(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11)

RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 186907 (21) Numer zgłoszenia: 321868 (22) Data zgłoszenia: 20.12.1996 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: 20.12.1996, PCT/JP96/03722 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: 03.07.1997, WO97/23200, PCT Gazette nr 29/97 (13) B1 (51) IntCl7 A61K 31/47 A61P 3/06 A61P 9/10 (54) Kompozycja farmaceutyczna stabilizowana czynnikiem zasadowym (30) Pierwszeństwo: 22.12.1995,JP,7/354654 (73) Uprawniony z patentu: KOWA COMPANY, LTD., Aichi-ken, JP NISSAN CHEMICAL INDUSTRIES, LTD, Tokio, JP (43) Zgłoszenie ogłoszono: 22.12.1997 BUP 26/97 (45) Oudzieleniu patentu ogłoszono: 31.03.2004 WUP 03/04 (72) Twórcy wynalazku: Toyojiro Muramatsu, Shizuoka, JP Katsumi Mashita, Shizuoka, JP Yasuo Shinoda, Shizuoka, JP Hironori Sassa, Shizuoka, JP Hiroyuki Kawashima, Shizuoka, JP Yoshio Tanizawa, Okayama, JP Hideatsu Takeuchi, Shizuoka, JP (74) Pełnomocnik: Wydrzyńska Danuta, PATPOL Spółka z o.o. (57)1. Kompozycja farmaceutyczna znamienna tym, że zawiera kwas (E)-3,5- dihydroksy-7-[4'-4''-fluorofenylo-2'- cyklopropylochinolin-3'-ylo]-6-heptenowy, albo jego sól lub ester, do której dodana jest substancja zasadowa dla wytworzenia wodnego roztworu lub zawiesiny kompozycji wykazujących wartość ph wynoszącą od 7 do 7,8 po zdyspergowaniu jej w 10 ml wody. PL 186907 B1

Kompozycja farmaceutyczna stabilizowana czynnikiem zasadowym Zastrzeżenia patentowe 1. Kompozycja farmaceutyczna znamienna tym, że zawiera kwas (E)-3,5-dihydroksy-7- [4'-4"-fluorofenylo-2'- cyklopropylochinolin-3'-ylo]-6-heptenowy, albo jego sól lub ester, do której dodana jest substancja zasadowa dla wytworzenia wodnego roztworu lub zawiesiny kompozycji wykazujących wartość ph wynoszącą od 7 do 7,8 po zdyspergowana jej w 10 ml wody. 2. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1 znamienna tym, że substancję zasadową dodaje się dla wytworzenia wodnego roztworu lub dyspersji kompozycji mających ph od 7,1 do 7,8. 3. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że jako sól kwasu (E)-3,5-dihydroksy-7-[4'-4"-iluorofenylo-2'-cyklopropylochinolin-3'-ylo'-6-heptenowego zawiera sól potasową tego kwasu. 4. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że jako substancję zasadową zawiera jedną lub więcej niż jedną substancję wybraną spośród środków zobojętniających kwas i regulatorów ph. 5. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 4, znamienna tym, że jako środek zobojętniający kwas zawiera glinometakrzemian magnezowy. 6. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 4, znamienna tym, że jako regulator ph zawiera L-argininę lub wodorofosforan dipotasowy. 7. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera dodatkowo co najmniej jedną z substancji takich jak zarobki, środki rozsadzające, środki wiążące i środki poślizgowe. 8. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że stanowi preparat w postaci stałej, przeznaczony do podawania drogą doustną. 9. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 7, znamienna tym, że jako zaróbkę zawiera laktozę. 10. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 7, znamienna tym, że jako środek rozsadzający zawiera hydroksypropylocelulozę o niskim stopniu podstawienia. 11 Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 7, znamienna tym, że jako środek wiążący zawiera hydroksypropylometylocelulozę. * * * Dziedzina techniki, do której wynalazek należy. Przedmiotem niniejszego wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna odznaczająca się wysoką trwałością. Bardziej szczegółowo, wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej zawierającej inhibitor reduktazy HMG-CoA, pod wpływem którego stabilność preparatu zmienia się w zależności od wartości jego ph, a zwłaszcza kompozycji farmaceutycznej zawierającej kwas (E)-3,5-dihydroksy-7-[4'-4"-2'-fluorofenylo-2'-cyklopropylochinolin-3'- ylo]-6-heptenowy, albo jego sól lub ester. Tło wynalazku. Wiadomo, że podstawione w pozycji 7 kwasy 3,5-dihydroksy-6-heptenowe o wzorze ogólnym:

186 907 3 w którym R oznacza grupę organiczną, wykazują aktywność polegającą na hamowaniu czynności reduktazy HMG-CoA i są użyteczne jako leki wykorzystywane w leczeniu hiperlipemii oraz jako leki przeciw miażdżycy tętnic (patrz patenty Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4739073, 5001255, 4751235 i 4804679 oraz wyłożone do ogólnego wglądu japońskie zgłoszenie patentowe nr 1-279866). Jednakże, te podstawione w pozycji 7 kwasy 3,5-dihydroksy-6-heptenowe są nietrwałe przy niskich wartościach ph i wymagają stosowania pewnych specjalnych sposobów postępowania przy formułowaniu ich w kompozycje farmaceutyczne. Proponowane są więc sposoby formułowania omawianych kwasów obejmujące użycie środka alkalicznego, takiego jak węglan wapniowy lub węglan sodowy, w celu otrzymania preparatów o ph 8 lub wyższym (patrz wyłożone do ogólnego wglądu japońskie zgłoszenie patentowe nr 5-246844), a także użycie środka zasadowego, takiego jak tlenek magnezowy lub wodorotlenek sodowy, w celu otrzymania preparatów o ph 9 lub wyższym (patrz wyłożone do ogólnego wglądu japońskie zgłoszenie patentowe nr 2-6406). Kwas, (E)-3,5-dihydroksy-7-[4'-4"-fluorofenylo-2'-cyklopropylochinolin-3'-ylo]-6heptenowy (któiy w dalszej części niniejszego opisu jest określany skrótowo jako NK-104), przedstawiony wzorem strukturalnym: albo jego sól lub ester, jest jednym z inhibitorów HMG-CoA reduktazy objętych powyższym wzorem ogólnym i znany jest z tego, że jest użyteczny jako lek stosowany do leczenia hiperlipemiii, a także jako lek przeciw miażdżycy tętnic (patrz wyłożone do ogólnego wglądu zgłoszenie patentu japońskiego nr 1-279866). NK-104 jest także nietrwały przy niskich wartościach ph i przy jego formułowaniu w kompozycję farmaceutyczną trzeba się liczyć z napotkaniem wielu trudności. Doniesiono również, że tego rodzaju inhibitory reduktazy HMG-CoA formułowane są w preparaty farmaceutyczne o ph 8 lub wyższym, przy czym pożądana jest wartość ph 9 lub wyższa; jednakże nieoczekiwanie stwierdzono, że NK-104, oraz jego sole i estry, ciągle jeszcze wykazują brak stabilności, nawet w takim wysokim zakresie wartości ph. Toteż, preparaty zawierające NH-104 albo jego sól lub ester, w przypadku sporządzenia ich w zwykły sposób, przejawiają niską zależną od czasu stabilność i wartość ich jest wątpliwa, także pod tym względem, że ich wygląd zewnętrzny zmienia się wraz z upływem czasu. Biorąc pod uwagę tę sytuację, pożądane jest opracowanie preparatów trwałych zawierających omawiane substancje. Streszczenie wynalazku. Twórcy niniejszego wynalazku przeprowadzili różnorakie badania zmierzając do uzyskania trwałych kompozycji farmaceutycznych zawierających NK-104 i w wyniku tych badań nieoczekiwanie stwierdzono, że NK-104 jest stabilny we względnie szerokim zakresie wartości ph. Na podstawie tego odkrycia, dokonano pełnego opracowania niniejszego wynalazku.

4 186 907 W szczególności stwierdzono, że w przypadku dodania substancji zasadowej do kompozycji farmaceutycznej zawierającej NK-104 lub jego sól lub ester w taki sposób, aby uzyskać wodny roztwór lub zawiesinę kompozycji wykazującą wartość ph wynoszącą od 7 do 7,8, wytworzona kompozycja jest trwała. Celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie kompozycji farmaceutycznej zawierającej NK-104, albo jego sól lub ester, do której dodano substancję zasadową dla wytworzenia wodnego roztworu lub zawiesiny tej kompozycji wykazujących ph od 7 do 7,8, a korzystnie od 7,1 do 7,8 po zdyspergowania jej w 1 do 10 ml wody. Składnikiem aktywnym kompozycji według wynalazku jest NK-104, przedstawiony powyższym wzorem strukturalnym. Konfiguracja tej substancji, a więc NK-104, nie została w opisie zdefiniowana szczegółowo. Poza tym, NK-104 może występować w postaci jego soli i estrów. Sole te obejmują na przykład sól sodową, sól potasową i sól wapniową. Korzystną solą jest sól wapniowa NK-104. Szczegółowy opis wynalazku. Podawana w niniejszym opisie wartość ph określa się w sposób polegający na tym, że pobiera się, jako próbkę, dawkę jednostkową preparatu w postaci stałej zawierającego NK 104, albo jego sól lub ester, i rozpuszczają, lub zawiesza, w 1-10 ml wody oczyszczonej, po czym dokonuje się pomiaru ph utworzonego tak wodnego roztworu lub zawiesiny. Substancję zasadową można wprowadzić do kompozycji farmaceutycznej zawierającej NK-104 w celu regulacji ph tej kompozycji, którą mogą być jakiekolwiek środki zobojętniające kwas i regulatory ph, na przykład, takie środki zobojętniające kwas, jak glinometakrzemian magnezowy, glinokrzemian magnezowy, glinian magnezowy, suchy wodorotlenek glinowy, syntetyczny hydrotalcyt, syntetyczny krzemian glinowy, węglan magnezowy, kreda strącana, tlenek magnezowy, wodorotlenek glinowy i wodorowęglan sodowy, oraz takie regulatory ph, jak L-arginina, fosforan sodowy, wodorofosforan disodowy, diwodorofosforan sodowy, fosforan potasowy, wodorofosforan dipotasowy, diwodorofosforan potasowy, cytrynian disodowy, bursztynian sodowy, chlorek amonowy i benzoesan sodowy. Spośród nich, korzystne są: glinometakrzemian magnezowy, L-arginina i wodorofosforan dipotasowy. Kompozycję farmaceutyczną według wynalazku można sformułować w rozmaite postacie preparatów, jednakże korzystne są preparaty w postaci stałej, przeznaczone do podawania drogą doustną. Na przykład, kompozycje można sformułować jako tabletki, granulki, proszki, kołaczyki, kapsułki, preparaty do żucia, a także ich formy powlekane błoną i posiadające powłokę cukrową. W przypadku formułowania kompozycji farmaceutycznej według wynalazku w postać tego rodzaju preparatów stałych, można wprowadzić do niej, jeżeli jest to pożądane, dowolne zarobki, środki wiążące, środki rozsadzające i środki poślizgowe. Preparaty można formułować z udziałem kompozycji i dowolnej substancji wybranej spośród substancji powyżej wymienionych, w zwykły sposób. Jako zarobki wymienić tu można, na przykład, laktozę, skrobię kukurydzianą, denaturowaną skrobię kukurydzianą, mannitol, sorbitol, celulozę drzewną, celulozę mikrokrystaliczną i węglan wapniowy, przy czym substancje te można stosować albo pojedynczo, albo w kombinacji. Do środków wiążących należą, na przykład, hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, poliwinylopirolidon, alkohol poliwinylowy oraz produkty częściowego ich zmydlenia, przy czym substancje te można stosować albo pojedynczo, albo w kombinacji. Szczególnie korzystna jest w tym przypadku hydroksypropylometyloceluloza. Do środków rozsadzających należą, na przykład, hydroksypropyloceluloza o niskim stopniu podstawienia, karmeloza, sól sodowa karboksypochodnej skrobi, sól wapniowa karmelozy, skrobia kukurydziana, skrobia częściowo alfatyzowana, sól sodowa roskarmelozy i rospowidon, przy czym substancje te można stosować albo pojedynczo, albo w kombinacji. Szczególnie korzystna jest w tym przypadku hydroksypropyloceluloza o niskim stopniu podstawienia.

186 907 5 Do środków poślizgowych należą, na przykład, stearynian magnezowy, kwas stearynowy, kwas palmitynowy, stearynian wapniowy i talk, przy czym substancje te można stosować albo pojedynczo, albo w kombinacji. Ilości składników, z których złożona jest kompozycja według wynalazku, nie są szczegółowo określone. Na przykład, ilość NK-104, albo jego soli lub estru, może wynosić od 0,01 do 40% wag., korzystnie od 0,05 do 10% wag., a korzystniej od 0,5 do 5% wag. Substancje zasadowe można wprowadzać do kompozycji w takiej ilości, która jest potrzebna do uzyskania przez wodny roztwór lub zawiesinę tej kompozycji wartości ph wynoszącej od 7 do 7,8. W przypadku formułowania kompozycji w formę preparatu w postaci stałej i przeznaczonego do podawania drogą doustną pożądane jest dodawanie zarobki w ilości wynoszącej od 30 do 95% wag., środka wiążącego w ilości wynoszącej od 1 do 20% wag., środka rozsadzającego w ilości od 1 do 30% wag. i środka poślizgowego w ilości od 0,5 do 10% wag. Jeżeli jest to pożądane, do kompozycji według wynalazku można wprowadzić, dodatkowo, jakiekolwiek inne składniki, takie jak środki słodzące, środki aromatyzujące i środki barwiące. Niezbędna ilość substancji zasadowej, wprowadzanej do kompozycji według wynalazku w celu uzyskania przez wodny roztwór lub zawiesinę tej kompozycji wartości ph wynoszącej od 7 do 7,8, może mieścić się w zakresie, mniej więcej, od około 1 do 6,5% wag. w przypadku użycia jedynie glinometakrzemianu magnezowego albo, mniej więcej, od około 0, 1 do 1,7% wag. w przypadku użycia jedynie wodorofosforanu dipotasowego albo, mniej więcej, od około 0,01 do 0,1% wag. w przypadku użycia jedynie L-argininy albo, mniej więcej, od około 0,1 do 2% wag. w przypadku użycia jedynie wodorowęglanu sodowego. Jak to wyżej wspomniano, korzystnie stosuje się substancję zasadową pojedynczo. Jednakże, można także posłużyć się kombinacją dwu, lub większej ilości, substancji zasadowych tego rodzaju. Kompozycja według wynalazku może być powlekana, w wyniku czego otrzymuje się tabletki pokryte błoną lub tabletki z powłoką cukrową. Jako przykładową podstawę takiej powłoki, nadającą się do zastosowania w tym przypadku, wymienić można celulozę w różnych jej odmianach, takich jak hydroksypropyloceluloza i hydroksypropylometyloceluloza, a także kopolimer E (aminoalkilo-metakrylan), cukier biały i pululan. Jako plastyfikatory dla podstawy powłoki nadają się tu do użycia, na przykład, Macrogol 6000, cytrynian trietylu i glikol triacetylopropylenowy. Kompozycję farmaceutyczną według niniejszego wynalazku można wytworzyć z wykorzystaniem typowych sposobów postępowania, stosowanych przy otrzymywaniu preparatów w postaci stałej i przeznaczonych do podawania drogą doustną. W przypadku granulowania z mieszaniem, można je przeprowadzić w sposób następujący. Wpierw, miesza się ze sobą NK-104, substancję zasadową, vehiculum, środek wiążący i środek rozsadzający. Następnie, do otrzymanej tak mieszaniny dodaje się wodę i całość, przy mieszaniu, poddaje granulowaniu, po czym suszy i poddaje obróbce wykończającej, w wyniku czego otrzymuje się suche granulki. Następnie, granulki te miesza się ze środkiem poślizgowym i poddaje peletyzacji w peletyzatorze, w wyniku czego otrzymuje się peletki. Możliwe jest też zastosowanie granulowania fluidyzacyjnego, które przeprowadzić można w sposób następujący. Wpierw, miesza się ze sobą NK-104, substancję zasadową vehiculum i środek rozsadzający. Następnie, na otrzymaną tak mieszaninę natryskuje się, w granulatorze fluidyzacyjnym, wodny roztwór środka wiążącego, w wyniku czego otrzymuje się granulki. Granulki te miesza się ze środkiem poślizgowym, po czym poddaje peletyzacji w peletyzatorze, w wyniku czego otrzymuje się peletki. Przy użyciu typowych urządzeń do powlekania, peletki wytworzone zgodnie z wyżej wspomnianymi sposobami postępowania można poddać powlekaniu z użyciem roztworu lub zawiesiny zawierającej podstawę powłoki oraz, ewentualnie, plastyfikator i środek barwiący, w wyniku czego otrzymuje się tabletki powleczone błoną lub tabletki z powłoką cukrową. Najlepsze sposoby wykonania wynalazku. Poniżej podano przykłady kompozycji farmaceutycznych według niniejszego wynalazku, jednakże bez zamiaru ograniczania zakresu wynalazku. W następujących przykładach stosowano hydroksypropylocelulozę o niskim stopniu podstawienia, dostępną handlowo w po-

6 186 907 staci pomocniczego dodatku do leków, zawierającą od 5 do 16% grup OC3H6OH. Hydroksypropylometyloceluloza 2910 ma 28-30% grup OCH3 i 7-12% grup OC3H6OH. Tak hydroksypropyloceluloza o niskim stopniu podstawienia, jak i hydroksypropylometyloceluloza 2910, używane w przykładach, są opisane w The Pharmacopoeia o f Japan, wyd. XII. 1. W przykładzie tym wytworzono tabletki, z których każda miała skład następujący: NK-104 w postaci soli wapniowej 1,0 mg Laktoza 101,4 mg Hydroksypropyloceluloza o niskim stopniu podstawienia 1 2, 0 mg Hydroksypropylometyloceluloza 2910 2,0 mg Glinometakrzemian magnezowy 2,4 mg Stearynian magnezowy 1.2 mg Łącznie (jedna tabletka) 120,0 mg Składniki powyższej kompozycji, z wyjątkiem stearynianu magnezowego, zmieszano ze sobą, w wyniku czego otrzymano jednorodną mieszaninę w postaci proszku. Do mieszaniny tej wprowadzono, w stosownej ilości, wodę oczyszczoną. Utworzoną tak mieszaninę poddano, przy mieszaniu, granulowaniu, a następnie peletyzacji, w wyniku czego otrzymano peletki. Następnie, wprowadzono stearynian magnezowy i zmieszano ze wspomnianymi peletkami, które następnie poddano tabletkowaniu z otrzymaniem tabletek zawierających NK-104. 2. W taki sam sposób, jaki opisano w powyższym przykładzie 1, wytworzono tabletki, z których każda miała skład następujący: NK-104 w postaci soli wapniowej 1,0 mg Laktoza 102,8 mg Hydroksypropyloceluloza o niskim stopniu podstawienia 1 2, 0 mg Hydroksypropylometyloceluloza 2910 2,0 mg Wodorofosforan dipotasowy 1,0 mg Stearynian magnezowy 1,2 mg Łącznie (jedna tabletka) 120,0 mg 3. W taki sam sposób, jaki opisano w powyższym przykładzie 1, wytworzono tabletki, z których każda miała skład następujący: N K -104 w postaci soli wapniowej 1,0 mg Laktoza 103,7 mg Hydroksypropyloceluloza o niskim stopniu podstawienia 1 2, 0 mg Hydroksypropylometyloceluloza 2910 2, 0 mg L-arginina 0,1 mg Stearynian magnezowy 1,2 mg Łącznie (jedna tabletka) 120,0 mg 4. W taki sam sposób, jaki opisano w powyższym przykładzie 1, wytworzono tabletki, z których każda miała skład następujący: NK-104 w postaci soli wapniowej 1,0 mg Laktoza 103,2 mg Hydroksypropyloceluloza o niskim stopniu podstawienia 1 2, 0 mg Hydroksypropylometyloceluloza 2910 2, 0 mg Glinometakrzemian magnezowy 0,6 mg Stearynian magnezowy 1,2 mg Łącznie (jedna tabletka) 120,0 mg

186 907 7 Test 1. Przeprowadzono pomiar wartości ph 5% zawiesiny tabletek wytworzonych w każdym z powyższych przykładów 1-4 (zawiesiny sporządzono za pomocą zawieszenia jednej tabletki w 2,4 ml wody oczyszczonej). Po przechowywaniu tabletek w temperaturze 60 C w ciągu 2 tygodni, oznaczono (metodą HPLC) % retencji soli wapniowej NK-104 w tabletkach. Po przechowywaniu tabletek w temperaturze 60 C w ciągu 3 dni, dokonano obserwacji tabletek w celu stwierdzenia ewentualnych zmian ich wyglądu zewnętrznego. Wyniki testu zamieszczono w poniższej tabeli 1. Tabela 1 1 2 3 4 ph 5% zawiesiny 7,8 7,7 7,6 7,1 % retencji Ca NK-104 97% 97% 93% 92% Zmiana wyglądu zewnętrznego y kontrolne 1-3. W taki sam sposób, jaki opisano w powyższym przykładzie 1, wytworzono tabletki kontrolne, z których każda miała skład podany poniżej. Tabletki te poddano testowaniu w taki sam sposób, jaki opisano w powyższym teście 1, w celu oznaczenia wartości ph 5% zawiesiny sporządzonej z każdej tabletki i % retencji Ca NK-104 oraz stwierdzenia zmian wyglądu zewnętrznego tabletek. Wyniki testu przedstawiono w poniższej tabeli 2. Tabela 2 kontrolny 1 kontrolny 2 kontrolny 3 Ca NK-104 1,0 mg 1,0 mg 1,0 mg Laktoza 103,8 mg 98,8 mg 98,8 mg Hydroksypropyloceluloza o niskim stopniu podstawienia 12,0 mg 12,0 mg 12,0 mg Hydroksypropylometyloceluloza 2910 2,0 mg 2,0 mg 2,0 mg Askorbinian sodu 5,0 mg Kwas askorbinowy 5,0 mg Stearynian magnezowy 1,2 mg Łącznie (jedna tabletka) 120,0 mg 120,0 mg 120,0 mg ph 5% zawiesiny 6,6 6,3 3,3

8 186 907 % retencji Ca NK-104 po przehowywaniu w temperaturze 60 C, w ciągu 2 tygodni 88% 77% 38% Zmiana wyglądu zewnętrznego po przechowywaniu w temperaturze 60 C, w ciągu 3 dni Z danych zamieszczonych w tabelach 1 i 2, przedstawiających rezultaty powyższych testów, wynika w sposób oczywisty, że % retencji Ca NK-104 w 5% zawiesinie omawianej kompozycji o ph 7 lub wyższym, po przechowywaniu w temperaturze 60 C w ciągu 2 tygodni, jest wysoki, podczas gdy % retencji w przypadku 5% zawiesiny takiej samej kompozycji, ale o ph niższym 7, obniża się wraz ze zmniejszaniem się wartości ph. 5i przykład kontrolny 4. W taki sam sposób, jaki opisano w powyższym przykładzie 1, wytworzono tabletki, z których każda miała skład podany poniżej. Tabletki te poddano testowaniu w taki sam sposób jaki opisano w powyższym teście 1, w celu oznaczenia wartości ph 5% zawiesiny sporządzonej z każdej tabletki i stwierdzenia zmian wyglądu zewnętrznego tabletek. Wyniki testu przedstawiono w poniższej tabeli 3. Tabela 3 kontrolny 5 4 Ca NK-104 1,0 mg 1,0 mg Laktoza 101,4 mg 93,9 mg Hydroksypropyloceluloza o niskim stopniu podstawienia 12,0 mg 12,0 mg Hydroksypropylometyloceluloza 2910 2,0 mg 2,0 mg Metakrzemian glinowo-magnezowy 2,4 mg 8,9 mg Stearynian magnezowy 1,2 mg 1,2 mg Łącznie (jedna tabletka) 120,0 mg 120,0 mg ph 5% zawiesiny 7,8 8,3 Zmiana wyglądu zewnętrznego po przechowywaniu w temperaturze 60 C, w ciągu 3 dni Zmiana barwy na bladą żółtawo-brązową

186 907 9 6 i przykład kontrolny 5. W taki sam sposób, jaki opisano w powyższym przykładzie 1, wytworzono tabletki, z których każda miała skład podany poniżej. Tabletki te poddano testowaniu w taki sam sposób, jaki opisano w powyższym teście 1, w celu oznaczenia wartości ph 5% zawiesiny sporządzonej z każdej tabletki, oraz stwierdzenia zmian wyglądu zewnętrznego tabletek. Wyniki testu przedstawiono w poniższej tabeli 4. Tabela 4 kontrolny 6 5 Ca NK-104 1,0 mg 1,0 mg Laktoza 103,7 mg 93,9 mg Hydroksypropyloceluloza o niskim stopniu podstawienia 12,0 mg 12,0 mg Hydroksypropylometyloceluloza 2910 2,0 mg 2,0 mg L-arginina 0,1 mg 9,8 mg Stearynian magnezowy 1,2 mg 1,2 mg Łącznie (jedna tabletka) 120,0 mg 120,0 mg ph 5% zawiesiny 7,5 9,8 mg Zmiana wyglądu zewnętrznego po przechowywaniu w temperaturze 60 C, w ciągu 3 dni Zmiana barwy na bladą żółtawo-brązową 7i przykład kontrolny 6. W taki sam sposób, jaki opisano w powyższym przykładzie 1, wytworzono tabletki, z których każda miała skład podany poniżej. Tabletki te poddano testowaniu w taki sam sposób, jaki opisano w powyższym teście 1, w celu oznaczenia wartości ph 5% zawiesiny sporządzonej z każdej tabletki, oraz stwierdzenia wyglądu zewnętrznego tabletek. Wyniki testu przedstawiono w poniższej tabeli 5. Tabela 5 7 kontrolny 6 Ca NK-104 1,0 mg 1,0 mg Laktoza 101,8 mg 93,9 mg Hydroksypropyloceluloza o niskim stopniu podstawienia 12,0 mg 12,0 mg Hydroksypropylometyloceluloza 2910 2,0 mg 2,0 mg Wodorowęglan sodowy 2,0 mg 8,9 mg Stearynian magnezowy 1,2 mg 1,2 mg

10 186 907 Łącznie (jedna tabletka) 120,0 mg 120,0 mg ph 5% zawiesiny 7,8 9,8 Zmiana wyglądu zewnętrznego po przechowywaniu w temperaturze 60 C, w ciągu 3 dni Zmiana barwy na ciemny błękit marynarski 8i przykład kontrolny 7. W taki sam sposób, jaki opisano w powyższym przykładzie 1, wytworzono tabletki, z których każda miała skład podany poniżej. Tabletki te poddano testowaniu w taki sam sposób, jaki opisano w powyższym teście 1, w celu oznaczenia wartości ph 5% zawiesiny sporządzonej z każdej tabletki i stwierdzenia zmian wyglądu zewnętrznego tabletek. Wyniki testu przedstawiono w poniższej tabeli 6. Tabela 6 8 kontrolny 7 C a NK-104 1,0 mg 1,0 mg Laktoza 102,8 mg 93,9 mg Hydroksypropyloceluloza o niskim stopniu podstawienia 12,0 mg 12,0 mg Hydroksypropylometyloceluloza 2910 2,0 mg 2,0 mg W odorofosforan d potasowy 1,0 mg 9,8 mg Stearynian magnezowy 1,2 mg 1,2 mg Łącznie (jedna tabletka) 120,0 mg 120,0 mg ph 5% zawiesiny 7,7 8,4 Zmiana wyglądu zewnętrznego po przechowywaniu w temperaturze 60 C, w ciągu 3 dni Zmiana barwy na pomarańczową Jak to widać z wyników testu przedstawionych w tabelach 3-6, nie stwierdzono żadnych zmian wyglądu zewnętrznego tabletek w przypadku 5% zawiesin tabletek o ph poniżej 8 nawet po ich przechowywaniu w temperaturze 60 C w ciągu 3 dni. Natomiast wygląd zewnętrzny tabletek zmieniał się w przypadku 5% zawiesin tabletek o ph wyższym od 8. Przemysłowa zastosowalność wynalazku. Kompozycja farmaceutyczna według niniejszego wynalazku odznacza się wysoką stabilnością, jeżeli chodzi o trwałość zależną od upływu czasu, i nie wykazuje żadnych zmian wyglądu zewnętrznego, nawet po długim okresie przechowywania. Toteż, kompozycja ta nadaje się dobrze do stosowania w lecznictwie, zwłaszcza w formie preparatów w postaci stałej, przeznaczonych do podawania drogą doustną. Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawierająca NK-104, albo jego sól lub ester, są szczególnie użyteczne w leczeniu osobnika chorego, w szczególności człowieka cierpiącego, lub podatnego, na hiperlipemię lub miażdżycę tętnic, które to leczenie polega na podawaniu temu choremu wspomnianej kompozycji.

186 907 11 Szczególnie korzystne dawki jednostkowe opisane są w podanych wyżej przykładach. Należy zaznaczyć, że szczególnie korzystna wielkość dawek kompozycji farmaceutycznej według wynalazku, przyjęta w określonym postępowaniu terapeutycznym będzie się zmieniać w zależności od rozmaitych znanych czynników, takich jak postać sformułowanej kompozycji, rodzaj znajdującego się w niej związku aktywnego, sposób podawania konkretne miejsce podawania itd. Optymalny sposób i wielkość dawkowania, przyjęte w określonym protokole stosowania leku m ogą łatwo określić fachowcy w tej dziedzinie wiedzy na podstawie typowych testów ustalania sposobu dawkowania przeprowadzonych z uwzględnieniem poprzednich wytycznych.

186 907 Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.