(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/EP03/ (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) (21) Numer zgłoszenia: (22) Data zgłoszenia: (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/EP03/ (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: , WO03/ (13) B1 (51) Int.Cl. A61K 31/4439 ( ) A61P 7/02 ( ) (54) Kompozycja farmaceutyczna w postaci peletki do doustnego podawania i sposób wytwarzania kompozycji (30) Pierwszeństwo: , DE, , DE, (43) Zgłoszenie ogłoszono: BUP 11/05 (73) Uprawniony z patentu: BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GmbH & Co. KG, Ingelheim am Rhein, DE (72) Twórca(y) wynalazku: ULRICH BRAUNS, Biberach, DE NORBERT HAUEL, Schemmerhofen, DE PETER SIEGER, Mittelbiberach, DE (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: WUP 03/12 (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Jan Surmiak PL B1

2 2 PL B1 Opis wynalazku Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna w postaci peletki do doustnego podawania oraz sposób otrzymywania kompozycji. Substancją czynną w kompozycji jest ester etylowy kwasu 3-[(2-{[4-heksylooksykarbonyloaminoiminometylo)fenyloamino]metylo}-1-metylo-1H-benzimidazolo-5-karbonylo)pirydyn-2-yloamino]propionowego i jego farmakologicznie dopuszczalne sole. Ta substancja czynna, posiadająca wzór chemiczny jest obecnie znana ze zgłoszenia WO 98/37075, które ujawnia związki o działaniu hamującym trombinę i wydłużającym czas trombinowy, pod nazwą N-(2-pirydylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)- amidy kwasu 1-metylo-2-[N-[4-(N-n-heksyloksykarbonyloamidyno)fenylo]aminometylo]benzimidazolo- -5-ilo-karboksylowego. Związek o wzorze I jest podwójnym prolekiem związku tj. związek o wzorze I przekształca się w substancję czynną, mianowicie związek o wzorze II, jedynie po przeniknięciu do organizmu. Głównym wskazaniem dla związku o wzorze chemicznym I jest pooperacyjne zapobieganie zakrzepicy żył głębokich. W opisie patentowym PL wzmiankowana jest możliwość stosowania związku o wzorze I z kwasem cytrynowym i kwasem winowym, jednakże nie przedstawiono tam żadnych danych ani sugestii dotyczących korzystnego wpływu tych kwasów na przyswajalność związku o wzorze I w stosowanych preparatach farmaceutycznych. Celem wynalazku jest wytworzenie ulepszonego preparatu do doustnego stosowania związku o wzorze I (nazywanego również poniżej substancją czynną"). Nieoczekiwanie stwierdzono, że zastosowanie farmaceutycznie dopuszczalnych kwasów organicznych o rozpuszczalności w wodzie > 1 g/250 ml w temperaturze 20 C, korzystnie powyżej 1 g/160 ml w temperaturze 25 C, w stałych preparatach doustnych, prowadzi do znacznego ulepszenia preparatu zawierającego 3-[(2-{[4-(heksylooksykarbonyloaminoiminometylo)fenyloamino]metylo}-1-metylo-1H-benzimidazolo-5-karbonylo)pirydyn-2-yloamino]propionianu etylu jak również jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli. Kompozycja farmaceutyczna w postaci peletki do podawania doustnego, według wynalazku charakteryzuje się tym, że zawiera

3 PL B1 3 a) zasadniczo sferyczny materiał tworzący rdzeń peletki, składający się z, lub zawierający farmaceutycznie dopuszczalny kwas organiczny o rozpuszczalności w wodzie powyżej 1 g/250 ml w temperaturze 20 C, który jest wybrany z grupy obejmującej kwas winowy, kwas fumarowy, kwas bursztynowy, kwas cytrynowy, kwas jabłkowy, kwas glutaminowy lub kwas asparaginowy, lub jeden spośród ich hydratów lub ich soli; oraz b) warstwę substancji czynnej zawierającą spoiwo i ewentualnie środek rozdzielający, gdzie substancją czynną jest 3-[(2-{[4-(heksylooksykarbonyloaminoiminometylo)fenyloamino]metylo}-1- -metylo-1h-benzimidazolo-5-karbonylo)pirydyn-2-yloamino]propionian etylu lub jedna z jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, przy czym materiał tworzący rdzeń peletki oraz warstwa substancji czynnej są oddzielone jedna od drugiej warstwą izolacyjną, składającą się z rozpuszczalnego w wodzie polimeru, a produkt z substancją czynną jest zapakowany w twarde kapsułki. Dla kompozycji według wynalazku korzystne jest, gdy farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem organicznym jest kwas winowy, kwas fumarowy, kwas cytrynowy lub kwas bursztynowy, a najkorzystniej, gdy jest nim kwas winowy. Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku korzystnie zawiera 3-[(2-{[4-(heksylooksykarbonyloaminoiminometylo)fenyloamino]metylo}-1-metylo-1H-benzimidazolo-5-karbonylo)pirydyn-2-yloamino]propionian etylu lub jego sole w ilości od 5 do 60%, oraz farmaceutycznie dopuszczalny kwas organiczny w ilości 20 do 90%. Zawarte w kompozycji według wynalazku spoiwo korzystnie wybrane jest z grupy obejmującej hydroksypropylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę, metylocelulozę, hydroksyetylocelulozę, karboksymetylocelulozę, poliwinylopirolidony, kopolimery N-winylopirolidonu i octanu winylu, lub kombinacje tych polimerów. Korzystnie, gdy materiał tworzący rdzeń peletki ma średni wymiar cząstek 0,4 do 1,5 mm. Dla kompozycji według wynalazku korzystne jest, gdy materiał tworzący rdzeń i warstwa substancji czynnej oddzielone są warstwą izolacyjną składającą się z rozpuszczalnego w wodzie polimeru, ewentualnie z dodatkiem odpowiednich plastyfikatorów, środków rozdzielających i pigmentów, oraz w którym rozpuszczalny w wodzie polimer składa się z gumy arabskiej, lub częściowo albo całkowicie syntetycznego polimeru z grupy obejmującej hydroksypropylocelulozy, hydroksypropylometylocelulozy, metylocelulozy, hydroksyetylocelulozy, karboksymetylocelulozy, poliwinylopirolidony, kopolimery N-winylopirolidonu i octanu winylu lub kombinacje tych polimerów. Korzystną solą substancji czynnej kompozycji według wynalazku jako mezylan 3-[(2-{[4- -(heksylooksykarbonyloaminoiminometylo)fenyloamino]metylo}-1-metylo-1h-benzimidazolo-5-karbonylo)pirydyn-2-yloamino]propionianu etylu. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej w postaci peletki do podawania doustnego, zawierającej 3-[(2-{[4-(heksylooksykarbonyloaminoiminometylo)fenyloamino]-metylo}-1-metylo-1H- -benzimidazolo-5-karbonylo)pirydyn-2-yloamino]propionianian etylu lub jedną spośród jego fizjologicznie dopuszczalnych soli, według wynalazku charakteryzuje się tym, że: a) wytwarza się materiał tworzący rdzeń peletki z jednego lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnego kwasu organicznego/kwasów organicznych o rozpuszczalności w wodzie powyżej 1 g/250 ml w temperaturze 20 C ewentualnie z dodatkiem spoiw lub innych środków wspomagających proces technologiczny, przy zastosowaniu bębna, płytek do peletyzacji lub metodą wytłaczania/sferonizacji, b) nakłada się na materiał tworzący rdzeń, warstwę izolacyjną składającą się z jednego lub więcej rozpuszczalnych w wodzie, farmaceutycznie dopuszczalnych polimerów ewentualnie z dodatkiem plastyfikatorów, środków rozdzielających i/lub pigmentów, c) nakłada się substancję czynną z dyspersji zawierającej spoiwo i ewentualnie środki rozdzielające, i jednocześnie i/lub później suszy się w celu wyeliminowania dyspergatora, d) ewentualnie nakłada się otoczkę ze środków błonotwórczych, plastyfikatorów i ewentualnie pigmentów, i e) umieszcza się tak otrzymane peletki, zawierające substancję czynną, w twardych kapsułkach. Rozwiązanie według wynalazku jako wieloskładnikowy preparat, zostało schematycznie przedstawione na załączonym rysunku, Fig. 1. Fig. 1 przedstawia schemat budowy preparatu jako kompozycji według wynalazku, w postaci przekroju poprzez peletkę. W przybliżeniu okrągły/sferyczny rdzeń tej peletki zawiera/składa się z farmaceutycznie dopuszczalnego kwasu organicznego. Następną warstwą jest tak zwana warstwa

4 4 PL B1 izolacyjna, która oddziela rdzeń kwasowy od warstwy zawierającej substancję czynną. Warstwa izolacyjna otoczona jest z kolei równie sferycznie ukształtowaną warstwą substancji czynnej, która może być z kolei zamknięta w otoczce, która zwiększa odporność na ścieranie i dopuszczalny okres przechowywania peletek. Jedną zaletą tak zbudowanego preparatu jest przestrzenne rozdzielanie kwasu organicznego i substancji czynnej poprzez warstwę izolacyjną. Kolejną zaletą opisanej powyżej konstrukcji peletki jest fakt, że kwas organiczny nie przechodzi do roztworu aż do chwili przyjęcia preparatu, po czym wytwarza mikrootoczenie kwasowe, w którym substancja czynna może się rozpuścić. Substancją zastosowaną jako rdzeń jest farmaceutycznie dopuszczalny kwas organiczny o rozpuszczalności w wodzie powyżej 1 g/250 ml w temperaturze 20 C, taki jak np. kwas winowy, kwas fumarowy, kwas bursztynowy, kwas cytrynowy, kwas jabłkowy, kwas glutaminowy i kwas asparaginowy w tym ich hydraty i sole z kwasami, do których ewentualnie dodano małą ilość 1 do 10% wagowych, korzystnie 3 do 6% wagowych odpowiedniego spoiwa. Zastosowanie spoiw może być konieczne, np. jeśli wyjściowe kwasy wytwarza się metodą nakładania kolejnych warstw w urządzeniu bębnowym. Jeśli zastosowaną metodą jest wytłaczanie lub sferonizacja, wówczas zamiast spoiw potrzebne będą inne środki wspomagające proces technologiczny, takie jak mikrokrystaliczna celuloza. Możliwe jest także zastosowanie jako substancji wyjściowej czystego (100%) kwasu, jeśli taki można otrzymać w dostatecznie wąskim zakresie wymiarów cząstki. Stosowane farmaceutycznie dopuszczalne kwasy organiczne korzystnie obejmują kwas winowy, kwas fumarowy, kwas bursztynowy lub kwas cytrynowy; szczególnie korzystny jest kwas winowy. Jako spoiwo można zastosować gumę arabską lub częściowo lub całkowicie syntetyczny polimer wybrany spośród takich jak hydroksypropylocelulozy, hydroksypropylometylocelulozy, metylocelulozy, hydroksyetylocelulozy, karboksymetylocelulozy, poliwinylopirolidon, kopolimery N-winylopirolidonu i octanu winylu lub kombinacje tych polimerów; korzystna jest guma arabska. Materiał tworzący sferyczny rdzeń korzystnie ma średnią średnicę 0,4-1,5 mm. Zawartość farmaceutycznie dopuszczalnego kwasu organicznego w materiale tworzącym rdzeń wynosi zazwyczaj pomiędzy 30 i 100%, odpowiadając ilości pomiędzy 20 i 90%, korzystnie pomiędzy 20 i 80% w gotowej peletce (tj. w kompozycji farmaceutycznej). W celu zwiększenia trwałości gotowego produktu korzystne jest powleczenie materiału budującego rdzeń, przed zastosowaniem substancji czynnej, warstwą izolacyjną na bazie rozpuszczalnego w wodzie, farmaceutycznie dopuszczalnego polimeru. Przykłady takich rozpuszczalnych w wodzie polimerów obejmują takie jak np. guma arabska lub częściowo lub całkowicie syntetyczny polimer wybrany spośród takich jak hydroksypropylocelulozy, hydroksypropylometylocelulozy, metylocelulozy, hydroksyetylocelulozy, karboksymetylocelulozy, poliwinylopirolidon, kopolimery N-winylopirolidonu i octanu winylu lub kombinacje tych polimerów. Korzystnie stosuje się gumę arabską lub hydroksypropylometylocelulozę. Jeśli to pożądane, powlekanie rozpuszczalnym w wodzie, farmaceutycznie dopuszczalnym polimerem można przeprowadzić dodając odpowiednie plastyfikatory, środki rozdzielające i pigmenty, takie jak np. cytrynian trietylu, cytrynian tributylu, triacetyna, glikole polietylenowe (plastyfikatory), talk, kwas krzemowy (środki rozdzielające), ditlenek tytanu lub tlenek żelaza. Warstwa substancji czynnej zawiera substancję czynną, jak również spoiwa oraz ewentualnie środki rozdzielające. Jako spoiwa najkorzystniej stosuje się hydroksypropylocelulozę lub kopolimery N-winylopirolidonu i octanu winylu. Dodanie środków rozdzielających takich jak np. talk lub kwas krzemowy zapobiega zlepianiu się cząstek podczas procesu. Zawartość substancji czynnej wynosi 5 do 60%, korzystnie 10 do 50% kompozycji farmaceutycznej. Ewentualna, najbardziej zewnętrzna warstwa, służąca do ograniczenia większego ścierania w trakcie umieszczania w kapsułkach i/lub w celu wydłużenia dopuszczalnego okresu przechowywania, składa się z typowych farmaceutycznych środków błonotwórczych, plastyfikatorów i ewentualnie pigmentów. Odpowiednie środki błonotwórcze obejmują np. hydroksypropylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę, metylocelulozę, polimery i kopolimery kwasu akrylowego i metakrylowego oraz ich estry lub kombinacje tych polimerów. Odpowiednie plastyfikatory obejmują między innymi cytrynian trietylu, cytrynian tributylu, triacetynę lub polietylenoglikole. Można stosować pigmenty np. ditlenek tytanu lub tlenek żelaza. Korzystnie, zewnętrzna otoczka składa się z hydroksypropylometylocelulozy i/lub metylocelulozy, ewentualnie z dodatkiem glikoli polietylenowych jako plastyfikatorów. Peletki można wytworzyć sposobem przedstawionym poniżej: Zawierający kwas materiał tworzący rdzeń składa się z kryształów konkretnego zastosowanego kwasu organicznego lub korzystniej, ze sferycznych w przybliżeniu cząstek o pożądanym wymiarze, zawierających dużą ilość kwasu organicznego, które można wytwarzać metodami znanymi i ustalo-

5 PL B1 5 nymi w technologii farmaceutycznej. Materiał tworzący rdzeń można wytwarzać, w szczególności, przy zastosowaniu bębna, płytek do peletyzacji lub metodą wytłaczania/sferonizacji. Tak otrzymany materiał tworzący rdzeń można następnie przez przesiewanie podzielić na frakcje o pożądanej średnicy. Odpowiedni materiał tworzący rdzeń ma średnią średnicę 0,4 do 1,5 mm, korzystnie 0,6 do 0,8 mm. Początkowo, do tego zawierającego kwas materiału budującego rdzeń dodaje się warstwę izolacyjną. Można wykonać to przy zastosowaniu typowych metod, np. nakładając dyspersję wodną rozpuszczalnego w wodzie, farmaceutycznie dopuszczalnego polimeru, ewentualnie z dodatkiem plastyfikatorów, środków rozdzielających i/lub pigmentów, w złożu fluidalnym, w bębnach do wytwarzania otoczki lub w typowym urządzeniu powlekającym. Jeśli to konieczne produkt można później przesiać ponownie. Następnie wprowadza się substancję czynną ze spoiwa zawierającego dyspersję i ewentualnie środek rozdzielający. Lotny dyspergator usuwa się susząc w trakcie lub po procesie. Odpowiednimi spoiwami w dyspersji mogą być np. hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, metyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, karboksymetyloceluloza, poliwinylopirolidon, kopolimery N-winylopirolidonu i octanu winylu lub kombinacje tych polimerów. Korzystnie, stosuje się hydroksypropylocelulozę lub kopolimery N-winylopirolidonu i octanu winylu. Odpowiednie środki rozdzielające obejmują np. talk lub kwas krzemowy; korzystnie stosuje się talk. Dyspergatorami mogą być np. etanol, 2-propanol, aceton lub mieszaniny tych rozpuszczalników z innymi lub wodą, korzystnie 2-propanolem. Substancję czynną można umieścić w materiale tworzącym rdzeń przy zastosowaniu ustalonych metod znanych w technologii farmaceutycznej, np. w bębnach do wytwarzania otoczki, typowym urządzeniu do powlekania lub metodą z zastosowaniem złoża fluidalnego. W dalszym etapie można prowadzić proces przesiewania. W celu zmniejszenia jakiegokolwiek zwiększonego ścierania w trakcie przenoszenia do kapsułek lub w celu wydłużenia dopuszczalnego okresu przechowywania układ można powlec na koniec otoczką zbudowaną z typowego farmaceutycznego środka błonotwórczego, plastyfikatora i ewentualnie pigmentu. Można to realizować typowymi metodami takimi jak wymienione wcześniej w opisie dotyczącym zastosowania warstwy izolacyjnej. Gdy stosuje się materiał tworzący rdzeń o średniej średnicy 0,4-1,5 mm, w wyniku opisanego powyżej procesu otrzymuje się peletki zawierające substancję czynną, które np. można następnie umieszczać w twardych kapsułkach. W tym celu, pewną liczbę tych jednostek odpowiednich dla wymaganego dawkowania umieszcza się w twardych kapsułkach przy zastosowaniu standardowej maszyny do wypełniania kapsułek. Odpowiednie twarde kapsułki obejmują np. twarde kapsułki żelatynowe lub twarde kapsułki z hydroksypropylometylocelulozy (HPMC); korzystne są to kapsułki HPMC. Zawartość substancji czynnej w kompozycji farmaceutycznej wynosi 5 do 60%, korzystnie 10 do 50%; zawartość farmaceutycznie dopuszczalnego kwasu organicznego wynosi zazwyczaj pomiędzy 20 i 90%, korzystnie pomiędzy 20 i 80%. Jeśli nie stwierdzono inaczej, wymienione zawartości procentowe oznaczają zawsze procent wagowy. Wszystkie dane dotyczące zawartości substancji czynnej odnoszą się do podstawowej substancji czynnej o wzorze I (nie do specyficznej soli), o ile nie stwierdzono inaczej. Poniżej opisano przeprowadzone próby kliniczne. We wstępnych testach na uczestnikach badania, stosując typowe tabletki zawierające związek o wzorze I, ustalono, że występowały wysoko zróżnicowane poziomy związku w osoczu, z indywidualnymi przypadkami złego wchłaniania. Zmienność poziomu związku w osoczu jest znacznie niższa po podaniu związku o wzorze I w postaci podawanego doustnie roztworu; przy czym nie obserwowano wówczas przypadków złego wchłaniania. Testy wykazały, że związek o wzorze I rozpuszcza się względnie dobrze w wodzie przy niskim ph, podczas gdy przy ph powyżej 5 zgodnie z definicją European Pharmacopoeia jest w rzeczywistości nierozpuszczalny. Z tego powodu ochotnikom z jednej grupy prób klinicznych podano pantoprazol, w celu zwiększenia ph w żołądku. Przykładowo, kompozycje farmaceutyczne według przykładów 1 i 2 badano pod kątem dostępności biologicznej w porównaniu z typową tabletką. W tym celu, preparat wytworzony według przykładu 1 zawierający 50 mg podstawowej substancji czynnej na kapsułkę badano klinicznie pod kątem jego dostępności biologicznej na ogółem 15 ochotnikach. W jednej grupie doświadczalnej, ochotnikom podano kompozycję poprzez jamę ustną (= doustnie) na pusty żołądek bez wcześniejszego podania im jakiegokolwiek innego związku. W innej grupie doświadczalnej, ci sami ochotnicy otrzymali uprzednio, przed doustnym podaniem kompozycji,

6 6 PL B1 40 mg pantoprazolu b.i.d. (= dwa razy dziennie) przez trzy dni doustnie, w celu podwyższenia ph w żołądku; w trakcie podawania preparatu według wynalazku nadal stosowano pantoprazol. Stopień absorpcji określono dokonując pomiaru ilościowego czynnego metabolitu o wzorze II, wydalanego z moczem. Względna dostępność biologiczna po uprzednim zastosowaniu pantoprazolu wynosiła średnio 94% w porównaniu z wynikami uzyskanymi po podaniu związku osobom nie otrzymującym wcześniejszego jakiegokolwiek związku. W porównywalnych warunkach podawania, względna dostępność biologiczna (w oparciu o powierzchnię pod krzywą stężenia w osoczu/czas) tabletki zawierającej 50 mg substancji czynnej, opracowanej i wytworzonej według stanu techniki i zawierającej nierozpuszczalny w wodzie kwas organiczny, po odpowiednim wcześniejszym podaniu pantoprazolu, wynosiła 18%. Poniższa lista przedstawia dokładny zastosowany skład tabletki: Składnik mg/tabletkę Rdzeń mezylan związku o wzorze I 57,7 monohydrat laktozy 58,0 mikrokrystaliczna celuloza 48,3 krospowidon 3,4 stearynian magnezu 2,6 Otoczka błonowa glikol polietylenowy ,56 ditlenek tytanu 0,80 talk 0,64 hydroksypropylometyloceluloza 1,92 żółty tlenek żelaza 0,08 Ogółem 174,0 Zatem, przy zastosowaniu preparatu według wynalazku względna dostępność biologiczna zwiększyła się o współczynnik około 5. Preparat wytworzony według przykładu 2 zawierający 50 mg podstawowej substancji czynnej na kapsułkę badano również klinicznie pod kątem jego dostępności biologicznej na ogółem 15 ochotnikach. W jednej grupie doświadczalnej, ochotnikom podano doustnie kompozycję na pusty żołądek bez wcześniejszego podania im jakiegokolwiek innego związku. W innej grupie doświadczalnej, ci sami ochotnicy otrzymali uprzednio, przed doustnym podaniem kompozycji, 40 mg pantoprazolu b.i.d. przez trzy dni doustnie w celu podwyższenia ph w żołądku; w trakcie podawania preparatu według wynalazku nadal stosowano pantoprazol. Stopień absorpcji określono dokonując pomiaru ilościowego czynnego metabolitu o wzorze II, wydalanego z moczem. Względna dostępność biologiczna po uprzednim zastosowaniu pantoprazolu wynosiła średnio 76% w porównaniu z wynikami uzyskanymi po podaniu związku osobom nie otrzymującym wcześniejszego jakiegokolwiek związku. W porównywalnych warunkach podawania, względna dostępność biologiczna (w oparciu o powierzchnię pod krzywą stężenia w osoczu/czas) tabletki zawierającej 50 mg substancji czynnej, opracowanej i wytworzonej według stanu techniki i zawierającej nierozpuszczalny w wodzie kwas organiczny, po odpowiednim wcześniejszym podaniu pantoprazolu, wynosiła 18%. Poniższa lista przedstawia dokładny stosowany skład tabletki: Składnik mg/tabletkę Rdzeń mezylan związku o wzorze I 57,7 monohydrat laktozy 58,0 mikrokrystaliczna celuloza 48,3

7 PL B krospowidon 3,4 stearynian magnezu 2,6 Otoczka błonowa glikol polietylenowy ,56 ditlenek tytanu 0,80 talk 0,64 hydroksypropylometyloceluloza 1,92 żółty tlenek żelaza 0,08 Ogółem 174,0 cd. tabeli Zatem, przy zastosowaniu preparatu według wynalazku względna dostępność biologiczna substancji czynnej zwiększyła się o współczynnik około 4 w porównaniu z typowymi preparatami. Dostępność biologiczną dwóch preparatów według wynalazku w porównaniu z opisaną powyżej tabletką wraz z i bez jednoczesnego podawania pantoprazolu zilustrowano graficznie na Fig. 2. Próby kliniczne wykazują inną zaletę preparatu według wynalazku zawierającego związek o wzorze I, którą jest zapewnienie odpowiedniej dostępności biologicznej substancji czynnej, lepszej niż w przypadku typowego preparatu farmaceutycznego, a który w dużej mierze niezależnie od ph w żołądku, zmniejsza wahania dostępności biologicznej substancji czynnej i zapobiega złemu wchłanianiu. Inną korzystną właściwością kompozycji farmaceutycznej według wynalazku jest fakt, że jest odpowiednia dla wszystkich pacjentów, tj. włącznie z tymi, których ph w żołądku jest podwyższone lecz w normalnym zakresie fizjologicznym, w wyniku choroby lub w wyniku jednoczesnego przyjmowania lekarstwa z lekami podwyższającymi ph w żołądku. Dawka do podawania doustnego wynosi korzystnie od 25 do 300 mg podstawowej substancji czynnej (na kapsułkę), korzystnie od 50 do 200 mg, a najkorzystniej od 75 do 150 mg podstawowej substancji czynnej, w każdym przypadku raz lub dwa razy dziennie. Korzystny stosunek kwasu do substancji czynnej wynosi od około 0,9 : 1 do około 4 : 1, najkorzystniej pomiędzy około 1 : 1 i 3 : 1. Korzystnie, na mol związku o wzorze I stosuje się co najmniej jeden równoważnik kwasu. Maksymalny dopuszczalny wymiar preparatu w pożądanych dawkach (liczba peletek na kapsułkę) określa na ogół górny limit na około 4 : 1 (kwas do substancji czynnej). Poniższe przykłady przedstawiono w celu ilustracji wynalazku: P r z y k ł a d 1 materiał tworzący rdzeń skład w procentach warstwa izolacyjna warstwa substancji czynnej ogółem na kapsułkę [mg] na kapsułkę [mg] kwas winowy 61, ,3 176,7 353,4 guma arabska 3,1 2,8 5,9 17,0 34,0 talk - 5,6 3,2 8,8 25,4 50,7 hydroksypropyloceluloza - - 4,0 4,0 11,5 23,1 substancja czynna (mezylan związku o wzorze I) ,0 20,0 57,7* 115,3** ogółem 100,0 288,3 576,5 *) odpowiada 50 mg związku o wzorze I (podstawowej substancji czynnej) **) odpowiada 100 mg związku o wzorze I (podstawowej substancji czynnej)

8 8 PL B1 a) Wytwarzanie materiału tworzącego rdzeń zawierającego kwas winowy Skład: guma arabska 1 część wagowa kwas winowy 20 części wagowych Jedną część wagową gumy arabskiej rozpuszczono mieszając w 4 częściach wagowych oczyszczonej wody w temperaturze 50 C. Dalej, mieszając, rozpuszczono w tym roztworze 5 części wagowych kwasu winowego. W odpowiednim urządzeniu powlekającym zaopatrzonym we wlot i wylot powietrza umieszczono 8,3 części wagowej kryształów kwasu winowego o średnim wymiarze cząstek 0,4 do 0,6 mm po czym włączono obracanie bębna. Przy temperaturze powietrza wlotowego C kryształy kwasu winowego periodycznie natryskiwano roztworem kwasu winowego i gumy arabskiej i posypano ogółem 6,7 częściami wagowymi sproszkowanego kwasu winowego tak, aby uzyskać w przybliżeniu sferyczne cząstki. Ukształtowany sferycznie, zawierający kwas winowy materiał tworzący rdzeń osuszono następnie w obracającym się bębnie przy temperaturze powietrza wlotowego C. Materiał tworzący rdzeń frakcjonowano stosując bęben przesiewający z perforowanymi płytkami o nominalnym wymiarze oczek 0,6 i 0,8 mm. W pozostałym etapie procesu stosowano frakcję produktu o wielkości pomiędzy 0,6 i 0,8 mm. b) Izolowanie materiału budującego rdzeń zawierającego kwas winowy Skład: materiał tworzący rdzeń zawierający kwas winowy 23 części wagowych guma arabska 1 część wagowa talk 2 części wagowe Jedną część wagową gumy arabskiej rozpuszczono mieszając w mieszaninie 6,7 części wagowej 96% etanolu i 13,5 części wagowej oczyszczonej wody. Dalej, mieszając, w roztworze tym rozproszono 2 części wagowe talku. W urządzeniu ze złożem fluidalnym, 23 części wagowe materiału budującego rdzeń zawierającego kwas winowy wtryskiwano dyspersję gumy arabskiej i talku w temperaturze powietrza wlotowego C, natryskując złoże od dolnej strony. Pokryty warstwą izolacyjną materiał tworzący rdzeń zawierający kwas winowy suszono następnie w suszarce z powietrzem obiegowym w temperaturze 40 C przez 8 godzin. W celu usunięcia tych bryłek, osuszony pokryty warstwą izolacyjną materiał tworzący rdzeń zawierający kwas winowy przesiano przez sito o nominalnym wymiarze oczek 1,0 mm. Dalszej obróbce poddano frakcję materiału o wymiarze cząstek < 1 mm. c) Wytwarzanie warstwy substancji czynnej Skład: pokryty warstwą izolacyjną materiał tworzący rdzeń zawierający kwas winowy 91 części wagowych hydroksypropyloceluloza 5 części wagowych talk 4 części wagowych substancja czynna (mezylan BIBR 1048) 25 części wagowych Hydroksypropylocelulozę rozpuszczono mieszając w 168 częściach wagowych 2-propanolu po czym w roztworze tym, mieszając, rozproszono substancję czynną i talk. W urządzeniu ze złożem fluidalnym, 91 części wagowych pokrytego warstwą izolacyjną materiału budującego rdzeń zawierającego kwas winowy natryskiwano, przy temperaturze powietrza wlotowego C, dyspersją zawierającą substancję czynną, natryskując złoże od strony dolnej. Peletki zawierające substancję czynną suszono następnie w suszarce z powietrzem obiegowym w temperaturze 35 C przez 8 godzin. W celu usunięcia wszystkich bryłek, peletki zawierające substancję czynną przesiano przez sito o nominalnym wymiarze oczek 1,0 mm. Dalszej obróbce poddano frakcję materiału o wymiarze cząstek < 1,25 mm. d) Umieszczanie w kapsułkach

9 PL B1 9 Ilość poletek substancji czynnej zawierających w każdym przypadku 50 lub 100 mg podstawowej substancji czynnej umieszczono w wydłużonych twardych kapsułkach żelatynowych lub kapsułkach HPMC o wymiarze 1 lub 0, stosując maszynę do wypełniania kapsułek. P r z y k l a d 2 kwas winowy guma arabska materiał tworzący rdzeń skład w procentach warstwa izolacyjna warstwa substancji czynnej ogółem na kapsułkę [mg] na kapsułkę [mg] 38, ,5 55,5 166,5 1,9 1,7 3,6 5,2 15,6 talk - 3,5 6,4 9,9 14,3 42,8 Hydroksypropyloceluloza - - 8,0 8,0 11,5 34,6 substancja czynna (mezylan związku o wzorze I) ,0 40,0 57,7* 173,0** ogółem 100,0 144,2 432,5 *) odpowiada 50 mg związku o wzorze I (podstawowej substancji czynnej) **) odpowiada 100 mg związku o wzorze I (podstawowej substancji czynnej) a) Wytwarzanie materiału tworzącego rdzeń zawierającego kwas winowy Skład: guma arabska 1 część wagowa kwas winowy 20 części wagowych Jedną część wagową gumy arabskiej rozpuszczono w 4 częściach wagowych oczyszczonej wody w temperaturze 50 C mieszając. Dalej, mieszając, w roztworze tym rozpuszczono 5 części wagowych kwasu winowego. W odpowiednim urządzeniu powlekającym zaopatrzonym we wlot i wylot powietrza umieszczono 8,3 części wagowych kryształów kwasu winowego o średnim wymiarze cząstek 0,4 do 0,6 mm po czym włączono obracanie bębna. Przy temperaturze powietrza wlotowego C kryształy kwasu winowego periodycznie natryskiwano roztworem kwasu winowego i gumy arabskiej i posypano ogółem 6,7 częściami wagowymi sproszkowanego kwasu winowego tak, aby uzyskać w przybliżeniu sferyczne cząstki. Ukształtowany sferycznie zawierający kwas winowy materiał tworzący rdzeń osuszono następnie w obracającym się bębnie przy temperaturze powietrza wlotowego C. Materiał tworzący rdzeń frakcjonowano stosując bęben przesiewający z perforowanymi płytkami o nominalnym wymiarze oczek 0,6 i 0,8 mm. W pozostałym etapie procesu stosuje się frakcję produktu o wielkości pomiędzy 0,5 i 0,8 mm. b) Izolowanie materiału tworzącego rdzeń zawierającego kwas winowy Skład: materiał tworzący rdzeń zawierający kwas winowy 23 części wagowych guma arabska 1 część wagowa talk 2 części wagowe Jedną część wagową gumy arabskiej rozpuszczono mieszając w mieszaninie 6,7 części wagowej 96% etanolu i 13,5 części wagowej oczyszczonej wody. Dalej, mieszając, rozproszono w tym roztworze 2 części wagowe talku. W urządzeniu ze złożem fluidalnym, 23 części wagowe materiału tworzącego rdzeń zawierającego kwas winowy natryskiwano złoże, przy temperaturze powietrza wlotowego C, od dolnej strony, dyspersją gumy arabskiej i talku. Pokryty warstwą izolacyjną materiał tworzący rdzeń zawierający kwas winowy suszono następnie w suszarce z powietrzem obiegowym w temperaturze 40 C przez 8 godzin.

10 10 PL B1 W celu usunięcia wszystkich bryłek, osuszony pokryty warstwą izolacyjną materiał tworzący rdzeń zawierający kwas winowy przesiano przez sito o nominalnym wymiarze oczek 1,0 mm. Dalszej obróbce poddano frakcję materiału o wymiarze cząstek < 1 mm. c) Wytwarzanie warstwy substancji czynnej Skład: pokryty warstwą izolacyjną materiał tworzący rdzeń zawierający kwas winowy 57 części wagowych hydroksypropyloceluloza 10 części wagowych talk 8 części wagowych substancja czynna (mezylan BIBR 1048) 50 części wagowych Hydroksypropylocelulozę rozpuszczono mieszając w 335 częściach wagowych 2-propanolu po czym w roztworze tym, mieszając, rozproszono substancję czynną i talk. W urządzeniu ze złożem fluidalnym, 91 części wagowych pokrytego warstwą izolacyjną materiału budującego rdzeń zawierającego kwas winowy natryskiwano złoże, przy temperaturze powietrza wlotowego C, dyspersją zawierającą substancję czynną, od strony dolnej. Peletki zawierające substancję czynną suszono następnie w suszarce z powietrzem obiegowym w temperaturze 35 C przez 8 godzin. W celu usunięcia wszystkich bryłek, peletki zawierające substancję czynną przesiano przez sito o nominalnym wymiarze oczek 1,0 mm. Dalszej obróbce poddano frakcję materiału o wymiarze cząstek < 1,25 mm. d) Umieszczanie w kapsułkach Ilość peletek substancji czynnej zawierających w każdym przypadku od 50 lub 150 mg podstawowej substancji czynnej umieszczono w twardych kapsułkach żelatynowych lub kapsułkach HPMC o wymiarze 2 lub 0, stosując maszynę do wypełniania kapsułek. P r z y k ł a d 3 Wytwarzanie metanosulfonianu 3-[(2-{[4-(heksylooksykarbonyloaminoiminometylo)fenyloamino]metylo}-1-metylo-1H-benzimidazolo-5-karbonylo)pirydyn-2-yloamino]propionianu etylu Roztwór 5,0 mmoli kwasu metanosulfonowego w 25 ml octanu etylu dodawano kroplami, mieszając, do roztworu zawierającego 3139 mg (5,0 mmoli) substancji czynnej w postaci 3-[(2-{[4- -(heksylooksykarbonyloaminoiminometylo)fenyloamino]metylo}-1-metylo-1h-benzimidazolo-5-karbonylo)- pirydyn-2-yloamino]propionianu etylu (wytworzonego w sposób ujawniony w zgłoszeniu WO 98/37075) w 250 ml octanu etylu, w temperaturze otoczenia. Po kilku minutach produkt zaczął krystalizować. Mieszano go przez dodatkową godzinę w temperaturze otoczenia i przez jeszcze jedną godzinę, oziębiając na lodzie, osad odsączono pod zwiększonym ciśnieniem, przemyto około 50 ml octanu etylu i 50 ml eteru dietylowego i osuszono w temperaturze 50 C w suszarce z powietrzem obiegowym. Wydajność: 94% teoretycznej Temperatura topnienia: C C 34 H 41 N 7 O 5 x CH 4 SO 3 (723,86) Analiza elementarna: obliczono: C 58,07% H 6,27% N 13,55% S 4,43% znaleziono: C 58,11% H 6,30% N 13,50% S 4,48%

11 PL B1 11 Zastrzeżenia patentowe 1. Kompozycja farmaceutyczna w postaci peletki do podawania doustnego, znamienna tym, że zawiera a) zasadniczo sferyczny materiał tworzący rdzeń peletki, składający się z, lub zawierający farmaceutycznie dopuszczalny kwas organiczny o rozpuszczalności w wodzie powyżej 1 g/250 ml w temperaturze 20 C, który jest wybrany z grupy obejmującej kwas winowy, kwas fumarowy, kwas bursztynowy, kwas cytrynowy, kwas jabłkowy, kwas glutaminowy lub kwas asparaginowy, lub jeden spośród ich hydratów lub ich soli; oraz b) warstwę substancji czynnej zawierającą spoiwo i ewentualnie środek rozdzielający, gdzie substancją czynną jest 3-[(2-([4-(heksylooksykarbonyloaminoiminometylo)fenyloamino]metylo}-1-metylo-1H-benzimidazolo-5-karbonylo)pirydyn-2-yloamino]propionian etylu lub jedna z jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, przy czym materiał tworzący rdzeń peletki oraz warstwa substancji czynnej są oddzielone jedna od drugiej warstwą izolacyjną, składającą się z rozpuszczalnego w wodzie polimeru, a produkt z substancją czynną jest zapakowany w twarde kapsułki. 2. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem organicznym jest kwas winowy, kwas fumarowy, kwas cytrynowy lub kwas bursztynowy. 3. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 2, znamienna tym, że farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem organicznym jest kwas winowy. 4. Kompozycja farmaceutyczna według któregokolwiek z zastrz. 1-3, znamienna tym, że zawiera 3-[(2-{[4-(heksylooksykarbonyloaminoiminometylo)fenyloamino]metylo}-1-metylo-1H-benzimidazolo-5-karbonylo)pirydyn-2-yloamino]propionian etylu lub jego sole w ilości 5 do 60%. 5. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1-4, znamienna tym, że zawiera farmaceutycznie dopuszczalny kwas organiczny w ilości 20 do 90%. 6. Kompozycja farmaceutyczna według jednego z zastrz. 1-5, znamienna tym, że zawiera spoiwo wybrane z grupy obejmującej hydroksypropylocelulozy, hydroksypropylometylocelulozy, metylocelulozy, hydroksyetylocelulozy, karboksymetylocelulozy, poliwinylopirolidony, kopolimery N-winylopirolidonu i octanu winylu, lub kombinacje tych polimerów. 7. Kompozycja farmaceutyczna według jednego z zastrz. 1-6, znamienna tym, że materiał tworzący rdzeń peletki ma średni wymiar cząstek 0,4 do 1,5 mm. 8. Kompozycja farmaceutyczna według jednego z zastrz. 1-7, znamienna tym, że materiał tworzący rdzeń i warstwa substancji czynnej oddzielone są warstwą izolacyjną składającą się z rozpuszczalnego w wodzie polimeru, ewentualnie z dodatkiem odpowiednich plastyfikatorów, środków rozdzielających i pigmentów, oraz w którym rozpuszczalny w wodzie polimer składa się z gumy arabskiej, lub częściowo albo całkowicie syntetycznego polimeru z grupy obejmującej hydroksypropylocelulozy, hydroksypropylometylocelulozy, metylocelulozy, hydroksyetylocelulozy, karboksymetylocelulozy, poliwinylopirolidony, kopolimery N-winylopirolidonu i octanu winylu lub kombinacje tych polimerów. 9. Kompozycja farmaceutyczna według jednego z zastrz. 1-8, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera mezylan 3-[(2-{[4-(heksylooksykarbonyloaminoiminometylo)fenyloamino]- metylo}-1-metylo-1h-benzimidazolo-5-karbonylo)pirydyn-2-yloamino]propionianu etylu. 10. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej w postaci peletki do podawania doustnego, zawierającej 3-[(2-{[4-(heksylooksykarbonyloaminoiminometylo)fenyloamino]metylo}-1-metylo-1H- -benzimidazolo-5-karbonylo)pirydyn-2-yloamino]propionianian etylu lub jedną spośród jego fizjologicznie dopuszczalnych soli określonej w zastrz. 1, znamienny tym, że: a) wytwarza się materiał tworzący rdzeń peletki z jednego lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnego kwasu organicznego/kwasów organicznych o rozpuszczalności w wodzie powyżej 1 g/250 ml w temperaturze 20 C, ewentualnie z dodatkiem spoiw lub innych środków wspomagających proces technologiczny, przy zastosowaniu bębna, płytek do peletyzacji lub metodą wytłaczania/sferonizacji, b) nakłada się na materiał tworzący rdzeń, warstwę izolacyjną składającą się z jednego lub więcej rozpuszczalnych w wodzie, farmaceutycznie dopuszczalnych polimerów ewentualnie z dodatkiem plastyfikatorów, środków rozdzielających i/lub pigmentów, c) nakłada się substancję czynną z dyspersji zawierającej spoiwo i ewentualnie środki rozdzielające, i jednocześnie i/lub później suszy się w celu wyeliminowania dyspergatora, d) ewentualnie nakłada się otoczkę ze środków błonotwórczych, plastyfikatorów i ewentualnie pigmentów, i e) umieszcza się tak otrzymane peletki, zawierające substancję czynną, w twardych kapsułkach.

12 12 PL B1 Rysunki Departament Wydawnictw UP RP Cena 4,92 zł (w tym 23% VAT)