(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 PL/EP T3 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (4) Tytuł wynalazku: (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 09/34 EP B1 -Członowe heterocykliczne inhibitory P-38 (30) Pierwszeństwo: (13) T3 (1) Int. Cl. A61K31/426 C07D263/48 C07D249/14 C07D417/14 C07D271/06 C07D28/08 C07D28/12 C07D277/38 C07D277/42 C07D277/6 C07D417/04 C07D417/ A61P29/00 (06.01) (06.01) (06.01) (06.01) (06.01) (06.01) (06.01) (06.01) (06.01) (06.01) (06.01) (06.01) (06.01) US P US P (43) Zgłoszenie ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 06/12 (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 01/ (73) Uprawniony z patentu: Novartis AG, Basel, CH (72) Twórca (y) wynalazku: PIERRE Fabrice, La Jolla, US WANG Jianqiang, Woburn, US DONG Qing, San Diego, US (74) Pełnomocnik: Łazewska i Łazewski sp. j. rzecz. pat. Dobrzański Jan Warszawa Mysłowicka 1 Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 1 Z-617 EP B Członowe heterocykliczne inhibitory P-38 Opis Dziedzina [0001] Opisane są aminoarylo-podstawione -członowe związki heterocykliczne, które wykazują działanie hamujące cytokiny. Opisane są również zastosowania aminoarylo-podstawionych -członowych związków heterocyklicznych do leczenia stanów chorobowych związanych z kinazami p38α i β i do leczenia stanów chorobowych związanych z kinazą p38. Tło wynalazku [0002] Opis WO03/00244 ujawnia określone związki N-heterocykliczne, które blokują wytwarzanie cytokiny drogą hamowania kinazy p38. [0003] Duża liczba cytokin uczestniczy w odpowiedzi zapalnej, włączając IL-1, IL6, IL-8 i TNF-α. Nadprodukcja cytokin, takich jak IL-1 i TNF-α, występuje w szerokim wachlarzu chorób, włączając między innymi zapalne schorzenie jelit, reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczycę, stwardnienie rozsiane, wstrząs endotoksyczny, osteoporozę, chorobę Alzheimera i zastoinową niewydolność serca (Henry et al., Drugs Fut., 24: (1999); Salituro et al., Curr. Med. Chem., 6: (1999)). Badania u pacjentów ludzkich wskazują, że białkowe antagonisty cytokin są skuteczne w leczeniu przewlekłych schorzeń zapalnych, jak na przykład monoklonalne przeciwciała wobec TNF-α (Remicade) (Rankin et al., Br. J. Rheumatol., 34: (199)) i rozpuszczalne białko fuzyjne receptora-fc TNF-α (Etanercept) (Moreland et al., 2 Ann. Intern. Med., 130: (1999)). [0004] Biosynteza TNF-α występuje w wielu typach komórek w odpowiedzi na bodziec zewnętrzny, taki jak na przykład mitogen, organizm zakaźny albo uraz. Ważnymi mediatorami wytwarzania TNF-α są aktywowane mitogenem kinazy białka (MAP), a zwłaszcza kinazy p38. Kinazy te są aktywowane w odpowiedzi na różne bodźce stresowe, włączając, lecz bez ograniczania do nich, prozapalne cytokiny, endotoksyny, promieniowanie ultrafioletowe i wstrząs osmotyczny. Aktywowanie p38 wymaga dwoistego fosforylowania za pomocą kinaz w

3 przeciwprądzie do kinazy MAP (MKK3 i MKK6) wobec treoniny i tyrozyny w motywie Thr-Gly-Tyr charakterystycznym dla izozymów p38. [000] Znane są cztery izoformy p38, to jest p38α, p38β, p38γ i p38δ. Izoformy α i β są eksponowane w komórkach zapalnych i są kluczowymi modulatorami wytwarzania TNF-α. Wynikiem hamowania enzymów p38α i β jest zmniejszony poziom ekspresji TNF-α. Także podawanie inhibitorów p38α i β w modelach zwierzęcych chorób zapalnych dowiodło, że inhibitory takie są skuteczne w leczeniu takich chorób. Tak więc enzymy p38 odgrywają ważną rolę w procesach zapalnych zachodzących pod wpływem IL-1 i TNF-α. Związki, które zgodnie z doniesieniami hamują kinazę p38 i cytokiny, takie jak IL-1 i TNF-α do stosowania w leczeniu chorób zapalnych są ujawnione w opisach patentowych USA nr i dla Scios, Inc; opisach patentowych USA nr i dla Vertex Pharmaceuticals Inc; opisach patentowych USA nr , 9773 i dla Smith-Kline Beecham Corp.; opisach patentowych USA nr i dla G.D. Searle & Co.; opisach WO 00/6738 i WO 01/27089 dla Astra Zeneca; WO 01/3460 dla Johnson & Johnson; WO 00/12497 (pochodne chinazoliny jako inhibitory kinazy p38); WO 00/6738 (pochodne pirydyny i pirymidyny do tych samych celów); WO 00/12497 (omawia stosunek pomiędzy inhibitorami kinazy p38); i WO 00/174 (związki piperazyny i piperydyny nadające się do stosowania jako inhibitory p38). [0006] Związki pirolotriazynowe nadające się do stosowania jako inhibitory kinazy tyrozynowej są opisane w zgłoszeniu patentowym USA nr seryjny 09/73829 złożonym 18 maja, 00, dla Bristol-Myers Squibb. Ponadto pirolotriazynowe inhibitory kinazy są ujawnione w WO 02/40486 dla Bristol-Myers Squibb. Ostatnie zgłoszenia: WO 03/032970, WO 03/033482, WO 03/032971, WO 03/032986, WO 03/032980, WO 03/032987, WO 03/033483, WO 03/03347 i WO 03/ są wcielone do tego zgłoszenia. Seria aminoarylo-podstawionych - i 6-członowych pierścieniowych heterocykli nadających się do stosowania jako inhibitory IMPH jest opisana w WO 00/2780. Każde ze zgłoszeń patentowych, patentów i publikacji tu omówionych włącza się tu jako odnośnik. Streszczenie [0007] Opisane są związki do stosowania w kompozycjach i sposobach modulowania czynności cytokin. W jednym z rozwiązań związki te stosuje się w kompozycjach i sposobach modulowania czynności kinazy p38, obejmując, lecz

4 3 bez ograniczania, czynność kinazy p38α i p38β. W niektórych rozwiązaniach związki są związkami heterocyklicznymi, które są podstawione grupą cykloalkiloamidową. W niektórych rozwiązaniach związki tu przedstawione są podstawionymi aminotiazolami. [0008] Opisane są tu związki o wzorze I w którym R 1 oznacza wodór, metyl, chlorowiec, grupę hydroksylową, niższy alkil, niższy cykloalkil, niższy alkinyl, trifluorometyl, grupę metoksylową, trifluorometoksylową, cyjanową, -NH 2, -NR 4 R albo -OR 4 ; R 2 jest związany z każdym dostępnym atomem węgla pierścienia fenylowego A i każdorazowo jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej alkil, podstawiony alkil, niższy cykloalkil, chlorowiec, trifluorometyl, trifluorometoksy, -OR 4, -CN, -NR 4 R ; - S(=O)alkil, -S(=O)aryl, -NHSO 2 -aryleno-r 4, -NHSO 2 alkil, -CO 2 R 4, -CONH 2, -SO 3 H, -S(O)alkil, -S(O)aryl, -SO 2 NHR 4 i -NHC(=O)NHR 4 ; n oznacza 0, 1 albo 2; R 3 jest wybrany z grupy obejmującej wodór, alkil, -OR 4, podstawiony alkil, cykloalkil, -CR 4 cykloalkil, heteroaryl, podstawiony heteroaryl, heterocykl i podstawiony heterocykl; Y oznacza -C(=O)NH-, -NHSO 2 -, -C(=O)-; Z oznacza NR 4, S albo O; B oznacza -członowy heterocykliczny układ pierścieniowy ewentualnie podstawiony przez do dwóch R 13 ; Q jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej pojedyńcze wiązanie, -O-, -S-, - NR 4 -, -S(O)-, -SO 2 -, -C(O)-, -CO(O)-, -C(O)NH-(C 0-4 -alkil)- albo -CH 2 -; D oznacza monocykliczny lub bicykliczny układ pierścieniowy ewentualnie zawierający do czterech heteroatomów wybranych spośród N, O i S, i gdzie grupa CH 2 sąsiadująca z którymkolwiek z tych heteroatomów N, O albo S jest ewentualnie podstawiona przez okso (=O) albo D oznacza C 1-6 -alkil, i przy czym D jest ewentualnie podstawiony przez jedną do czterech grup (CR 9 R ) w E; w oznacza liczbę całkowitą o wartości 0-4;

5 R jest wybrany z grupy obejmującej H, C 1 -C 4 -alkilohydroksy, C 1 -C 4 -alkiloaryl i C 1 -C 4 -alkiloheteroaryl, przy czym ta grupa arylowa lub heteroarylowa jest niepodstawiona albo podstawiona przez 1-3 grupy niezależnie wybrane z grupy obejmującej chlorowiec, NO 2, C 1 -C 4 -alkil, C 3 -C -cykloalkil, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 - alkinyl, chlorowcoalkil, chlorowcoalkoksy, OH, C 1 -C 4 -alkoksy, C 1 -C 4 -alkilokarbonyl, CN, NH 2, NR 6 R 7, SR 6, S(O)R 6, SO 2 R 6, SO 3 R 6, SO 2 NR 6, CO 2 H, CO 2 R 6 i CONR 6 R 7 ; E jest wybrany z grupy obejmującej H, chlorowiec, NO 2, C 1 -C 4 -alkil, C 3 -C - cykloalkil, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 - alkinyl, chlorowcoalkil, chlorowcoalkoksy, OH, OR 6, CN, CHO, CO 2 R 6, CONR 6 R 7, OCOR 6, OC(=O)OR 6, OC(=O)NR 6 R 7, OCH 2 CO 2 R 6, C(=O)R 6, NH 2, NHR 6, NR 6 R 7, NR 7 C(=O)R 6, NR 7 C(=O)OR 6, NR 7 C(=O)C(=O)OR 6, NR 7 C(=O)C(=O)NR 6 R 7, NR 7 C(=O)C(=O)(C 1 -C 6 -alkil), NR 7 C(=NCN)OR 6, NR 7 C(=O)NR 6 R 7, NR 7 C(=NCN)NR 6 R 7, NR 7 C(=NR 6 )NR 7 R 8, NR 6 SO 2 NR 6 R 7, NR 7 SO 2 R 6, SR 6, S(=O)R 6, SO 2 R 6, SO 3 R 7, SO 2 NR 6 R 7, NHOH, NHOR 6, NR 6 NR 7 NR 8, N(COR 6 )OH, N(CO 2 R 6 )OH, CONR 7 (CR 9 R ) r R 6, CO(CR 9 R ) p O(CHR 9 ) q CO 2 R 6, CO(CR 9 CR ) r R 6, CO(CRR ) p O(CR 9 R ) p O(CHR 9 ) q CO 2 R 6, CO(CR 9 CR ) r OR 6, CO(CR 9 R ) p O(CR 9 R ) q R 6, CO(CR 6 CR ) r NR 6 R 7, OC(O)O(CR 9 R ) m NR 6 R 7, O(CO) n (CR 9 R R 6, O(CR 9 R ) m NR 6 R 7 mnr 7 C(O)(CR 9 R ) r OR 6, NR 7 C(=NC)(CR 9 R ) r R 6, NR 7 CO(CR 9 R ) r NR 6 R 7, NR 7 (CR 9 R ) m OR 6, NR 7 (CR 9 R ) r CO 2 R 6, NR 7 (CR 9 R ) m NR 6 R 7, NR 7, NR 3 (CR 9 R ) n SO 2 (CR 9 R ) r CO 2 R 6, NR 7 (CR 9 R ) m NR 6 R 7, NR 7 (CR 9 R ) n SO 2 (CR 9 R ) q R 6, CONR 7 (CR 9 R ) n SO 2 (CR 9 R ) q R 6, SO 2 NR 7 (CR 9 R ) q R 6, SO 2 NR 6 (CR 9 R ) m OR 6, C 2 -C 6 -alkenyl, C 3 -C - cykloalkil, C 3 -C -cykloalkilometyl, aryl, rodnik heterocykliczny ewentualnie podstawiony przez jedną lub dwie grupy alkilowe, heteroaryl ewentualnie podstawiony przez jedną lub dwie grupy alkilowe i alkiloaryl, przy czym te grupy arylowe są niepodstawione albo podstawione przez 1 albo 2 podstawniki każdorazowo niezależnie wybrane spośród R 12 ; m oznacza liczbę całkowitą o wartości 2-6; p oznacza liczbę całkowitą o wartości 1-3; q oznacza liczbę całkowitą o wartości 0-3; r oznacza liczbę całkowitą o wartości 0-6; R 12 każdorazowo jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej chlorowiec, NO 2, C 1 -C 4 -alkil, C 3 -C -cykloalkil, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkinyl, chlorowcoalkil, chlorowcoalkoksy, OH, okso, C 1 -C 4 -alkoksy, OR 6, O(CR 9 R )CO 2 R 6,

6 O(CR 9 R ) m NR 6 R 7, O(CR 9 R ) p CN, O(CR 9 R ) r C(=O)NR 6 R 7, C 1 -C 4 -alkilokarbonyl, CN, NH 2, NHR 6, NR 6 R 7, NR 7 (CR 9 R )CO 2 R 6, NR 7 OR 6, NR 7 (CR 9 R ) m OR 6, NR 7 CH((CR 9 R ) p OR 6 ) 2, NR 7 C((CR 9 R ) p OR 6 ) 3, NR 7 C(=O)R 6, NR 7 (CR 9 R ) m NR 6 R 7, NR 7 (CR 9 R ) q R 6, SR 7, S(O)R 7, SO 2 R 7, SO 2 NR 6, SO 3 R 7, CO 2 H, CO 2 R 6 i CONR 6 R 7 ; R 4 oznacza wodór, niższy alkil i niższy cykloalkil; R oznacza wodór, niższy alkil i niższy cykloalkil; R 6, R 7 i R 8 są niezależnie wybrane, jak następuje: i) R 6, R 7 i R 8 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej H, C 1 -C 6 -alkil, C 3 -C - cykloalkil, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkinyl, C 1 -C 6 -alkilokarbonyl, C 3 -C 7 -cykloalkilo-(c 0 - C -alkilo)-karbonyl, C 1 -C 6 -alkoksykarbonyl, arylo-(c 0 -C -alkilo)-karbonyl, arylo-(c 1 - C -alkoksy)-karbonyl, heterocyklo-(c 0 -C -alkilo)-karbonyl, heterocyklo-(c 1 -C - alkoksy)-karbonyl, C 1 -C 6 -alkilosulfonyl, arylosulfonyl, heteroarylosulfonyl, C 0 -C 4 - alkiloaryl, C 0 -C 4 -alkiloheterocykl, przy czym te grupy cykloalkilowe, arylowe albo heterocykliczne są niepodstawione albo podstawione przez 1 albo 2 podstawniki każdorazowo niezależnie wybrane z grupy obejmującej C 1 -C 4 -alkil, hydroksyl, C 1 - C 4 -alkoksy, F, Cl, Br, chlorowcoalkil, NO 2 i CN; albo ii) R 6 i R 7 albo R 6 i R 8 albo R 7 i R 8, gdy obydwa podstawniki występują przy tym samym atomie azotu (jak w (-NR 6 R 7 ) lub (-NR 7 R 8 )), mogą wraz z atomem azotu, z którym są związane, tworzyć heterocykl wybrany z grupy obejmującej 1- azyrydynyl, 1-azetydynyl, 1-piperydynyl, 1-morfolinyl, 1-pirolidynyl, tiamorfolinyl, tiazolidynyl, 1-piperazynyl, 1-imidazolil, 3-azabicyklo(3,2,2)nonan-3-yl i 1-tetrazolil, przy czym ten heterocykl jest ewentualnie podstawiony przez 1-3 grupy każdorazowo niezależnie wybrane z grupy obejmującej okso, C 0 -C 4 -alkilo-oh, C 0 - C 4 -alkilo-oc 1 -C 4 -alkil, C 0 -C 4 -alkilo-conh 2, C 0 -C 4 -alkilo-co 2 C 0 -C 4 -alkil, C 1 -C 4 -alkil, C 1 -C 4 -alkoksy, C 3 -C 7 -cykloalkil, C 0 -C 6 -alkilokarbonyl, C 3 -C 7 -cykloalkilokarbonyl, C 1 -C 6 -alkoksykarbonyl, C 3 -C 7 -cykloalkoksykarbonyl, -NHCOalkil, aryl, heteroaryl, aryloalkoksykarbonyl, heteroaryloalkoksykarbonyl, C 1 -C 6 -alkilosulfonyl, arylosulfonyl i heteroarylosulfonyl; R 9 oznacza wodór albo C 1 -C 4 -alkil; i R 13 oznacza wodór, alkil, chlorowcoalkil, aminokarbonyl, hydroksykarbonyl, alkoksykarbonyl, cykloalkiloalkiloaminokarbonyl, podstawiony alkil, aryl, podstawiony aryl, heteroaryl, heterocyklil, alkilotio, alkiloaminokarbonyl albo niższy cykloalkil; przy czym podstawniki przy grupie alkilowej są wybrane spośród

7 jednego do czterech podstawników wybranych z grupy obejmującej chlorowiec, hydroksy, alkoksy, okso (=O), alkanoil, aryloksy, alkanoiloksy, amino, alkiloamino, aryloamino, aralkiloamino, dwupodstawioną grupę aminową, w której 2 podstawniki grupy aminowej są wybrane z grupy obejmującej alkil, aryl albo aralkil; alkanoiloamino, aroiloamino, aralkanoiloamino, podstawioną alkanoiloamino, podstawioną aryloamino, podstawioną aralkanoiloamino, tiol, alkiltio, arylotio, aralkilotio, alkilotiono, arylotiono, aralkilotiono, alkilosulfonyl, arylosulfonyl, aralkilosulfonyl, sulfonamido, np. SO 2 NH 2, podstawioną sulfonamido, nitro, cyjano, karboksy, karbamyl, np. CONH 2, podstawiony karbamyl np. CONHalkil, CONHaryl, CONHaralkil albo przypadki, gdy występują dwa podstawniki przy azocie wybrane z grupy obejmującej alkil, aryl albo aralkil; alkoksykarbonyl, aryl, podstawiony aryl, grupa guanidynowa i podstawione lub niepodstawione heterocykle, takie jak indolil, imidazolil, furyl, tienyl, tiazolil, pirolidyl, pirydyl, pirymidyl i tym podobne, i podstawniki przy grupie arylowej są wybrane spośród jednego do czterech podstawników wybranych z grupy obejmującej alkil, podstawiony alkil, chlorowcoalkil, chlorowiec, trifluorometoksy, trifluorometyl, hydroksy, hydroksyalkil, aminoalkil, alkoksy, alkanoil, alkanoiloksy, amino, aryloamino, aralkiloamino, dialkiloamino, alkanoiloamino, tiol, alkilotio, ureido, nitro, cyjano, cyjanoalkil, heterocyklil, karboksy, karboksyalkil, karbamyl, alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, alkilotiono, arylotiono, arylosulfonyloamino, grupę kwasu sulfonowego, alkilosulfonyl, sulfonamido, aryloksy i CONR a R b, gdzie R a i R b są wybrane z grupy obejmującej wodór, alkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, alkoksykarbonyloaminoalkil i alkiloamino; albo R a i R b wraz z atomem azotu, przy którym są podstawione, tworzą 3-6-członowy pierścień heterocykliczny albo heteroarylowy. Podstawnik może być dalej podstawiony przez hydroksy, alkil, alkoksy, aryl, podstawiony aryl, podstawiony alkil albo aralkil. Ponadto istnieje warunek, że jeżeli R1 oznacza OR4 taki podstawnik OR4 ma znaczenie inne niż metoksy R3 ma znaczenie inne niż wodór. [0009] Grupy A, Y, R 1, R 2, R 3, B, Q i D są wybrane tak, aby uzyskany związek wykazywał skuteczność wobec czynności cytokiny. [00] Interesujące są również farmaceutycznie dopuszczalne sole, estry, etery enolowe, estry enolowe, solwaty i hydraty związków tu opisanych. Farmaceutycznie dopuszczalne sole obejmują, lecz bez ograniczania do nich, sole amin, takich jak, lecz bez ograniczania do nich, N,N'-dibenzyloetylenodiamina,

8 chloroprokaina, cholina, amoniak, dietanoloamina i inne hydroksyalkiloaminy, etylenodiamina, N-metyloglukamina, prokaina, N-benzylofenetyloamina, 1- parachlorobenzylo-2-pirolidyn-1'-ylometylobenzimidazol, dietyloamina i inne alkiloaminy, piperazyna i tris-(hydroksymetylo)-aminometan; sole metali alkalicznych, takich jak, lecz bez ograniczania do nich, lit, potas i sód; sole metali ziem alkalicznych, takich jak, lecz bez ograniczania do nich, bar, wapń i magnez; sole metali przejściowych, takich jak, lecz bez ograniczania do nich, cynk, glin i inne sole metali, takie jak, lecz bez ograniczania do nich, wodorofosforan sodu i fosforan disodowy; i obejmują także, lecz bez ograniczania do nich, sole kwasów mineralnych, takie jak, lecz bez ograniczania do nich, chlorowodorki i siarczany; i sole kwasów organicznych, takie jak, lecz bez ograniczania do nich, octany, mleczany, jabłczany, winiany, cytryniany, askorbiniany, bursztyniany, maślany, walerianiany i fumarany. [0011] Opisane są także kompozycje farmaceutyczne formułowane do aplikowania za pomocą odpowiedniej drogi i środków, zawierające skuteczne stężenia jednego lub więcej związków tu opisanych albo ich farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych, które dostarczają ilości skuteczne do leczenia, zapobiegania lub polepszania stanu jednego lub więcej objawów chorób lub zaburzeń, które są modulowane albo w inny sposób dotknięte czynnością cytokiny, w jednym z rozwiązań, czynnością kinazy p38, albo w których w czynność cytokiny, w jednym z rozwiązań, wmieszana jest czynność kinazy p38. Skuteczne ilości i stężenia są skuteczne dla polepszania objawów chorób lub zaburzeń. [0012] Wynalazek dotyczy ponadto związków, jak tu opisano, do leczenia, zapobiegania lub polepszania stanu jednego lub więcej objawów chorób lub zaburzeń zachodzących za pośrednictwem albo w które wmieszana jest czynność cytokiny, w jednym z rozwiązań, czynność kinazy p38. Obejmuje to metody leczenia, zapobiegania i polepszania stanu jednego lub więcej objawów chorób zapalnych, chorób autoimmunologicznych, schorzeń niszczących kości, schorzeń proliferacyjnych, schorzeń naczyniotwórczych, chorób zakaźnych, chorób neurozwyrodnieniowych i chorób wirusowych, przy czym stosuje się jeden lub więcej związków tu opisanych albo ich farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych.

9 [0013] Opisane są również związki i kompozycje tu opisane do modulowania czynności cytokin, w jednym z rozwiązań, czynności kinazy p38. [0014] Opisane są również związki lub kompozycje tu opisane do zmniejszania ekspresji wzbudzonych prozapalnych białek, włączając, lecz bez ograniczania, syntazę-2 endonadtlenku prostaglandyny (PGHS-2), znaną też jako cyklooksygenaza-2 (COX-2), u osobnika wymagającego podawania jednego lub więcej z nich. [001] Wprowadzając te metody w życie, skuteczne ilości związków lub kompozycji zawierających terapeutycznie skuteczne stężenia związków, które są formułowane dla dostarczania systemicznego, włączając dostarczanie pozajelitowe, doustne lub dożylne, albo dla aplikowania lokalnego lub miejscowego, do leczenia chorób lub zaburzeń występujących za pośrednictwem cytokin, w jednym z rozwiązań, kinazy p38, albo chorób lub zaburzeń, w które wmieszana jest czynność cytokiny, w jednym z rozwiązań, czynność kinazy p38, obejmujących, lecz bez ograniczania do nich, choroby zapalne, choroby autoimmunologiczne, schorzenia niszczące kości, schorzenia proliferacyjne, schorzenia naczyniotwórcze, choroby zakaźne, choroby neurozwyrodnieniowe i choroby wirusowe, podaje się osobnikowi wykazującemu objawy tych chorób lub zaburzeń. Ilości są skuteczne w przypadku polepszania stanu albo eliminowania jednego lub więcej objawów tych chorób lub zaburzeń. [0016] Opisane są wytwarzane wyroby zawierające materiał opakowaniowy, związek lub kompozycję albo ich farmaceutycznie dopuszczalne pochodne tu opisane, które są skuteczne do modulowania czynności cytokin, w jednym z rozwiązań, kinazy p38, albo do leczenia, zapobiegania lub polepszania stanu jednego lub więcej objawów chorób lub zaburzeń występujących za pośrednictwem cytokiny, w jednym z rozwiązań, kinazy p38, albo chorób lub zaburzeń, w które wmieszana jest czynność cytokiny, w jednym z rozwiązań, kinazy p38, w materiale opakowaniowym, i oznaczenie, które wskazuje, że dostarczany związek lub kompozycję, albo ich farmaceutycznie dopuszczalną pochodną stosuje się do modulowania czynności cytokiny, w jednym z rozwiązań, kinazy p38, albo do leczenia, zapobiegania lub polepszania stanu jednego lub więcej objawów chorób lub zaburzeń występujących za pośrednictwem cytokiny, w jednym z rozwiązań, kinazy p38, albo chorób lub zaburzeń, w które wmieszana jest czynność cytokiny, w jednym z rozwiązań, czynność kinazy p38.

10 Szczegółowy opis rozwiązań A. Definicje [0017] Jeśli nie określono inaczej, wszystkie stosowane tu terminy techniczne i naukowe mają znaczenie zwykle rozumiane przez fachowców. Wszelkie patenty, zgłoszenia, zgłoszenia opublikowane i inne publikacje są tu włączone jako odnośnik do całości. W przypadku, gdy istnieje wielość definicji dla stosowanego tu terminu, przeważa ten, który jest stosowany w tej sekcji, jeśli nie podano inaczej. [0018] Jak tu użyto, p38α dotyczy enzymu opisanego w Han J, Richter B, Li Z, Kravchenko V, Ulevitch RJ. Molecular cloning of human p38 MAP kinase. Biochim Biophys Acta. 199; 126(2-3): Jak tu użyto, p38β dotyczy enzymu opisanego w Jiang Y, Chen C, Li Z, Guo W, Gegner JA, Lin S, Han J. Characterization of the structure and function of a new mitogen-activated protein kinase (p38beta). J Biol Chem Jul 26; 271 (30): Jak tu użyto, p38γ dotyczy enzymu opisanego w Li, Z.; Jiang, Y.; Ulevitch, R. J.; Han, J.: The primary structure of p38-gamma: a new member of p38 group of MAP kinases. Biochem. Biophys. Res. Commun. 228: , Jak tu użyto, p388 dotyczy enzymu opisanego w Molecular Cloning and Characterization of a Novel p38 Mitogenactivated Protein Kinase, Xuhong Sunny Wang, Katrina Diener, Carl L. Manthey, Shen-wu Wang, Bradley Rosenzweig, Jeffrey Bray, John Delaney, Craig N. Cole, Po-Ying Chan-Hui, Nathan Mantlo, Henri S. Lichenstein, Mark Zukowski i Zhengbin Yao. [0019] Określenie stan związany z p38, jak tu użyto, oznacza chorobę lub stan chorobowy, o których wiadomo, że p38 odgrywa w nich rolę. To obejmuje stany chorobowe, o których wiadomo, że są powodowane przez nadprodukcję IL-1, TNF, IL-6 lub IL-8. Takie stany chorobowe obejmują, lecz nie są ograniczone do nich, choroby zapalne, choroby autoimmunologiczne, choroby niszczące kości, zaburzenia proliferacyjne, choroby zakaźne, choroby wirusowe i choroby neurozwyrodnieniowe. [00] Jak tu użyto, farmaceutycznie dopuszczalne pochodne związków obejmują ich sole, estry, etery enolowe, estry enolowe, acetale, ketale, ortoestry, hemiacetale, hemiketale, kwasy, zasady, solwaty, hydraty. Pochodne takie mogą być łatwo wytwarzane przez fachowców z zastosowaniem metod znanych do takiej derywatyzacji. Otrzymane związki można podawać zwierzętom i ludziom bez

11 istotnych efektów toksycznych i są one albo farmaceutycznie czynne albo stanowią proleki. Farmaceutycznie dopuszczalne sole obejmują, lecz nie są ograniczone do nich, sole amin, takich jak, lecz bez ograniczania do nich, N,Ndibenzyloetylenodiamina, chloroprokaina, cholina, amoniak, dietanoloamina i inne hydroksyalkiloaminy, etylenodiamina, N-metyloglukamina, prokaina, N- benzylofenetyloamina, 1-para-chlorobenzylo-2-pirolidyn-1'-ylometylobenzimidazol, dietyloamina i inne alkiloaminy, piperazyna i tris-(hydroksymetylo)-aminometan; sole metali alkalicznych, takich jak, lecz bez ograniczania do nich, lit, potas i sód; sole metali ziem alkalicznych, takich jak, lecz bez ograniczania do nich, bar, wapń i magnez; sole metali przejściowych, takich jak, lecz bez ograniczania do nich, cynk; i sole innych metali, takie jak, lecz bez ograniczania do nich, wodorofosforan sodu i fosforan disodowy; i obejmują także, lecz bez ograniczania do nich, sole kwasów mineralnych, takie jak, lecz bez ograniczania do nich, chlorowodorki i siarczany; i sole kwasów organicznych, takie jak, lecz bez ograniczania do nich, octany, mleczany, jabłczany, winiany, cytryniany, askorbiniany, bursztyniany, maślany, walerianiany i fumarany. Farmaceutycznie dopuszczalne estry obejmują, lecz nie są do nich ograniczone, alkilowe, alkenylowe, alkinylowe, arylowe, heteroarylowe, aralkilowe, heteroaralkilowe, cykloalkilowe i heterocyklilowe estry grup kwasowych obejmujących, lecz bez ograniczania do nich, kwasy karboksylowe, kwasy fosforowe, kwasy fosfinowe, kwasy sulfonowe, kwasy sulfinowe i kwasy boronowe. Farmaceutycznie dopuszczalne etery enolowe obejmują, lecz bez ograniczania do nich, pochodne o wzorze C=C(OR), w którym R oznacza wodór, alkil, alkenyl, alkinyl, aryl, heteroaryl, aralkil, heteroaralkil, cykloalkil lub heterocyklil. Farmaceutycznie dopuszczalne estry enolowe obejmują, lecz bez ograniczania do nich, pochodne o wzorze C=C(OC(O)R), w którym R oznacza wodór, alkil, alkenyl, alkinyl, aryl, heteroaryl, aralkil, heteroaralkil, cykloalkil lub heterocyklil. Farmaceutycznie dopuszczalne solwaty i hydraty są związkami kompleksowymi związków z jedną lub więcej cząsteczkami rozpuszczalnika lub wody, albo 1 do około 0, albo 1 do około, albo jedną do około 2, 3 lub 4 cząsteczek rozpuszczalnika lub wody. [0021] Jak tu użyto, określenie leczenie lub traktowanie obejmuje zarówno odpowiedzi jak i działania profilaktyczne, np. przeznaczone do hamowania lub opóźniania wystąpienia choroby lub zaburzenia, uzyskanie pełnego lub częściowego zmniejszenia objawów lub stanu chorobowego i/lub do poprawy,

12 polepszania, zmniejszania lub leczenia choroby albo zaburzenia i/lub ich objawów. Leczenie obejmuje także farmaceutyczne zastosowanie kompozycji, takie jak zastosowanie do leczenia chorób lub zaburzeń występujących za pośrednictwem kinazy P-38. [0022] Jak tu użyto, poprawa objawów danego schorzenia wskutek podawania danego związku lub kompozycji farmaceutycznej dotyczy zmniejszenia, czy to stałego czy okresowego, ostatecznego lub przejściowego, które może być uzyskane albo związane z podawaniem tej kompozycji. [0023] Jak tu użyto, hamowanie kinazy ofp-38α/β oznacza, że została zahamowana kinaza p38α i/lub p38β. I tak odnośnik do wartości IC 0 dla hamowania kinazy p-38α/β oznacza, że związek wykazuje taką skuteczność w hamowaniu co najmniej jednej albo obydwu kinaz p38α i p38β. [0024] Jak tu użyto, IC 0 dotyczy ilości, stężenia lub dawki danego testowanego związku, który osiąga 0% hamowania maksymalnej odpowiedzi, takiej jak modulowanie czynności kinazy p-38 w teście, który mierzy taką odpowiedź. [002] Jak tu użyto, EC 0 dotyczy dawki, stężenia lub ilości danego testowanego związku, który wykazuje zależną od dawki odpowiedź przy 0% maksymalnej ekspresji odpowiedzi, która jest wywoływana, prowokowana lub wzmagana przez dany testowany związek. [0026] Rozumie się, że związki tu opisane mogą zawierać centra chiralności. Takie centra chiralności mogą być w konfiguracji (R) albo (S), albo mogą stanowić ich mieszaniny. I tak związki tu opisane mogą być enancjomerycznie czyste albo mogą być stereoizomerycznymi lub diastereomerycznymi mieszaninami. [0027] Jak tu użyto, zasadniczo czysty oznacza dostatecznie jednorodny, by okazać się wolnym od łatwo wykrywalnych zanieczyszczeń, jak określono za pomocą standardowych metod analizy, takich jak chromatografia cienkowarstwowa (TLC), elektroforeza żelowa, ciśnieniowa chromatografia cieczowa (HPLC) i spektrometria masowa (MS), stosowane przez fachowców do określania takiej czystości, albo dostatecznie czysty tak, że dalsze oczyszczanie nie zmieni w sposób widoczny właściwości fizycznych i chemicznych, takich jak działanie enzymatyczne i biologiczne tej substancji. Metody oczyszczania związków w celu otrzymania zasadniczo czystych chemicznie związków są znane fachowcom. Zasadniczo chemicznie czysty związek może jednak być mieszaniną stereoizomerów. W takich przypadkach dalsze oczyszczanie może podwyższyć

13 specyficzną czynność związku. Obecne ujawnienie obejmuje wszelkie takie możliwe izomery, jak również ich postacie racemiczne i optycznie czyste. Optycznie czynne izomery (+) i (-), (R) i (S), albo (D) i (L) można wytwarzać stosując chiralne syntony albo chiralne reagenty, albo stosując rozdzielanie z zastosowaniem konwencjonalnych technik, takich jak HPLC z odwróconą fazą. Jeżeli związki tu opisane zawierają olefinowe podwójne wiązania albo inne centra geometrycznej asymetrii i jeśli nie podano inaczej, to zakłada się, że związki te obejmują obydwa izomery geometryczne E i Z. Także uważa się, że objęte są wszelkie postacie tautomeryczne. [0028] Określenie alkil" dotyczy prostych lub rozgałęzionych niepodstawionych grup węglowodorowych o 1 do atomach węgla, w jednym z rozwiązań 1 do 7 atomach węgla. Wyrażenie niższy alkil dotyczy niepodstawionych grup alkilowych o 1 do 4 atomach węgla. Jeżeli stosowany jest indeks dolny odnoszący się do grupy alkilowej lub innej, to ten indeks oznacza liczbę atomów węgla, którą może zawierać ta grupa. Określenie C 0-4 -alkil" obejmuje wiązanie i grupę alkilową o 1 do 4 atomach węgla. [0029] Określenie podstawiony alkil dotyczy grupy alkilowej podstawionej przez jeden do czterech podstawników wybranych z grupy obejmującej chlorowiec, hydroksy, alkoksy, okso (=O), alkanoil, aryloksy, alkanoiloksy, amino, alkiloamino, aryloamino, aralkiloamino, dipodstawione grupy aminowe, w których te 2 podstawniki grupy aminowej są wybrane z grupy obejmującej alkil, aryl lub aralkil; alkanoiloamino, aroiloamino, aralkanoiloamino, podstawioną alkanoiloamino, podstawioną aryloamino, podstawioną aralkanoiloamino, tiol, alkilotio, arylotio, aralkilotio, alkilotiono, arylotiono, aralkilotiono, alkilosulfonyl, arylosulfonyl, aralkilosulfonyl, sulfonamido, np. SO 2 NH 2, podstawioną sulfonamido, nitro, cyjano, karboksy, karbamyl, np. CONH 2, podstawiony karbamyl np. CONHalkil, CONHaryl, CONHaralkil albo przypadki, w których występują dwa podstawniki przy azocie wybrane z grupy obejmującej alkil, aryl lub aralkil; alkoksykarbonyl, aryl, podstawiony aryl, grupę guanidynową i podstawione albo niepodstawione heterocykle, takie jak indolil, imidazolil, furyl, tienyl, tiazolil, pirolidyl, pirydyl, pirymidyl i tym podobne. Jeżeli podstawnik przy grupie alkilowej jest dalej podstawiony, to jest podstawiony przez alkil, alkoksy, aryl lub aralkil. [0030] Jeżeli termin alkil stosuje się w powiązaniu z inną grupą, jak heterocykloalkil lub cykloalkiloalkil, to oznacza to, że grupa ta jest bezpośrednio

14 związana poprzez grupę alkilową, która może mieć łańcuch rozgałęziony lub prosty. W przypadku podstawników, jak w przypadku podstawiony cykloalkiloalkil część alkilowa tej grupy, poza tym, że ma łańcuch rozgałęziony lub prosty, może być podstawiona, jak podano wyżej dla podstawionych grup alkilowych i/lub połączona grupa może być podstawiona jak tu wspomniano dla takiej grupy. [0031] Określenie chlorowiec lub chlorowco oznacza fluor, chlor, brom i jod. [0032] Określenie aryl oznacza monocykliczne lub bicykliczne aromatyczne grupy węglowodorowe zawierające 6 do 12 atomów węgla w części pierścieniowej, takie jak fenyl, naftyl, bifenyl i difenyl. Jeżeli aryl jest podstawiony, to każdy pierścień grupy arylowej może być podstawiony. [0033] Określenie podstawiony aryl oznacza grupę arylową podstawioną przez jeden do czterech podstawników wybranych z grupy obejmującej alkil, podstawiony alkil, chlorowcoalkil, chlorowiec, trifluorometoksy, trifluorometyl, hydroksy, hydroksyalkil, aminoalkil, alkoksy, alkanoil, alkanoiloksy, amino, aryloamino, aralkiloamino, dialkiloamino, alkanoiloamino, tiol, alkilotio, ureido, nitro, cyjano, cyjanoalkil, karboksy, karboksyalkil, karbamyl, alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, alkilotiono, arylotiono, arylosulfonyloamino, grupę kwasu sulfonowego, alkilosulfonyl, sulfonamido, aryloksy i CONR a R b, gdzie R a i R b są wybrane z grupy obejmującej wodór, alkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil i alkiloamino; albo R a i R b wraz z atomem azotu, przy którym są podstawione, oznaczają 3-6- członowy pierścień heterocykliczny lub heteroarylowy. [0034] Określenie aralkil oznacza grupę arylową związaną bezpośrednio poprzez grupę alkilową, jak benzyl, przy czym grupa alkilowa może być o łańcuchu rozgałęzionym lub prostym. W przypadku grupy podstawiony aralkil część alkilowa tej grupy, poza tym, że ma łańcuch rozgałęziony lub prosty, może być podstawiona, jak podano wyżej dla podstawionych grup alkilowych i/lub część arylowa może być podstawiona jak wspomniano dla podstawionej grupy arylowej: 30 [003] I tak określenie ewentualnie podstawiony benzyl oznacza grupę, w której każda grupa R może oznaczać wodór albo może też być wybrana z grupy obejmującej alkil, chlorowiec, cyjano, nitro, amino, hydroksy, alkoksy, alkilotio, fenyl, benzyl, fenyloksy i benzyloksy, a inne grupy mają znaczenie wyżej podane.

15 14 Co najmniej dwie z tych grup "R" powinny oznaczać wodór, a w jednym z rozwiązań co najmniej pięć spośród grup "R" oznacza wodór. W niektórych rozwiązaniach grupą benzylową jest 1 2 [0036] Określenie heteroaryl oznacza grupę aromatyczną, która na przykład jest 4 do 7-członowym monocyklicznym, 7 do 11-członowym bicyklicznym albo do 1-członowym tricyklicznym układem pierścieniowym, który zawiera pierścień zawierający co najmniej jeden heteroatom i co najmniej jeden atom węgla. Każdy pierścień grupy heteroarylowej zawierający heteroatom może zawierać jeden lub dwa atomy tlenu lub siarki i/lub od jednego do czterech atomów azotu, z tym, że całkowita liczba heteroatomów w każdym pierścieniu wynosi cztery lub mniej i każdy pierścień zawiera co najmniej jeden atom węgla. Pierścienie skondensowane uzupełniające grupy bicykliczne i tricykliczne mogą zawierać tylko atomy węgla i mogą być nasycone, częściowo nasycone lub nienasycone. Atomy azotu i siarki mogą być ewentualnie utlenione, a atomy azotu mogą być ewentualnie czwartorzędowane. Grupy heteroarylowe, które są bicykliczne lub tricykliczne, muszą zawierać co najmniej jeden pierścień w pełni aromatyczny, lecz pozostały skondensowany pierścień lub pierścienie mogą być aromatyczne lub nie-aromatyczne. Grupa heteroarylowa może być związana poprzez każdy dostępny atom azotu lub węgla każdego pierścienia. [0037] Podstawiony heteroaryl ma jeden do czterech podstawników przy każdym jednym lub więcej z pierścieni tworzących grupę heteroarylową. Podstawniki mogą być wybrane spośród tych 30 wymienionych niżej dla grup heterocyklicznych. [0038] Przykłady monocyklicznych grup heteroarylowych obejmują pirolil, pirazolil, pirazolinyl, imidazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, to jest 30 tiadiazolil, izotiazolil, furanyl, tienyl, oksadiazolil, pirydyl, pirazynyl, pirymidynyl, pirydazynyl, triazynyl i tym podobne. [0039] Przykłady bicyklicznych grup heteroarylowych obejmują indolil, benzotiazolil, benzodioksolil, benzoksazolil, benzotienyl, chinolinyl, tetrahydroizochinolinyl, izochinolinyl, benzimidazolil, benzopiranyl, indolizynyl,

16 benzopuranyl, chromonyl, kumarynyl, benzopiranyl, cynolinyl, chinoksalinyl, indazolil, pirolopirydyl, furopirydynyl, dihydroizoindolil, tetrahydrochinolinyl i tym podobne. [0040] Przykłady tricyklicznych grup heteroarylowych obejmują karbazolil, benzindolil, fenantrolinyl, akrydynyl, fenantrydynyl, ksantenyl i tym podobne. [0041] Określenie alkenyl oznacza grupy węglowodorowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym o 2 do atomach węgla, w niektórych rozwiązaniach o 2 do 1 atomach węgla, a w innych rozwiązaniach o 2 do 8 atomach węgla, zawierające jedno do czterech wiązań podwójnych. [0042] Określenie podstawiony alkenyl oznacza grupę alkenylową podstawioną przez jeden do dwóch podstawników wybranych z grupy obejmującej chlorowiec, hydroksy, alkoksy, alkanoil, alkanoiloksy, amino, alkiloamino, dialkiloamino, alkanoiloamino, tiol, alkilotio, alkilotiono, alkilosulfonyl, sulfonamido, nitro, cyjano, karboksy, karbamyl, podstawiony karbamyl, grupę guanidynową oraz podstawione i niepodstawione heterocykle, obejmujące indolil, imidazolil, furyl, tienyl, tiazolil, pirolidyl, pirydyl, pirymidyl i tym podobne. [0043] Określenie alkinyl oznacza grupę węglowodorową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym o 2 do atomach węgla, w niektórych rozwiązaniach o 2 do 1 atomach węgla, a w innych rozwiązaniach o 2 do 8 atomach węgla, zawierającą jedno do czterech wiązań potrójnych. [0044] Określenie podstawiony alkinyl oznacza grupę alkinylową podstawioną przez podstawnik wybrany z grupy obejmującej chlorowiec, hydroksy, alkoksy, alkanoil, alkanoiloksy, amino, alkiloamino, dialkiloamino, alkanoiloamino, tiol, alkilotio, alkilotiono, alkilosulfonyl, sulfonamido, nitro, cyjano, karboksy, karbamyl, podstawiony karbamyl, grupę guanidynową i podstawiony lub niepodstawiony heterocykl, np. imidazolil, furyl, tienyl, tiazolil, pirolidyl, pirydyl, pirymidyl i tym podobne. [004] Określenie cykloalkil oznacza nasycony albo częściowo nienasycony niearomatyczny cykliczny węglowodorowy układ pierścieniowy, w niektórych rozwiązaniach zawierający 1 do 3 pierścienie i 3 do 7 atomów węgla w pierścieniu, który może być dalej skondensowany z nienasyconym pierścieniem C 3 -C 7 karbocyklicznym. Przykłady takich grup obejmują cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cyklodecyl, cyklododecyl i adamantyl. Podstawiony cykloalkil jest podstawiony przez jedną lub więcej grup

17 alkilowych lub podstawionych alkilowych, jak opisano wyżej, albo przez jedną lub więcej grup opisanych wyżej jako podstawniki grupy alkilowej. Wyrażenie niższy cykloalkil oznacza niepodstawiony nasycony lub nienasycony niearomatyczny cykliczny węglowodorowy układ pierścieniowy zawierający 3 do atomów węgla. [0046] Określenia heterocykl, heterocykliczny i heterocyklo każdorazowo oznaczają w pełni nasyconą albo nienasyconą, aromatyczną albo niearomatyczną grupę cykliczną, na przykład będącą 4 do 7-członowym monocyklicznym, 7 do 11- członowym bicyklicznym albo do 1-członowym tricyklicznym układem pierścieniowym, który zawiera co najmniej jeden heteroatom w pierścieniu zawierającym co najmniej jeden atom węgla. I tak określenie heterocykl obejmuje grupy heteroarylowe, jak wyżej opisano. Każdy pierścień grupy heterocyklicznej zawierającej heteroatom może zawierać 1, 2 lub 3 heteroatomy niezależnie wybrane spośród atomów azotu, tlenu lub siarki, przy czym heteroatomy azotu i siarki mogą być ewentualnie utlenione, a heteroatomy azotu mogą być także ewentualnie czwartorzędowane. Grupy heterocykliczne mogą być związane przez heteroatom albo przez atom węgla. [0047] Jako przykłady monocyklicznych grup heterocyklicznych wymienia się pirolidynyl, pirolil, indolil, pirazolil, oksetanyl, pirazolinyl, imidazolil, imidazolinyl, imidazolidynyl, oksazolil, oksazolidynyl, izoksazolinyl, izoksazolil, tiazolil, tiadiazolil, tiazolidynyl, izotiazolil, izotiazolidynyl, furyl, tetrahydrofuryl, tienyl, oksadiazolil, piperidynyl, piperazynyl, 2-oksopiperazynyl, 2-oksopiperydynyl, 2- oksopirolidynyl, 2-oksazepinyl, azepinyl, 4-piperydonyl, pirydyl, N-oksopirydyl, pirazynyl, pirymidynyl, pirydazynyl, tetrahydropiranyl, morfolinyl, tiamorfolinyl, sulfotlenek tiamorfolinylu, sulfon tiamorfolinylu, 1,3-dioksolan i tetrahydro-1,1- dioksotienyl, dioksanyl, izotiazolidynyl, tietanyl, tiiranyl, triazynyl i triazolil i tym podobne. [0048] Jako przykłady bicyklicznych grup heterocyklicznych wymienia się 2,3- dihydro-2-okso-1h-indolil, benzotiazolil, benzoksazolil, benzotienyl, chinuklidynyl, chinolinyl, N-tlenek chinolinylu, tetrahydroizochinolinyl, izochinolinyl, benzimidazolil, benzopiranyl, indolizynyl, benzofuryl, chromonyl, kumarynyl, cynolinyl, chinoksalinyl, indazolil, pirolopirydyl, furopirydynyl (taki jak furo(2,3- c)pirydynyl, furo(3,1-b)pirydynyl albo furo(2,3-b)pirydynyl), dihydroizoindolil, dihydrochinazolinyl (taki jak 3,4-dihydro-4-oksochinazolinyl), benzizotiazolil, benzizoksazolil, benzodiazynyl, benzofurazanyl, benzotiopiranyl, benzotriazolil,

18 benzopirazolil, dihydrobenzofuryl, dihydrobenzotienyl, dihydrobenzotiopiranyl, sulfon dihydrobenzotiopiranylu, dihydrobenzopiranyl, indolinyl, izochromanyl, izoindolinyl, naftyrydynyl, ftalazynyl, piperonyl, purynyl, pirydopirydyl, chinazolinyl, tetrahydrochinolinyl, tienofuryl, tienopirydyl, tienotienyl i tym podobne. [0049] Objęte są tu również mniejsze heterocykle, takie jak epoksydy i azyrydyny. [000] Podstawiony heterocykl jest podstawiony przez jedną lub więcej grup alkilowych lub aralkilowych, jak wyżej opisano, i/lub przez jedną lub więcej grup opisanych wyżej jako podstawniki grupy alkilowej. [001] Jeśli nie podano inaczej, gdy uczyniony jest odnośnik do specyficznie nazwanej grupy heterocyklicznej lub heteroarylowej, odnośnik ma obejmować te układy mające najwyższą liczbę nie-kumulujących się podwójnych wiązań albo mniej niż ta najwyższa liczba podwójnych wiązań. I tak na przykład termin izochinolina dotyczy izochinoliny i tetrahydroizochinoliny. Termin diazepina dotyczy pierścienia heterocyklicznego mającego co najmniej jeden pierścień siedmioatomowy z dwoma atomami azotu w pierścieniu siedmioczłonowym, włączając w pełni nasyconą albo nienasyconą diazepinę. [002] Termin heteroatomy obejmuje tlen, siarkę i azot. [003] Termin chlorowcoalkil oznacza alkil zawierający jeden lub więcej podstawników chlorowcowych. [004] Termin perfluorometyl oznacza grupę metylową podstawioną przez jeden, dwa albo trzy atomy fluoru, to jest CH 2 F, CHF 2 i CF 3. Określenie perfluoroalkil oznacza grupę alkilową zawierającą od jednego do pięciu atomów fluoru, taką jak pentafluoroetyl. [00] Określenie chlorowcoalkoksy oznacza grupę alkoksylową zawierającą jeden lub więcej podstawników chlorowcowych. Na przykład chlorowcoalkoksy obejmuje -OCF 3. [006] Określenie karbocykliczny oznacza nasycony lub nienasycony monocykliczny lub bicykliczny układ pierścieniowy, w którym wszystkie atomy wszystkich pierścieni są atomami węgla. Tak więc termin ten obejmuje pierścienie cykloalkilowe i arylowe. Pierścień karbocykliczny może być podstawiony, w którym to przypadku podstawniki są wybrane spośród tych przytoczonych wyżej dla grup cykloalkilowych i arylowych.

19 18 1 [007] Jeżeli stosuje się tu termin nienasycony, to dotyczy to pierścienia lub grupy, który to pierścień lub grupa mogą być w pełni nienasycone albo częściowo nienasycone. [008] Definicje dla różnych innych grup, które są wspominane wyżej w związku z podstawionym alkilem, podstawionym alkenylem, podstawionym alkinylem, podstawionym arylem, podstawionym heterocyklem, podstawionym cykloalkilem i tak dalej, są jak następuje: alkoksy to -OR a, alkanoil to -C(=O)R a, aryloksy to -OAr, alkanoiloksy to -OC(=O)R a, amino to -NH 2, alkiloamino to NHR a, aryloamino to - NHAr, aralkiloamino to NH-R b -Ar, dipodstawiona grupa aminowa albo dialkiloamino to NR c R d, alkanoiloamino to -NH-C(=O)R a, aroiloamino to -NH- C(=O)Ar, aralkanoiloamino to NH-C(=O)R b -Ar, tiol to -SH, alkilotio to -SR a, arylotio to -SAr, aralkilotio to -S-R b -Ar, alkilotiono to -S(=O)R a, arylotiono to -S(=O)Ar, aralkilotiono to -S(=O)R b -Ar, alkilosulfonyl to -SO (q) R a, arylosulfonyl to -SO (q) Ar, arylosulfonyloamino to -NHSO (q) Ar, alkilosulfonyloamino to NHSO 2 R a, aralkilosulfonyl to -SO (q) R b Ar, sulfonamido to -SO 2 NH 2, nitro to -NO 2, karboksy to - CO 2 H, karbamyl to -CONH 2, podstawiony karbamyl to -C(=O)NHR c albo - C(=O)NR c R d, alkoksykarbonyl to - C(=O)OR a, karboksyalkil to -R b -CO 2 H, grupa kwasu sulfonowego to -SO 3 H, arylosulfonyloamino to - NHSO (q) Ar, grupa guanidynowa to a ureido to 2 30 przy czym R a oznacza alkil, jak wyżej określono, R b oznacza alkilen, jak wyżej określono, R c i R d są wybrane z grupy obejmującej alkil, aryl i aralkil, Ar oznacza aryl, jak wyżej określono, a q oznacza 2 albo 3. [009] W całym opisie grupy i ich podstawniki mogą być wybierane przez fachowców w tej dziedzinie, aby uzyskać trwałe ugrupowania i związki. [0060] Jak tu użyto, skróty dla ewentualnych grup ochronnych, aminokwasów i innych związków są, jeśli nie podano inaczej, zgodne z ich zwykle stosowanymi, znanymi skrótami, albo zgodne z komisją do spraw nomenklatury biochemicznej

20 IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature (patrz (1972) Biochem. 11: ). Niektóre z tych skrótów są podane niżej: Ph = fenyl Bz = benzyl t-bu = trzeciorzędowy butyl Me = metyl Et = etyl Pr = propyl Iso-P lub ipr = izopropyl MeOH = metanol EtOH = etanol EtOAc = octan etylu Boc = tert-butyloksykarbonyl CBZ = karbobenzyloksy albo karbobenzoksy albo benzyloksykarbonyl DCM lub CH 2 Cl 2 = dichlorometan DCE = 1,2-dichloroetan DMF = dimetyloformamid DMSO = sulfotlenek dimetylowy TFA = kwas trifluorooctowy THF = tetrahydrofuran HATU = heksafluorofosforan O-(7-azabenzotriazol-1-ilo)-N,N,N',N'- tetrametylouroniowy KOH = wodorotlenek potasu K 2 CO 3 = węglan potasu POCl 3 = tlenochlorek fosforu KOtBu = t-butanolan potasu EDC lub EDCI = chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu DIPEA = diizopropyloetyloamina HOBt = hydrat 1-hydroksybenzotriazolu m-cpba = kwas m-chloronadbenzoesowy NaH = wodorek sodu NaOH = wodorotlenek sodu Na 2 SO 4 = siarczan sodu Na 2 S 2 O 3 = tiosiarczan sodu

21 1 Pd = pallad Pd/C = pallad osadzony na węglu min = minuty L = litry ml = mililitry µl= mikrolitry g = gramy mg = miligramy mol = mole mmol = milimole meq = milirównoważniki RT lub rt = temperatura pokojowa t r = HPLC czas retencji (minuty) sat lub sat'd = nasycony B. Inhibitory kinazy [0061] W jednym z rozwiązań przedstawia się związki do stosowania w kompozycjach i sposobach do modulowania czynności kinazy p38. W jednym z rozwiązań przedstawia się związki do stosowania w kompozycjach i sposobach do modulowania kinaz p38α i β. [0062] W pewnych rozwiązaniach związki są przedstawione wzorem (I) 2 albo ich farmaceutycznie dopuszczalne pochodne, przy czym R 1 oznacza wodór, niższy alkil, niższy cykloalkil, alkenyl lub alkinyl; R 2 jest przyłączony do każdego dostępnego atomu węgla pierścienia fenylowego A i każdorazowo oznacza alkil lub cykloalkil; n oznacza 0, 1 albo 2; R 3 jest wybrany z grupy obejmującej wodór, alkil, podstawiony alkil, cykloalkil, heterocyklil i heteroaryl; Y oznacza pojedyńcze wiązanie, -C(=O)NH- lub -SO 2 NH-;

22 B oznacza -członowy heterocykliczny układ pierścieniowy ewentualnie podstawiony przez do dwóch R 13 ; Q jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej pojedyńcze wiązanie, -C(O)-, - CO(O)-, -C(O)NH-(C 0-4 -alkil)- albo -CH 2 -; D oznacza monocykliczny lub bicykliczny układ pierścieniowy ewentualnie zawierający do czterech heteroatomów wybranych spośród N, O i S, albo D oznacza C 1-6 -alkil, i przy czym D jest ewentualnie podstawiony przez jedną do czterech grup (CR 9 R ) w E; w oznacza liczbę całkowitą o wartości 0-4; R jest wybrany z grupy obejmującej H albo C 1 -C 4 -alkilohydroksy, C 1 -C 4 -alkiloaryl albo C 1 -C 4 -alkiloheteroaryl, przy czym ta grupa arylowa lub heteroarylowa może być podstawiona przez 0-3 grupy niezależnie wybrane z grupy obejmującej H, chlorowiec, NO 2, C 1 -C 4 -alkil, C 3 -C -cykloalkil, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkinyl, chlorowcoalkil, chlorowcoalkoksy, OH, C 1 -C 4 -alkoksy, C 1 -C 4 -alkilokarbonyl, CN, NH 2, NR 6 R 7, SR 6, S(O)R 6, SO 2 R 6, SO 3 R 6, SO 2 NR 6, CO 2 H, CO 2 R 6 i CONR 6 R 7 ; R 11 jest wybrany z grupy obejmującej H, chlorowiec, NO 2, C 1 -C 4 -alkil, C 3 -C - cykloalkil, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkinyl, chlorowcoalkil, chlorowcoalkoksy, OH, C 1 - C 4 -alkoksy-, OR 6, O(CR 9 R ), CO 2 R 6, O(CR 9 R ) m NR 6 R 7, O(CR 9 R ) p CN, O(CR 9 R ) r C(=O)NR 6 R 7, C 1 -C 4 alkilokarbonyl-, CN, NH 2, NHR 6, NR 6 R 7, NR 7 (CR 9 R ) r CO 2 R 6, NR 7 OR 6, NR 7 (CR 9 R ) m OR 6, NR 7 CH((CR 9 R ) p OR) 2, NR 7 C(CR 9 R ) p OR) 3, NR 7 C(=O)R 6, NR 7 (CR 9 R ) m OR 6, NR 7 (CR 9 R ) m NR 6 R 7, NR 7 (CR 9 R ) m SO 2 (CR 9 R ) q R 6, SR 7, S(O)R 7, SO 2 R 7, SO 2 NR 6, SO 3 R 7, CO 2 H, CO 2 R 6 i CONR 6 R 7 ; E jest wybrany z grupy obejmującej H, chlorowiec, NO 2, C 1 -C 4 -alkil, C 3 -C - cykloalkil, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkinyl, chlorowcoalkil, chlorowcoalkoksy, OH, OR 6, CN, CHO, CO 2 R 6, CONR 6 R 7,OCOR 6, OC(=O)OR 6, OC(=O)NR 6 R 7, OCH 2 CO 2 R 6, C(=O)R 6, NH 2, NHR 6, NR 6 R 7,NR 7 C(=O)R 6, NR 7 C(=O)OR 6, NR 7 C(=O)C(=O)OR 6, NR 7 C(=O)C(=O)NR 6 R 7, NR 7 C(=O)R 6, NR 7 C(=O)OR 6, NR 7 C(=O)C(=O)OR 6, NR 7 C(=O)C(=O)NR 6 R 7, NR 7 C(=O)C(=O)(C 1 -C 6 -alkil), NR 7 C(+NCN)OR 6, NR 7 C(=O)NR 6 R 7, NR 7 C(=NCN)NR 6 R 7, NR 7 C(=NR 6 )NR 7 R 6, NR 6 SO 2 NR 6 R 7, NR 7 SO 2 R 6, SR 6, S(=O)R 6, SO 2 R 6, SO 3 R 7, SO 2 NR 6 R 7, NHOH, HHOR 6, NR 6 NR 7 NR 8, N(COR 6 )OH, N(CO 2 R 6 )OH, CO 2 R 6, CONR 6 R 7, CONR 7 (CR 9 R ) r R 6, CO(CR 9 R ) p O(CHR 9 ) q CO 2 R 6, CO(CR 9 CR ) r R 6, CO(CR 9 R ) p O(CR 9 R ) p O(CHR 9 ) q, CO 2 R 6, CO(CR 9 CR ) r,or 6,

23 CO(CR 9 R ) p O9CR 9 R qr 6, CO(CR 6 CR ) r NR 6 R 7,OC(O)O(CR9ROR) m NR 6 R 7, O(CO) N (CR 9 R ), R 6, O(CR 9 R ) m NR 7 NR7 m C(O)(CR 9 R ) r OR 6, NR 7 C(=NC)(CR 9 R ) r, R 6, NR 7 CO(CR 9 R ) r NR 6 R 7, NR 7 (CR 9 R ) m OR 6, NR 7 (CR 9 R ) r CO 2 R 6, NR 7 (CR 9 R ) m NR 6 R 7, NR 7, NR 3 (CR 9 R ) n SO 2 (CR 9 R ), r CO 2 R 6, NR 7 CR 9 R ) m NR 6 R 7, NR 7 (CR 9 R ) n SO 2 (CR 9 R ) q R 6, CONR 7 (CR 9 R ) n SO 2 (CR 9 R ) q R 6, SO 2 NR 7 (CR 9 R ) q R 6,SO 2 NR 6 (CR 9 R ) m OR 6, C 2 -C 6 -alkenyl, C 3 -C -cykloalkil, C 3 - C -cykloalkilometyl, aryl, grupę heterocykliczną ewentualnie podstawioną przez jedną lub dwie grupy alkilowe, heteroaryl ewentualnie podstawiony przez jedną lub dwie grupy alkilowe i alkiloaryl, gdzie te grupy arylowe mogą być podstawione przez 0-2 podstawniki niezależnie wybrane spośród R 12 ; R 12 każdorazowo jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej H, chlorowiec, NO 2, C 1 -C 4 -alkil, C 3 -C -cykloalkil, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkinyl, chlorowcoalkil, chlorowcoalkoksy, OH, okso, C 1 -C 4 -alkoksy-, OR 6, O(CR 9 R ), CO 2 R 6, O(CR 9 R ) m NR 6 R 7, O(CR 9 R ) p CN, O(CR 9 R ) r C(=O)NR 6 R 7, C 1 -C 4 -alkilokarbonyl-, CN, NH 2, NHR 6, NR 6 R 7, NR 7 (CR 9 R ), CO 2 R 6, NR 7 OR 6, NR 7 (CR 9 R ) m OR 6, NR 7 CH((CR 9 R ) p OR 6 ) 2, NR 7 C((CR 9 R 1 0) p OR 6 ) 3, NR 7 C(=O)R 6, NR 7 (CR 9 R ) m OR 6, NR 7 (CR 9 R ) m NR 6 R 7, NR 7 (CR 9 R ) q R 6, SR 7, S(O)R 7, SO 2 R 7, SO 2 NR 6, SO 3 R 7, CO 2 H, CO 2 R 6 i CONR 6 R 7 ; m oznacza liczbę całkowitą o wartości 2-6; p oznacza liczbę całkowitą o wartości 1-3; q oznacza liczbę całkowitą o wartości 0-3; r oznacza liczbę całkowitą o wartości 0-6; R 4 oznacza wodór, niższy alkil i niższy cykloalkil; R oznacza wodór, niższy alkil i niższy cykloalkil; R 6, R 7 i R 8 są niezależnie wybrane jak następuje: i) R 6, R 7 i R 8 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej H, C 1 -C 6 -alkil, C 3 -C - cykloalkil, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkinyl, C 1 -C 6 -alkilokarbonyl, C 3 -C 7 -cykloalkilo-(c 0 - C -alkilo)-karbonyl, C 1 -C 6 -alkoksykarbonyl, arylo-(c 0 -C -alkilo)-karbonyl, arylo-(c 1 - C -alkoksy)-karbonyl, heterocyklo-(c 0 -C -alkilo)-karbonyl, heterocyklo-(c 1 -C - alkoksy)-karbonyl, C 1 -C 6 -alkilosulfonyl, arylosulfonyl, heteroarylosulfonyl, C 0 -C 4 - alkiloaryl, grupę C 0 -C 4 -alkiloheterocykliczną, przy czym te grupy cykloalkilowe, arylowe lub heterocykliczne są podstawione przez 0-2 podstawniki niezależnie