(21 ) Numer zgłoszenia: (13) B1. (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: ,PCT/EP97/00841

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) (21 ) Numer zgłoszenia: (13) B1 (22) Data zgłoszenia: (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: ,PCT/EP97/00841 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: , WO97/30699, PCT Gazette nr 37/97 (51) IntCl7 A61K 31/192 A61K 9/20 A61P 29/00 (54) Stała niemusująca prasowana postać dawkowa zawierająca recemiczną ibuprofenową substancję leczniczą, zastosowanie, sposób wytwarzania stałej niemusującej postaci dawkowej, preparat stały i wielowarstwowy preparat stały (30) Pierwszeństwo: ,GB, (73) Uprawniony z patentu: THE BOOTS COMPANY PLC, Nottingham, GB (43) Zgłoszenie ogłoszono: BUP 03/99 (72) Twórcy wynalazku: Ian A. Price, Nottingham, GB (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: WUP 06/04 (74) Pełnomocnik: Ostrowska Elżbieta, POLSERVICE PL B1 (57) 1. Stała niemusująca prasowana postać dawkowa zawierająca racemiczną ibuprofenową substancję leczniczą i materiał nośnikowy, zawierający składnik wypełniający w połączeniu ze składnikiem rozsadzającym, w której ibuprofenową substancja lecznicza obecna jest w ilości 35% wagowo lub więcej postaci dawkowej, znamienna tym, że materiał nośnikowy zawiera stały węglan lub wodorowęglan metalu alkalicznego w ilości 3-20% wagowo postaci dawkowej, przy czym wspomniany stały węglan lub wodorowęglan metalu alkalicznego jest w postaci jednorodnej domieszki z ibuprofenową substancją leczniczą i wspomnianym prasowalnym składnikiem wypełniającym połączonym ze składnikiem rozsadzającym, tak że odporność postaci dawkowej na zgniatanie wynosi 6,5-15 Kp (63,7-147 N), a czas rozpadu wynosi poniżej 10 minut, pod warunkiem, że ibuprofenową substancja lecznicza nie zawiera soli wapniowej ibuprofenu w połączeniu z solą metalu alkalicznego ibuprofenu.

2 Stała niemusująca prasowana postać dawkowa zawierająca racemiczną ibuprofenową substancję leczniczą, zastosowanie, sposób wytwarzania stałej niemusującej postaci dawkowej, preparat stały i wielowarstwowy preparat stały Zastrzeżenia patentowe 1. Stała niemusująca prasowana postać dawkowa zawierająca racem iczną ibuprofenow ą substancję leczniczą i materiał nośnikowy, zawierający składnik wypełniający w połączeniu ze składnikiem rozsadzającym, w której ibuprofenową substancja lecznicza obecna jest w ilości 35% wagowo lub więcej postaci dawkowej, znam ienna tym, że materiał nośnikowy zawiera stały węglan lub wodorowęglan metalu alkalicznego w ilości 3-20% wagowo postaci dawkowej, przy czym wspomniany stały węglan lub wodorowęglan metalu alkalicznego jest w postaci jednorodnej domieszki z ibuprofenową substancją leczniczą i wspomnianym prasowalnym składnikiem wypełniającym połączonym ze składnikiem rozsadzającym, tak że odporność postaci dawkowej na zgniatanie wynosi 6,5-15 Kp (63,7-147 N), a czas rozpadu wynosi poniżej 10 minut, pod warunkiem, że ibuprofenową substancja lecznicza nie zawiera soli wapniowej ibuprofenu w połączeniu z solą metalu alkalicznego ibuprofenu. 2 Postać dawkowa według zastrz. 1, znam ienna tym, że ibuprofenową substancja lecznicza obecna jest w postaci soli racemicznej ibuprofenu. 3. Postać dawkowa według zastrz. 2, znam ienna tym, że ibuprofenową substancja lecznicza jest w postaci soli sodowej racemicznego ibuprofenu. 4. Postać dawkowa według zastrz. 1 albo 2, znam ienna tym, że zawiera 10-50% wagowo postaci dawkowej prasowalnego składnika wypełniającego. 5. Postać dawkowa według zastrz. 1 albo 2, znam ienna tym, że zawiera do 15% wagowo postaci dawkowej jednego lub wielu dokładnie rozdrobnionych składników rozsadzających wybranych z grupy obejmującej skrobię pszeniczną, skrobie kukurydzianą, skrobię ziemniaczaną, sól sodową glikolami skrobiowego, niskopodstawioną hydroksypropylocelulozę, kwas alginowy, usieciowany poliwinylopirolidon, krzemian magnezowo-glinowy i kroskarmelozę sodową. 6. Postać dawkowa według zastrz. 1 albo 2, znam ienna tym, że zawiera 0-10% wagowo postaci dawkowej obojętnego składnika rozcieńczającego. 7. Postać dawkowa według zastrz. 1 albo 2, znam ienna tym, że zawiera 5-15% wagowo postaci dawkowej węglanu lub wodorowęglanu metalu alkalicznego. 8. Postać dawkowa według zastrz. 1 albo 2, znam ienna tym, że węglan lub wodorowęglan metalu alkalicznego stanowi węglan sodu lub wodorowęglan sodu. 9. Postać dawkowa według zastrz. 8, znam ienna tym, że stosunek wagowy węglanu sodu lub wodorowęglanu sodu do ibuprofenowej substancji leczniczej wynosi 1:2 do 1: Postać dawkowa według zastrz. 1 albo 2, znam ienna tym, że prasowalny składnik wypełniający stanowi jedna lub wiele substancji z grupy, do której należą celuloza mikrokrystaliczna, laktoza i mannit. 11. Postać dawkowa według zastrz. 1 albo 2, znam ienna tym, że składnik rozsadzający stanowi jedna lub wiele substancji z grupy, do której należą kroskarmeloza sodu i sól sodowa glikolami skrobiowego. 12. Postać dawkowa według zastrz. 1 albo 2, znam ienna tym, że ma postać tabletki. 13. Zastosowanie stałej niemusującej postaci dawkowej do wytwarzania środka leczniczego do leczenia bólu i/lub gorączki przy czym wspomniana prasowana stała postać dawkowa zawiera 35% lub więcej wagowo soli sodowej ibuprofenu razem z materiałem nośnikowym zawierającym prasowalny składnik wypełniający połączony ze składnikiem rozsadzającym i węglan lub wodorowęglan metalu alkalicznego zawarty w ilości 3-20% wagowo postaci dawkowej, a postać dawkowa wykazuje odporność na zgniatanie w zakresie 6,5-15 Kp (63,7-147 N) i czas rozpadu mniejszy niż 10 minut, pod warunkiem, że postać dawkowa nie zawiera soli wapniowej ibuprofenu.

3 Zastosowanie według zastrz. 13, znamienne tym, że materiał nośnikowy jest przystosowany do bezpośredniego prasowania z ibuprofenową substancją leczniczą w tabletkę. 15. Zastosowanie według zastrz. 13 albo 14, znamienne tym, że stała postać dawkowa zawiera sól sodową ibuprofenu wraz z materiałem nośnikowym zawierającym celulozę m i- krokrystaliczną i węglan lub wodorowęglan sodu. 16. Zastosowanie według zastrz. 13 albo 14, znamienne tym, że materiał nośnikowy zawiera 45-60% wagowo celulozy mikrokrystalicznej, 2-10% wagowo kroskarmelozy sodu i 2-20% wagowo węglanu lub wodorowęglanu sodu. 17. Zastosowanie według zastrz. 13, znamienne tym, że postać dawkowa wykazuje odporność na zgniatanie wynoszącą 8-12 Kp (78,4-117,6 N) przy sile zgniotu w zakresie MPa. 18. Zastosowanie według zastrz. 13 albo 17, znamienne tym, że czas rozpadu postaci dawkowej wynosi 1-5 minut. 19. Zastosowanie według zastrz. 13 albo 17, znamienne tym, że postać dawkowa stanowi bezpośrednio prasowaną tabletkę zawierającą 40-85% wagowo soli sodowej ibuprofenu i 5-15% wagowo węglanu lub wodorowęglanu sodu. 20. Sposób wytwarzania stałej niemusującej postaci dawkowej zawierającej racemiczną ibuprofenową substancję leczniczą w ilości 35% lub więcej wagowo postaci dawkowej, znamienny tym, że łączy się materiał nośnikowy zawierający prasowalny składnik wypełniający w połączeniu ze składnikiem rozsadzającym i 3-20% wagowo postaci dawkowej węglanu lub wodorowęglan metalu alkalicznego z ibuprofenową substancją leczniczą z wytworzeniem jednorodnej mieszaniny stałej w zasadzie w suchych warunkach, ewentualnie wraz z innymi zarobkami do tabletkowania, i mieszaninę prasuje się w jedną lub wiele postaci dawkowych, wykazujących odporność na zgniatanie wynoszącą 6,5-15 Kp (63,7-147 N), a czas rozpadu wynosi poniżej 10 minut. 21. Sposób według zastrz. 20, znamienny tym, że jako ibuprofenową substancję leczniczą stosuje się sól racemicznego ibuprofenu. 22. Sposób według zastrz. 20 albo 21, znamienny tym, że stosuje się materiał nośnikowy, który zawiera obojętny składnik rozcieńczający. 23. Sposób według zastrz. 20 albo 21, znamienny tym, że postać dawkową wytwarza się poprzez bezpośrednie prasowanie sproszkowanej mieszaniny składników, bez etapu wstępnej granulacji. 24. Sposób według zastrz. 20 albo 21, znamienny tym, że węglan lub wodorowęglan sodu w stosunku do prasowalnego składnika wypełniającego stosuje się w proporcji mieszczącej się w zakresie 2:1-1:10 części wagowych. 25. Sposób według zastrz. 20 albo 21, znamienny tym, że ibuprofenową substancję leczniczą w stosunku do materiału nośnikowego stosuje się w proporcji wynoszącej 2:1 do 1:2 części wagowych, przy czym materiał nośnikowy zawiera 5-20% wagowo węglanu lub wodorowęglanu sodowego. 26. Preparat stały składający się z rdzenia otoczonego warstwą zawierającą kompozycję ibuprofenowej substancji leczniczej razem z materiałem nośnikowym, przy czym racemiczna ibuprofenowa substancja lecznicza jest obecna w ilości 35% lub więcej wagowo, a materiał nośnikowy zawiera prasowalny składnik wypełniający połączony ze składnikiem rozsadzającym, znamienny tym, że materiał nośnikowy zawiera węglan lub wodorowęglan metalu alkalicznego w ilości 3-20% wagowo kompozycji, przy czym stały węglan lub wodorowęglan metalu alkalicznego jest w postaci jednorodnej domieszki z ibuprofenową substancją leczniczą i prasowalny składnik wypełniający połączony ze składnikiem rozsadzającym, takim że kompozycja wykazuje odporność na zgniatanie w zakresie 6,5-15 Kp (63,7-147 N) i czas rozpadu poniżej 10 minut. 27. Wielowarstwowy preparat stały, w którym jedna lub wiele warstw zawiera kompozycję ibuprofenowej substancji leczniczej razem z materiałem nośnikowym, a pozostałe warstwy zawierają standardowe zarobki, przy czym racemiczna ibuprofenową substancja lecznicza jest obecna w ilości 35% lub więcej wagowo, a materiał nośnikowy zawiera prasowalny składnik wypełniający połączony ze składnikiem rozsadzającym, znamienny tym, że materiał

4 nośnikowy zawiera węglan lub wodorowęglan metalu alkalicznego w ilości 3-20% wagowo kompozycji, przy czym stały węglan lub wodorowęglan metalu alkalicznego jest w postaci jednorodnej domieszki z ibuprofenową substancją leczniczą i prasowalny składnik wypełniający połączony ze składnikiem rozsadzającym, takim że kompozycja wykazuje odporność na zgniatanie w zakresie 6,5-15 Kp (63,7-147 N) i czas rozpadu poniżej 10 minut. * * * Przedmiotem niniejszego wynalazku jest stała niemusująca prasowana postać dawkowa zawierająca racemiczną ibuprofenową substancję leczniczą, zastosowanie, sposób wytwarzania stałej niemusującej postaci dawkowej, preparat stały i wielowarstwowy preparat stały. Te nowe postacie zawierające ibuprofenową substancję leczniczą nadają się do podawania doustnego. Ibuprofen, to znaczy kwas 2-(4-izobutylofenylo)-propionowy, jest dobrze znanym lekiem o właściwościach przeciwbólowych, przeciwzapalnych i przeciwgorączkowych. Wytwarza się go zazwyczaj w postaci ibuprofenu racemicznego (równej ilości enancjomerów S(+)- ibuprofenu i R(-)-ibuprofenu). Ibuprofen można również wytwarzać w postaci oczyszczonego jednego enancjomeru, zwłaszcza S(-)-ibuprofenu, który uważa się za czynną postać ibuprofenu racemicznego. Ibuprofen dostępny jest również w postaci soli, na przykład soli sodowej ibuprofenu. W Wielkiej Brytanii ibuprofen wydawany jest z przepisu lekarza (np. Brufen (RTM)), i stosowany jest głównie do leczenia dolegliwości bólowych i chorób zapalnych takich, jak reumatoidalne zapalenie stawów, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, zapalenie kości i stawów, ból pooperacyjny, ból poporodowy i urazy tkanek miękkich, na ogół w dawkach do 3200 mg dziennie. W Wielkiej Brytanii ibuprofen jest również dostępny jako lek wydawany bez recepty (na przykład Nurofen (RTM)), głównie do leczenia objawów bólowych i gorączkowych, takich jak bóle głowy, migrena, bóle reumatyczne, bóle mięśniowe, bóle krzyża, neuralgia, bolesne miesiączkowanie, ból zęba oraz przeziębienie, zwykle w dawce do 1200 mg dziennie. Dawka jednostkowa ibuprofenu lub jego pochodnych odpowiada zwykle 200 mg, 400 mg, 600 mg lub 800 mg ibuprofenu racemicznego. Głównym problemem w leczeniu powyższych chorób i dolegliwości jest uzyskanie szybszego początku działania ibuprofenu, zwłaszcza w leczeniu bólu. Uważa się, że szybki rozpad preparatu uwalnia lek do organizmu, prowadząc do szybszego początku działania terapeutycznego w porównaniu ze standardową postacią leku. W związku z tym korzystne jest wytwarzanie stałej postaci dawkowej do podawania doustnego, dostosowanej do szybkiego rozpadu w przewodzie pokarmowym. Korzystne jest również wytwarzanie takiej postaci dawkowej poprzez prasowanie w standardowych tabletkarkach, ewentualnie z zastosowaniem etapów granulacji i suszenia przed tabletkowaniem. Istnieje jednak szereg problemów w wytwarzaniu preparatu, związanych z koniecznością zapewnienia szybko rozpadającej się stałej postaci dawkowej, zawierającej ibuprofen. Jeden z problemów polega na tym, że w celu osiągnięcia dawki terapeutycznej preparaty stałe zawierają zwykle dużą dawkę leku, na przykład mg ibuprofenu, który stanowi zatem istotną część postaci dawkowej, tzn. ponad 30% jej masy. Tak więc problem stanowi umieszczenie ibuprofenu wraz z zarobkami niezbędnymi do wytworzenia tabletki w postaci dawkowej i z zarobkami niezbędnymi do zapewnienia szybkiego rozpadu, przy czym jednocześnie tabletka nie może być zbyt duża - jej wielkość musi umożliwiać połknięcie jej przez pacjenta - i tabletka musi być wytwarzana standardowymi sposobami. Ponadto stała postać dawkowa musi wykazywać twardość niezbędną w procesie wytwarzania, niezbędną na przykład w etapie powlekania tabletki w bębnie drażerskim, etapie pakowania itd., lecz jednocześnie postać dawkowa musi wykazywać odpowiednią charakterystykę rozpadu dla zapewnienia szybkiego uwalniania leku z preparatu. Inną korzystną cechą jest to, że preparat zawierający mieszaninę korzystnych składników można poddawać prasowaniu i nie przylega on do stempli tabletkarki. Uprzednio stwierdzano, że niewielki wzrost ciśnienia prasowania w tabletkarce, stosowany w celu poprawy twardości, powoduje istotne wydłużenie czasu rozpadu wytwarzanej

5 w ten sposób tabletki. Tak więc przy prasowaniu składników trudno było stosować standardowe ciśnienie prasowania tabletkarki i uzyskać odpowiedni czas rozpadu tabletki oraz utrzymać dopuszczalną wielkość tabletki przy zachowaniu jej dostatecznej twardości. W niemieckim zgłoszeniu patentowym A opisano próbę ulepszenia podatności preparatów ibuprofenu na tabletkowanie; opisano mianowicie, że można to uzyskać poprzez przeprowadzenie ibuprofenu, w całości lub w części, do jego soli wapniowej i stosowanie tej soli do tabletkowania. Jak stwierdzono, preparaty mogą ewentualnie zawierać ibuprofen, S(+)-ibuprofen lub ich sole amonowe, sodowe lub potasowe. Sól wapniową i ewentualnie inne czynne pochodne ibuprofenu można włączać do tabletki jako związki oddzielnie wytwarzane lub też sole m ogą tworzyć się in situ w czasie wytwarzania tabletki poprzez reakcję pomiędzy ibuprofenem (lekiem o odczynie kwaśnym) z roztworem lub zawiesiną substratów, zawierającą jeden z następujących związków; CaO, CaOH2, CaCO3, NaOH, KOH, NH4OH, Na2CO3, NaHCO3, K2CO3, KHCO3, (NH4)2CO3, NH4HCO3 (w ilości od 25% do 110% równoważnej ilości ibuprofenu). Wytworzoną mieszaninę następnie granuluje się, suszy (jeśli jest to potrzebne), po czym tabletkuje po ewentualnym dołączeniu innych zarobek. W opisie szczegółowym zamieszczono komentarz, że w zależności od procentowej zawartości innych soli, stosowanych wraz z solą wapniową, sól amonowa i sole alkaliczne popraw iają rozpuszczalność preparatów zawierających sól wapniową i w ten sposób umożliwiają kontrolę biodostępności, jednak zwiększają również higroskopijność i lepkość. Obie te cechy są niekorzystne przy tabletkowaniu. W zgłoszeniu tym nie opisano sposobów poprawy czasu rozpadu. Europejski opis patentowy nr EP-A dotyczy wytwarzania szybko rozpadających się tabletek zawierających S(+)-ibuprofen z peletek, które zawierają wysoki procent S(+)- ibuprofenu. Peletki są okrągłe i przystosowane do nanoszenia na nie powłoki, w celu zapewnienia pożądanych charakterystyk i uwalniania leku. Tak więc, publikacja ta dotyczy problemu wytwarzania peletek szybko uwalniających S(+)-ibuprofen, zawierających najmniejsze m ożliwe ilości środków pomocniczych. W opisie tym stwierdzono, że dodanie małych ilości soli zasadowej lub zasady ułatwia sporządzanie peletek zawierających wysokie stężenie S(+)- ibuprofenu, które szybko uwalniają substancję aktywną. Ujawniono peletki, które zawierają więcej niż 90% S(+)-ibuprofenu i małe proporcje co najmniej jednego dodatkowego środka pomoczniczego (np. celulozę mikrokrystaliczną laktozę, HPMC i/lub dwutlenek krzemu). Peletki te można powlekać i następnie, przed tabletkowaniem, łączyć ze środkami pomocniczymi ułatwiającymi tabletkowanie. Niniejsze rozwiązanie nie wymaga etapu skomplikowanego formowania S(+)-ibuprofenu w peletki. Peletki według EP-A zawierają 96-98% wagowo, korzystnie 97% wagowo, S(+)-ibuprofenu i 1,0-3,0% wagowo, korzystnie, 2% wagowo zasadowej soli nieorganicznej lub rozcieńczony roztwór wodorotlenku metalu alkalicznego. Publikacja międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr W 0-A dotyczy przezwyciężania problemu związanego z tabletkowaniem ibuprofenu, takim jak adhezja ibuprofenu do matryc, co powoduje opóźnienie uwalniania ibuprofenu. Problem ten rozwiązano przez inkorporowanie, korzystnie równomolowych ilości, związków wapniowych w tabletkach wytwarzanych przez mieszanie na sucho i prasowanie. Obecnie stwierdzono, że poprzez dodanie węglanu lub wodorowęglanu alkalicznego do preparatu do prasowania można wytworzyć stalą postać dawkową, o dopuszczalnej wielkości, zawierającą lek ibuprofenowy, wykazującą krótki czas rozpadu i odpow iednią twardość. N i- niejszy wynalazek opiera się na stwierdzeniu, że dodanie węglanu lub wodorowęglanu metalu alkalicznego zwiększa podatność na prasowanie preparatu zawierającego podatny na prasowanie wypełniacz w połączeniu ze składnikiem rozsadzającym i pozwala wytworzyć stałą postać dawkową o korzystnej charakterystyce twardości i rozpadu. Opisane w niemieckim zgłoszeniu patentowym A preparaty, zawierające sól wapniową, ewentualnie wraz z solą sodową lub potasową ibuprofenu, wytworzone in situ w obecności płynu w czasie wytwarzania tabletek, pozostają poza zakresem niniejszego wynalazku. Wynalazek dotyczy stałej niemusującej prasowanej postaci dawkowej zawierającej racemiczną ibuprofenową substancję leczniczą i materiał nośnikowy, zawierający składnik wypełniający w połączeniu ze składnikiem rozsadzającym, w której ibuprofenową substancja

6 lecznicza obecna jest w ilości 35% wagowo lub więcej postaci dawkowej, która według wynalazku charakteryzuje się tym, że materiał nośnikowy zawiera stały węglan lub wodorowęglan metalu alkalicznego w ilości 3-20% wagowo postaci dawkowej, przy czym wspomniany stały węglan lub wodorowęglan metalu alkalicznego jest w postaci jednorodnej domieszki z ibuprofenową substancją leczniczą i wspomnianym prasowalnym składnikiem wypełniającym połączonym ze składnikiem rozsadzającym, tak że odporność postaci dawkowej na zgniatanie wynosi 6,5-15 Kp (63,7-147 N), a czas rozpadu wynosi poniżej 10 minut, pod warunkiem, że ibuprofenową substancja lecznicza nie zawiera soli wapniowej ibuprofenu w połączeniu z solą metalu alkalicznego ibuprofenu. Korzystnie, w postaci dawkowej według wynalazku, ibuprofenową substancja lecznicza obecna jest w postaci soli racemicznej ibuprofenu. Korzystnie, w postaci dawkowej według wynalazku, ibuprofenową substancja lecznicza jest w postaci soli sodowej racemicznego ibuprofenu. Korzystnie, postać dawkowa według wynalazku zawiera 10-50% wagowo postaci dawkowej prasowalnego składnika wypełniającego. Korzystnie, postać dawkowa według wynalazku zawiera do 15% wagowo postaci dawkowej jednego lub wielu dokładnie rozdrobnionych składników rozsadzających wybranych z grupy obejmującej skrobię pszeniczną, skrobie kukurydzianą, skrobię ziemniaczaną, sól sodową glikolami skrobiowego, niskopodstawioną hydroksypropylocelulozę, kwas alginowy, usieciowany poliwinylopirolidon, krzemian magnezowo-glinowy i kroskarmelozę sodową. Korzystnie, postać dawkowa według wynalazku zawiera 0-10% wagowo postaci dawkowej obojętnego składnika rozcieńczającego. Korzystnie, postać dawkowa według wynalazku zawiera 5-15% wagowo postaci dawkowej węglanu lub wodoro-węglanu metalu alkalicznego. Korzystnie, w postaci dawkowej według wynalazku węglan lub wodorowęglan metalu alkalicznego stanowi węglan sodu lub wodorowęglan sodu. Korzystnie, w postaci dawkowej według wynalazku stosunek wagowy węglanu sodu lub wodorowęglanu sodu do ibuprofenowej substancji leczniczej wynosi 1:2 do 1:10. Korzystnie, w postaci dawkowej według wynalazku prasowalny składnik wypełniający stanowi jedna lub wiele substancji z grupy, do której należą celuloza mikrokrystaliczna, laktoza i mannit. Korzystnie w postaci dawkowej według wynalazku składnik rozsadzający stanowi jedna lub wiele substancji z grupy, do której należą kroskarmeloza sodu i sól sodowa glikolanu skrobiowego. Korzystnie, postać dawkowa według wynalazku ma postać tabetki. Wynalazek dotyczy także zastosowania stałej niemusującej postaci dawkowej do wytwarzania środka leczniczego do leczenia bólu i/lub gorączki przy czym wspomniana prasowana stała postać dawkowa zawiera 35% lub więcej wagowo soli sodowej ibuprofenu razem z materiałem nośnikowym zawierającym prasowalny składnik wypełniający połączony ze składnikiem rozsadzającym i węglan lub wodorowęglan metalu alkalicznego zawarty w ilości 3-20% wagowo postaci dawkowej, a postać dawkowa wykazuje odporność na zgniatanie w zakresie 6,5-15 Kp (63,7-147 N) i czas rozpadu mniejszy niż 10 minut, pod warunkiem, że postać dawkowa nie zawiera soli wapniowej ibuprofenu. Zastosowanie według wynalazku, korzystnie, dotyczy rozwiązania, w którym materiał nośnikowy jest przystosowany do bezpośredniego prasowania z ibuprofenową substancją leczniczą w tabletkę. Zastosowanie według wynalazku, korzystnie, dotyczy rozwiązania, w którym stała postać dawkowa zawiera sól sodową ibuprofenu wraz z materiałem nośnikowym zawierającym celulozę mikrokrystaliczną i węglan lub wodorowęglan sodu. Zastosowanie według wynalazku, korzystnie, dotyczy rozwiązania, w którym materiał nośnikowy zawiera 45-60% wagowo celulozy mikrokrystalicznej, 2-10% wagowo kroskarmelozy sodu i 2-20% wagowo węglanu lub wodorowęglanu sodu.

7 Zastosowanie według wynalazku, korzystnie, dotyczy postaci dawkowej, która wykazuje odporność na zgniatanie wynoszącą 8-12 Kp (78,4-117,6 N) przy sile zgniotu w zakresie MPa. Zastosowanie według wynalazku, korzystnie, dotyczy postaci dawkowej, której czas rozpadu wynosi 1-5 minut. Zastosowanie według wynalazku, korzystnie, dotyczy postaci dawkowej, którą stanowi bezpośrednio prasowana tabletka zawierająca 40-85% wagowo soli sodowej ibuprofenu i 5-15% wagowo węglanu lub wodorowęglanu sodu. Wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania stałej niemusującej postaci dawkowej zawierającej racemiczną ibuprofenową substancję leczniczą w ilości 35% lub więcej wagowo postaci dawkowej, który według wynalazku polega na tym, że łączy się materiał nośnikowy zawierający prasowalny składnik wypełniający w połączeniu ze składnikiem rozsadzającym i 3-20% wagowo postaci dawkowej węglanu lub wodorowęglan m etalu alkalicznego z ibuprofenową substancją leczniczą z wytworzeniem jednorodnej mieszaniny stałej w zasadzie w suchych warunkach, ewentualnie wraz z innymi zarobkami do tabletkowania, i mieszaninę prasuje się w jedną lub wiele postaci dawkowych, wykazujących odporność na zgniatanie wynoszącą 6,5-15 Kp (63,7-147 N), a czas rozpadu wynosi poniżej 10 minut. Korzystnie, w sposobie według wynalazku, jako ibuprofenową substancję leczniczą stosuje się sól racemicznego ibuprofenu. Korzystnie, w sposobie według wynalazku, materiał nośnikowy zawiera obojętny składnik rozcieńczający. Korzystnie, w sposobie według wynalazku, postać dawkową wytwarza się poprzez bezpośrednie prasowanie sproszkowanej mieszaniny składników, bez etapu wstępnej granulacji. Korzystnie, w sposobie według wynalazku, węglan lub wodorowęglan sodu w stosunku do prasowalnego składnika wypełniającego stosuje się w proporcji mieszczącej się w zakresie 2:1-1:10 części wagowych. Korzystnie, w sposobie według wynalazku, ibuprofenową substancje leczniczą w stosunku do materiału nośnikowego stosuje się w proporcji wynoszącej 2:1 do 1:2 części wagowych, przy czym materiał nośnikowy zawiera 5-20% wagowo węglanu lub wodorowęglanu sodowego. Innym aspektem wynalazku jest preparat stały składający się z rdzenia otoczonego warstwą zawierającą kompozycję ibuprofenowej substancji leczniczej razem z materiałem nośnikowym, przy czym racemiczna ibuprofenową substancja lecznicza jest obecna w ilości 35% lub więcej wagowo, a materiał nośnikowy zawiera prasowalny składnik wypełniający połączony ze składnikiem rozsadzającym, w który według wynalazku, materiał nośnikowy zawiera węglan lub wodorowęglan metalu alkalicznego w ilości 3-20% wagowo kompozycji, przy czym stały węglan lub wodorowęglan metalu alkalicznego jest w postaci jednorodnej domieszki z ibuprofenową substancją leczniczą i prasowalny składnik wypełniający połączony ze składnikiem rozsadzającym, takim że kompozycja wykazuje odporność na zgniatanie w zakresie 6,5-15 Kp (63,7-147 N) i czas rozpadu poniżej 10 minut. Dalszym aspektem wynalazku jest wielowarstwowy preparat stały, w którym jedna lub wiele warstw zawiera kompozycję ibuprofenowej substancji leczniczej razem z materiałem nośnikowym, a pozostałe warstwy zawierają standardowe zarobki, przy czym racemiczna ibuprofenowa substancja lecznicza jest obecna w ilości 35% lub więcej wagowo, a materiał nośnikowy zawiera prasowalny składnik wypełniający połączony ze składnikiem rozsadzającym, w którym według wynalazku, materiał nośnikowy zawiera węglan lub wodorowęglan metalu alkalicznego w ilości 3-20% wagowo kompozycji, przy czym stały węglan lub wodorowęglan metalu alkalicznego jest w postaci jednorodnej domieszki z ibuprofenową substancją leczniczą i prasowalny składnik wypełniający połączony z składnikiem rozsadzającym, takim że kompozycja wykazuje odporność na zgniatanie w zakresie 6,5-15 Kp (63,7-147 N) i czas rozpadu poniżej 10 minut. Określenie lek ibuprofenowy obejmuje ibuprofen, jego enancjomery S(+) i R(-) oraz ich mieszaniny, sole, wodziany i inne pochodne.

8 Odporność na zgniatanie jest miarą twardości prasowanej postaci dawkowej. Oznacza ona nacisk niezbędny do zgniecenia tabletki. Odporność na zgniatanie stałej postaci dawkowej można mierzyć za pom ocą dowolnego urządzenia stosowanego do tego celu, na przykład poprzez zgniatanie postaci dawkowej między dwoma kleszczami i pomiar siły potrzebnej do złamania tabletki (po jej średnicy). Odpowiednie urządzenia do badania odporności na zgniatanie dostępne są w firmie Monsanto, Erweca i Schleuniger (ręczne lub automatyczne). Czas rozpadu oznacza czas niezbędny do rozpuszczenia tabletki w środowisku wodnym w warunkach testowych określonych w Farmakopei Europejskiej 1986 R ef V (wersja z 1995 r.). Węglany i wodorowęglany metali alkalicznych nie są materiałami rutynowo stosowanymi w procesie prasowania. Nie można było oczekiwać, że zastąpienie części prasowalnego składnika wypełniającego w preparacie pewną ilością w zasadzie nieprasowalnego węglanu lub wodorowęglanu metalu alkalicznego pozwoli wytworzyć postać dawkową o odpowiednich właściwościach odporności na zgniatanie i rozpadu. Stwierdzono również, że inne materiały rozpuszczalne, takie jak laktoza, sacharoza, mannit, cytrynian sodowy i chlorek sodowy, nie pozwalają wytworzyć tabletek wykazujących odpowiednią podatność na prasowanie, odporność na zgniatanie, właściwości rozpadu i dopuszczalną wielkość, tak jak się to osiąga stosując węglany lub wodorowęglany metali alkalicznych w postaci dawkowej według niniejszego wynalazku. Węglany i wodorowęglany metali alkalicznych stanowią materiały rozpuszczalne, które uprzednio proponowano do zastosowania przy wytwarzaniu tabletek musujących, na przykład do reagowania składową kwasową w ogniwie musującym (por. na przykład WO 94/10994), lub do zapobiegania zapoczątkowaniu reakcji musowania, na przykład podczas przechowywania. Tabletki musujące rozpadają się poprzez reakcję między kwasem a zasadą, zwłaszcza w obecności wody, co prowadzi do wytwarzania dwutlenku węgla. Układ rozpadu niemusujących postaci dawkowych według niniejszego wynalazku, dostosowanych do połykania, w przypadku których reakcja musowania nie jest korzystna, różni się od układów musujących. Niniejsza postaci dawkowa nie zawiera żadnego rozpuszczalnego składnika kwasowego, z którym węglan lub wodorowęglan metalu alkalicznego mógłby reagować w reakcji musowania. Wodorowęglan sodowy jest również znany z zastosowania jako związek zobojętniający kwas; był on uprzednio łączony z ibuprofenem w tabletkach z powodu swych właściwości zobojętniania kwasu, jak to na przykład opisano w japońskim zgłoszeniu patentowym A. W publikacji tej jednak nie opisano połączenia ibuprofenu i wodorowęglanu sodowego w tabletce wraz z prasowalnym składnikiem wypełniającym, wraz ze składnikiem rozsadzającym, ani wytwarzania stałych postaci dawkowych o właściwościach odporności na zgniatanie i rozpadu charakterystycznych dla niniejszego wynalazku. Proponowano również zastosowanie wodorowęglanu sodowego do wytwarzania preparatów rozpuszczalnych w wodzie, z których wytwarza się następnie napój o dopuszczalnym smaku, zawierający ibuprofen (33-46% wagowo), L-argininę (34-51%) i wodorowęglan sodowy (9-29%) (US ). Jednakże w opisie tym nie wspomniano o innych składnikach preparatu, korzystnych dla zapewnienia charakterystyki odporności na zgniatanie i rozpadu charakterystycznych dla niniejszego wynalazku. Przedmiotem publikacji US jest zmniejszanie toksyczności soli ibuprofenu poprzez łączenie soli z wodorowęglanem lub węglanem w 1-5-krotnym nadmiarze molowym. W przykładzie 13 opisano prasowanie soli sodowej ibuprofenu do tabletki z jednym równoważnikiem wodorowęglanu sodowego lub potasowego w celu wytworzenia preparatu zawierającego 200 lub 400 mg ibuprofenu. Nie podano dalszych szczegółów preparatu, tak więc publikacja ta nie zawiera opisu wytwarzania stałej postaci dawkowej o charakterystyce odporności na zgniatanie i rozpadu charakterystycznych dla niniejszego wynalazku. W europejskim zgłoszeniu patentowym A stwierdzono, że jakkolwiek związki dobrane z grupy, do której należą wodorowęglany metali alkalicznych, jednowodorowe fosforany metali alkalicznych i trójzasadowe cytryniany metali alkalicznych można stosować do maskowania smaku rozpuszczalnej w wodzie soli ibuprofenu w roztworze, nie można stosować innych materiałów, w tym węglanów metali alkalicznych, ponieważ przy zastosowaniu

9 ilości odpowiedniej dla zamaskowania smaku ph powstałego roztworu wodnego jest zbyt wysokie dla podawania doustnego. Preparaty według tego zgłoszenia wytwarza się zwykle w postaci wolnego proszku o dużej plastyczności prasowniczej, korzystnie, pakowanego w torebki, zawierające dawki jednostkowe. Stwierdzono jednak, że preparat można wytwarzać w dowolnej innej postaci, na przykład w postaci tabletki rozpuszczalnej w wodzie, odpowiedniej do rozpuszczania w wodzie, która może zawierać niewielką ilość ogniwa musującego dla ułatwienia dyspersji tabletki po dodaniu wody. Nie opisano jednak niemusującej stałej postaci dawkowej o charakterystyce odporności na zgniatanie i rozpadu charakterystycznych dla niniejszego wynalazku. Niniejszy wynalazek umożliwia wytwarzanie z dowolnej postaci leku ibuprofenowego stałej postaci dawkowej z zastosowaniem materiału nośnikowego wspólnego dla wszystkich postaci leku ibuprofenowego. Z powodu różnych właściwości poszczególnych postaci leku ibuprofenowego, takich jak temperatura topnienia, wygląd kryształów, wielkość cząsteczki, ciśnienie wytwarzania itd., istnieje trudność w znalezieniu wspólnego materiału nośnikowego, umożliwiającego prasowanie wszystkich postaci ibuprofenu w stałą postać dawkową. W związku z tym tam, gdzie w opisach znanych ze stanu techniki czyni się odniesienie do pożądanej charakterystyki preparatu postaci dawkowej ibuprofenu i/lub prasowania do stałej postaci dawkowej, w wielu przypadkach opis dotyczy w szczególności ibuprofenu lub soli ibuprofenu. Na przykład, wszystkie z publikacji: europejskie zgłoszenie patentowe A, WO90/08542, W O 89/02266 i patent Stanów Zjednoczonych , odnoszą się do preparatów do bezpośredniego prasowania, zawierających ibuprofen jako składnik czynny, jednak nie obejmują soli. Tak wiec szczególnie korzystną właściwością postaci dawkowej według niniejszego wynalazku jest to, że może ona zawierać zarówno ibuprofen, jak i jego sole, zwłaszcza sole takie, jak sól sodowa, przy których prasowanie do postaci dawkowej jest szczególnie trudne. Węglan lub wodorowęglan metalu alkalicznego zwiększa prasowalność prasowalnęgo wypełniacza w połączeniu z ibuprofenem. Tak więc zastosow anie węglanu lub w o- dorowęglanu metalu alkalicznego umożliwia zmniejszenie ilości prasowalnęgo składnika wypełniającego, którego zastosowanie w preparacie byłoby w przeciw nym w ypadku niezbędne w celu osiągnięcia odpowiedniej prasowalności. Jest to korzystne, poniew aż ibuprofen podaje się zwykle w dużych dawkach. Tak więc zmniejszenie do minimum ilości zarobek w preparacie jest korzystna, ponieważ umożliwia ona wytwarzanie postaci dawkowych o dopuszczalnych rozmiarach tabletki. Według niniejszego wynalazku całkowita ilość stosowanego prasow alnego wypełniacza węglanu lub w odorow ęglanu m etalu alkalicznego jest mniejsza, niż ilość prasowalnego wypełniacza w połączeniu ze składnikiem rozsadzającym, który byłby niezbędny w nieobecności węglanu lub w odorow ęglanu m etalu alkalicznego dla wytworzenia postaci dawkowej o odpowiedniej charakterystyce tw ardości i rozpadu. Stałe postacie dawkowe według niniejszego wynalazku są dostosowane do bezpośredniego podaw ania pacjentowi w celu uzyskania pożądanego efektu terapeutycznego. Nie są one przeznaczone do rozpuszczenia lub rozproszenia w wodzie przed podaniem. Ponadto, sprasowane postacie dawkowe według niniejszego wynalazku nie wymagają dalszej obróbki po prasowaniu preparatu zawierającego mieszaninę składników w celu wytworzenia stałej postaci dawkowej. Cząsteczką ibuprofenu istnieje w dwóch postaciach enancjomerycznych i określenie lek ibuprofenowy, w rozumieniu niniejszego opisu, obejmuje poszczególne enancjomery, zwłaszcza S(+)-ibuprofen, i ich mieszaniny, w dowolnych proporcjach, w tym m ieszaninę w stosunku 1:1, zw aną w niniejszym opisie ibuprofenem racem icznym. Lek ibuprofenowy może być obecny w postaci dowolnej soli lub pochodnej ibuprofenu lub jego enancjomerów. Jeżeli jest to konieczne, lek ibuprofenowy może zawierać jeden lub kilka czynnych składników ibuprofenu, na przykład połączenie ibuprofenu racemicznego i S(+)-ibuprofenu. Jednakże sądzimy, że korzystne jest, jeżeli lek ibuprofenowy zawiera jeden tylko ibuprofenowy składnik czynny. Lek ibuprofenowy może być również obecny w różnych stopniach uwodnienia. Przedm iotem niniejszego w ynalazku są zarówno postacie bezwodne, jak i uwodnione, na przykład jednowodzian lub dwuwodzian. Na ogół sto-

10 sować się będzie najbardziej stabilną postać bezwodną lub uwodnioną. Korzystnie, lek ibuprofenowy je st w postaci soli ibuprofenu racemicznego lub S(+)-ibuprofenu. Do przykładów należą sole metali alkalicznych, na przykład sole sodowa lub potasow a ibuprofenu; sole metali ziem rzadkich, na przykład sól wapniowa lub magnezowa ibuprofenu; sole metali, na przykład sól glinowa ibuprofenu; sole aminokwasowe, na przykład sól lizynowa lub argininow a ibuprofenu, lub sole aminowe, na przykład sól m eglum inow a ibuprofenu. Korzystnie, lek ibuprofenowy stanowi pojedynczą sól dobraną z grupy, do której należą sole metali alkalicznych, sole aminokwasowe i sole aminowe. Bardziej korzystne według niniejszego wynalazku jest zastosowanie rozpuszczalnych soli ibuprofenu, na przykład soli metali alkalicznych, takich jak sól sodowa i potasowa, ponieważ materiały te w małym stopniu ulegają prasowaniu. N a przykład, sól sodowa stanowi m ateriał łuszczący się na płatki, miękki i lepki. Nie nadaje się ona do wytwarzania z niej postaci dawkowej, ponieważ jest wyjątkowo trudna do prasowania. Trudna jest również granulacja wstępna soli sodowej przed prasowaniem z innymi zarobkami do tabletek. Wymaga to zazwyczaj zastosow ania wstępnego etapu obróbki, na przykład m ielenia, w celu wytworzenia odpowiednich tabletek. Jednakże według niniejszego wynalazku taka obróbka wstępna soli sodowej nie jest konieczna. Kolejną korzystną cechą niniejszego wynalazku jest zatem stosow anie jako surowca soli sodowej ibuprofenu z procesu produkcji m asowej. Te rozpuszczalne sole ibuprofenu wykazują również tę korzystną właściwość, że ponieważ są one bardziej rozpuszczalne w środowisku wodnym, korzystniej wchłaniają się po uw olnieniu z preparatu, co prowadzi do szybszego rozpoczęcia działania w porównaniu z postaciam i ibuprofenu, które są w zasadzie nierozpuszczalne. Szczególnie korzystna jest sól sodowa ibuprofenu, zwłaszcza sól sodowa ibuprofenu racemicznego. Stwierdzono, że dwuwodzian soli sodowej ibuprofenu racemicznego stanowi szczególnie stabilną postać uwodnioną, w związku z tym uważamy za korzystne stosowanie dwuwodzianu soli sodowej w prasowanej postaci dawkowej według niniejszego wynalazku. Wielkość cząstki ibuprofenu powinna być tak dobrana, aby ułatwić proces wytwarzania, na przykład aby ułatwić przepływ przez proces wytwarzania i zatem ułatwić proces prasowania. W związku z tym, korzystnie, średnia wielkość cząstki pozostaje w zakresie µm, korzystniej, µm, najkorzystniej µm. N a ogół korzystne jest stosowanie jak najwyższej procentowej zaw artości leku ibuprofenowego w postaci dawkowej w celu zm niejszenia wielkości stałej postaci daw kowej. Przykładowe postacie dawkowe zaw ierają zazwyczaj lek ibuprofenow y w ilości odpowiadającej 35-90% masy preparatu, korzystnie 35-75% wagowo, korzystnie 40-60% wagowo, najkorzystniej, 45-55% wagowo. Dawki jednostkow e zaw ierają lek ibuprofenowy w dawce 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg i 800 mg. Jeżeli stosuje się sole lub inne pochodne, zwykle dobiera się konkretne dawki jednostkowe tak, aby uzyskać równoważnik powyższych dawek ibuprofenu, na przykład 256 mg dwuwodzianowej soli sodowej lub 342 mg dl soli lizynowej odpowiada 200 mg ibuprofenu. Węglan lub wodorowęglan metalu alkalicznego ułatwia wytwarzanie stałej postaci dawkowej o wyżej podanej odporności na zgniatanie i charakterystyce rozpadu. Korzystnie, w skład stałej postaci dawkowej wchodzi węglan lub wodorowęglan metalu alkalicznego. Nie jest konieczne rozpuszczenie go w rozpuszczalniku, na przykład wodzie, w etapie granulacji przed prasowaniem do stałej postaci dawkowej. Właściwości odporności na zgniatanie i rozpadu postaci dawkowej osiąga się przez obecność stałego węglanu lub w odorow ęglanu m etalu alkalicznego w homogennej dom ieszce do ibuprofenu, i prasowalnego wypełniacza ze składnikiem rozsadzającym. Szczególnie korzystne jest, aby cząsteczki ibuprofenu i węglanu lub wodorowęglanu metalu alkalicznego były dokładnie zmieszane. W ęglan lub wodorowęglan metalu alkalicznego według niniejszego wynalazku m o- że korzystnie stanowić węglan lub wodorowęglan sodowy lub węglan lub wodorowęglan potasowy, pojedynczo lub razem w mieszaninie. Korzystnie, metal alkaliczny stanowi sód, tak więc korzystne składniki stanowią węglan sodowy i wodorowęglan sodowy. Węglany metalu alkalicznego m ogą być w postaci bezwodnej lub w różnym stopniu uw od-

11 nienia, na przykład m ogą stanow ić je jednow odzian lub dziesięciow odzian. M ożna stosować obie te postacie. Uważamy jednak, że postać bezwodna jest bardziej korzystna. Korzystnym węglanem alkalicznym do zastosowania według niniejszego wynalazku jest zatem bezwodny węglan sodowy. W ęglan lub w odorow ęglan m etalu alkalicznego obecny je st w celu ułatw ienia wytw arzania postaci dawkowej leku ibuprofenowego i w celu zapew nienia w ytw orzenia postaci stałej o odporności na zgniatanie w zakresie 6,5-15 Kp i czasie rozpadu poniżej 10 minut. Korzystnie, węglan lub wodorowęglan metalu alkalicznego obecny jest w ilości 3-20% wagowo postaci dawkowej, korzystnie 4-16% w agowo, korzystniej 5-15% w agowo i najkorzystniej 6-10% wagowo postaci dawkowej. W ielkość cząstek węglanu lub w o- dorowęglanu metalu alkalicznego pozostaje, korzystnie, w zakresie od 25 do 600 µm, korzystniej, µm. W korzystnych postaciach dawkowych stosunek masy węglanu lub wodorowęglanu sodowego do masy ibuprofenu wynosi od 1:2 do 1:10. W szczególnie korzystnym wykonaniu wynalazku postać dawkowa stanowi bezpośrednio sprasowaną tabletkę, zawierającą 40-85% wagowo soli sodowej ibuprofenu i 5-15% wagowo węglanu lub wodorowęglanu sodowego. M ateriał nośnikowy stanowi, korzystnie, do 65% wagowo postaci dawkowej. K o- rzystne postacie dawkowe zawierają 25-65% wagowo materiału nośnikowego, korzystniej 40-60% wagowo i najkorzystniej 45-55% wagowo materiału nośnikowego. W bardziej korzystnej postaci dawkowej stosunek ibuprofenu do m ateriału nośnikowego wynosi od 2:1 do 1:2 wagowo, i m ateriał nośnikow y zawiera 5-20% wagowo węglanu lub w odorowęglanu sodowego. Materiał nośnikowy zawiera prasowalny składnik wypełniający, zastosowany w wystarczającej ilości wraz z węglanem lub wodorowęglanem metalu alkalicznego dla zapewnienia, aby preparat zawierający lek ibuprofenowy nadawał się do formowania, korzystnie, poprzez bezpośrednie prasowanie, do stałej postaci dawkowej o odporności na zgniatanie wynoszącej 6,5-15 Kp i o czasie rozpadu krótszym niż 10 minut. Składniki prasuje się zwykle z mieszaniny suchego proszku. Mieszanina może zawierać produkt poddany wstępnej granulacji, na przykład wytworzony poprzez granulację na mokro lub na sucho, i ewentualnie może zawierać ibuprofen, natomiast wytworzona sucha granulka może być połączona z innym składnikiem postaci suchego proszku, w miarę potrzeby, i prasowana do stałej postaci dawkowej. Zwykle na dowolnym etapie granulacji wstępnej na mokro leku ibuprofenowego będzie obecny w granulce. Węglan lub wodorowęglan metalu alkalicznego dodaje się do wytworzonej granulki, ewentualnie z innymi zarobkami, na przykład środkiem poślizgowym, przed prasowaniem. Korzystnie nie dodaje się jednak płynu (na przykład wody) do preparatu na żadnym z ewentualnych etapów granulacji wstępnej ani przed prasowaniem. Korzystne jest również to, że preparat do bezpośredniego prasowania zapewnia skuteczniejszy proces tabletkowania, ponieważ polega jedynie na zmieszaniu składników i następnie ich sprasowaniu, co czyni zbędnym etapy granulacji pośredniej i suszenia, które są niezbędne w innych sposobach tabletkowania. Prasowalny składnik wypełniający jest, korzystnie, obecny w ilości od 10 do 50% wagowo postaci dawkowej, korzystnie 20-50% wagowo postaci dawkowej, korzystniej 27-45% wagowo, najkorzystniej 30-40% wagowo postaci dawkowej. Stosunek węglanu lub wodorowęglanu metalu alkalicznego do prasowalnego składnika wypełniającego wynosi, korzystnie, od 2:1 do 1:10 wagowo. Przykłady prasowalnego składnika wypełniającego stanow ią jed n a lub kilka pochodnych celulozy, skrobi i ich pochodnych (na przykład skrobia poddana żelatynizacji wstępnej), cukry rozpuszczalne (na przykład laktoza, sacharoza, dekstryna), chlorek sodowy, fosforan wapniowy, siarczan wapniowy, mannit, sorbit, cyklodekstryna i m altodeks tr y n. Korzystnie, prasowalny składnik wypełniający stanow i pochodna celulozy. Przykłady odpowiednich pochodnych celulozy stanowią m etyloceluloza, hydroksymetyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, ftalan hydroksypropylometylocelu-lozy i celuloza mikrokrystaliczna. Korzystną pochodną celulozy, stosow aną według niniejszego wynalazku, stanowi celuloza m ikrokrystaliczna.

12 Ponadto, korzystnie, wielkość cząstek pochodnych celulozy wynosi powyżej 100 µm, korzystnie od 100 do 150 µm. W korzystnych postaciach dawkowych pochodna celulozy stanowi % wagowo prasowalnego składnika wypełniającego, korzystniej % i najkorzystniej % wagowo prasowalnego składnika wypełniającego. Pozostałą część prasowalnego składnika wypełniającego stanowić może inny wypełniacz znany ze stanu techniki, na przykład jeden z wymienionych powyżej. Korzystne prasowalne składniki wypełniające stanowią celuloza mikrokrystaliczna, laktoza i/lub mannit. W korzystnym wykonaniu niniejszego wynalazku, w którym prasowalny składnik wypełniający stanowi % wagowo pochodnej celulozy, stosunek węglanu lub wodorowęglanu metalu alkalicznego do pochodnej celulozy wynosi, odpowiednio, od 2:1 do 1:10, korzystniej od 1:1 do 1:9, i najkorzystniej od 1:3 do 1:8 wagowo. W innym korzystnym wykonaniu połączony stosunek wagowy pochodnej celulozy i węglanu lub wodorowęglanu metalu alkalicznego do ibuprofenu wynosi 1:10-2:1 wagowo, korzystniej 1:4-2:1, najkorzystniej 1:1-1:2. Prasowalny składnik wypełniający połączony jest ze składnikiem rozsadzającym. Przykłady składników rozsadzających stanowią skrobia pszeniczna, skrobia kukurydziana, skrobia ziemniaczana, sól sodowa glikolami skrobiowego, niskopodstawiona hydroksypropyloceluloza, kwas alginowy, usieciowany poliwinylopirolidon, krzemian magnezowoglinowy i/lub kroskarmeloza sodu. Korzystne składniki rozsadzające stanowią kroskarmeloza sodu i/lub sól sodowa glikolanu skrobiowego. Jeżeli stosuje się takie składniki rozsadzające, m ogą one stanowić do 15% postaci dawkowej, na przykład 1-10% wagowo, korzystniej, 5-15% wagowo postaci dawkowej. N iektóre prasowalne składniki wypełniające m ają w łaściw ości rozsadzające, na przykład celuloza m ikrokrystaliczna i/lub celuloza hydroksypropylometylowa, tak więc zbędne jest zastosowanie oddzielnego materiału rozsadzającego, ponieważ prasowalny składnik wypełniający jest w ten sposób połączony ze składnikiem rozsadzającym. Uważamy jednak, że korzystne jest stosowanie prasowalnego składnika wypełniającego (ewentualnie o właściwościach rozsadzających) i oddzielnego składnika rozsadzającego, stanowiących oddzielne składniki zmieszane w preparacie. W szczególnie korzystnej postaci dawkowej materiał nośnikowy zawiera 8-80% wagowo prasowalnego składnika wypełniającego (korzystniej, 50-75% wagowo), 8-40% wagowo węglanu lub wodorowęglanu metalu alkalicznego (korzystniej, 10-20% wagowo), 10-20% wagowo środka rozsadzającego (korzystniej, 12-18% wagowo). Szczególnie korzystny jest materiał nośnikowy zawierający 50-75% celulozy mikrokrystalicznej, 12-18% kroskarmelozy sodu i 8-20% węglanu lub wodorowęglanu sodowego. Korzystnie, stosunek prasowalnego wypełniacza do węglanu lub wodorowęglanu metalu alkalicznego do składnika rozsadzającego wynosi 1-9:1:0,5-2 wagowo, korzystnie, 2,5-6:1:0,8-1,4 wagowo. Prasowana postać dawkowa może również zawierać jeden lub kilka obojętnych rozcieńczalników (nie wykazujących podatności na prasowanie), według uznania specjalisty. Obojętny rozcieńczalnik może być obecny w ilości do 20% masy preparatu, korzystnie, 0-10% wagowo. Stała postać dawkowa może również zawierać środek zwiększający plastyczność, na przykład talk lub koloidalny dwutlenek krzemu, który korzystnie stosuje się w ilości do 4% wagowo preparatu, na przykład 0,5-2% wagowo preparatu. W skład postaci dawkowej mogą również wchodzić środki poślizgowe, takie jak kwas stearynowy, sól sodowa siarczanu laurylowego, glikol polietylenowy, uwodorniony olej roślinny, stearynian wapniowy, sól sodowa fumaranu stearylowego lub stearynian magnezowy. Substancje te można stosować w ilości do 4% wagowo postaci dawkowej, na przykład 0,5-2% wagowo postaci dawkowej. Można również stosować środki zapobiegające przyleganiu, na przykład talk, w ilości do 4% wagowo postaci dawkowej, na przykład 0,5-2% wagowo postaci dawkowej. Stały preparat według niniejszego wynalazku można powlekać, na przykład cukrem lub otoczką wywierającą minimalny wpływ na czas rozpadu. Korzystna postać dawkowa według niniejszego wynalazku, na przykład tabletka, jest powlekana, na przykład poprzez natryskiwanie tabletek roztworem zawierającym hydroksypropylometylocelulozę i zmiękczacz, taki jak glikol polipropylenowy, glikol polietylenowy i/lub talk, w jednej lub kilku warstwach.

13 Korzystna postać dawkowa zawiera: (a) 40-60% wagowo soli sodowej ibuprofenu (korzystnie, 45-55% wagowo) (b) 20-50% wagowo prasowalnego wypełniacza, na przykład celulozy mikrokrystalicznej (korzystnie, 30-40% wagowo) (c) 4-16% wagowo węglanu lub wodorowęglanu sodowego (korzystniej, 5-10% wagowo) (d) do 10% wagowo środka rozsadzającego, na przykład kroskarmelozy sodu lub soli sodowej glikolami skrobiowego (korzystniej, 5-10% wagowo) (e) do 4% wagowo środka poślizgowego, na przykład kwasu stearynowego (korzystnie, 0,5-2% wagowo), i (f) do 2% wagowo środka zwiększającego plastyczność, na przykład koloidalnego dwutlenku krzemu (korzystniej, 0,5-1% wagowo). W kolejnym korzystnym preparacie stosunek leku ibuprofenowego do materiału nośnikowego wynosi od 1:2 do 2:1 wagowo, korzystnie 2:3 do 3:2 wagowo, natomiast stosunek pochodnej celulozy, stanowiącej prasowalny składnik wypełniający, do węglanu lub wodorowęglanu metalu alkalicznego wynosi od 9:1 do 1:1, korzystnie od 5:1 do 3:1 wagowo. Stała postać dawkowa wytwarzana według niniejszego wynalazku jest prasowana, korzystnie, prasowana bezpośrednio, tak aby jej odporność na zgniatanie wynosiła od 6,5 do 15 Kp, korzystnie 8-12 Kp. Można to osiągnąć na przykład stosując standardowe tabletkarki uderzeniowe lub rotacyjne o sile zgniotu od 100 do 140 MPa. Dla specjalisty będzie oczywiste, że z powodu stosowania w preparacie różnych zarobek w różnej ilości i zastosowania różnej siły zgniotu, poszczególne preparaty będą wykazywały różną odporność na zgniatanie i czas rozpadu. Korzystne preparaty wykazują odporność na zgniatanie 6,5-15 Kp i czas rozpadu poniżej 10 minut przy sile zgniotu powyżej 80 MPa. Korzystniejsze preparaty wykazują odporność na zgniatanie 6,5-15 Kp i czas rozpadu poniżej 10 minut przy sile zgniotu MPa, jaką mają standardowe tabletkarki, na przykład rotacyjne. Taka siła zgniotu wynosi, na przykład, 110 MPa, 120 MPa i 130 MPa. Szczególnie korzystne postacie dawkowe wykazują odporność na zgniatanie 6,5-15 Kp i czas rozpadu poniżej 10 minut przy prasowaniu pod dowolnym ciśnieniem od 100 do 140 MPa. Jak to opisano powyżej, niezbędne jest wytworzenie postaci dawkowej o odpowiedniej odporności na zgniatanie. Jest to konieczne, aby postać dawkowa zachowała integralność i nie pokruszyła się, ani nie rozpadła w czasie procesu wytwarzania, pakowania i przewożenia opakowanego produktu. Niezbędne jest również zapewnienie, aby postać dawkowa nie była zbyt twarda, tak aby lek mógł się szybko uwalniać z preparatu. Ta odporność postaci dawkowej na zgniatanie wynosi, korzystnie, od 7 do 12 Kp, korzystniej, 8-12 Kp. Odporność postaci dawkowej na zgniatanie przy sile zgniotu MPa wynosi, korzystnie, 8-12 Kp. Czas rozpadu tabletki wytworzonej według niniejszego wynalazku wynosi poniżej 10 minut przy pomiarze sposobem opisanym w Farmakopei Europejskiej 1986, Ref V (wersja z 1995 r.) (A. Czas rozpadu dla tabletek i kapsułek). Czas rozpadu wynosi, korzystnie, poniżej 6 minut (na przykład, 1-6 minut), korzystniej poniżej 5 minut (na przykład 1-5 minut) i najkorzystniej nie dłużej niż 3 minuty (na przykład 1-3 minut). Postacie dawkowe według niniejszego wynalazku m ogą być rozpuszczalne w wodzie lub nierozpuszczalne w wodzie. Stwierdziliśmy, że rozpuszczalność postaci dawkowej w wodzie nie ma kluczowego znaczenia. N iektóre z materiałów, korzystnych według niniejszego wynalazku, są nierozpuszczalne. W związku z tym, jeżeli jeden lub więcej materiałów jest nierozpuszczalnych w wodzie, postać dawkowa jest nierozpuszczalna w wodzie i stanowi korzystną postać dawkową. Postacie dawkowe wytwarzane według niniejszego wynalazku wytwarza się poprzez prasowanie. Materiał nośnikowy łączy się z ibuprofenem i prasuje (korzystnie, prasuje bezpośrednio) w stałą postać dawkową. Końcowy etap wytwarzania stałej postaci dawkowej (na przykład prasowanie) może być poprzedzony etapem granulacji wstępnej, na przykład wstępnej granulacji na mokro lub wstępnej granulacji na sucho. W etapie granulacji na mokro lek ibuprofenowy poddaje się zwykle granulacji wstępnej z lepiszczem, na przykład poliwinylopirolidonem, w rozpuszczalniku, na przykład w wodzie lub w rozpuszczalniku węglowodorowym, po czym granulki suszy się. Granulowany materiał miesza się następnie z innymi za-