(73) Uprawniony z patentu: (72)

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19)PL (11) Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (21) Numer zgłoszenia: (22) Data zgłoszenia: (51) IntCl5: A61K 31/21 (54) Sposób wytwarzania tabletek zawierających nitroglicerynę o podwyższone] trwałości (43) (45) Zgłoszenie ogłoszono: B U P 1 9 /9 2 O udzieleniu patentu ogłoszono: W UP 1 0 /9 4 (73) Uprawniony z patentu: A kad em ia M edyczn a, G dańsk, PL (72) Twórcy wynalazku: S tan isław Janicki, G d ańsk O sow a, PL R om an C ich oń, Gdynia, PL E u g en iu sz Kulczycki, Łódź, PL R om u ald a L an ge, W ejherowo, PL Mirona R ap czyń sk a, Łódź, PL (57) PL B1 1. Sposób wytwarzania tabletek zawierających nitroglicerynę z użyciem poliwinylopirolidonu i laktozy, znamienny tym, że w mieszalniku umieszcza się 80% 98% wagowych sieciowanego poprzecznie poliwinylopirolidonu, po czym nanosi się mieszając z zachowaniem odpowiednich środków ostrożności nitroglicerynę w ilości 2% 20% wagowych i po dokładnym wymieszaniu oznacza się zawartość nitrogliceryny, następnie do 3,6% 17,1% wagowych tak otrzymanego rozproszenia nitrogliceryny dodaje się 2,8% 10,7% wagowych substancji rozsadzającej, korzystnie sieciowanego poprzecznie poliwinylopirolidonu, 71,4% 78,6% wagowych substancji wypełniającej, korzystnie laktozy oraz 7,1% wagowych substancji poślizgowej, korzystnie talku i formuje się tabletki o zawartości nitrogliceryny, korzystnie od 0,5 mg do 1,2 mg.

2 Sposób wytwarzania tabletek zawierających nitroglicerynę o podwyższonej trwałości Zastrzeżenia patentowe 1. Sposób wytwarzania tabletek zawierających nitroglicerynę z użyciem poliwinylopirolidonu i laktozy, znamienny tym, że w mieszalniku umieszcza się 80% 98% wagowych sieciowanego poprzecznie poliwinylopirolidonu, po czym nanosi się mieszając z zachowaniem odpowiednich środków ostrożności nitroglicerynę w ilości 2% 20% wagowych i po dokładnym wymieszaniu oznacza się zawartość nitrogliceryny, następnie do 3,6% 17,1% wagowych tak otrzymanego rozproszenia nitrogliceryny dodaje się 2,8% 10,7% wagowych substancji rozsadzającej, korzystnie sieciowanego poprzecznie poliwinylopirolidonu, 71,4% 78,6% wagowych substancji wypełniającej, korzystnie laktozy oraz 7,1% wagowych substancji poślizgowej, korzystnie talku i formuje się tabletki o zawartości nitrogliceryny, korzystnie od 0,5 mg do 1,2 mg. 2. Sposób wytwarzania tabletek zawierających nitroglicerynę z użyciem poliwinylopirolidonu i laktozy, znamienny tym, że 1% 5% etanolowy roztwór nitrogliceryny nanosi się na sieciowany poprzecznie poliwinylopirolidon, ciągle mieszając suszy się w tem peraturze 30 C nawiewem powietrza i oznacza się zawartość nitrogliceryny, następnie do 3,6% 17,1% wagowych tak otrzymanego rozproszenia nitrogliceryny dodaje się 2,8% 10,7% wagowych substancji rozsadzającej, korzystnie sieciowanego poprzecznie poliwinylopirolidonu, 71,4% 78,6 wagowych substancji wypełniającej, korzystnie laktozy oraz 7,1% wagowych substancji poślizgowej, korzystnie talku i formuje się tabletki o zawartości nitrogliceryny, korzystnie od 0,5 mg do 1,2 mg. 3. Sposób wytwarzania tabletek zawierających nitroglicerynę z użyciem poliwinylopirolidonu i laktozy, znamienny tym, że sporządza się mieszaninę 10% rozcierki nitrogliceryny na β laktozie w ilości 2 % 10% wagowymi z 98% 90% wagowych poprzecznie sieciowanego poliwinylopirolidonu, i po dokładnym wymieszaniu oznacza się zawartość nitrogliceryny, następnie do 14,3% 34,3% wagowych tak otrzymanego rozproszenia nitrogliceryny dodaje się 8,6% 14,3% wagowych substancji rozsadzającej, korzystnie sieciowanego poprzecznie poliwinylopirolidonu, 50% wagowych 64,3% wagowych substancji wagowych, substancji poślizgowych laktozy oraz 7,1% wagowych substancji poślizgowej, korzystnie talku i formuje się tabletki o zawartości nitrogliceryny, korzystnie 0,5 mg do 1,2 mg. * * * Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania tabletek zawierających nitroglicerynę naniesioną na sieciowany poprzecznie poliwinylopirolidon. Nitrogliceryna jest substancją rozszerzającą naczynia wieńcowe. Stosowana jest w niewydolności wieńcowej oraz dusznicy bolesnej. Z uwagi na swoje właściwości fizykochemiczne stwarza wiele problemów technologicznych. Jest substancją wybuchową o znacznej lotności, trudno rozpuszczalną w wodzie. Stosuje się ją do tej pory w preparatach farmaceutycznych w postaci 5% etanolowego roztworu lub maksymalnie 10% stałego rozproszenia na βlaktozie otrzymanego poprzez bezpośrednie naniesienie nitrogliceryny na nośnik. Ponadto opracowano wiele innych rozwiązań stosując nanoszenie nitrogliceryny na neutralne nośniki takie jak bentonit, krzemionkę, skrobię, mannitol, sorbitol, sacharozę oraz rozpuszczalny poliwinylopirolidon. Zastosowane rozproszenia zapewniają usunięcie zdolności wybuchowych nitrogliceryny. Jednak z wszystkich nitrogliceryna stosunkowo szybko paruje zmniejszając tym samym swoje stężenie. Jest to główny powód niskiej trwałości stałych preparatów farmaceutycznych zawierających nitroglicerynę. Ograniczenie strat nitrogliceryny w preparatach farmaceutycznych do tej pory osiągano przede wszystkim stosując szczelne, nie adsorbujące nitrogliceryny opakowania. Natomiast trwałość samych preparatów osiągano przez stosowanie wraz z nitrogliceryną innych substancji pomocniczych rozpuszczalnych w wodzie nanoszonych na nośnik np. polioksyetylenoglikoli lub poliwinylopirolidonów, co w różnym stopniu trwałość nitrogliceryny zwiększało.

3 Znany jest z opisu patentowego USA nr sposób ochrony trwałości nitrogliceryny naniesionej na βlaktozę lub inny neutralny nośnik za pomocą substancji, w której nitrogliceryna rozpuszcza się. Zaproponowano tworzenie mieszanin, w których stosuje się poliwinylopirolidon o jednym łańcuchu, dobrze rozpuszczalny w wodzie w postaci drobnego proszku nie mogący z istoty swojej pełnić rolę nośnika nitrogliceryny samodzielnie. Może być jedynie substancją pomocniczą, która wraz z nitrogliceryną rozpuszczoną w odpowiednim rozpuszczalniku nanosi się na stały nośnik np, βlaktozę. Takie zastosowanie zwykłego poliwinylopirolidonu zwiększy co prawda trwałość nitrogliceryny jednak zmniejszy szybkość uwalniania nitrogliceryny z uformowanych tabletek, co jest wyjątkowo niekorzystne z medycznego punktu widzenia, ponieważ w przypadku wystąpienia objawów choroby wieńcowej szybkość działania nitrogliceryny jest najistotniejszym czynnikiem skuteczności jej działania. Według wynalazku sposób wytwarzania tabletek zawierających nitroglicerynę z użyciem poliwinylopirolidonu i laktozy charakteryzuje się tym, że w mieszalniku umieszcza się od 80% 98% wagowych sieciowanego poprzecznie poliwinylopirolidonu, po czym nanosi się mieszając, z zachowaniem odpowiednich środków ostrożności nitroglicerynę w ilości od 2% 20% wagowych i po dokładnym wymieszaniu oznacza się zawartość nitrogliceryny, następnie do 3,6% 17,1% wagowych tak otrzymanego rozproszenia nitrogliceryny dodaje się 2,8% 10,7% wagowych substancji rozsadzającej, korzystnie sieciowanego poprzecznie poliwinylopirolidonu, 71,4% 78,6% wagowych substancji wypełniającej, korzystnie laktozy oraz 7;1% wagowych substancji poślizgowej, korzystnie talku i formuje się tabletki o zawartości nitrogliceryny, korzystnie od 0,5 mg do 1,2 mg. Według wynalazku sposób wytwarzania tabletek zawierających nitroglicerynę z użyciem poliwinylopirolidonu i laktozy charakteryzujący się tym, że 1% 5% etanolowy roztwór nitrogliceryny nanosi się mieszając na sieciowany poprzecznie poliwinylopirolidon, następnie ciągle mieszając suszy się w tem peraturze 30 C nawiewem powietrza i oznacza się zawartość nitrogliceryny, do 3,6% 17,1% wagowych tak otrzymanego rozproszenia nitrogliceryny dodaje się 2,8% 10,7% wagowych substancji rozsadzającej, korzystnie sieciowanego poprzecznie poliwinylopirolidonu, 71,4% 78,6% wagowych substancji wypełniającej, korzystnie laktozy oraz 7,1% wagowych substancji poślizgowych korzystnie talku i formuje się tabletki o zawartości nitrogliceryny od 0,5 mg do 1,2 mg. Według wynalazku sposób wytwarzania tabletek zawierających nitroglicerynę z użyciem poliwinylopirolidonu i laktozy charakteryzujący się tym, że 2% 10% wagowej rozcierki nitrogliceryny na βlaktozie w ilości 2% 10% wagowych miesza się z sieciowanym poprzecznie poliwinylopirolidonem w ilości 98% 90% wagowych i po dokładnym wymieszaniu oznacza się zawartość nitrogliceryny, następnie do 14,3% 34,3% wagowych tak otrzymanego rozproszenia nitrogliceryny dodaje się 8,6% 14,3% wagowych substancji rozsadzającej, korzystnie sieciowanego poprzecznie poliwinylopirolidonu, 50% 64,3% wagowych substancji wypełniającej korzystnie laktozy, oraz 7,1% wagowych substancji poślizgowej, korzystnie talku i formuje się tabletki o zawartości nitrogliceryny, korzystnie od 0,5 mg do 1,2 mg. W celu zwiększenia trwałości nitrogliceryny w rozwiązaniu wg wynalazku zastosowano jako nośnik poprzecznie sieciowany poliwinylopirolidonem. Zapewnia on z jednej strony usunięcie zdolności wybuchowych nitrogliceryny, z drugiej z kolei zwiększa jej trwałość oraz zapewnia odpowiednią dostępność farmaceutyczną nitrogliceryny z uformowanych tabletek. Jednocześnie eliminuje lub ogranicza ilość stosowanych do tej pory substancji pomocniczych w procesie formowania tabletek. Poprzecznie sieciowany poliwinylopirolidon jest substancją organiczną otrzymywaną w p rocesie polimeryzacji winylopirolidonu. Wytworzona substancja składa się z wielu łańcuchów pomiędzy którymi istnieją trwałe wiązania chemiczne. Występuje w formie granulek co umożliwia jego zastosowanie jako bezpiecznego nośnika nitrogliceryny bez jakichkolwiek substancji pom ocniczych. Otrzymana substancja jest praktycznie nierozpuszczalna w wodzie i innych rozpuszczalnikach. Charakteryzuje się natomiast znaczną pęczliwością pod wpływem wody, co wykorzystano stosując ją jako substancję rozsadzającą w tabletkach. Ponadto posiada znacznie rozwiniętą powierzchnię dzięki czemu posiada duże właściwości sorpcyjne.

4 Kolejną istotną cechą poprzecznie sieciowanego poliwinylopirolidonu jest to, że również można nanosić na niego nitroglicerynę np. w warunkach aptecznych w postaci etanolowego roztworu, co pozwala uniknąć zabezpieczeń koniecznych w przypadku stosowania technologii wg wariantu pierwszego, a stosowany etanol jest jedynie środkiem bezpiecznego posługiwania się nitrogliceryną. Również wykazano, że po zmieszaniu nitrogliceryny naniesionej na tradycyjny nośnik np. βlaktozę z zaproponow anym przez nas nośnikiem, adsorbuje on zawartą w mieszaninie nitroglicerynę, nadając jej znacznie większą trwałość, następuje tu przemieszczenie nitrogliceryny z jednego nośnika na drugi. Również ta technologia może być bardzo przydatna w warunkach recepturowych apteki lub małej wytwórni. Ponadto wykazuje jeszcze jedną cechę charakterystyczną bardzo istotną z punktu widzenia technologii tabletek, poliwinylopirolidon jest doskonałym środkiem rozsadzającym, w związku z tym wyeliminowana jest konieczność stosowania dodatkowych substancji rozsadzających w procesie formowania tabletek. Otrzymane rozproszenie nitrogliceryny posiada bardzo dużą trwałość i znakomitą dostępność farmaceutyczną co gwarantuje jej bardzo szybkie działanie farmakologiczne. Ilość nitrogliceryny, którą można nanieść z jednoczesnym wykluczeniem jej właściwości wybuchowych przekracza ilości, które z zachowaniem tych samych właściwości można nanieść na stosowane do tej pory nośniki nawet gdy stosowano dodatkowe substancje pomocnicze jak np. w opisie patentowym USA nr Proponowana laktoza jest zwykłym środkiem wypełniającym, stosowanym w technologii formowania tabletek i nie ma żadnego związku z uzyskanymi właściwościami rozproszenia nitrogliceryny na poprzecznie sieciowanym poliwinylopirolidonie i może być z powodzeniem zastąpiona innym tradycyjnym środkiem wypełniającym. W czasie badań okazało się, że osadzenie nitrogliceryny na powierzchni sieciowanego poprzecznie poliwinylopirolidonu powoduje to, że nitrogliceryna nie wykazuje właściwości wybuchowych aż do 33% wagowych zawartości nitrogliceryny. Nieoczekiwanie okazało się, że dostępność farmaceutyczna nitrogliceryny z tak spreparow a nego nośnika jest taka sam a jak w przypadku rozproszenia nitroglilceryny na βlaktozie. Tabela 1 D ostępność nitrogliceryny z stałych rozproszeń Stałe rozproszenie nitrogliceryny Czas /min/ Nitrogliceryna naniesiona bezpośrednio na βlaktozę 89,56 90,94 93,78 Etanolowy roztwór nitrogliceryny naniesiony na βlaktozę 91,49 91,98 94,07 Nitrogliceryna naniesiona bezpośrednio na sieciowany poprzecznie poliwinylopirolidon 88,23 90,43 92,81 Etanolowy roztwór nitrogliceryny naniesiony na sieciowany poprzecznie poliwinylopirolidon 90,34 90,77 93,70 Rozcierka nitrogliceryny z βlaktozą naniesiona na sieciowany poprzecznie poliwinylopirolidon 89,21 91,02 92,41

5 Ponadto nieoczekiwanie stwierdzono, że tak spreparowany nośnik zapewnia wielokrotnie większą trwałość nitrogliceryny w porównaniu z rozproszeniem na βlaktozie oraz w porównaniu z mieszaninami rozproszenia na βlaktozie z polioksyetylenoglikolami, które w dotychczasowej praktyce farmaceutycznej najpowszechniej stosowano w celu przedłużenia trwałości nitrogliceryny. Tabela 2 Skład stałych rozproszeń nitrogliceryny poddanych badaniom przyspieszonego starzenia. Rozproszenie nitrogliceryna 5% roztwór nitrogliceryny w etanolu Składniki (g) βlaktoza PWPXL PEG400 PEG4000 A 10,0 90,0 B 10,0 90,0 C 20, 80,0 D 50,0 97,5 E 50,0 97,5 F 10,0 90,0 100,0 G 50,0 97,5 2,0 H 90,0 97,5 2,0 gdzie: PWPXL sieciowany poprzecznie poliwinylopirolidon; PEG400 polioksyetylenoglikol o masie cząsteczkowej 400; PEG4000 polioksyetylenoglikol o masie cząsteczkowej Tabela 2a. Badanie trwałości nitrogliceryny w stałych rozproszeniach metodą przyspieszonego starzenia (w temp. 50 C). Rozproszenie Czas (dni) A B C D E F G H zawartość nitrogliceryny % 7 55,06 96,95 94,89 53,94 100,0 95,45 75,91 62, ,44 94,10 93,54 26,31 99,34 91,70 67,15 60, ,24 95,81 94,27 14,91 93,46 89,56 43,35 51, ,83 98,85 93,58 19,64 94,77 85,66 37,57 48, ,65 94,10 93,93 17,54 96,73 84,12 24,58 41, ,00 91,71 15,78 94,11 81,79 17,12 27, ,15 90,99 3,12 88,23 81,56 15,57 20, ,85 90,12 90,19 79,50 10,11 12, ,05 88,69 92,81 80,36 7,38 5, ,25 87,56 84,96 76,58 2,45 3,4

6 Tabela 3 D ostępność farmaceutyczna nitrogliceryny z tabletek Ilość uwolnionej nitrogliceryn y w % Tabletki czas (min) Tabletki A "Nitrogliceryna 0,0005" 5,65 10,42 16,94 29,66 OrganikaArgon Tabletki B "Nitroglicerin resoribletter 0,5mg 89,56 90,94 92,52 93,78 DAK Dania Tabletki I 2,5% nitrogliceryna na PWP XL 20,0 90,44 90,88 91,17 93,38 laktoza 45,0 Tabletki II 5% nitrogliceryna na PWP XL 10,0 83,81 87,93 88,41 88,88 laktoza 55,0 Tabletki III 10% nitrogliceryna na PWP XL 5,0 91,10 94,63 97,14 97,48 laktoza 60,0 Tabletki IV 20,0% nitrogliceryna na PWP XL 2,5 82,49 88,70 90,10 90,73 laktoza 62,5 Tabletki V 5% nitrogliceryna na βlaktozie i PWP XL ( 1.1) 10,0 PWP XL 10,0 40,03 69,24 92,73 94,28 laktoza 45,0 gdzie: PWP X L sieciowany poprzecznie poliwinylopirolidon

7 Nieoczekiwanie okazało się, że uzyskane tabletki (tabela 3) wykazują dostępność farm aceutyczną znacznie większą od obecnie stosowanego preparatu produkcji krajowej Nitroglicerinum oraz zbliżoną do preparatu produkcji duńskiej Nitroglicerin resoribletter 0.5 mg DAK. Uzyskane tabletki (tabela 3) badane testem przyspieszonego starzenia (50 C) wykazały znacznie większą trwałość od porównywalnych preparatów krajowego i zagranicznego (tabela 4). Tabela 4 Badanie trwałości nitrogliceryny w tabletkach metodą przyspieszonego starzenia (50 C). Czas Tabletki (dni) A B I n I IV V zawartość nitrogliceryny w % 7 49,12 55,88 100,12 101,01 91,66 83,96 96, , , , , , , , , , Przedmiot wynalazku zostanie bliżej przedstawiony w przykładach wykonania. Przykład I. W mieszalniku umieszcza się sieciowany poprzecznie poliwinylopirolidon w ilości 80 kg, po czym nanosi się mieszając 20 kg nitrogliceryny. Czynności wykonuje się z zachowaniem odpowiednich środków ostrożności. Budynek powinien być obwałowany, a napędy elektryczne umieszczone poza budynkiem. Nanoszenie nitrogliceryny na nośnik odbywa się w mieszalniku otwartym. W trakcie nanoszenia nie wolno wykonywać gwałtownych ruchów, stukać w naczynia z nitrogliceryną lub mieszalnik. Po dokładnym wymieszaniu oznacza się zawartość nitrogliceryny. Następnie do 2,5 kg tak spreparowanego rozproszenia nitrogliceryny dodaje się 7,5 kg substancji rozsadzającej sieciowanego poprzecznie poliwinylopirolidonu, 55 kg laktozy oraz 5 kg talku i formuje się tabletki o zawartości 0,5 mg nitrogliceryny. Przykład II. W mieszalniku umieszcza się 90kg sieciowanego poprzecznie poliwinylopirolidonu, po czym nanosi się mieszając 200 kg 5% etanolowego roztworu nitrogliceryny. Całość miesza się i suszy nawiewem powietrza o temp. 30 C i oznacza zawartość nitrogliceryny. Następnie do 5 kg tak otrzymanego rozproszenia dodaje się 5 kg substancji rozsadzającej sieciowanego poprzecznie poliwinylopirolidonu, 55 kg substancji wypełniającej laktozy, oraz 5 kg substancji poślizgowej talku i formuje tabletki o zawartości nitrogliceryny 0,5 mg. Przykład IIa.W mieszalniku umieszcza się 90 kg sieciowanego poprzecznie poliwinylopirolidonu, po czym nanosi się mieszając 200 kg 5% etanolowego roztworu nitrogliceryny. Całość miesza się i suszy nawiewem powietrza o temperaturze 30 C i oznacza się zawartość nitrogliceryny. Następnie do 12 kg tak otrzymanego rozproszenia dodaje się 3 kg substancji rozsadzającej sieciowanego poprzecznie poliwinylopirolidonu, 50 kg substancji wypełniającej laktozy oraz 5 kg substancji poślizgowej talku i formuje się tabletki o zawartości nitrogliceryny 1,2 mg. Przykład III. 10% rozcierkę nitrogliceryny z βlaktozą w ilości 50kg miesza się z 50kg sieciowanego poprzecznie poliwinylopirolidonu. Po dokładnym wymieszaniu oznacza się zawartość nitrogliceryny. D o 10 kg tak otrzymanego rozproszenia dodaje się 10 kg substancji rozsadzają

8 cej sieciowanego poprzecznie poliwinylopirolidonu, 45 kg substancji wypełniającej laktozy, oraz 5 kg substancji poślizgowej talku i formuje się tabletki o zawartości 0,5 mg nitrogliceryny. Przykład IIIa. 10% rozcierkę nitrogliceryny β laktozą w ilości 50kg miesza sią z 50kg sieciowanego poprzecznie poliwinylopirolidonu. Po dokładnym wymieszaniu oznacza się zawartość nitrogliceryny. D o 24 kg tak otrzymanego rozproszenia dodaje się 6 kg substancji rozsadzającej sieciowanego poprzecznie poliwinylopirolidonu, 35 kg substancji wypełniającej laktozy, oraz 5 kg substancji poślizgowej talku i formuje się tabletki o zawartości nitrogliceryny 1,2 mg. Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena zł