(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/SI00/00002 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) (21) Numer zgłoszenia: (13) B1 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/SI00/00002 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: , WO00/48607 PCT Gazette nr 34/00 (51) Int.Cl. A61K 31/7048 ( ) A61K 9/22 ( ) A61P 31/04 ( ) (54) Preparat o kontrolowanym uwalnianiu zawierający klarytromycynę i sposób jego wytwarzania (30) Pierwszeństwo: ,SI,P (43) Zgłoszenie ogłoszono: BUP 26/02 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: WUP 01/08 (73) Uprawniony z patentu: LEK, TOVARNA FARMACEVTSKIH IN KEMICNIH IZDELKOV, D.D.,Ljubljana,SI (72) Twórca(y) wynalazku: Darja Fercej Temeljotov,Ljubljana,SI Milojka Mohar,Domżale,SI Mateja Salobir,Ljubljana,SI Ljubomira Barbara Rebic,Ljubljana,SI Marko Opresnik,Ljubljana,SI (74) Pełnomocnik: Sławomira Łazewska, Łazewska i Łazewski Sp.j. PL B1 (57) 1. Preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu do podawania doustnie jednorazowo w ciągu dnia zawierający klarytromycynę, znamienny tym, że zawiera mieszaninę składnika tłuszczowego i hydrofilowego, gdzie składnik tłuszczowy może być wybrany z grupy obejmującej triglicerydy wyższych nasyconych kwasów tłuszczowych, uwodornione oleje i wosk karnauba, zaś składnik hydrofilowy może być wybrany z grupy obejmującej alkilo-podstawione etery celulozy, alkohole tłuszczowe, polisacharydy i adsorbenty o dużej powierzchni właściwej. 13. Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego o kontrolowanym uwalnianiu, określonego w zastrz. 1, znamienny tym, że obejmuje homogeniczne zmieszanie, przesianie i bezpośrednie sprasowanie składników do postaci tabletki bez zastosowania rozpuszczalników.

2 2 PL B1 Opis wynalazku Wynalazek dotyczy nowego preparatu o kontrolowanym uwalnianiu do podawania doustnego, zawierającego klarytromycynę, sposobu jego wytwarzania oraz zastosowania tego preparatu jako leku. Klarytromycyna jest słabo alkalicznym, praktycznie nierozpuszczalnym w wodzie i wrażliwym na kwas antybiotykiem makrolidowym. Jej rozpuszczalność obniża się wraz z wzrostem temperatury i wzrostem ph. Dzienna dawka wynosząca do 500 mg musi być umieszczona w stosunkowo małej matrycy, ponieważ tabletka nie może być zbyt duża do przełknięcia, więc pozostaje stosunkowo niewiele miejsca na optymalizację biofarmaceutycznych i fizyko-technologicznych właściwości preparatu. W konsekwencji, przy wytwarzaniu tabletki o 24-godzinnym działaniu występuje problem zastosowania wysokiej dawki słabo rozpuszczalnej substancji aktywnej przy jednoczesnej potrzebie zapewnienia powtarzalnego i niezależnego od ph uwalniania klarytromycyny, zgodnie z konkretnym, optymalnym planem czasowym. Handlowo dostępny doustny preparat zawierający klarytromycynę o przedłużonym czasie uwalniania zawiera matrycę alginianową, znaną z wysokiej zależności uwalniania substancji aktywnej od ph. Sposób jego wytwarzania obejmuje czasochłonne i kosztowne procesy granulowania na mokro, suszenia i przesiewania. Często również wykazują one niepowtarzalne profile rozpuszczania między różnymi seriami i zmniejszanie szybkości rozpuszczania związane ze starzeniem się preparatu. Klarytromycyna jest półsyntetycznym antybiotykiem wytwarzanym przez metylowanie erytromycyny w pozycji C 6 laktonu. Jej syntezę opisano w amerykańskich dokumentach patentowych nr 4,331,803 i 4,672,109. Działa ona na bakterie Gram-dodatnie i jest stosowana klinicznie dzięki jej szerokiej aktywności przeciwbakteryjnej. W sprzedaży występuje w postaci tabletek lakierowanych, zawiesin i tabletek o przedłużonym uwalnianiu. Różne preparaty doustne, zawierające klarytromycynę opisano również w poniższych publikacjach. Japoński opis patentowy nr 85/163,823 przedstawia lek doustny zawierający klarytromycynę i kwas cytrynowy podwyższający absorbowanie antybiotyku w przewodzie trawiennym, środki rozsadzające, nośniki i środki smarne. Wycofane, europejskie zgłoszenie patentowe nr 277,042 przedstawia doustny preparat farmaceutyczny o ulepszonym smaku, zawierający powłokę ze specjalnych polimerów (zwłaszcza dietylo- -aminooctanu poliwinyloacetalu - AEA) rozpuszczalny w soku żołądkowym, zawierający cząstki o średnim rozmiarze poniżej 60 μm. Amerykański opis patentowy nr 4,808,411 ujawnia preparat zawierający klarytromycynę lub jej pochodne i karbomer, ewentualnie w postaci cząsteczek kompleksu jonowego, powleczony polimerem, gdzie cząsteczki mogą być obecne w postaci zawiesiny w nośniku ciekłym. Japoński opis patentowy nr 89/42625 przedstawia preparat stanowiący pokryte powłoką mikrogranulki leku o działaniu ciągłym, zawierający klarytromycynę oraz AEA i wodę. Europejskie zgłoszenie patentowe nr 302,370 i międzynarodowe zgłoszenie patentowe 0 90/08537 przedstawiają ulepszone preparaty doustne (oleiste roztwory, zawiesiny, emulsje) erytromycyny i jej pochodnych, którymi napełnia się miękkie kapsułki żelatynowe z N-metylopirolidonu. Europejski opis patentowy nr 420,992 ujawnia sposób wytwarzania doustnego preparatu o zamaskowanym smaku, obejmujący rozpylanie zawiesiny leku do zimnego roztworu wodnego AEA. Amerykański opis patentowy nr 5,017,383 przestawia sposób wytwarzania dokładnie powlekanego preparatu farmaceutycznego, obejmujący mieszanie zamrożonych cząsteczek czynnika ciekłego z lekiem i powłoką w postaci drobnego proszku, przylegającego do powierzchni cząsteczek. Amerykańskie opisy patentowe nr 5,599,556 i 5,609,909 przedstawiają maskowanie smaku kapsułkowanych cząstek klarytromycyny za pomocą powłoki z prolaminy przed wytwarzaniem zawiesiny. Międzynarodowe zgłoszenie patentowe nr WO 96/34628 opisuje preparat o zamaskowanym smaku do podawania doustnego (zwłaszcza bezwodny syrop), zawierający lek o nieprzyjemnym smaku, polimer o dużej masie cząsteczkowej, rozpuszczalny w żołądku (korzystnie AEA lub Eudragit E) oraz monogliceryd o niskiej temperaturze topnienia (korzystnie monostearyniam glicerylu) w trwałej postaci β-krystalicznej (przeniesionej z meta-trwałej postaci α za pomocą wytrząsania w podwyższonej temperaturze) i sposób maskowania smaku. Międzynarodowe zgłoszenie patentowe nr WO 97/16174 ujawnia sposób granulowania wodnego makrolidowego antybiotyku z karbomerem (polimerem akrylowym).

3 PL B1 3 Amerykański opis patentowy nr 5,705,190 przedstawia stały doustny preparat o kontrolowanym uwalnianiu, zawierający lek słabo rozpuszczalny w wodzie, rozpuszczalną w wodzie sól alginianową, kompleksową sól kwasu alginowego z kationem metalu i organiczny kwas karboksylowy ułatwiający rozpuszczanie leku. Amerykański opis patentowy nr 5,707,646 przedstawia preparat do podawania doustnie (zwłaszcza bezwodny syrop), zawierający lek o nieprzyjemnym smaku, funkcjonalny polimer (korzystnie AEA i/lub Eudragit E) w substancji o temperaturze topnienia C, alkohol cukrowy (np. sorbit) i tlenek zasadowy (korzystnie MgO). Międzynarodowe zgłoszenie patentowe nr WO 98/46239 opisuje preparat farmaceutyczny o przedłużonym działaniu zawierający pochodną erytromycyny i hydrofilowy, rozpuszczalny w wodzie polimer, który podany doustnie wykazuje ulepszony profil smaku i mniej ubocznych skutków żołądkowo-jelitowych, w porównaniu ze zwykle stosowanym preparatem, zaś technologia wytwarzania obejmuje procesy granulowania mokrego, suszenia, przesiewania i mielenia. Międzynarodowe zgłoszenie patentowe nr WO 95/22319 ujawnia sposób otrzymywania preparatów farmaceutycznych w postaci drobnych cząstek, na drodze wytłaczania i sferonizacji. Dokument ten nie ujawnia matrycy tłuszczowo/hydrofilowej, przeznaczonej do bezpośredniego przetwarzania w tabletki o kontrolowanym uwalnianiu. Choć wśród składników otrzymywanego preparatu znajduje się składniki stosowane w przedmiotowym preparacie, to stosowane są one zupełnie w innym celu, np. behenian glicerydu nie jest stosowany jako składnik tłuszczowy, ale jako składnik ułatwiający wytłaczanie. Preparat opisywany w WO 95/22319 nie jest sam w sobie preparatem o kontrolowanym uwalnianiu, a jedynym sugerowanym sposobem, dzięki któremu można taki rodzaj uwalniania uzyskać jest powlekanie odpowiednią warstwą. Tak wiec, w dokumentach patentowych i innej literaturze z tej dziedziny można znaleźć wiele publikacji opisujących kompozycje i wytwarzanie różnych preparatów zawierających klarytromycynę, ale brak jest źródła literaturowego opisującego prosty sposób wytwarzania preparatu klarytromycyny o kontrolowanym uwalnianiu, umożliwiającego wybrany i niezależny od ph profil uwalniania substancji aktywnej w ciągu 24 godzin. Tak więc, obecny wynalazek opiera się na potrzebie wynalezienia prostego, skutecznego i niezależnego od ph preparatu, który powtarzalnie uwalnia klarytromycynę w ciągu 24 godzin, tym samym minimalizując subiektywne wpływy na każdego pojedynczego pacjenta. Szybkość uwalniania zapewnia optymalne stężenia substancji aktywnej we krwi dla osiągnięcia efektów terapeutycznych w ciągu dłuższego okresu czasu. Przedmiotem wynalazku jest preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu do podawania doustnie jednorazowo w ciągu dnia zawierający klarytromycynę. Istotą wynalazku jest to, że preparat zawiera mieszaninę składnika tłuszczowego i hydrofilowego, gdzie składnik tłuszczowy może być wybrany z grupy obejmującej triglicerydy wyższych nasyconych kwasów tłuszczowych, uwodornione oleje i wosk karnauba, zaś składnik hydrofilowy może być wybrany z grupy obejmującej alkilo-podstawione etery celulozy, alkohole tłuszczowe, polisacharydy i adsorbenty o dużej powierzchni właściwej. Korzystnie, preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu według wynalazku dodatkowo zawiera środek powierzchniowo czynny. Korzystnie, preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu według wynalazku dodatkowo zawiera modulator ph. Korzystnie, preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu według wynalazku dodatkowo zawiera inne farmaceutycznie dopuszczalne domieszki. Korzystnie, składnik tłuszczowy zawiera behenian glicerylowy. Korzystnie, składnik hydrofilowy zawiera hydroksypropylometylocelulozę o lepkości równej co najwyżej 0,04 Pa s i M n równej co najwyżej W innym korzystnym wariancie, hydroksypropylometyloceluloza ma lepkość około 0,015 Pas. Korzystnie, środek powierzchniowo czynny zawiera dioktylosulfobursztynian sodowy. Korzystnie, modulatorem ph jest bufor fosforanowy. Korzystnie, preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu według wynalazku ma postać tabletki. Korzystnie, tabletka jest powlekana. W innym korzystnym wariancie, tabletka ma powłokę odporną na kwas.

4 4 PL B1 Przedmiotem wynalazku jest również z sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego o kontrolowanym uwalnianiu według wynalazku. Istotą wynalazku jest to, że sposób obejmuje homogeniczne zmieszanie, przesianie i bezpośrednie sprasowanie składników do postaci tabletki bez zastosowania rozpuszczalników. Przedmiotem wynalazku jest również preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu według wynalazku, do zastosowania jako lek do leczenia i zapobiegania infekcjom bakteryjnym. Nowa matryca do kontrolowanego uwalniania klarytromycyny według wynalazku, obejmuje mieszaninę, rozpuszczalnego składnika tłuszczowego, będącego głównym nośnikiem zapewniającym ciągłe uwalnianie i składnika hydrofilowego, który w środowiskach wodnych pęcznieje, żeluje się lub gęstnieje tworząc lepką powierzchnię przez którą dyfunduje rozpuszczona substancja aktywna, wpływając w ten sposób na strukturę i konsystencję całej matrycy. Składnik nawilżający stanowiący, środek powierzchniowo czynny, będący dodatkowym składnikiem wspomnianej matrycy, zmiękcza matrycę, wiąże razem oba typy komponentów i przyczynia się do łatwiejszego rozpuszczania substancji aktywnej. Wynikiem jest układ matrycy, który za pomocą mieszanego mechanizmu erozji i dyfuzji tabletki, uwalnia rozpuszczoną substancję aktywną przez warstwę lepką. Dla dodatkowego wpływania na profil uwalniania substancji aktywnej, do matrycy można ewentualnie dodać modulator ph, którym jest substancja alkaliczna, przykładowo bufor fosforanowy, wpływający na część uwalnianej substancji aktywnej w żołądku w stosunku do jelita lub zmniejszając wpływ bieżącego poziomu kwasowości w każdej poszczególnej części układu pokarmowego. Wśród składników tłuszczowych, które mogą być stosowane zgodnie z wynalazkiem odpowiednie są triglicerydy wyższych nasyconych kwasów tłuszczowych, takich jak kwas palmitynowy, kwas stearynowy i kwas behenowy, korzystnie kwas behenowy, uwodornione oleje (przykładowo oleje jadalne lub olej rycynowy), wosk karnauba i tym podobne. Zawartość składnika tłuszczowego matrycy wynosi do około 10-36% masy tabletki. Behenian glicerylu jest substancją lipidową, najczęściej stosowaną jako środek smarny, który posiada dodatkową korzystną właściwość polegającą na tym, że w wyższych stężeniach podtrzymuje uwalnianie substancji aktywnych. Chemicznie jest on mieszaniną glicerylowych estrów kwasu behenowego/dokozanowego (C 22 ) o niskiej zawartości monobehenianu i temperaturze topnienia C. Jako składnik hydrofilowy wybiera się substancje które podwyższają lepkość mikrośrodowiska, tworzą zawiesiny, stabilizują bieżącą warstwę lepką i mogą również być zdolne do zmiękczania składników tłuszczowych matrycy. Odpowiednimi substancjami są alkilopodstawione etery celulozy, korzystnie hydroksypropylometyloceluloza (HPMC), korzystniej HPMC o niskiej lepkości, alkohole tłuszczowe (np. cetylowy, stearylowy, cetostearylowy), polisacharydy (np. żywica ksantanowa, żywica guarowa, guma arabska), adsorbenty o dużej powierzchni właściwej (np. Mg-Al-krzemiany), itp. Zawartość składnika hydrofilowego w matrycy wynosi do około 5-18% masy tabletki. HPMC jest eterem celulozy, zwykle stosowanym do podwyższania lepkości środowiska, lecz jednocześnie wpływa ona także na szybkość uwalniania substancji aktywnej. Stosowano HPMC o niskiej lepkości, wykazujące lepkość (nominalnie dla 2% wodnego roztworu w temperaturze 20 C) równą do około 0,04 Pa s i M n do około (określoną metodą ciśnień osmotycznych). Stwierdzono, że dzięki połączeniu behenianu glicerydu i HPMC uzyskano wyjątkowo skuteczną matrycę do podtrzymywania i kontrolowania uwalniania substancji aktywnej, ponieważ w kontakcie z wodnym środowiskiem (także w żołądku) pęcznieje i przez to rozluźnia strukturę lipidu (behenianu glicerylu) i umożliwia uwalnianie klarytromycyny przez dyfuzję poprzez lepką warstwę przy jednoczesnej erozji matrycy, np. tabletki. Stosunek między składnikami lipofilowym i hydrofilowym może wynosić od 2:1 do 10:1. Wśród środków powierzchniowo czynnych można stosować środki anionowe, przykładowo dokuzan sodu (dioktylosulfobursztynian sodu), laurylo-siarczan sodu i środki niejonowe. Zawartość tych środków wynosi do około 0,5-3% masy tabletki. Dioktylosulfobursztynian sodu jest anionowym środkiem powierzchniowo czynnym, który w danej kombinacji przyczynia się do bardziej jednolitego zwilżania struktury lipidu, co ułatwia hydratację i pęcznienie matrycy, oraz umożliwia powtarzalną dyfuzję klarytromycyny z matrycy.

5 PL B1 5 Tabletki z klarytromycyną mogą także być lakierowane, przykładowo zawiesiną na bazie mieszaniny HPMC i hydroksypropylocelulozy (HPC), zgodnie z konwencjonalnym sposobem, lub też profil uwalniania klarytromycyny moduluje się przez stosowanie powłoki odpornej na kwas, takiej jak HPMC-ftalan. Doskonałą właściwością preparatu według obecnego wynalazku w porównaniu ze stanem techniki jest prosta technologia wytwarzania, ponieważ wszystkie składniki są w temperaturze pokojowej homogenizowane razem, przesiewane i bezpośrednio prasowane w tabletki, dlatego nie potrzeba wody ani innych rozpuszczalników. Ważną korzyścią technologiczną preparatu według wynalazku jest także fakt, iż nie są potrzebne dodatkowe środki smarne, ponieważ behenian glicerylu sam jako nośnik kontroli uwalniania, ma dobre właściwości smarowania. Szybkości rozpuszczania klarytromycyny in vitro z dwóch próbek matryc o kontrolowanym uwalnianiu w ciągu 24 godzin mierzono w temperaturze 37 C, w czasie pierwszej godziny przy ph = 3.0, a w czasie następnych 23 godzin przy ph = 6,8. Pokazane są one na fig. 1 i 2. Wynalazek jest objaśniony, za pomocą następujących przykładów. P r z y k ł a d 1 Skład jednej tabletki: klarytromycyna 500 mg behenian glicerylu (Compritol 888) 350 mg HPMC (E50-LV P) laktoza Test rozpuszczania: Profil rozpuszczania pokazano na fig. 1. P r z y k ł a d 2 Skład był taki sam jak w przykładzie 1, tylko zamiast 34,5 g laktozy zastosowano tę samą ilość dioktylosulfobursztynianu sodu. P r z y k ł a d 3 Skład jednej tabletki: klarytromycyna 500 mg behenian glicerylu (Compritol 888) 350 mg HPMC (E50-LV P) laktoza 131,905 mg NaH 2 PO 4 49,538 mg Na 2 HPO 4 2,607 mg Dioktylosulfobursztynian sodu 5,95 mg Test rozpuszczania: Profil rozpuszczania pokazano na fig. 2. P r z y k ł a d 4 Skład jednej tabletki: Klarytromycyna 500 mg behenian glicerylu (Compritol 888) 350 mg HPMC (El 5-LV P) poliwinylopirolidon (K 25) 60 mg celuloza mikrokrystaliczna 40 mg kwas stearynowy 15 mg SiO 2 (Aerosil 200) 5 mg talk 5 mg stearynian wapnia 25 mg P r z y k ł a d 5 Skład jednej tabletki: klarytromycyna 500 mg behenian glicerylu (Compritol 888) 350 mg HPMC (E50-LV P) poliwinylopirolidon (K 25) 60 mg celuloza mikrokrystaliczna 40 mg kwas stearynowy 15 mg

6 6 PL B1 SiO 2 (Aerosil 200) 5 mg talk 5 mg stearynian wapnia 25 mg P r z y k ł a d 6 Skład był taki sam jak w przykładach 1-5, z tym, że zastosowano także powłokę odporną na kwas, o następującym składzie: HPMC-ftalan 28,75 mg cytrynian trietylu 2,875 mg żółty barwnik (tlenek żelaza) 0,822 mg TiO 2 0,514 mg talk 4,039 mg Zastrzeżenia patentowe 1. Preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu do podawania doustnie jednorazowo w ciągu dnia zawierający klarytromycynę, znamienny tym, że zawiera mieszaninę składnika tłuszczowego i hydrofilowego, gdzie składnik tłuszczowy może być wybrany z grupy obejmującej triglicerydy wyższych nasyconych kwasów tłuszczowych, uwodornione oleje i wosk karnauba, zaś składnik hydrofilowy może być wybrany z grupy obejmującej alkilo-podstawione etery celulozy, alkohole tłuszczowe, polisacharydy i adsorbenty o dużej powierzchni właściwej. 2. Preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu według zastrz. 1, znamienny tym, że dodatkowo zawiera środek powierzchniowo czynny. 3. Preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu według zastrz. 1, znamienny tym, że dodatkowo zawiera modulator ph. 4. Preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu według zastrz. 1, znamienny tym, że dodatkowo zawiera inne farmaceutycznie dopuszczalne domieszki. 5. Preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu według zastrz. 1, znamienny tym, że składnik tłuszczowy zawiera behenian glicerylowy. 6. Preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu według zastrz. 1, znamienny tym, że składnik hydrofilowy zawiera hydroksypropylometylocelulozę o lepkości równej co najwyżej 0,04 Pa s i M n równej co najwyżej Preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu według zastrz. 6, znamienny tym, że hydroksypropylometyloceluloza ma lepkość około 0,015 Pa s. 8. Preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu według zastrz. 2, znamienny tym, że środek powierzchniowo czynny zawiera dioktylosulfobursztynian sodowy. 9. Preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu według zastrz. 3, znamienny tym, że modulatorem ph jest bufor fosforanowy. 10. Preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu według zastrz. 1, znamienny tym, że ma postać tabletki. 11. Preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu według zastrz. 10, znamienny tym, że tabletka jest powlekana. 12. Preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu według zastrz. 10, znamienny tym, że tabletka ma powłokę odporną na kwas. 13. Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego o kontrolowanym uwalnianiu, określonego w zastrz. 1, znamienny tym, że obejmuje homogeniczne zmieszanie, przesianie i bezpośrednie sprasowanie składników do postaci tabletki bez zastosowania rozpuszczalników. 14. Preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu określony w zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, albo 7, albo 8, albo 9, albo 10, albo 11, albo 12, do zastosowania jako lek do leczenia i zapobiegania infekcjom bakteryjnym.

7 PL B1 7 Rysunki

8 8 PL B1 Departament Wydawnictw UP RP Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.