoru. [0045] Aby dodatkowo zilustrować wynalazek, bez ograniczania, następujące wykonania R 3 -R 6 wchodzą w zakres wynalazku, zwłaszcza dla związków według wynalazku w postaci wolnej zasady lub soli: R 3 -R 6 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, halogen, grupę cyjanową, C alk(en/in)yl, C 3-8 -cykloalk(en)yl i C 3-8 -cykloalk(en)ylo-c 1-6 -alk(en/in)yl; R 3 -R 6 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, halogen i C 1-6 -alk(en/in)yl; R 3 oznacza atom wodoru; R 4 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, halogen i C 1-6 -alk(en/in)yl; R 4 oznacza atom wodoru; R 4 oznacza halogen, taki jak atom chloru lub fluoru; R 4 oznacza C 1-6 -alk(en/in)yl, taki jak C 1-6 -alkil np. metyl; R 5 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru i halogen; R 5 oznacza atom wodoru; R 5 oznacza halogen, taki jak atom chloru; R 6 oznacza atom wodoru. 9

11 [0046] Aby dodatkowo zilustrować wynalazek, bez ograniczania, następujące wykonania R 7 -R 12 wchodzą w zakres wynalazku, zwłaszcza dla związków według wynalazku jako ich wolna zasada lub sól: R 7 -R 12 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, halogen, grupę cyjanową, grupę nitrową, C 1-6 -alk(en/in)yl, C 3-8 -cykloalk(en)yl, C 3-8 -cykloalk(en)ylo-c 1-6 -alk(en/in)yl, grupę aminową, grupę C 1-6 -alk(en/in)yloaminową, grupę di-(c 1-6 -alk(en/in)ylo)aminową, C 1-6 -alk(en/in)ylokarbonyl, aminokarbonyl, C 1-6 -alk(en/in)yloaminokarbonyl, di-(c 1-6 -alk(en)ylo)aminokarbonyl, hydroksyl, C alk(en/in)ksyl, grupę C 1-6 -alk(en/in)ylotio, halogeno-c 1-6 -alk(en/in)yl, halogeno-c 1-6 -alk(en/in)ylosulfonyl, halogeno-c 1-6 -alk(en/in)ylosulfanyl i C 1-6 -alk(en/in)ylosulfonyl. [0047] W zakres wynalazku wchodzą wykonania, w których ograniczona liczba R 7 -R 12 ma znaczenie inne niż atom wodoru, przykładowo: tylko jeden lub dwa spośród R 7 -R 12 mają znaczenie inne niż atom wodoru; tylko jeden spośród R 7 -R 12 ma znaczenie inne niż atom wodoru i podstawnik jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, metyl, atom fluoru, atom chloru lub metoksyl; tylko dwa spośród R 7 -R 12 mają znaczenie inne niż atom wodoru i podstawniki są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, metyl, atom fluoru, atom chloru lub metoksyl. [0048] Aby dodatkowo zilustrować wynalazek, bez ograniczania, następujące wykonania R 7 -R 12 wchodzą w zakres wynalazku, zwłaszcza dla związków według wynalazku w postaci wolnej zasady lub soli: R 7 -R 12 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, halogen, grupę cyjanową, C alk(en/in)yl, C 3-8 -cykloalk(en)yl, C 3-8 -cykloalk(en)ylo-c 1-6 -alk(en/in)yl, hydroksyl, C 1-6 -alk(en/in)yloksyl i halogeno-c 1-6 -alk(en/in)yl; R 7 -R 12 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, halogen, grupę cyjanową, C alk(en/in)yl, hydroksyl, C 1-6 -alk(en/in)yloksyl i halogeno-c 1-6 -alk(en/in)yl; R 7 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru i C 1-6 -alk(en/in)yl; R 7 oznacza C 1-6 -alk(en/in)yl, taki jak C 1-6 -alkil; R 8 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, halogen, grupę cyjanową, C 1-6 -alk(en/in)yl, hydroksyl i C 1-6 -alk(en/in)yloksyl; R 8 oznacza atom wodoru; R 8 oznacza halogen, taki jak atom fluoru, chloru lub bromu; R 8 oznacza grupę cyjanową; R 8 oznacza C 1-6 -alk(en/in)yl, taki jak C 1-6 -alkil np. metyl; R 8 oznacza hydroksyl; R 8 oznacza C 1-6 -alk(en/in)yloksyl, taki jak C 1-6 -alkiloksyl np. metoksyl; R 9 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, halogen, grupę cyjanową, C 1-6 -alk(en/in)yl, hydroksyl i C 1-6 -alk(en/in)yloksyl; R 9 oznacza atom wodoru; R 9 oznacza halogen, taki jak atom fluoru, chloru, jodu lub bromu; 10

12 R 9 oznacza grupę cyjanową; R 9 oznacza C 1-6 -alk(en/in)yl, taki jak C 1-6 -alkil np. metyl; R 9 oznacza hydroksyl; R 9 oznacza C 1-6 -alk(en/in)yloksyl, taki jak C 1-6 -alkiloksyl np. metoksyl; R 10 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru; R 11 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, halogen, C 1-6 -alk(en/in)yl i C 1-6 -alk(en/in)yloksyl; R 11 oznacza atom wodoru; R 11 oznacza halogen, taki jak atom fluoru lub chloru; R 11 oznacza C 1-6 -alk(en/in)yl, taki jak C 1-6 -alkil np. metyl lub etyl; R 11 oznacza C 1-6 -alk(en/in)yloksyl, taki jak C 1-6 -alkiloksyl np. metoksyl; R 12 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru i C 1-6 -alk(en/in)yl; R 12 oznacza atom wodoru; R 12 oznacza C 1-6 -alk(en/in)yl, taki jak C 1-6 -alkil np. metyl. [0049] Aby dodatkowo zilustrować wynalazek, bez ograniczania, następujące wykonania R 7 wchodzą w zakres wynalazku, zwłaszcza dla związków według wynalazku w postaci wolnej zasady lub soli: R 7 oznacza atom wodoru; R 7 oznacza metyl. [0050] Aby dodatkowo zilustrować wynalazek, bez ograniczania, następujące wykonanie R 13 wchodzi w zakres wynalazku, zwłaszcza dla związków według wynalazku w postaci wolnej zasady lub soli: R 13 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru i C 1-6 -alkil; R 13 oznacza atom wodoru; R 13 oznacza C 1-6 -alkil, taki jak metyl. [0051] Powyższe wykonania odnoszą się do związków według wynalazku o wzorze I [0052] W szczególności, niniejszy wynalazek dotyczy związku o wzorze ogólnym I, w którym atom siarki jest przyłączony do indolu, jak wskazano poniżej we wzorach IA do IF: 11

13 i w którym znaczenie R 1 -R 13 jest takie jak zdefiniowano w niniejszym opisie, w szczególności, w którym - R 1 -R 2 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, C 1-6 -alk(en/in)yl (np. metyl), C cykloalk(en)yl, C 3-8 -cykloalkilo-c 1-6 -alkil, lub R 1 i R 2 razem z atomem azotu tworzą 4-7 członowy pierścień zawierający zero lub jedno wiązanie podwójne, przy czym ewentualnie pierścień ten oprócz atomu azotu zawiera jeden kolejny heteroatom wybrany spośród atomu azotu, tlenu lub siarki; - R 3 -R 12 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, halogen (np. atom fluoru lub chloru), grupę cyjanową, grupę nitrową, C 1-6 -alk(en/in)yl (np. C 1-6 -alkil, taki jak metyl), C 3-8 -cykloalk(en)yl (np. C 3-8-cykloalkil), C 3-8 -cykloalk(en)ylo-c 1-6 -alk(en/in)yl (np. C 3-8 -cykloalkilo-c 1-6 -alkil), grupę aminową, grupę C 1-6 -alk(en/in)yloaminową (np. grupę C 1-6 -alkiloaminową), grupę di-(c 1-6 -alk(en/in)ylo)aminową (np. grupę di-(c 1-6 -alkilo)aminową), C 1-6 -alk(en/in)ylokarbonyl (np. C 1-6 -alkilokarbonyl), aminokarbonyl, C alk(en/in)yloaminokarbonyl (np. C 1-6 -alkiloaminokarbonyl), di-(c 1-6 -alk(en)ylo)aminokarbonyl (np. di-(c alkilo)aminokarbonyl)), hydroksyl, C 1-6 -alk(en/in)yloksyl (np. C 1-6 -alkoksyl; taki jak metoksyl), grupę C alk(en/in)ylotio (np. grupę C 1-6 -alkilotio, taką jak grupa metylotio), halogeno-c 1-6 -alk(en/in)yl (np., halogeno-c 1-6 -alkil, taki jak trifluorometyl), halogeno-c 1-6 -alk(en/in)ylosulfonyl (np. trifluorometylosulfonyl), halogeno-c 1-6 -alk(en/in)ylosulfanyl (np. trifluorometylosulfanyl), i C 1-6 -alk(en/in)ylosulfonyl (np. C 1-6 -alkilosulfonyl); 12

14 - R 13 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru i C 1-6 -alkil (taki jak metyl); w postaci wolnej zasady lub soli. [0053] Korzystne wykonanie dotyczy związków według wynalazku o wzorze IA. Każde z powyższych wykonań odnosi się również do związków według wynalazku o wzorze IA pod warunkiem, że R 12 nie istnieje w związkach o wzorze ogólnym IA. [0054] Inne wykonanie dotyczy związków według wynalazku, które nie są przedstawione wzorem IA. [0055] Kolejne wykonanie dotyczy związków według wynalazku o wzorze IB. Każde z powyższych wykonań odnosi się do również do związków według wynalazku o wzorze IB pod warunkiem, że R 7 nie istnieje w związkach o wzorze ogólnym IB. [0056] Inne wykonanie dotyczy związków według wynalazku, które nie są przedstawione wzorem IB. [0057] Kolejne wykonanie dotyczy związków według wynalazku o wzorze IC. Każde z powyższych wykonań odnosi się również do związków według wynalazku o wzorze IC pod warunkiem, że R 8 nie istnieje w związkach o wzorze ogólnym IC. [0058] Inne wykonanie dotyczy związków według wynalazku, które nie są przedstawione wzorem IC. [0059] Kolejne wykonanie dotyczy związków według wynalazku o wzorze ID. Każde z powyższych wykonań odnosi się również do związków według wynalazku o wzorze ID pod warunkiem, że R 9 nie istnieje w związkach o wzorze ogólnym ID. [0060] Inne wykonanie dotyczy związków według wynalazku, które nie są przedstawione wzorem ID. [0061] Kolejne wykonanie dotyczy związków według wynalazku o wzorze IE. Każde z powyższych wykonań odnosi się również do związków według wynalazku o wzorze IE pod warunkiem, że R 10 nie istnieje w związkach o wzorze ogólnym IE. [0062] Inne wykonanie dotyczy związków według wynalazku, które nie są przedstawione wzorem IE. [0063] Kolejne wykonanie dotyczy związków według wynalazku o wzorze IF. Każde z powyższych wykonań odnosi się również do związków według wynalazku o wzorze IF pod warunkiem, że R 11 nie istnieje w związkach o wzorze ogólnym IF. [0064] Inne wykonanie dotyczy związków według wynalazku, które nie są przedstawione wzorem IF. [0065] Aby dodatkowo zilustrować wynalazek, bez ograniczania, następujące wykonania odnosżące się do związków według wynalazku o wzorze IA wchodzą w zakres wynalazku, zwłaszcza dla związków według wynalazku w postaci wolnej zasady lub soli: R 8 -R 11 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, halogen, grupę cyjanową, C 1-6 -alkil, C cykloalkil C 3-8 -cykloalkil-c 1-6 -alkil, grupę aminową, grupę C 1-6 -alkiloaminową, grupę di-(c 1-6 -alkil)aminową, C 1-6 -alkilokarbonyl, aminokarbonyl, C 1-6 -alkiloaminokarbonyl, di-(c 1-6 -alkiloamino)karbonyl, hydroksyl, C ksyl, grupę C 1-6 -alkilotio, halogeno-c 1-6 -alkil, halogeno-c 1-6 -alkilosulfonyl, halogeno-c 1-6 -alkilosulfanyl i C alkilosulfonyl; R 8 -R 11 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, halogen, grupę cyjanową, metyl, hydroksyl, metoksyl i trifluorometyl; R 8 -R 11 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, halogen, metyl i metoksyl; R 8 -R 11 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, atom fluoru, atom chloru, metyl i metoksyl. W zakres wynalazku wchodzą wykonania, w których ograniczona liczba R 8 -R 11 ma znaczenie inne niż atom wodoru, przykładowo: 13

15 tylko jeden spośród R 8 -R 11 ma znaczenie inne niż atom wodoru i korzystnie jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, atom fluoru, atom chloru, metyl i metoksyl, podczas gdy pozostałe R 8 -R 11 oznaczają atom wodoru; dwa spośród R 8-11 mają znaczenie inne niż atom wodoru i korzystnie są wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, atom fluoru, atom chloru, metyl i metoksyl, podczas gdy dwa spośród R 8-11 oznaczają atom wodoru. [0066] Aby dodatkowo zilustrować wynalazek, bez ograniczania, następujące wykonania dotyczące wzoru IA wchodzą w zakres wynalazku, zwłaszcza dla związków według wynalazku w postaci wolnej zasady lub soli: R 8 jest wybrany z grupy obejmującej halogen (korzystnie atom fluoru lub chloru), metyl i metoksyl, a R 7 i R 9-11 oznaczają atom wodoru; R 9 jest wybrany z grupy obejmującej halogen (korzystnie atom fluoru lub chloru), metyl i metoksyl, a R 7, R 8 i R oznaczają atom wodoru. [0067] Aby dodatkowo zilustrować wynalazek, bez ograniczania, następujące wykonania dotyczące wzoru IA wchodzą w zakres wynalazku, zwłaszcza dla związków według wynalazku w postaci wolnej zasady lub soli: tylko jeden spośród R 8-11 ma znaczenie inne niż atom wodoru i jest wybrany z grupy obejmującej halogen (np. atom fluoru lub chloru), metyl, metoksyl, hydroksyl i grupę cyjanową. [0068] Aby dodatkowo zilustrować wynalazek, bez ograniczania, następujące wykonania dotyczące wzoru IA wchodzą w zakres wynalazku, zwłaszcza dla związków według wynalazku w postaci wolnej zasady lub soli: R 8 oznacza hydroksyl; R 8 oznacza metoksyl; R 8 oznacza metyl; R 8 oznacza grupę cyjanową; R 8 oznacza atom chloru; R 8 oznacza atom fluoru; w korzystnym wykonaniu, pozostałe R 8 do R 11 oznaczają atom wodoru. [0069] Aby dodatkowo zilustrować wynalazek, bez ograniczania, następujące wykonania dotyczące wzoru IA wchodzą w zakres wynalazku, zwłaszcza dla związków według wynalazku w postaci wolnej zasady lub soli: R 9 oznacza atom fluoru; R 9 oznacza atom chloru; R 9 oznacza atom bromu; R 9 oznacza atom jodu; R 9 oznacza metoksyl; R 9 oznacza metyl; R 9 oznacza hydroksyl; w korzystnym wykonaniu, pozostałe R 8 do R 11 oznaczają atom wodoru. [0070] Aby dodatkowo zilustrować wynalazek, bez ograniczania, następujące wykonania dotyczące wzoru IA wchodzą w zakres wynalazku, zwłaszcza dla związków według wynalazku w postaci wolnej zasady lub soli: R 11 oznacza metyl; R 11 oznacza etyl; R 11 oznacza metoksyl; R 11 oznacza atom chloru; R 11 oznacza atom fluoru; w korzystnym wykonaniu, pozostałe R 8 do R 11 oznaczają atom wodoru. 14

16 [0071] Aby dodatkowo zilustrować wynalazek, bez ograniczania, następujące wykonania wzoru IA wchodzą w zakres wynalazku, zwłaszcza dla związków według wynalazku w postaci wolnej zasady lub soli: R 10 i R 11 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej, metyl, atom fluoru i atom chloru. [0072] Aby dodatkowo zilustrować wynalazek, bez ograniczania, następujące wykonania R 13 wchodzą w zakres wynalazku, zwłaszcza dla związków według wynalazku w postaci wolnej zasady lub soli: R 13 oznacza atom wodoru; R 13 oznacza C 1-6 -alkil; R 13 oznacza C 1-4 -alkil; R 13 oznacza metyl. [0073] Jedno z wykonań dotyczy związków o wzorze IA, w którym R 13 oznacza atom wodoru lub C 1-6 -alkil, przykładowo C 1-4 -alkil, taki jak metyl i w którym znaczenie R 1 -R 11 jest takie jak zdefiniowano w niniejszym opisie. [0074] Aby dodatkowo zilustrować wynalazek, bez ograniczania, następujące wykonanie wchodzi w zakres wynalazku, zwłaszcza dla związków według wynalazku w postaci wolnej zasady lub soli: związek przedstawiony jest wzorem IA, w którym R 1 oznacza atom wodoru, R 2 oznacza atom wodoru lub C 1-6 -alkil, korzystnie C 1-4 -alkil, taki jak metyl, R 3 -R 6 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, metyl i halogen, np. atom chloru lub fluoru, R 7 oznacza atom wodoru lub metyl, R 8-11 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, metyl, metoksyl i halogen, np. atom chloru lub fluoru, a R 13 oznacza atom wodoru i w którym najwyżej jeden lub dwa spośród R 8 -R 11 mają znaczenie inne niż atom wodoru i najwyżej jeden lub dwa spośród R 3 -R 6 mają znaczenie inne niż atom wodoru. [0075] W kolejnym wykonaniu, związek według wynalazku jest wybrany z następującej listy: Nr związku Nazwa związku 1 [2-(1H-indol-3-ilosulfanylo)benzylo]dimetyloamina 2 [2-(5-cyjano-1H-indol-3-ilosulfanylo)benzylo]dimetyloamina 3 [2-(4-fluoro-1H-indol-3-ilosulfanylo)benzylo]dimetyloamina 4 [2-(4-chloro-1H-indol-3-ilosulfanylo)benzylo]dimetyloamina 5 [2-(5-fluoro-1H-indol-3-ilosulfanylo)benzylo]dimetyloamina 6 [2-(5-chloro-1H-indol-3-ilosulfanylo)benzylo]dimetyloamina 7 Dimetylo-[2-(7-metylo-1H-indol-3-ilosulfanylo)benzylo]-amina 8 [2-(7-metoksy-1H-indol-3-ilosulfanylo)benzylo]dimetyloamina 12 Dimetylo-[2-(2-metylo-1H-indol-3-ilosulfanylo)benzylo]-amina 14 [2-(4-cyjano-1H-indol-3-ilosulfanylo)benzylo]dimetyloamina 15 Dimetylo-[2-(1-metylo-1H-indol-3-ilosulfanylo)benzylo]amina 16 Dimetylo-[2-(4-metylo-1H-indol-3-ilosulfanylo)benzylo]amina 17 [2-(4-hydroksy-1H-indol-3-ilosulfanylo)-benzylo]metyloamina 19 [2-(7-chloro-1H-indol-3-ilosulfanylo)benzylo]dimetyloamina 21 [2-(4-metoksy-1H-indol-3-ilosulfanylo)benzylo]dimetyloamina 22 [2-(1H-indol-3-ilosulfanylo)benzylo]metyloamina 24 [2-(5-fluoro-1H-indol-3-ilosulfanylo)benzylo]metyloamina 15

17 (ciąg dalszy) Nr związku Nazwa związku 25 Metylo-[2-(4-metylo-1H-indol-3-ilosulfanylo)benzylo]amina 26 [2-(4-chloro-1H-indol-3-ilosulfanylo)benzylo]metyloamina 27 Metylo-[2-(2-metylo-1H-indol-3-ilosulfanylo)benzylo]amina 28 [2-(5-fluoro-2-metylo-1H-indol-3-ilosulfanylo)-benzylo]metyloamina 29 Metylo-[2-(5-metylo-1H-indol-3-ilosulfanylo)benzylo]amina 30 Metylo-[2-(7-metylo-1H-indol-3-ilosulfanylo)benzylo]amina 31 [2-(4-fluoro-1H-indol-3-ilosulfanylo)benzylo]metyloamina 32 [2-(7-etylo-1H-indol-3-ilosulfanylo)benzylo]metyloamina 34 [2-(5-chloro-1H-indol-3-ilosulfanylo)benzylo]metyloamina 36 [2-(5-metoksy-4-metylo-1H-indol-3-ilosulfanylo)-benzylo]metyloamina 40 (2-(4,7-dimetoksy-1H-indol-3-ilosulfanylo)-benzylo]metyloamina 41 [2-(5-metoksy-1H-indol-3-ilosulfanylo)benzylo]metyloamina 42 [2-(4-metoksy-1H-indol-3-ilosulfanylo)benzylo]metyloamina 43 [2-(5-bromo-1H-indol-3-ilosulfanylo)-benzylo]metyloamina 44 [2-(7-metoksy-1H-indol-3-ilosulfanylo)benzylo]metyloamina 45 [5-chloro-2-(1H-indol-3-ilosulfanylo)-benzylo]metyloamina 47 [2-(5-hydroksy-1H-indol-3-ilosulfanylo)-benzylo]metyloamina 48 [2-(4-bromo-1H-indol-3-ilosulfanylo)-benzylo]metyloamina 49 [2-(7-chloro-1H-indol-3-ilosulfanylo)-benzylo]metyloamina 50 [2-(5-jodo-1H-indol-3-ilosulfanylo)-benzylo]metyloamina 52 [2-(1H-indol-3-ilosulfanylo)-5-metylo-benzylo]metyloamina 53 Metylo-[2-(3-metylo-1H-indol-2-ilosulfanylo)-benzylo]amina 55 [5-fluoro-2-(3-metylo-1H-indol-2-ilosulfanylo)-benzylo]-metylo-amina 56 [5-fluoro-2-(4-fluoro-1H-indol-3-ilosulfanylo)-benzylo]-metylo-amina 57 [2-(4-chloro-1H-indol-3-ilosulfanylo)-5-fluoro-benzylo]-metylo-amina 58 [2-(7-chloro-1H-indol-3-ilosulfanylo)-5-fluoro-benzylo]-metylo-amina 60 [5-fluoro-2-(7-metoksy-1H-indol-3-ilosulfanylo)-benzylo]-metylo-amina 61 [2-(4-bromo-1H-indol-3-ilosulfanylo)-5-fluoro-benzylo]-metylo-amina 62 3-(4-fluoro-2-metyloaminometylo-fenylosulfanylo)-2-metylo-1H-indol-4-ol 64 [5-fluoro-2-(5-fluoro-1H-indol-3-ilosulfanylo)-benzylo]-metylo-amina 65 [5-fluoro-2-(4-metoksy-1H-indol-3-ilosulfanylo)-benzylo]-metylo-amina 67 [2-(5-chloro-1H-indol-3-ilosulfanylo)-5-fluoro-benzylo]-metylo-amina 69 [5-fluoro-2-(5-metoksy-4-metylo-1H-indol-3-ilosulfanylo)-benzylo]-metylo-amina 70 [2-(5-bromo-1H-indol-3-ilosulfanylo)-5-fluoro-benzylo]-metylo-amina 71 [5-fluoro-2-(5-metoksy-1H-indol-3-ilosulfanylo)-benzylo]-metylo-amina 75 [5-fluoro-2-(2-metylo-1H-indol-3-ilosulfanylo)-benzylo]-metylo-amina 76 [5-fluoro-2-(5-metylo-1H-indol-3-ilosulfanylo)-benzylo]-metylo-amina 77 [5-fluoro-2-(4-metylo-1H-indol-3-ilosulfanylo)-benzylo]-metylo-amina 16

18 (ciąg dalszy) Nr związku Nazwa związku 78 [5-fluoro-2-(7-metylo-1H-indol-3-ilosulfanylo)-benzylo]-metylo-amina 79 [5-fluoro-2-(1-metylo-1H-indol-3-ilosulfanylo)-benzylo]-metylo-amina 80 [5-fluoro-2-(5-fluoro-2-metylo-1H-indol-3-ilosulfanylo)-benzylo]-metylo-amina 81 [5-chloro-2-(5-fluoro-1H-indol-3-ilosulfanylo)-benzylo]-metylo-amina 82 [5-chloro-2-(5-metoksy-1H-indol-3-ilosulfanylo)-benzylo]-metylo-amina 83 [5-chloro-2-(7-metylo-1H-indol-3-ilosulfanylo)-benzylo]-metylo-amina 84 [5-chloro-2-(1-metylo-1H-indol-3-ilosulfanylo)-benzylo]-metylo-amina 85 [5-chloro-2-(4-metoksy-1H-indol-3-ilosulfanylo)-benzylo]-metylo-amina 86 [5-chloro-2-(7-metoksy-1H-indol-3-ilosulfanylo)-benzylo]-metylo-amina 88 [5-chloro-2-(5-fluoro-2-metylo-1H-indol-3-ilosulfanylo)-benzylo]-metylo-amina 89 [2-(5-fluoro-2-metylo-1H-indol-3-ilosulfanylo)-5-metylo-benzylo]-metylo-amina 90 Metylo-[5-metylo-2-(4-metylo-1H-indol-3-ilosulfanylo)-benzylo]-amina 91 [2-(7-etylo-1H-indol-3-ilosulfanylo)-5-metylo-benzylo]-metylo-amina 93 Metylo-[5-metylo-2-(2-metylo-1H-indol-3-ilosulfanylo)-benzylo]-amina 94 [2-(4-metoksy-1H-indol-3-ilosulfanylo)-5-metylo-benzylo]-metylo-amina 97 [2-(4-fluoro-1H-indol-3-ilosulfanylo)-5-metylo-benzylo]-metylo-amina 99 [5-chloro-2-(5-metylo-1H-indol-3-ilosulfanylo)-benzylo]-metylo-amina 101 [2-(5-chloro-1H-indol-3-ilosulfanylo)-5-metylo-benzylo]-metylo-amina fluoro-3-(2-piperydyn-1-ylometylo-fenylosulfanylo)-1H-indol fluoro-3-(2-morfolin-4-ylometylo-fenylosulfanylo)-1H-indol fluoro-3-(2-pirolidyn-1-ylometylo-fenylosulfanylo)-1H-indol 106 [4-chloro-2-(2-metylo-1H-indol-3-ilosulfanylo)-benzylo]-metylo-amina 107 [4-chloro-2-(5-metylo-1H-indol-3-ilosulfanylo)-benzylo]-metylo-amina 108 [4-chloro-2-(7-metylo-1H-indol-3-ilosulfanylo)-benzylo]-metylo-amina 109 [4-chloro-2-(4-metylo-1H-indol-3-ilosulfanylo)-benzylo]-metylo-amina 110 [4-chloro-2-(5-fluoro-1H-indol-3-ilosulfanylo)-benzylo]-metylo-amina 112 [4-chloro-2-(4-fluoro-1H-indol-3-ilosulfanylo)-benzylo]-metylo-amina 113 [4-chloro-2-(7-fluoro-1H-indol-3-ilosulfanylo)-benzylo]-metylo-amina 114 [4-chloro-2-(7-etylo-1H-indol-3-ilosulfanylo)-benzylo]-metylo-amina 115 [4-chloro-2-(5-metoksy-4-metylo-1H-indol-3-ilosulfanylo)-benzylo]-metylo-amina 116 [4-chloro-2-(5-metoksy-1H-indol-3-ilosulfanylo)-benzylo]-metylo-amina 118 [4-chloro-2-(7-metoksy-1H-indol-3-ilosulfanylo)-benzylo]-metylo-amina 119 [4-chloro-2-(4-metoksy-1H-indol-3-ilosulfanylo)-benzylo]-metylo-amina 120 [4-chloro-2-(5-chloro-1H-indol-3-ilosulfanylo)-benzylo]-metylo-amina 122 [4-chloro-2-(4-chloro-1H-indol-3-ilosulfanylo)-benzylo]-metylo-amina 123 [4-chloro-2-(7-chloro-1H-indol-3-ilosulfanylo)-benzylo]-metylo-amina 17

19 (ciąg dalszy) Nr związku Nazwa związku 124 [4-chloro-2-(1H-indol-3-ilosulfanylo)-benzylo]-metylo-amina 125 [4-chloro-2-(1-metylo-1H-indol-3-ilosulfanylo)-benzylo]-metylo-amina 126 [4-chloro-2-(3-metylo-1H-indol-2-ilosulfanylo)-benzylo]-metylo-amina 127 [4-chloro-2-(5-fluoro-2-metylo-1H-indol-3-ilosulfanylo)-benzylo]-metylo-amina (5-fluoro-1H-indol-3-ilosulfanylo)-benzyloamina 129 [2-(5-fluoro-4-metoksy-1H-indol-3-ilosulfanylo)-benzylo]-metylo-amina 130 [2-(4,5-difluoro-1H-indol-3-ilosulfanylo)-benzylo]-metylo-amina (2-metyloaminometylo-fenylosulfanylo)-1H-indol-4-ol 136 [2-(4-chloro-1H-indol-3-ilosulfanylo)-5-metylo-benzylo]-metylo-amina 137 [2-(1H-indol-5-ilosulfanylo)-benzylo]-metylo-amina 138 [2-(1H-indol-4-ilosulfanylo)-benzylo]-metylo-amina 139 [2-(1H-indol-6-ilosulfanylo)-benzylo]-metylo-amina 140 [2-(1H-indol-7-ilosulfanylo)-benzylo]-metylo-amina w postaci wolnej zasady lub soli, takiej jak farmaceutycznie dopuszczalna sól. [0076] Nieograniczający aspekt wynalazku dotyczy związków według poniższych wykonań 1-87: 1. Związek o wzorze ogólnym IA do IF: 18

20 w których to wzorach: - R 1 -R 2 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, C 1-6 -alk(en/in)yl, C 3-8 -cykloalk(en)yl i C 3-8 -cykloalk(en)ylo-c 1-6 -alk(en/in)yl; lub R 1 i R 2 razem z atomem azotu tworzą 4-7 członowy pierścień zawierający zero lub jedno wiązanie podwójne, przy czym ewentualnie pierścień ten oprócz atomu azotu zawiera jeden kolejny heteroatom wybrany spośród atomu azotu, tlenu lub siarki; - R 3 -R 12 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, halogen, grupę cyjanową, grupę nitrową, C 1-6 -alk(en/in)yl, C 3-8 -cykloalk(en)yl, C 3-8 -cykloalk(en)ylo-c 1-6 -alk(en/in)yl, grupę aminową, grupę C 1-6 -alk(en/in)yloaminową, grupę di-(c 1-6 -alk(en/in)yl)aminową, C 1-6 -alk(en/in)ylokarbonyl, aminokarbonyl, C 1-6 -alk(en/in)ylaminokarbonyl, di-(c 1-6 -alk(en)ylo)aminokarbonyl, hydroksyl, C alk(en/in)yloksyl, grupę C 1-6 -alk(en/in)ylotio, halogeno-c 1-6 -alk(en/in)yl, halogeno-c alk(en/in)ylosulfonyl, halogeno-c 1-6 -alk(en/in)ylosulfanyl i C 1-6 -alk(en/in)ylosulfonyl; - R 13 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru i C 1-6 -alkil; - pod warunkem, że R 10 jest inny niż halogen, grupa cyjanowa, C 1-6 alk(en/in)yl, hydroksyl, C 1-6alk(en/in)yloksyl i halogenoc 1-6 alk(en/in)yl; lub jego sól. 19

21 2. Związek według wykonania 1, w którym R 1 -R 2 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, C 1-6 -alk(en/in)yl, C 3-8 -cykloalk(en)yl i C 3-8 -cykloalk(en)ylo-c 1-6 -alk(en/in)yl; lub jego sól. 3. Związek według wykonania 1, w którym R 1 -R 2 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru i C 1-6 -alkil; lub jego sól. 4. Związek według wykonania 1, w którym R 1 oznacza atom wodoru i R 2 oznacza metyl; lub jego sól. 5. Związek według wykonania 1, w którym R 1 i R 2 oznaczają metyl; lub jego sól. 6. Związek według wykonania 1, w którym R 1 i R 2 oznaczają atom wodoru; lub jego sól. 7. Związek według wykonania 1, w którym R 1 i R 2 razem z atomem azotu tworzą 4-7 członowy pierścień zawierający zero lub jedno wiązanie podwójne, przy czym ewentualnie pierścień ten oprócz atomu azotu zawiera jeden kolejny heteroatom wybrany spośród atomu azotu, tlenu lub siarki; lub jego sól. 8. Związek według wykonania 1, w którym R 1 i R 2 razem z atomem azotu tworzą pierścień wybrany z grupy obejmującej azetydynę, pirolidynę, piperydynę, piperazynę, homopiperazynę lub morfolinę; lub jego sól. 9. Związek według dowolnego z wykonań 1-8, w którym R 3 -R 12 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, halogen, grupę cyjanową, C 1-6 -alkil, C 3-8 -cykloalkil, C 3-8 -cykloalkil-c 1-6 -alkil, grupę aminową, grupę C 1-6 -alkiloaminową, grupę di-(c 1-6 -alkil)aminową, C 1-6 -alkilokarbonyl, aminokarbonyl, C alkiloaminokarbonyl, di-(c 1-6 -alkilamino)karbonyl, hydroksyl, C 1-6 -alkoksyl, grupę C 1-6 -alkilotio, halogeno-c alkil, halogeno-c 1-6 -alkilosulfonyl, halogeno-c 1-6 -alkilosulfanyl i C 1-6 -alkilosulfonyl; lub jego sól. 10. Związek według dowolnego z wykonań 1-8, w którym R 3 -R 6 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, halogen, grupę cyjanową, grupę nitrową, C 1-6 -alk(en/in)yl, C 3-8 -cykloalk(en)yl, C 3-8 -cykloalk(en)ylo-c 1-6 -alk(en/in)yl, grupę aminową, grupę C 1-6 -alk(en/in)yloaminową, grupę di-(c 1-6 -alk(en/in)ylo)- aminową, C 1-6 -alk(en/in)ylokarbonyl, aminokarbonyl, C 1-6 -alk(en/in)ylaminokarbonyl, di-(c 1-6 -alk(en)ylo)aminokarbonyl, hydroksyl, C 1-6 -alk(en/in)yloksyl, grupę C 1-6 -alk(en/in)ylotio, halogeno-c 1-6 -alk(en/in)yl, halogeno- C 1-6 -alk(en/in)ylosulfonyl, halogeno-c 1-6 -alk(en/in)ylosulfanyl i C 1-6 -alk(en/in)ylosulfonyl; lub jego sól. 11. Związek według dowolnego z wykonań 1-8, w którym R 3 -R 6 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, halogen, grupę cyjanową, C 1-6 -alkil, C 3-8 -cykloalkil, C 3-8 -cykloalkil-c 1-6 -alkil, grupę aminową, grupę C 1-6 -alkiloaminową, grupę di-(c 1-6 -alkil)aminową, C 1-6 -alkilokarbonyl, aminokarbonyl, C 1-6 -alkiloaminokarbonyl, di-(c 1-6 -alkilamino)karbonyl, hydroksyl, C 1-6 -alkoksyl, grupę C 1-6 -alkilotio, halogeno-c 1-6 -alkil, halogeno-c 1-6 -alkilosulfonyl, halogeno-c 1-6 -alkilosulfanyl i C 1-6 -alkilosulfonyl; lub jego sól. 12. Związek według dowolnego z wykonań 1-8, w którym R 3 -R 6 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, halogen, C 1-6 -alkiloksyl i C 1-6 -alkil; lub jego sól. 13. Związek według dowolnego z wykonań 1-8, w którym R 3 -R 6 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, halogen, metoksyl i metyl; lub jego sól. 14. Związek według dowolnego z wykonań 1-13, w którym tylko jeden lub dwa spośród R 3 -R 6 mają znaczenie inne niż atom wodoru. 15. Związek według dowolnego z wykonań 1-13, w którym tylko jeden spośród R 3 -R 6 ma znaczenie inne niż atom wodoru; lub jego sól. 16. Związek według dowolnego z wykonań 1-9, w którym trzy spośród R 3 -R 6 oznaczają atom wodoru i jeden spośród R 3 -R 6 oznacza halogen; lub jego sól. 17. Związek według dowolnego z wykonań 1-9, w którym trzy spośród R 3 -R 6 oznaczają atom wodoru i jeden spośród R 3 -R 6 oznacza metyl; lub jego sól. 20