(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/GB99/01669

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) (21) Numer zgłoszenia: (22) Data zgłoszenia: (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/GB99/01669 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: , WO99/62506 PCT Gazette nr 49/99 (13) B1 (51) Int.Cl. C07C 317/40 ( ) C07C 317/42 ( ) C07C 323/65 ( ) C07D 207/27 ( ) C07D 213/89 ( ) C07D 295/08 ( ) A61K 31/167 ( ) A61K 31/4015 ( ) A61K 31/44 ( ) A61P 9/08 ( ) A61P 9/10 ( ) A61P 3/10 ( ) A61P 21/00 ( ) A61P 25/28 ( ) (54) Zastosowanie związków do wytwarzania leków, nowe związki, sposoby ich wytwarzania oraz zawierające je kompozycje (30) Pierwszeństwo: ,GB, (43) Zgłoszenie ogłoszono: BUP 23/01 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: WUP 06/08 (73) Uprawniony z patentu: ASTRAZENECA AB,Södertälje,SE (72) Twórca(y) wynalazku: Roger John Butlin,Macclesfield,GB Thorsten Nowak,Macclesfield,GB Jeremy Nicholas Burrows,Macclesfield,GB Michael Howard Block,Macclesfield,GB (74) Pełnomocnik: Krzysztof Kiciak, PATPOL Sp. z o.o. (57) 1. Zastosowanie związków o wzorze (I): PL B1 w którym: pierścień C oznacza, jak zdefiniowano w (a) lub (b); R 1 oznacza, jak zdefiniowano w (c) lub (d); n oznacza 1 lub 2; R 2 i R 3 oznaczają, jak zdefiniowano w (e) lub (f); A-B oznacza, jak zdefiniowano w (g) lub (h) i R 4 oznacza, jak zdefiniowano w (i) lub (j) gdzie Związek o wzorze (I ' ): w którym: n oznacza 1 lub 2; R a oznacza atom chloru, fluoru, bromu, grupę nitrową lub metoksylową; R b oznacza grupę C 1-6 alkilową ewentualnie podstawioną przez jedną lub więcej grup wybranych z grupy obejmującej grupę hydroksylową, aminową, atom chlorowca, grupę C 1-4 alkoksykarbonylową, karboksylową lub

2 2 PL B1 Opis wynalazku Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związków do wytwarzania leków, nowe związki, sposoby ich wytwarzania oraz zawierające je kompozycje. Opisane związki mają zdolność do podwyższania aktywności dehydrogenazy pirogronianowej (PDH) u zwierząt ciepłokrwistych, takich jak ludzie. W tkankach trifosforan adenozyny (ATP) dostarcza energię do syntezy złożonych cząsteczek, a w mięśniach do skurczów. ATP powstaje wskutek rozkładu bogatych w energię substratów, takich jak glukoza albo wolne kwasy tłuszczowe o długim łańcuchu. W tkankach utleniających, takich jak mięśnie, większość ATP powstaje z acetylo-coa, który rozpoczyna cykl kwasu cytrynowego, a więc dostarczanie acetylo-coa jest krytycznym czynnikiem determinującym wytwarzanie ATP w tkankach utleniających. Acetylo-CoA wytwarza się albo drogą β-utleniania kwasów tłuszczowych albo jako wynik metabolizmu glukozy ścieżką glikolityczną. Kluczowym enzymem regulującym w kontrolowaniu stopnia tworzenia acetylo-coa z glukozy jest PDH, która katalizuje utlenianie pirogronianu do acetylo-coa i dwutlenku węgla z równoczesną redukcją nikotynamidoadenino-dinukleotydu (NAD) do NADH. W stanach chorobowych, takich jak cukrzyca nie insulinozależna (NIDDM) i insulino-zależna (IDDM), utlenianie lipidów podwyższa się z równoczesnym zmniejszaniem zużycia glukozy, co przyczynia się do hiperglikemii. Zmniejszone zużycie glukozy w IDDM oraz NIDDM jest związane ze zmniejszoną aktywnością PDH. Dodatkowo dalszą konsekwencją zmniejszonej aktywności PDH może być to, że wzrost stężenia pirogronianu powoduje zwiększoną dostępność mleczanu jako substratu w wątrobowej glukoneogenezie. Należało oczekiwać, że wzrost aktywności PDH może podwyższać szybkość utleniania glukozy i w związku z tym ogólne zużycie glukozy, dodatkowo do zmniejszania wydzielania wątrobowej glukozy. Innym czynnikiem sprzyjającym cukrzycy jest nieprawidłowe wydzielanie insuliny, które jest związane ze zmniejszoną aktywnością PDH w β-komórkach trzustki (w cukrzycowym modelu genetycznym gryzoni, Zhou i inni (1996) Diabetes 45: ). Utlenianie glukozy daje więcej cząsteczek ATP na mol tlenu niż utlenianie kwasów tłuszczowych. W warunkach, w których zapotrzebowanie na energię może przewyższać dostarczanie energii, jak w przypadku niedokrwienia mięśnia sercowego, chromania przestankowego, niedokrwienia mózgu i reperfuzji (Zaidan i inni, 1998, J. Neurochem. 70: ), oczekuje się, że przesuwanie równowagi zużycia substratów na korzyść metabolizmu glukozy przez podwyższanie aktywności PDH może polepszać zdolność do utrzymywania poziomu ATP i w związku z tym jego działania. Oczekuje się również, że czynnik, który jest zdolny do podwyższania aktywności PDH, będzie też korzystny w leczeniu stanów, w których ujawnia się nadmiar krążącego kwasu mlekowego, jak w niektórych przypadkach posocznicy. Stwierdzono, że kwas dichlorooctowy (DCA), który podwyższa aktywność PDH po ostrym podawaniu zwierzętom (Vary i inni, 1988, Circ. Shock, 24: 3-18), wykazuje przewidywane działanie w zmniejszaniu glikemii (Stacpoole i inni, 1978, N. Engl. J. Med. 298: ) oraz w leczeniu niedokrwienia mięśnia sercowego (Bersin i Stacpoole 1997, American Heart Journal, 134: ) i acydemii mleczanowej (Stacpoole i inni, 1983, N. Engl. J. Med. 309: ). PDH jest intramitochondrialnym kompleksem multienzymowym składającym się z wielokrotnych kopii poszczególnych podjednostek obejmujących trzy aktywne enzymy E1, E2 i E3, niezbędne do przeprowadzenia konwersji pirogronianu w acetylo-coa (Patek i Roche, 1990, FASEB J., 4: ). E1 katalizuje nieodwracalne usuwanie CO 2 z pirogronianu; E2 tworzy acetylo-coa, a E3 redukuje NAD do NADH. Z kompleksem związane są dwa dodatkowe aktywne enzymy: specyficzna kinaza, która jest zdolna do fosforylowania E1 przy trzech resztach seryny, oraz luźno związana specyficzna fosfataza, która odwraca fosforylowanie. Fosforylowanie jednej z trzech reszt seryny czyni E1 nieaktywnym. Ilość PDH w stanie aktywnym (defosforylowanym) jest określana za pomocą równowagi pomiędzy czynnością kinazy i fosfatazy. Czynność kinazy może być regulowana in vivo za pomocą względnych stężeń metabolicznych substratów, takich jak NAD/NADH, CoA/acetylo-CoA i difosforan adeniny (ADP)/ATP, jak również przez dostępność samego pirogronianu. Europejski opublikowany opis patentowy nr dotyczy związków, które są zdolne do rozluźniania mięśni gładkich pęcherza moczowego i które można stosować do leczenia nietrzymania moczu. Nieoczekiwanie stwierdzono, że związki zawierające grupę sulfonamidową ujawnione w niniejszym wynalazku są bardzo skuteczne w podwyższaniu aktywności PDH, która to właściwość nie została ujawniona w opisie EP Wynalazek opiera się na nieoczekiwanym stwierdzeniu,

3 PL B1 3 że niektóre związki podwyższają aktywność PDH, która to właściwość jest cenna dla leczenia stanów chorobowych związanych z zaburzeniami zużytkowania glukozy, takimi jak cukrzyca, otyłość (Curto i inni, 1997, Int. J. Obes. 21: ) i acydemia mleczanowa. Ponadto oczekuje się, że związki te będą nadawały się do stosowania w chorobach, w których ograniczone jest dostarczanie do tkanek substratów bogatych w energię, jak choroby naczyń obwodowych (włącznie z chromaniem przestankowym), niewydolność serca i niektóre miopatie sercowe, osłabienie mięśni, hiperlipidemie i stwardnienie tętnic (Stacpoole i inni, 1978, N. Engl. J. Med. 298: ). Związek, który aktywuje PDH, może być również użyteczny w leczeniu choroby Alzheimera (AD) (J. Neural Transm. (1998) 105: ). W jednym z aspektów przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie związków o wzorze (I): w którym: pierścień C oznacza, jak zdefiniowano w (a) lub (b); R 1 oznacza, jak zdefiniowano w (c) lub (d); n oznacza 1 lub 2; R 2 i R 3 oznaczają, jak zdefiniowano w (e) lub (f); A-B oznacza, jak zdefiniowano w (g) lub (h) i R 4 oznacza, jak zdefiniowano w (i) lub (j) gdzie (a) pierścień C oznacza grupę fenylową lub heteroarylową połączoną przez atom węgla, wybraną z grupy obejmującej grupę pirydylową, pirazynylową, pirymidynylową i pirydazynylową; gdzie grupa fenylowa lub heteroarylowa jest podstawiona na atomie węgla w jednej lub obu pozycjach meta względem połączenia A-B lub na atomie węgla w jednej pozycji para względem połączenia A-B przez P 1 lub P 2, gdzie P 1 i P 2 oznaczają, jak zdefiniowano dalej, i dalej, gdzie grupa fenylową lub heteroarylowa jest ewentualnie podstawiona na atomie węgla w którejkolwiek z pozostałych pozycji meta lub pozycji para przez P 1 lub P 3, gdzie P 2 i P 3 oznaczają, jak zdefiniowano dalej; (b) pierścień C jest wybrany z następujących pięciu grup: (i) obejmuje grupę fenylową lub heteroarylowa połączoną przez atom węgla wybraną z grupy obejmującej grupę pirydylową, pirazynylową, pirymidynylową i pirydazynylową, gdzie grupa fenylową lub heteroarylowa jest niepodstawiona albo podstawiona przez (R 1 ) n, gdzie R 1 i n oznaczają, jak zdefiniowano dalej; (ii) obejmuje triazynę połączoną przez atom węgla ewentualnie podstawioną na pierścieniowym atomie węgla w pozycji meta lub para względem połączenia A-B przez 1 podstawnik wybrany spośród P 1, P 2, P 3 i P 4 gdzie P 1, P 2, P 3 i P 4 oznaczają, jak zdefiniowano dalej; (iii) obejmuje 6-członową grupę heteroarylową połączoną przez atom węgla zawierającą 1-3 atomów azotu, w której jeden lub więcej pierścieniowych atomów azotu jest utlenione tworząc N-tlenek, która to grupa heteroarylowa jest ewentualnie podstawiona w którejkolwiek z pozycji meta lub para względem połączenia A-B przez 1-3 podstawników wybranych spośród P 1, P 2, P 3 i P 4, gdzie P 1, P 2, P 3 i P 4 oznaczają, jak zdefiniowano dalej; (iv) obejmuje grupę fenylową lub heteroarylową połączoną przez atom węgla wybraną z grupy obejmującej grupę pirydylową, pirazynylową, pirymidynylową i pirydazynylową, gdzie grupa fenylowa lub heteroarylowa jest podstawiona w pozycji meta lub para względem połączenia A-B przez 1 podstawnik wybrany spośród P 3 i P 4, gdzie P 3 i P 4 oznaczają, jak zdefiniowano dalej; i (v) obejmuje grupę fenylową lub heteroarylową połączoną przez atom węgla wybraną z grupy obejmującej grupę pirydylową, pirazynylową, pirymidynylową i pirydazynylową, gdzie grupa fenylową lub heteroarylową jest podstawiona w którejkolwiek z pozycji meta lub para względem połączenia A-B przez 2-3 podstawniki wybrane spośród P 1, P 2, P 3 i P 4, z tym, że jeżeli jeden lub więcej z podstawników oznacza P 1 lub P 2, to co najmniej jeden z pozostałych podstawników oznacza P 4, gdzie P 1, P 2, P 3 i P 4 oznaczają, jak zdefiniowano dalej;

4 4 PL B1 P 1 oznacza grupę cyjanową, trifluorometylową, nitrową, trifluorometoksylową lub trifluorometylosulfanylową; P 2 oznacza -Y 1 -Ar 1, gdzie Ar 1 jest wybrany z grupy obejmującej grupę fenylową, 6-członowy pierścień heteroarylowy połączony przez atom węgla zawierający 1-2 atomów azotu i 5-członowy pierścień heteroarylowy połączony przez atom węgla zawierający 1-2 heteroatomów wybranych niezależnie spośród O, N i S, gdzie grupa fenylową lub pierścień heteroarylowy jest ewentualnie podstawiony na atomie węgla przez 1-4 podstawników wybranych z grupy Q 1, gdzie Q 1 oznacza, jak zdefiniowano dalej; i Y 1 jest wybrany spośród -CO-, -SO- i -SO 2 -; P 3 oznacza grupę C 1-4 alkilową, chlorowcoc 2-4 alkilową, C 1-4 alkoksylową, chlorowcoc 2-4 -alkoksylową, C 2-4 alkenyloksylową, atom chlorowca lub hydroksylową; P 4 jest wybrany z następujących ośmiu grup: 1) obejmuje grupę chlorowcosulfonylową, cyjanosulfanylową; 2) obejmuje grupę -X 1 -R 5, gdzie X 1 oznacza bezpośrednie wiązanie, -O-, -S-, -SO-, -SO 2 -, -OSO 2 -, -SO 2 O-, -NR 6 -, -N + O - R 6 -, -CO-, -COO-, -OCO-, -CONR 7 -, -NR 8 CO-, -OCONR 9 -, -CONR 10 SO 2 -, -NR 11 SO 2 -, -CH 2 -, -NR 12 COO-, -CSNR 13 -, -NR 14 CS-, -NR 15 CSNR 16 -, NR 17 CONR 18 - lub -NR 19 CONR 20 SO 2 -, gdzie każdy z R 6, R 7, R 8, R 9, R 10, R 11, R 12, R 13, R 14 R 15, R 16, R 17, R 18, R 19 i R 20 niezależnie oznacza atom wodoru lub grupę C 1-4 alkilową, która to grupa C 1-4 alkilowa może być ewentualnie podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z grupy obejmującej grupę hydroksylową, aminową, atom chlorowca, grupę C 1-4 alkoksykarbonylową, karboksylową, C 1-6 alkoksylową lub C 1-3 alkilosulfanylową, i R 5 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, grupę C 1-6 alkilową, C 3-7 cykloalkilową, C 2-6 alkenylową i C 2-6 alkinylową, która to grupa C 1-6 alkilowa, C 3-7 cykloalkilowa, C 2-6 alkenylowa lub C 2-6 alkinylowa jest ewentualnie podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z grupy obejmującej grupę hydroksylową, aminową, atom chlorowca, grupę C 1-4 alkoksykarbonylową, karboksylową, C 1-6 alkoksylową i hydroksyc 1-6 alkilową, z tym, że P 4 nie oznacza grupy trifluorometylosulfanylowej, hydroksylowej, C 1-4 alkilowej, chlorowcoc 1-4 alkilowej, C 1-4 alkoksylowej, chlorowcoc 1-4 alkoksylowej ani C 2-4 alkenyloksylowej; 3) obejmuje grupę -X 1 -C 1-6 alkilo-x 2 -R 21, gdzie X 1 oznacza, jak zdefiniowano poprzednio, X 2 oznacza bezpośrednie wiązanie, -O-, -S-, -SO-, -SO 2 -, -OSO 2 -, -SO 2 O-, -NR 22 -, -N + O - R 22 -, -CO-, -COO-, -OCO-, -CONR 23 -, -NR 24 CO-, -NR 25 COO-, -SO 2 NR 26 -, -NR 27 SO 2 -, -CH 2 -, -SO 2 NR 28 CO-, -OCONR 29 -, -CSNR 3O -, -NR 31 CS-, -NR 32 CSNR 33 -, -NR 34 CONR 35 -, -CONR 36 SO 2 -, NR 37 CONR 38 SO 2 -, -SO 2 NR 39 CONR 4O - lub -SO 2 NR 39 CNHNR 4O -, gdzie każdy z R 22, R 23, R 24, R 25, R 26, R 27, R 28, R 29, R 3O, R 31, R 32, R 33, R 34, R 35, R 36, R 37, R 38, R 39 i R 40 niezależnie oznacza atom wodoru lub grupę C 1-4 alkilową, która to grupa C 1-4 alkilowa może być ewentualnie podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z grupy obejmującej grupę hydroksylową, aminową, atom chlorowca, grupę C 1-4 alkoksykarbonylową, karboksylową, C 1-6 alkoksylową lub C 1-3 alkilosulfanylową, i R 21 oznacza atom wodoru lub grupę C 1-4 alkilową, która to grupa C 1-4 alkilowa jest ewentualnie podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z grupy obejmującej grupę hydroksylową, aminową, atom chlorowca, grupę C 1-4 alkoksykarbonylową, karboksylową, C 1-6 alkoksylową i hydroksyc 1-6 alkilową lub R 21 oznacza R 41, gdzie R 41 oznacza grupę fenylową lub 4-12 członową grupę heterocykliczną zawierającą 1-4 heteroatomów wybranych niezależnie spośród O, N i S, która to grupa heterocykliczna może być aromatyczna lub niearomatyczna i która to grupa fenylowa lub heterocykliczna jest ewentualnie podstawiona przez 1-6 podstawników wybranych z grupy Q 3, gdzie Q 3 oznacza, jak zdefiniowano dalej, z tym, że P 4 nie oznacza grupy C 1-4 alkilowej, chlorowcoc 1-4 alkilowej, C 1-4 alkoksylowej ani chlorowcoc 1-4 alkoksylowej; 4) obejmuje grupę -X 1 -C 2-6 alkenylo-x 2 -R 21, gdzie X 1, X 2 i R 21 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio, z tym, że P 4 nie oznacza grupy C 2-4 alkenyloksylowej; 5) obejmuje grupę -X 1 -C 2-6 alkinylo-x 2 -R 21, gdzie X 1, X 2 i R 21 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio; 6) obejmuje grupę -X 1 -C 3-7 cykloalkilo-x 2 -R 21, gdzie X 1, X 2 i R 21 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio; 7) obejmuje grupę -X 1 -C 1-6 alkiloc 3-7 cykloalkilo-x 2 -R 21 -, gdzie X 1, X 2 i R 21 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio; i 8) obejmuje grupę -Y 2 Ar 2, w której Y 2 oznacza X 1, gdzie X 1 oznacza, jak zdefiniowano poprzednio i Ar 2 jest wybrany z następujących sześciu grup: (i) obejmuje grupę fenylową, 6-członowy pierścień heteroarylowy połączony przez atom węgla zawierający 1-2 atomów azotu i 5-członowy pierścień heteroarylowy połączony przez atom węgla zawierający 1-2 heteroatomów wybranych niezależnie spośród O, N i S, gdzie grupa fenylową lub pier-

5 PL B1 5 ścień heteroarylowy są podstawione na atomie węgla przez 1-4 podstawników wybranych spośród Q 1 i Q 2, w tym co najmniej jeden podstawnik wybrany z grupy Q 2, gdzie Q 1 i Q 2 oznaczają, jak zdefiniowano dalej; (ii) obejmuje triazynę połączoną przez atom węgla lub 5-członowy pierścień heteroarylowy połączony przez atom węgla zawierające 3-4 heteroatomów wybranych niezależnie spośród O, N i S; gdzie pierścień heteroarylowy jest ewentualnie podstawiony przez 1-4 podstawników wybranych spośród Q 1 i Q 2, gdzie Q 1 i Q 2 oznaczają, jak zdefiniowano dalej; (iii) obejmuje 4-12 członową niearomatyczną grupę heterocykliczną zawierającą 1-4 heteroatomów wybranych niezależnie spośród O, N i S, gdzie grupa heterocykliczna jest ewentualnie podstawiona przez 1-6 podstawników wybranych z grupy Q 3, gdzie Q 3 oznacza, jak zdefiniowano dalej, z tym, że jeżeli Ar 2 oznacza pierścień heterocykliczny połączony przez atom azotu, to Y 2 nie oznacza -SO 2 -; (iv) obejmuje 5-członowy pierścień heteroarylowy zawierający 1-4 heteroatomów wybranych niezależnie spośród O, N i S, który to pierścień heteroarylowy zawiera co najmniej jeden atom azotu podstawiony przez grupę wybraną z grupy obejmującej grupę C 1-6 alkilową, C 1-6 alkanoilową, C 1-6 alkilosulfonylową, C 1-6 alkoksykarbonylową, karbamoilową, N-(C 1-6 alkilo) karbamoilową, N,N-(C 1-6 alkilo) 2 karbamoilową, benzoilową lub fenylosulfonylową i który to pierścień heteroarylowy jest ewentualnie podstawiony przez 1-3 podstawników wybranych z grupy Q 3, gdzie Q 3 oznacza, jak zdefiniowano dalej; (v) obejmuje 7-12 członową aromatyczną grupę heterocykliczną połączoną przez atom węgla zawierającą 1-4 heteroatomów wybranych niezależnie spośród O, N i S, gdzie grupa heterocykliczna jest ewentualnie podstawiona przez 1-6 podstawników wybranych z grupy Q 3, gdzie Q 3 oznacza, jak zdefiniowano dalej; i (vi) obejmuje grupę Ar 1, z tym, że jeżeli Ar 2 oznacza Ar 1, to Y 2 nie oznacza -CO-, -SO- ani -SO 2 -; Q 1 oznacza grupę C 1-4 alkilową, chlorowcoc 1-4 alkilową, C 1-4 alkoksylową, chlorowcoc 1-4 alkoksylową, C 2-4 alkenyloksylową, cyjanową, nitrową, atom chlorowca lub grupę trifluorometylosulfanylową; Q 2 jest wybrany z następujących dziesięciu grup: 1) obejmuje atom tlenu, tworzący grupę okso, gdy jest połączony z atomem węgla w pierścieniu, i tworzący N-tlenek, gdy atom azotu w pierścieniu jest utleniony; 2) obejmuje grupę chlorowcosulfonylową, cyjanosulfanylową; 3) obejmuje grupę -X 3 -R 5, gdzie X 3 oznacza bezpośrednie wiązanie, -O-, -S-, -SO-, -SO 2 -, -OSO 2 -, -SO 2 O-, -NR 42 -, -N + O - R 42 -, -CO-, -COO-, -OCO-, -CONR 43 -, -NR 44 CO-, -NR 45 COO-, -SO 2 NR 46 -, -NR 47 SO 2 -, -CH 2 -, -SO 2 NR 48 CO-, -OCONR 49 -, -CSNR 5O -,-NR 51 CS-, -NR 52 CSNR 53 -, -NR 54 CONR 55 -, -CONR 56 SO 2 -, NR 57 CONR 58 SO 2 -, -SO 2 NR 57 CNHNR 58 - lub -SO 2 NR 59 CONR 6O -, gdzie każdy z R 42, R 43, R 44, R 45, R 46, R 47, R 48, R 49, R 5O, R 51, R 52, R 53, R 54, R 55, R 56, R 57, R 58, R 59 i R 6O niezależnie oznacza atom wodoru lub grupę C 1-4 alkilową, która to grupa C 1-4 alkilowa może być ewentualnie podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z grupy obejmującej grupę hydroksylową, aminową, atom chlorowca, grupę C 1-4 alkoksykarbonylową, karboksylową, C 1-6 alkoksylową lub C 1-3 alkilosulfanylową, i R 5 oznacza, jak zdefiniowano poprzednio, ale z tym, że Q 2 nie oznacza atomu wodoru, grupy trifluorometylosulfanylowej, C 1-4 alkilowej, chlorowcoc 1-4 alkilowej, C 1-4 alkoksylowej, chlorowcoc 1-4 alkoksylowej ani C 2-4 alkenyloksylowej; 4) obejmuje grupę R 41, gdzie R 41 oznacza, jak zdefiniowano poprzednio; 5) obejmuje grupę -X 3 -C 1-6 alkilo-x 2 -R 21, gdzie X 3, X 2 i R 21 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio, ale z tym, że Q 2 nie oznacza grupy C 1-4 alkilowej, chlorowcoc 1-4 alkilowej, C 1-4 alkoksylowej ani chlorowcoc 1-4 alkoksylowej; 6) obejmuje grupę X 3 -C 2-6 alkenylo-x 2 -R 21, gdzie X 3, x 2 i R 21 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio, ale z tym, że Q 2 nie oznacza grupy C 2-4 alkenyloksylowej; 7) obejmuje grupę -X 3 -C 2-6 alkinylo-x 2 -R 21, gdzie X 3, X 2 i R 21 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio; 8) obejmuje grupę -X 3 -C 3-7 cykloalkilo-x 2 -R 21, gdzie X 3, X 2 i R 21 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio; 9) obejmuje grupę -X 3 -C 1-6 alkiloc 3-7 cykloalkilo-x 2 -R 21, gdzie X 3, X 2 i R 21 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio; i 10) obejmuje grupę -X 3 -R 21, w której R 41 i X 3 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio; Q 3 jest wybrany z następujących czterech grup: 1) obejmuje atom tlenu, tworzący grupę okso, gdy jest połączony z atomem węgla w pierścieniu, i tworzący N-tlenek, gdy atom azotu w pierścieniu jest utleniony; 2) obejmuje grupę cyjanową, nitrową lub atom chlorowca;

6 6 PL B1 3) obejmuje grupę chlorowcosulfonylową, cyjanosulfanylową; 4) obejmuje grupę -X 4 -R 61, gdzie X 4 oznacza bezpośrednie wiązanie, -O-, -S-, -SO-, -SO 2 -, -OSO 2 -, -SO 2 O-, -NR 62 -, -N + O - R 62 -, -CO-, -COO-, -OCO-, -CONR 63 -, -NR 64 CO-, -NR 65 COO-, -SO 2 NR 66 -, -NR 67 SO 2 -, -CH 2 -, -SO 2 NR 68 CO-, -OCONR 69 -, -CSNR 7O -, -NR 71 CS-, -NR 72 CSNR 73 -, -NR 74 CONR 75 -, -CONR 76 SO 2 -, NR 77 CONR 78 SO 2 -, -SO 2 NR 79 CNHNR 8O - lub -SO 2 NR 79 CONR 8O -, gdzie każdy z R 62, R 63, R 64, R 65, R 66, R 67, R 68, R 69, R 7O, R 71, R 72, R 73, R 74, R 75, R 76, R 77, R 78, R 79 i R 8O niezależnie oznacza atom wodoru lub grupę C 1-4 alkilową, która to grupa C 1-4 alkilowa może być ewentualnie podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z grupy obejmującej grupę hydroksylową, aminową, atom chlorowca, grupę C 1-4 alkoksykarbonylową, karboksylową, C 1-4 alkoksylową lub C 1-3 alkilosulfanylową, i R 61 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, grupę C 1-6 alkilową, C 3-7 cykloalkilową, C 2-6 alkenylową i C 2-6 alkinylową, która to grupa C 1-6 alkilowa, C 3-7 cykloalkilowa, C 2-6 alkenylowa lub C 2-6 alkinylowa jest ewentualnie podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z grupy obejmującej grupę hydroksylową, aminową, atom chlorowca, grupę C 1-4 alkoksykarbonylową, karboksylową, C 1-6 alkoksylową i hydroksyc 1-6 alkilową; (c) R 1 jest połączony z pierścieniem C na atomie węgla w pozycji orto względem połączenia A-B i jest wybrany z grupy obejmującej grupę C 1-4 alkilową, chlorowcoc 1-4 alkilową, C 1-4 alkoksylową, chlorowcoc 1-4 alkoksylową, C 2-4 alkenyloksylową, cyjanową, nitrową, atom chlorowca, grupę trifluorometylosulfanylową i hydroksylową; (d) R 1 jest połączony z pierścieniem C na atomie węgla w pozycji orto względem połączenia A-B i jest wybrany z następujących dwóch grup: 1) obejmuje grupę X 5 -R 81 -, gdzie X 5 oznacza bezpośrednie wiązanie, -O-, -S-, -SO-, -SO 2 -, -OSO 2 -, -SO 2 O-, -NR 82 -, -CO-, -COO-, -OCO-, -CONR 83 -, -NR 84 CO-, -NR 85 COO-, -SO 2 NR 86 -, -NR 87 SO 2 -, -CH 2 -, -SO 2 NR 88 CO-, -OCONR 89 -, -CSNR 9O -, -NR 91 CS-, -NR 92 CSNR 93 -, -NR 94 CONR 95 -, -CONR 96 SO 2 -, -NR 97 CONR 98 SO 2 -, -SO 2 NR 99 CNHNR lub -SO 2 NR 99 CONR 100 -, gdzie każdy z R 82, R 83, R 84, R 85, R 86, R 87, R 88, R 89, R 9O, R 91, R 92, R 93, R 94, R 95, R 96, R 97, R 98, R 99 i R 100 niezależnie oznacza atom wodoru lub grupę C 1-4 alkilową, która to grupa C 1-4 alkilowa może być ewentualnie podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z grupy obejmującej grupę hydroksylową, aminową, atom chlorowca, grupę C 1-4 alkoksykarbonylową, karboksylową, C 1-6 alkoksylową lub C 1-3 alkilosulfanylową, i R 81 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, grupę C 1-6 alkilową, C 3-7 cykloalkilową, C 2-6 alkenylową i C 2-6 alkinylową, która to grupa C 1-6 alkilowa, C 3-7 cykloalkilowa, C 2-6 alkenylowa lub C 2-6 alkinylowa jest ewentualnie podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z grupy obejmującej grupę hydroksylową, aminową, atom chlorowca, grupę C 1-4 alkoksykarbonylową, karboksylową, C 1-6 alkoksylową i hydroksyc 1-6 alkilową; z tym, że R 1 nie oznacza grupy trifluorometylosulfanylowej, hydroksylowej, C 1-4 alkilową, chlorowcoc 1-4 alkilową, C 1-4 alkoksylową, chlorowcoc 1-4 alkoksylową, C 2-4 alkenyloksylową, i 2) obejmuje grupę -X 6 -R 101 -, gdzie X 6 jest wybrany z grupy obejmującej bezpośrednie wiązanie, -CO-, -O-, -OCH 2 -, -S-, -SO-, -SO 2 - i -NR gdzie R 102 oznacza atom wodoru lub grupę C 1-4 alkilową, która to grupa C 1-4 alkilowa może być ewentualnie podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z grupy obejmującej grupę hydroksylową, aminową, atom chlorowca, grupę C 1-4 alkoksykarbonylową, karboksylową, C 1-6 alkoksylową lub C 1-3 alkilosulfanylową, i R 101 oznacza grupę fenylową, która jest ewentualnie podstawiona przez 1-4 podstawników wybranych z grupy obejmującej grupę cyjanową, nitrową, trifluorometylosulfanylową, C 1-6 alkilową, chlorowcach C 1-6 alkilową, C 1-6 alkoksylową, chlorowcoc 1-6 alkoksylową, C 2-6 alkenyloksylową, atom chlorowca, hydroksylową i aminową; n oznacza 1 lub 2; (e) albo R 2 i R 3 oznaczają niezależnie grupę C 1-3 alkilową ewentualnie podstawioną przez od 1 do 2k+1 atomów wybranych spośród atomów fluoru i chloru, gdzie k oznacza liczbę atomów węgla w grupie C 1-3 alkilowej, z tym, że R 2 i R 3 nie oznaczają równocześnie grupy metylowej; albo R 2 i R 3, razem z atomem węgla, z którym są połączone, tworzą 3-5 członowy pierścień cykloalkilowy ewentualnie podstawiony przez od 2 do 2m-2 atomów fluoru, gdzie m oznacza liczbę atomów węgla w pierścieniu; (f) R 2 i R 3 oznaczają równocześnie grupę metylową albo jeden z R 2 i R 3 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, a drugi oznacza atom chlorowca lub grupę C 1-3 alkilową ewentualnie podstawioną przez od 1 do 2k+1 atomów wybranych spośród atomów fluoru i chloru, gdzie k oznacza liczbę atomów węgla w grupie C 1-3 alkilowej z tym, że gdy albo R 2 albo R 3 oznacza atom chlorowca, to R 4 nie oznacza grupy hydroksylowej, i z tym, że gdy albo R 2 albo R 3 oznacza atom wodoru, to R 4 nie oznacza atomu wodoru;

7 PL B1 7 (g) A-B oznacza -NHCO-, -OCH 2 -, -SCH 2 -, -NHCH 2 -, transwinylen lub etynylen; (h) A-B oznacza -NHCS- lub -COCH 2 -; (i) R 4 oznacza grupę hydroksylową; (j) R 4 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę aminową lub metylową; ale z wykluczeniem związków, w których pierścień C jest wybrany z (a) i R 1 jest wybrany tylko z (c) i R 2 i R 3 są wybrane z (e) i znaczenie A-B jest wybrane spośród (g) i R 4 jest wybrany z (i); oraz ich soli; i farmaceutycznie dopuszczalne zdolne do rozszczepiania in vivo proleki związku o wzorze (I); i farmaceutycznie dopuszczalne sole związku lub proleków; do wytwarzania leku do stosowania przy leczeniu chorób naczyń obwodowych, w tym chromania przestankowego, niewydolności serca i niektórych chorób mięśnia sercowego, niedokrwienia mięśnia sercowego, niedokrwienia i reperfuzji mózgu, osłabienia mięśni, hiperlipidemii, choroby Alzheimera, miażdżycy tętnic, oraz stanów chorobowych związanych z zaburzeniami użytkowania glukozy, takich jak cukrzyca, otyłość i acydemia mleczanowa. Korzystnie Q 1 oznacza grupę C 1-2 alkilową, chlorowcoc 1-2 alkilową, C 1-2 alkoksylową, cyjanową lub atom chlorowca. W jednym z wykonań niniejszego wynalazku Ar 1 oznacza grupę fenylową lub 4-pirydylową i jest ewentualnie podstawiony, jak zdefiniowano poprzednio. W innym wykonaniu niniejszego wynalazku Ar 1 oznacza grupę fenylową i jest ewentualnie podstawiony, jak zdefiniowano poprzednio. Bardziej korzystnie Y 1 oznacza -SO 2 - lub -SO-, szczególnie korzystnie -SO 2 -. Korzystne znaczenia dla X 1 to bezpośrednie wiązanie, -O-, -S-, -SO-, -SO 2 -, -NR 6 -, -CO-, -COO-, -OCO-, -CONR 7 -, -NR 8 CO-, -OCONR 9 -, -CONR 10 SO 2 -, -NR 11 O 2 -, -CH 2 -, -NR 12 COO-, -CSNR 13 -, -NR 14 CS-, -NR 15 CSNR 16 -, NR 17 CONR 18 - i -NR 19 CONR 20 SO 2 - (gdzie każdy z R 6, R 7, R 8, R 9, R 10, R 11, R 12, R 13, R 14, R 15, R 16, R 17, R 18, R 19 i R 20 niezależnie oznacza atom wodoru, grupę C 1-2 alkilową lub C 1-2 alkoksyetylową). Bardziej korzystne znaczenia dla X 1 to -O-, -SO-, -SO 2 -, -NR 6 -, -COO-, -CONR 7 -, -NR 8 CO-, -NR 11 -SO 2 -, -CH 2 - i -NR 12 COO-(gdzie każdy z R 6, R 7, R 8, R 11 i R1 2 niezależnie oznacza atom wodoru, grupę C 1-2 alkilową lub C 1-2 alkoksyetylową). Szczególnie korzystne znaczenia X 1 - to -SO- i -SO 2 -. Korzystnie R 5 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, grupę C 1-4 alkilową, C 3-7 cykloalkilową, C 2-4 alkenylową i C 2-4 alkinylową, która to grupa C 1-4 alkilowa, C 3-7 cykloalkilowa, C 2-4 alkenylowa lub C 2-4 alkinylowa jest ewentualnie podstawiona, jak zdefiniowano poprzednio. Bardziej korzystnie R 5 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, grupę C 1-4 alkilową i C 3-7 cykloalkilową, która to grupa C 1-4 alkilowa lub C 3-7 cykloalkilowa jest ewentualnie podstawiona, jak zdefiniowano poprzednio. Korzystne znaczenia dla X 2 to -O-, -NR 22 -, -S-, -SO- i -SO 2 -, (gdzie R 22 oznacza atom wodoru lub grupę C 1-4 alkilową). Bardziej korzystne znaczenia dla X 2 to -O-, -NR 22 -, -S-, -SO- i -SO 2 - (gdzie R 22 oznacza atom wodoru lub grupę C 1-2 alkilową). Szczególnie korzystne znaczenia dla x 2 to -O- i -NR 22 - (gdzie R 22 oznacza atom wodoru lub grupę C 1-2 alkilową). Korzystne znaczenia dla X 4 to bezpośrednie wiązanie, -O-, -S-, -SO-, -SO 2 -, -NR 62 -, -CO-, -COO-, -OCO-, -CONR 63 -, -NR 64 CO-, -NR 65 COO-, -SO 2 NR 66 -, -NR 67 SO 2 -, -CH 2 -, -SO 2 NR 68 CO-, -OCONR 69 -, -CSNR 70 -, -NR 71 CS-, -NR 72 CSNR 73 -, -NR 74 CONR 75 -, -CONR 76 SO 2 -, -NR 77 CONR 78 SO 2 - i -SO 2 NR 79 CONR 80 - (gdzie każdy z R 62, R 63, R 64, R 65, R 66, R 67, R 68, R 69, R 70, R 71, R 72, R 73, R 74, R 75, R 76, R 77, R 78, R 79 i R 80 niezależnie oznacza atom wodoru, grupę C 1-2 alkilową lub C 1-2 alkoksyetylową). Bardziej korzystne znaczenia dla X 4 to -O-, -S-, -SO-, -SO 2 -, -NR 62 -, -COO-, -CONR 63 -, -NR 64 CO-i -NR 67 SO 2 - (gdzie każdy z R 62, R 63, R 64 i R 67 niezależnie oznacza atom wodoru, grupę C 1-2 alkilową lub C 1-2 alkoksyetylową). Szczególnie korzystne znaczenia dla X 4 to -O-, -S-, -SO-i -SO 2 -. W innym aspekcie wynalazku szczególnie korzystne znaczenia dla X 4 to -O-, -S-, -SO-, -CONR 63 - i -SO 2 -. Korzystnie R 61 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, grupę C 1-4 alkilową, C 3-7 cykloalkilową, C 2-4 alkenylową i C 2-4 alkinylową, która to grupa C 1-4 alkilowa, C 3-7 cykloalkilowa, C 2-4 alkenylowa lub C 2-4 alkinylowa jest ewentualnie podstawiona, jak zdefiniowano poprzednio.

8 8 PL B1 Bardziej korzystnie R 61 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, grupę C 1-4 alkilową i C 3-7 cykloalkilową, która to grupa C 1-4 alkilowa lub C 3-7 cykloalkilowa jest ewentualnie podstawiona, jak zdefiniowano poprzednio. Korzystnie Q 3 jest wybrany z następujących trzech grup: (i) obejmuje atom tlenu (tworzący grupę okso, gdy jest połączony z atomem węgla w pierścieniu i tworzący N-tlenek, gdy atom azotu w pierścieniu jest utleniony); (ii) obejmuje grupę cyjanową, nitrową lub atom chlorowca; i (iii) obejmuje grupę -X 4 -R 61, gdzie X 4 i R 61 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio. Korzystnie R 41 oznacza grupę fenylową, 5-6 członowy heterocykliczny pierścień aromatyczny zawierający 1-4 heteroatomów wybranych niezależnie spośród O, N i S lub 5-7 członową heterocykliczną grupę niearomatyczną zawierającą 1-2 heteroatomów wybranych niezależnie spośród O, N i S, które to grupa fenylowa, heterocykliczny pierścień aromatyczny lub heterocykliczna grupa niearomatyczna są ewentualnie podstawione, jak zdefiniowano poprzednio. Korzystnie R 21 oznacza atom wodoru lub grupę C 1-4 alkilową. Korzystnie X 3 oznacza bezpośrednie wiązanie, -O-, -S-, -SO-, -SO 2 -, -NR 42 -, -CO-, -COO-, -OCO-, -CONR 43 -, -NR 44 CO-, -NR 45 COO-, -SO 2 NR 46 -, -NR 47 SO 2 -, -CH 2 -, -SO 2 NR 48 CO-, -OCONR 49 -, -CSNR 50 -, -NR 51 CS-, -NR 52 CSNR 53 -, -NR 54 CONR 55 -, -CONR 56 SO 2 -, -NR 57 CONR 58 SO 2 - lub -SO 2 NR 59 CONR 60 - (gdzie każdy z R 42, R 43, R 44, R 45, R 46, R 47, R 48, R 49, R 50, R 51, R 52, R 53, R 54, R 55, R 56, R 57, R 58, R 59 i R 60 niezależnie oznacza atom wodoru, grupę C 1-2 alkilową lub C 1-2 alkoksyetylową). Bardziej korzystnie X 3 oznacza -O-, -S-, -SO-, -SO 2 -, -NR 42 -, -COO-, -CONR 43 -, -NR 44 CO-, -SO 2 NR 46 -, -NR 47 SO 2 -, -SO 2 NR 48 CO- lub -CONR 56 SO 2 - (gdzie każdy z R 42, R 43, R 44, R 46, R 47, R 48, R 56 niezależnie oznacza atom wodoru, grupę C 1-2 alkilową lub C 1-2 alkoksyetylową). Korzystnie Q 2 jest wybrany z następujących siedmiu grup: 1) obejmuje atom tlenu (tworzący grupę okso, gdy jest połączony z atomem węgla w pierścieniu i tworzący N-tlenek, gdy atom azotu w pierścieniu jest utleniony); 2) obejmuje grupę chlorowcosulfonylową, cyjanosulfanylową; 3) obejmuje grupę X 3 -R 5 r gdzie X 3 i R 5 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio, ale z tym, że Q 2 nie oznacza grupy trifluorometylosulfanylowej, C 1-4 alkilowej, chlorowcoc 1-4 alkilowej, C 1-4 alkoksylowej, chlorowcoc 1-4 alkoksylowej ani C 2-4 alkenyloksylowej; 4) obejmuje grupę R 41, gdzie R 41 oznacza, jak zdefiniowano poprzednio; 5) obejmuje grupę -X 3 -C 1 -C 4 alkilo-x 2 -R 21, gdzie X 3, X 2 i R 21 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio; 6) obejmuje grupę -X 3 -C 3-7 cykloalkilo-x 2 -R 21 -, gdzie X 3, X 2 i R 21 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio; i 7) obejmuje grupę -X 3 -R 41, w której R 41 i X 3 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio. Bardziej korzystnie Q 2 oznacza X 3 -R 5, gdzie X 3 i R 5 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio, ale z tym, że Q 2 nie oznacza grupy trifluorometylosulfanylowej, C 1-4 alkilowej, chlorowcoc 1-4 alkilowej, C 1-4 alkoksylowej, chlorowcoc 1 -C 4 alkoksylowej ani C 2-4 alkenyloksylowej. Korzystnie Ar 2 jest wybrany z następujących dwóch grup: 1) obejmuje grupę fenylową, 6-członowy pierścień heteroarylowy połączony przez atom węgla zawierający 1-2 atomów azotu i 5-członowy pierścień heteroarylowy połączony przez atom węgla zawierający 1-2 heteroatomów wybranych niezależnie spośród O, N i S, gdzie grupa fenylowa lub pierścień heteroarylowy są podstawione na atomie węgla przez 1-4 podstawników wybranych spośród Q 1 i Q 2, w tym co najmniej jeden podstawnik wybrany z grupy Q 2, gdzie Q 1 i Q 2 oznaczają, jak zdefiniowano dalej; i 2) obejmuje grupę Ar 1, z tym, że jeżeli Ar 2 oznacza Ar 1, to Y 2 nie oznacza -CO-, -SO- ani -SO 2 -. Bardziej korzystnie Ar 2 oznacza grupę fenylowa podstawioną jednym podstawnikiem wybranym z grupy Q 2. Korzystnie P 4 jest wybrany z następujących pięciu grup: 1) obejmuje grupę chlorowcosulfonylową, cyjanosulfanylową; 2) obejmuje grupę -X 1 -R 5 gdzie X 1 i R 5 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio, z tym, że P 4 nie oznacza grupy trifluorometylowej, trifluorometoksylowej, trifluorometylosulfanylowej, hydroksylowej, C 1-4 alkilowej, chlorowcoc 1-4 alkilowej, C 1-4 alkoksylowej, chlorowcoc 1-4 alkoksylowej ani C 2-4 alkenyloksylowej; 3) obejmuje grupę -X 1 -C 1-4 alkilo-x 2 -R 21, gdzie X 1, X 2 i R 21 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio; 4) obejmuje grupę -X 1 -C 3-7 cykloalkilo-x 2 -R 21 gdzie X 1, X 2 i R 21 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio; i 5) obejmuje grupę -Y 2 Ar 2, w którym Y 2 i Ar 2 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio.

9 PL B1 9 Bardziej korzystnie P 4 jest wybrany z następujących trzech grup: 1) obejmuje grupę chlorowcosulfonylową, cyjanosulfanylową; 2) obejmuje grupę -X 1 -R 5, gdzie X 1 i R 5 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio, z tym, że P 4 nie oznacza grupy trifluorometylowej, trifluorometoksylowej, trifluorometylosulfanylowej, hydroksylowej, C 1-4 alkilowej, chlorowco-c 1-4 alkilowej, C 1-4 alkoksylowej, chlorowcoc 1-4 alkoksylowej ani C 2-4 alkenyloksylowej; i 3) obejmuje grupę -Y 2 Ar 2, gdzie Y 2 i Ar 2 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio. Korzystnie R 101 oznacza grupę fenylową, która jest ewentualnie podstawiona przez 1-4 podstawników wybranych z grupy obejmującej grupę cyjanową, nitrową, trifluorometylosulfanylową, C 1-4 alkilową, chlorowcoc 1-4 alkilową, C 1-4 alkoksylową, chlorowcoc 1-4 alkoksylową, C 2-4 alkenyloksylową, atom chlorowca, grupę hydroksylową i aminową. Korzystnie X 6 jest wybrany z grupy obejmującej bezpośrednie wiązanie, -CO-, -O-, -OCH 2 -, -S-, -SO-, -SO 2 - i -NR 102 (gdzie R 102 oznacza atom wodoru lub grupę C 1-2 alkilową). Korzystnie R 81 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, grupę C 1-4 alkilową, C 3-7 cykloalkilową, C 2-4 alkenylową i C 2-4 alkinylową, która to grupa C 1-4 alkilowa, C 3-7 cykloalkilowa, C 2-4 alkenylowa lub C 2-4 alkinylowa jest ewentualnie podstawiona, jak zdefiniowano poprzednio. Bardziej korzystnie R 81 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, grupę C 1-4 alkilową i C 3-7 cykloalkilową, która to grupa C 1-4 alkilowa i C 3-7 cykloalkilowa jest ewentualnie podstawiona, jak zdefiniowano poprzednio. Korzystnie X 5 oznacza bezpośrednie wiązanie, -O-, -S-, -SO-, -SO 2, -NR 82 -, -CO-, -COO-, -OCO-, -CONR 83 -, -NR 84 CO-, -NR 85 COO-, -SO 2 NR 86 -, -NR 87 SO 2 -, -CH 2 -, -SO 2 NR 88 CO-, -OCONR 89 -, -CSNR 90 -, -NR 91 CS-, -NR 92 CSNR 93 -, -NR 94 CONR 95 -, -CONR 96 SO 2 - -NR 97 CONR 98 SO 2 - lub -SO 2 NR 99 ONR 100 (gdzie każdy z R 82, R 83, R 84, R 85, R 86, R 87, R 88, R 89, R 90, R 91, R 92, R 93, R 94, R 95, R 95, R 97, R 98, R 99 i R 100 niezależnie oznacza atom wodoru, grupę C 1-2 alkilową lub C 1-2 alkoksyetylową). Bardziej korzystnie X 5 oznacza bezpośrednie wiązanie, -O-, -NR 82 -, -CO-, -COO-, -CONR 83 -, -NR 84 CO-, -NR 87 SO 2 - (gdzie każdy z R 82, R 83, R 84, R 87 niezależnie oznacza atom wodoru, grupę C 1-2 alkilową lub C 1-2 alkoksyetylową). Korzystne znaczenia dla R 1 w grupie (c) to grupa C 1-4 alkilowa, C 1-4 chlorowcoalkilowa, C 1-4 alkoksylowa, cyjanowa, nitrowa, atom chlorowca i grupa hydroksylowa. Bardziej korzystne znaczenia dla R 1 w grupie (c) to grupa C 1-2 alkilowa, C 1-2 alkoksylowa, cyjanowa, nitrowa, atom chlorowca i grupa hydroksylowa. Szczególnie korzystne znaczenia dla R 1 w grupie (c) to grupa metylowa, metoksylowa, nitrowa, atom fluoru, chloru, bromu i grupa hydroksylowa. Poszczególne znaczenia dla R 1 w grupie (c) to grupa metoksylowa, nitrowa, atom fluoru, chloru, bromu i grupa hydroksylowa. W jednym z aspektów wynalazku bardziej korzystnie R 1 jest wybrany z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę nitrową, C 1-4 alkilową, C 1-4 alkoksylową, C 2-4 alkenylową, C 2-4 alkinylową i atom wodoru. W innym aspekcie wynalazku bardziej korzystnie R 1 jest wybrany z grupy obejmującej grupę C 1-4 alkoksylową, atom chlorowca, grupę nitrową lub R 1 oznacza X 5 -R 81, gdzie X 5 oznacza bezpośrednie wiązanie, -NH-, -NHCO-, -SO-, -SO 2 -, -NHSO 2 - i R 81 oznacza H, grupę C 1-6 alkilową, C 2-6 alkenylową, C 2-6 alkinylową, albo R 1 oznacza -X 6 -R 101, gdzie -X 6 oznacza -CO- i R 101 oznacza grupę fenylową podstawioną atomem chlorowca. W dalszym aspekcie wynalazku bardziej korzystnie R 1 jest wybrany z grupy obejmującej atom fluoru i chloru. W dodatkowym aspekcie wynalazku, bardziej korzystnie R 1 nie oznacza atomu wodoru. Bardziej korzystnie n oznacza 1. Bardziej korzystne znaczenie dla A-B w grupie (g) to NHCO. Korzystne znaczenia dla pierścienia C w grupie (a) to: grupa fenylowa lub pirydylowa połączona przez atom węgla, gdzie grupa fenylową lub pirydylowa jest podstawiona, jak zdefiniowano poprzednio. Bardziej korzystne znaczenia dla pierścienia C w grupie (a) to: grupa fenylową lub pirydylowa połączona przez atom węgla, gdzie grupa fenylowa lub pirydylowa jest podstawiona na atomie węgla w jednej pozycji para względem połączenia A-B mi przez grupę wybraną z grupy obejmującej grupę cyjanową, trifluorometylową, nitrową, trifluorometoksylową, trifluorometylosulfanylową i grupę P 2 (gdzie A-B i P 2 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio).

10 10 PL B1 Bardziej korzystne znaczenia dla pierścienia C w grupie (a) to: grupa fenylowa lub pirydylowa połączona przez atom węgla, gdzie grupa fenylowa lub pirydylowa jest podstawiona na atomie węgla w jednej pozycji para względem połączenia A-B przez grupę wybraną z grupy obejmującej grupę cyjanową, trifluorometylową, nitrową i grupę P 2 (gdzie A-B i P 2 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio). Szczególnie korzystne znaczenia dla pierścienia C w grupie (a) to: grupa fenylowa lub pirydylowa połączona przez atom węgla, gdzie grupa fenylowa lub pirydylowa jest podstawiona na atomie węgla w jednej pozycji para względem połączenia A-B przez grupę P 2 (gdzie A-B i P 2 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio). W szczególności znaczenie dla pierścienia C w grupie (a) stanowi grupa fenylowa, która jest podstawiona, jak zdefiniowano poprzednio. Szczególnie korzystne znaczenie dla pierścienia C w grupie (a) stanowi grupa fenylowa, która jest podstawiona na atomie węgla w jednej pozycji para względem połączenia A-B przez grupę P 2 (w której A-B i P 2 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio). Korzystne znaczenia dla pierścienia C w grupie (b) obejmują: (i) grupę fenylowa lub pirydylowa, gdzie grupa fenylowa lub pirydylowa jest niepodstawiona albo podstawiona przez (R 1 ) n, gdzie R 1 i n oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio; (ii) triazynę połączoną przez atom węgla ewentualnie podstawioną na pierścieniowym atomie węgla w pozycji para względem połączenia A-B przez 1 podstawnik wybrany spośród P 1, P 2, P 3 i P 4, gdzie A-B, P 1, P 2, P 3 i P 4 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio; (iii) 6-członową grupę heteroarylową połączoną przez atom węgla zawierającą 1-3 atomów azotu, w której jeden lub więcej pierścieniowych atomów azotu jest utlenione tworząc N-tlenek, która to grupa heteroarylowa jest ewentualnie podstawiona w pozycji para względem połączenia A-B przez 1 podstawnik wybrany spośród P 1, P 2, P 3 i P 4 gdzie A-B, P 1, P 2, P 3 i P 4 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio; (iv) grupę fenylową lub pirydylową połączoną przez atom węgla, gdzie grupa fenylową lub pirydylową jest podstawiona w pozycji para względem połączenia A-B przez 1 podstawnik wybrany spośród P 3 i p4, gdzie A-B, P 3 i P 4 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio; i (v) grupę fenylową lub pirydylową połączoną przez atom węgla, gdzie grupa fenylową lub pirydylową jest podstawiona w którejkolwiek z pozycji meta lub para względem połączenia A-B przez 2-3 podstawniki wybrane spośród P 1, P 2, P 3 i P 4 z tym, że jeżeli jeden lub więcej z podstawników oznacza P 1 lub P 2, to co najmniej jeden z pozostałych podstawników oznacza P 4, gdzie A-B, P 1, P 2, P 3 i P 4 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio. Bardziej korzystne znaczenia dla pierścienia C w grupie (b) obejmują: (i) grupę fenylową lub pirydylową, gdzie grupa fenylowa lub pirydylowa jest niepodstawiona albo podstawiona przez (R 1 ) n, gdzie R 1 i n oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio; (ii) 6-członową grupę heteroarylową połączoną przez atom węgla zawierającą 1-3 atomów azotu, w której jeden lub więcej pierścieniowych atomów azotu jest utlenione tworząc N-tlenek, która to grupa heteroarylowa jest ewentualnie podstawiona w pozycji para względem połączenia A-B przez 1 podstawnik wybrany spośród P 1, P 2, P 3 i P 4, gdzie A-B, P 1, P 2, P 3 i P 4 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio; i (iii) grupę fenylową lub pirydylową połączoną przez atom węgla, gdzie grupa fenylową lub pirydylową jest podstawiona w pozycji para względem połączenia A-B przez 1 podstawnik wybrany spośród P 3 i P 4, gdzie A-B, P 3 i P 4 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio. Bardziej korzystne znaczenia dla pierścienia C w grupie (b) obejmują: (i) grupę fenylową lub pirydylową, gdzie grupa fenylową lub pirydylowa jest niepodstawiona albo podstawiona przez(r 1 ) n, gdzie R 1 i n oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio; i (ii) grupę fenylową lub pirydylową połączoną przez atom węgla, gdzie grupa fenylową lub pirydylowa jest podstawiona w pozycji para względem połączenia A-B przez 1 podstawnik wybrany spośród P 3 i P 4, gdzie A-B, P 3 i P 4 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio. Szczególnie korzystne znaczenia dla pierścienia C w grupie (b) obejmują: (i) grupę fenylową lub pirydylową, gdzie grupa fenylowa lub pirydylowa jest niepodstawiona albo podstawiona przez (R 1 ) n, gdzie R 1 i n oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio;

11 PL B1 11 (ii) grupę fenylową lub pirydylową połączoną przez atom węgla, gdzie grupa fenylową lub pirydylową jest podstawiona w pozycji para względem połączenia A-B przez -Y 2 Ar 2, gdzie A-B, Y 2 i Ar 2 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio. Szczególne znaczenie dla pierścienia C w grupie (b) stanowi grupa fenylową, gdzie grupa fenylową jest podstawiona w pozycji para względem połączenia A-B przez -Y 2 -Ar 2 -, gdzie A-B, Y 2 i Ar 2 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio. W dalszej odmianie wynalazku bardziej korzystnie pierścień C oznacza grupę fenylową podstawioną przez jedną grupę wybraną z P 4, gdzie P 4 oznacza, jak zdefiniowano powyżej. Szczególnie korzystnie pierścień C oznacza grupę fenylową podstawioną w pozycji para względem A-B przez grupę wybraną z następujących: 1) obejmuje grupę -X 1 -R 5, gdzie X 1 oznacza bezpośrednie wiązanie, -O-, -S-, -SO-, -SO 2 -, -NR 6 - lub -CONR 7 -, gdzie każdy z R 6 i R 7 niezależnie oznacza atom wodoru lub grupę C 1-4 alkilową, która to grupa C 1-4 alkilowa może być ewentualnie podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z grupy hydroksylowej lub C 1-6 alkoksylowej, i R 5 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru i grupę C 1-6 alkilową, która to grupa C 1-6 alkilowa jest ewentualnie podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z grupy hydroksylowej i C 1-6 alkoksylowej i hydroksyc 1-6 alkilowej, z tym, że -X 1 -R 5 nie oznacza grupy hydroksylowej, C 1-4 alkilowej ani C 1-4 alkoksylowej; 2) obejmuje grupę -X 1 -C 1-6 alkilo-x 2 -R 21, gdzie X 1 oznacza bezpośrednie wiązanie, -O-, -S-, -SO-, -SO 2 -, -NR 6 - lub -CONR 7 -, gdzie każdy z R 6 i R 7 niezależnie oznacza atom wodoru lub grupę C 1-4 alkilową, która to grupa C 1-4 alkilowa może być ewentualnie podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z grupy hydroksylowej lub C 1-6 alkoksylowej, X 2 oznacza bezpośrednie wiązanie, -O-, -S-, -SO-, -SO 2 -, -NR 22 - lub -CONR 23 -, gdzie każdy z R 22 i R 23 niezależnie oznacza atom wodoru lub grupę C 1-4 alkilową, która to grupa C 1-4 alkilowa może być ewentualnie podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z grupy hydroksylowej lub C 1-6 alkoksylowej, i R 21 oznacza atom wodoru lub grupę C 1-4 alkilową, która to grupa C 1-4 alkilowa jest ewentualnie podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z grupy hydroksylowej lub C 1-6 alkoksylowej, albo R 21 oznacza R 41, gdzie R 41 oznacza, jak zdefiniowano w zastrz. 1, z tym, że -X 1 -C 1-6 alkilo-x 2 -R 21 nie oznacza grupy C 1-4 alkilowej ani C 1-4 alkoksylowej; 3) obejmuje grupę -Y 2 Ar 2, w której Y 2 oznacza X 1, gdzie X 1 oznacza bezpośrednie wiązanie, -O-, -S-, -SO-, -SO 2 -, -NR 6 -lub CONR 7 -, gdzie każdy z R 6 i R 7 niezależnie oznacza atom wodoru lub grupę C 1-4 alkilową, która to grupa C 1-4 alkilowa może być ewentualnie podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z grupy hydroksylowej lub C 1-6 alkoksylowej, i Ar 2 oznacza, jak zdefiniowano poprzednio. Korzystnie, jeśli R 2 i R 3 są wybrane z grupy (e), to oznaczają niezależnie grupę C 1-3 alkilową ewentualnie podstawioną przez od 1 do 2k+1 atomów wybranych spośród atomów fluoru i chloru, gdzie k oznacza liczbę atomów węgla w grupie C 1-3 alkilowej, z tym, że R 2 i R 3 nie oznaczają równocześnie grupy metylowej; lub R 2 i R 3, razem z atomem węgla, z którym są połączone, tworzą pierścień cyklopropanowy ewentualnie podstawiony przez od 1 do 4 atomów fluoru. Bardziej korzystnie, jeśli R 2 i R 3 są wybrane z grupy (e), to oznaczają niezależnie grupę C 1-3 alkilową ewentualnie podstawioną przez od 1 do 2k+1 atomów fluoru, gdzie k oznacza liczbę atomów węgla w grupie C 1-3 alkilowej, z tym, że R 2 i R 3 nie oznaczają równocześnie grupy metylowej; lub R 2 i R 3, razem z atomem węgla, z którym są połączone, tworzą pierścień cyklopropanowy ewentualnie podstawiony przez od 1 do 4 atomów fluoru. Szczególnie korzystnie, jeśli R 2 i R 3 są wybrane z grupy (e), to oznaczają niezależnie grupę metylową, fluorometylową, difluorometylową, trifluorometylową, 2,2,2-trifluoroetylową i perfluoroetylową, z tym, że R 2 i R 3 nie oznaczają równocześnie grupy metylowej; lub R 2 i R 3, razem z atomem węgla, z którym są połączone, tworzą pierścień cyklopropanowy ewentualnie podstawiony przez od 1 do 4 atomów fluoru. W szczególności, gdy R 2 i R 3 są wybrane z grupy (e), to oznaczają niezależnie grupę metylową, fluorometylową, difluorometylową i trifluorometylową, z tym, że R 2 i R 3 nie oznaczają równocześnie grupy metylowej; lub R 2 i R 3 razem z atomem węgla, z którym są połączone, tworzą pierścień cyklopropanowy ewentualnie podstawiony przez od 1 do 4 atomów fluoru. Korzystnie, gdy R 2 i R 3 są wybrane z grupy (f), to oznaczają równocześnie grupę metylową albo jeden z R 2 i R 3 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, a drugi oznacza atom chlorowca lub grupę

12 12 PL B1 C 1-3 alkilową ewentualnie podstawioną przez od 1 do 2k+1 atomów wybranych spośród atomów fluoru i chloru, gdzie k oznacza liczbę atomów węgla w grupie C 1-3 alkilowej, z tym, że gdy albo R 2 albo R 3 oznacza atom chlorowca, to R 4 nie oznacza grupy hydroksylowej, i z tym, że gdy albo R 2 albo R 3 oznacza atom wodoru, to R 4 nie oznacza atomu wodoru. Bardziej korzystnie, gdy R 2 i R 3 są wybrane z grupy (f), to oznaczają równocześnie grupę metylową albo jeden z R 2 i R 3 oznacza atom wodoru lub chloru, a drugi oznacza atom chloru lub grupę metylową, z tym, że gdy albo R 2 albo R 3 oznacza atom chloru, to R 4 nie oznacza grupy hydroksylowej, i z tym, że gdy albo R 2 albo R 3 oznacza atom wodoru, to R 4 nie oznacza atomu wodoru. Bardziej korzystnie, gdy R 2 i R 3 są wybrane z grupy (f), to oba oznaczają grupę metylową albo oba oznaczają atom chloru, z tym, że gdy R 2 i R 3 oba oznaczają atom chloru, to R 4 nie oznacza grupy hydroksylowej. Szczególnie korzystnie, gdy R 2 i R 3 są wybrane z grupy (f), to oba oznaczają grupę metylową. Bardziej korzystnie, gdy R 4 jest wybrany z grupy (j), to oznacza atom wodoru. Jeśli ma to zastosowanie, to konfiguracja R na ogół stanowi korzystną postać stereochemiczną dla związków o wzorze (I). Bardziej korzystnie R 1 jest wybrany z grupy (c), jak zdefiniowano poprzednio. Bardziej korzystnie A-B jest wybrane z grupy (g), jak zdefiniowano poprzednio. Bardziej korzystnie R 4 jest wybrany z grupy (i), jak zdefiniowano poprzednio. W innym aspekcie wynalazku, bardziej korzystnie R 4 oznacza grupę hydroksylową, atom wodoru lub grupę metylową. Korzystnie pierścień C jest wybrany z następujących znaczeń z grupy (a): grupa fenylowa podstawiona w pozycji para względem połączenia A-B przez -Y 1 Ar 1, gdzie Y 1 oznacza -SO- lub -SO 2 - i Ar 1 oznacza grupę fenylowa lub 3-pirydylową, która to grupa fenylowa lub 3-pirydylowa jest ewentualnie podstawiona, jak zdefiniowano poprzednio; lub z następujących znaczeń z grupy (b): (i) grupa fenylowa niepodstawiona albo podstawiona przez (R 1 ) n, gdzie R 1 i n oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio; i (ii) grupa fenylowa podstawiona w pozycji para względem połączenia A-B przez 1 podstawnik wybrany spośród P 3 i P 4, gdzie P 3 i P 4 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio. Bardziej korzystnie pierścień C jest wybrany z następujących znaczeń z grupy (a): grupa fenylowa podstawiona w pozycji para względem połączenia A-B przez -Y 1 Ar 1, gdzie Y 1 oznacza -SO- lub -SO 2 - i Ar 1 oznacza grupę fenylowa lub 3-pirydylową, która to grupa fenylowa lub 3-pirydylowa jest ewentualnie podstawiona, jak zdefiniowano poprzednio; lub z następujących znaczeń z grupy (b): (i) grupa fenylowa niepodstawiona albo podstawiona przez (R 1 ) n, gdzie R 1 i n oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio; i (ii) grupa fenylowa podstawiona w pozycji para względem połączenia A-B przez 1 podstawnik wybrany z grupy obejmującej atom chlorowca i P 4, gdzie P 4 jest wybrany z następujących trzech grup: 1) obejmuje grupę chlorowcosulfonylową, cyjanosulfanylową; 2) obejmuje grupę -X 1 -R 5, gdzie X 1 i R 5 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio, z tym, że P 4 nie oznacza grupy trifluorometylowej, trifluorometoksylowej, trifluorometylosulfanylowej, hydroksylowej, C 1 -C 4 alkilowej, chlorowcoc 1-4 alkilowej, C 1-4 alkoksylowej, chlorowcoc 1-4 alkoksylowej ani C 2 -C 6 alkenyloksylowej; i 3) obejmuje grupę -Y 2 -Ar 2, w której Y 2 i Ar 2 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio. Bardziej korzystnie pierścień C jest wybrany z następujących znaczeń z grupy (a): grupa fenylowa podstawiona w pozycji para względem połączenia A-B przez -Y 1 -Ar 1, gdzie Y 1 oznacza -SO- lub -SO 2 - i Ar 1 oznacza grupę fenylowa lub 3-pirydylową, która to grupa fenylowa lub 3-pirydylowa jest ewentualnie podstawiona, jak zdefiniowano poprzednio; lub z następujących znaczeń z grupy (b): (i) grupa fenylowa niepodstawiona albo podstawiona przez (R 1 ) n gdzie R 1 i n oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio; i (ii) grupa fenylowa podstawiona w pozycji para względem połączenia A-B przez 1 podstawnik wybrany z grupy obejmującej atom chlorowca i P 4, gdzie P 4 jest wybrany z następujących trzech grup: 1) obejmuje grupę chlorowcosulfonylową; 2) obejmuje grupę -X 1 -R 5, gdzie X 1 i R 5 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio, z tym, że P 4 nie oznacza grupy trifluorometylowej, trifluorometoksylowej, trifluorometylosulfanylowej, hydroksy-