(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/GB95/00137

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12)OPIS PATENTOWY (19)PL (11) ( 2 1) Numer zgłoszenia: (13) B1 (22) Data zgłoszenia: (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/GB95/00137 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: , WO95/20947, PCT Gazette nr 34/95 (51) IntCl6: A61K 9/20 Opis patentowy przedrukowano ze względu na zauważone błędy (54) Tabletka o dwu lub więcej niż dwu warstwach i sposób wytwarzania tabletki o dwu lub więcej niż dwu warstwach (30) Pierwszeństwo: ,GB, (73) Uprawniony z patentu: RHONE-POULENC RORER LIMITED, Eastbourne, GB (43) Zgłoszenie ogłoszono: BUP 24/96 (72) Twórcy wynalazku: Richard J. Bastin, Dagenham, GB Bruce H. Lithgow, Dagenham, GB (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: WUP 05/00 (74) Pełnomocnik: Witusowska Jadwiga, PATPOL Spółka z o.o. PL B1 ( 5 7 ) 1. Tabletka o dwu lub więcej niż dwu warstwach, zawierająca jedną lub więcej niż jedną warstwę aktywną i jedną lub więcej niż jedną warstwę żelującą znamienna tym, że zawiera oddzielne warstwy aktywną i żelującą jedną nałożoną na wierzch drugiej w układzie kanapkowym, przy czym każda warstwa aktywna zawiera jeden lub więcej niż jeden lek i standardowe zarobki i każda warstwa żelująca zawiera jeden lub więcej niż jeden środek żelujący i standardowe zarobki. 20. Sposób wytwarzania tabletki o dwu lub więcej niż dwu warstwach, zawierającej jedną lub więcej niż jedną warstwę aktywną i jedną lub więcej niż jedną warstwę żelującą znamienny tym, że tworzy się oddzielnie warstwę(y) aktywną(e) zawierającą(e) jeden lub więcej niż jeden lek i standardowe zarobki i warstwę(y) żelującą(e) zawierającą(e) jeden lub więcej niż jeden środek żelujący i standardowe zarobki, po czym nakłada się warstwy jedną na wierzch drugiej w układzie kanapkowym w stosownej tabletkarce, a następnie ewentualnie nanosi się powłokę z wykorzystaniem typowej metody powlekania.

2 Tabletka o dwu lub więcej niż dwu warstwach i sposób wytwarzania tabletki o dwu lub więcej niż dwu warstwach Zastrzeżenia patentowe 1. Tabletka o dwu lub więcej niż dwu warstwach, zawierająca jedną lub więcej niż jedną warstwę aktywną i jedną lub więcej niż jedną warstwę żelującą, znamienna tym, że zawiera oddzielne warstwy aktywną i żelującą jedną nałożoną na wierzch drugiej w układzie kanapkowym, przy czym każda warstwa aktywna zawiera jeden lub więcej niż jeden lek i standardowe zarobki i każda warstwa żelująca zawiera jeden lub więcej niż jeden środek żelujący i standardowe zarobki. 2. Tabletka według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera środek żelujący o lepkości w zakresie od 4000 mpa s do mpa s. 3. Tabletka według zastrz. 2, znamienna tym, że zawiera środek żelujący o lepkości w zakresie od mpa s do mpa s. 4. Tabletka według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienna tym, że udział wagowy środka żelującego w warstwie żelującej wynosi od 20 do 60%. 5. Tabletka według zastrz. 4, znamienna tym, że udział wagowy środka żelującego w warstwie żelującej wynosi od 30 do 50%. 6. Tabletka według zastrz. 4, znamienna tym, że całkowita ilość warstwy żelującej w tabletce wynosi od 50 do 80% wagowych. 7. Tabletka według zastrz. 1 albo 2, albo 3, zn amienna tym, że jako środek żelujący zawiera środek wybrany z grupy obejmującej modyfikowaną celulozę, alginian sodowy, kwas alginowy, tragakantę, poli(kwas akrylowy) oraz gumę ksantanową, gumę guar, gumę z szarańczyna strąkowego i gumę karaja. 8. Tabletka według zastrz. 7, znamienna tym, że jako środek żelujący zawiera środek wybrany z grupy obejmującej hydroksypropylometylocelulozę, karboksymetylocelulozę, metylocelulozę i gumę ksantanową 9. Tabletka według zastrz. 8, znamienna tym, że jako środek żelujący zawiera hydroksypropylometylocelulozę. 10. Tabletka według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienna tym, że jako substancję leczniczą zawiera lek wybrany z grupy obejmującej leki przeciwbólowe, leki nasenne i leki stosowane w stanach lękowych. 11. Tabletka według zastrz. 10, znamienna tym, że jako substancję leczniczą zawiera lek wybrany z grupy obejmującej zopiklon, temazepam, diazepam, zolpidem, kodeinę, metadon, pe tydynę, fenytoinę i fenobarbital. 12. Tabletka według zastrz. 11, znamienna tym, że jako lek zawiera zopiklon. 13. Tabletka według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienna tym, że zawiera jedną warstwę aktywną i jedną warstwę żelującą. 14. Tabletka według zastrz. 13, znamienna tym, że zawiera dwie warstwy, a warstwa aktywna zawiera lek zopiklon. 15. Tabletka według zastrz. 14, znamienna tym, że zawiera dwie warstwy, a warstwa żelująca zawiera jako środek żelujący hydroksypropylometylocelulozę. 16. Tabletka według zastrz. 15, znamienna tym, że udział wagowy środka żelującego w warstwie żelującej wynosi od 30 do 50%. 17. Tabletka według zastrz. 15, znamienna tym, że całkowita ilość warstwy żelującej w tabletce wynosi od 50 do 80% wagowych. 18. Tabletka według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienna tym, że zawiera także powłokę. 19. Tabletka według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienna tym, że warstwa aktywna i żelująca są zasadniczo identyczne pod względem barwy i wyglądu.

3 Sposób wytwarzania tabletki o dwu lub więcej niż dwu warstwach, zawierającej jedną lub więcej niż jedną warstwę aktywną i jedną lub więcej niż jedną warstwę żelującą znamienny tym, że tworzy się oddzielnie warstwę(y) aktywną(e) zawierającą(e) jeden lub więcej niż jeden lek i standardowe zarobki i warstwę(y) żelującą(e) zawierającą(e) jeden lub więcej niż jeden środek żelujący i standardowe zarobki, po czym nakłada się warstwy jedną na wierzch drugiej w układzie kanapkowym w stosownej tabletkarce, a następnie ewentualnie nanosi się powłokę z wykorzystaniem typowej metody powlekania. * * * Wynalazek niniejszy dotyczy tabletek o dwu lub więcej niż dwu warstwach odpornych na niewłaściwe użytkowanie oraz sposobu wytwarzania tych tabletek. Bardziej szczegółowo, wynalazek niniejszy dotyczy tabletek odpornych na niewłaściwe użytkowanie, złożonych z kilku warstw. Jest rzeczą znaną że w przypadku wielu leków przeznaczonych do prawnie uzasadnionego stosowania doustnego, istnieje potencjalna możliwość wykorzystywania ich do niewłaściwego użycia. Polega ona na wyekstrahowaniu leku ze stałej doustnej postaci dawkowania z otrzymaniem roztworu, a następnie użycia tego roztworu do nieusankcjonowanego, niekontrolowanego, nielegalnego i/lub niebezpiecznego dla zdrowia podania drogą pozajelitową. Jednym ze sposobów zmniejszenia w znacznym stopniu, a nawet całkowitego wyeliminowania tej potencjalnej możliwości niewłaściwego użytkowania leków jest stłumienie lub zahamowanie podatności leku na ekstrahowanie z zawierającej go kompozycji. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr doniesiono, że udało się to osiągnąć za pomocą włączenia w skład kompozycji substancji tworzącej w środowisku wodnym żel, w ilości, która wystarcza do utworzenia żelu w warunkach połączenia z taką objętością wody, która z drugiej strony potrzebna jest do rozpuszczenia całości środka medycznego. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr opisano kompozycje przeznaczone do podawania dojelitowego, w tym tabletki jednowarstwowe i dwuwarstwowe, w przypadku których lek potencjalnie umożliwiający jego niewłaściwe zużytkowanie zostaje zmieszany ze środkiem żelującym i, przy otrzymywaniu tabletek, poddawany jest prasowaniu zgodnie z typowym sposobem postępowania. Jednakże, tego rodzaju tabletki zawierające warstwę żelującą przejawiają tendencję do poważnego opóźniania uwalniania substancji leczniczej. Obecnie stwierdzono, że uwalnianie substancji leczniczej z tabletki zawierającej środek żelujący zostaje polepszone wtedy, gdy substancja lecznicza i środek żelujący występują w oddzielnych warstwach tabletki. Przedmiotem wynalazku jest tabletka o dwu lub więcej niż dwu warstwach, zawierająca jedną lub więcej niż jedną warstwę aktywną i jedną lub więcej niż jedną warstwę żelującą charakteryzująca się tym, że zawiera oddzielne warstwy aktywną i żelującą jedną nałożoną na wierzch drugiej w układzie kanapkowym, przy czym każda warstwa aktywna zawiera jeden lub więcej niż jeden lek i standardowe zarobki i każda warstwa żelująca zawiera jeden lub więcej niż jeden środek żelujący i standardowe zaróbki. Korzystnie tabletka zawiera środek żelujący o lepkości w zakresie od 4000 cp (mpa s) do cp, (mpa s), zwłaszcza zawiera środek żelujący o lepkości w zakresie od 10000cP do cp. Korzystnie w tabletce udział wagowy środka żelującego w warstwie żelującej wynosi od 20 do 60%, zwłaszcza udział wagowy środka żelującego w warstwie żelującej wynosi od 30 do 50%. Korzystnie całkowita ilość warstwy żelującej w tabletce wynosi od 50 do 80% wagowych. Korzystnie jako środek żelujący tabletka zawiera środek wybrany z grupy obejmującej modyfikowaną celulozę, alginian sodowy, kwas alginowy, tragakantę, poli(kwas akrylowy) oraz gumę ksantanową gumę guar, gumę z szarańczyna strąkowego i gumę karaja, zwłaszcza środek wybrany z grupy obejmującej hydroksypropylometylocelulozę, karboksymetylocelulozę, mety-

4 locelulozę i gumę ksantanową a korzystniej jako środek żelujący zawiera hydroksypropylo metylocelulozę. Tabletka według wynalazku korzystnie jako substancję leczniczą zawiera lek wybrany z grupy obejmującej leki przeciwbólowe, leki nasenne i leki stosowane w stanach lękowych, zwłaszcza jako substancję leczniczą zawiera lek wybrany z grupy obejmującej zopiklon, temaze pam, diazepam, zolpidem, kodeinę, metadon, peptydynę, fenytoinę i fenobarbital, a zwłaszcza jako lek zawiera zopiklon. Tabletka według wynalazku korzystnie zawiera jedną warstwę aktywną i jedną warstwę żelującą Korzystnie warstwa aktywna zawiera lek zopiklon. Korzystnie również warstwa żelująca zawiera jako środek żelujący hydroksypropylometylocelulozę. Korzystnie udział wagowy środka żelującego wwarstwie żelującej wynosi od 30 do 50%. Korzystnie całkowita ilość warstwy żelującej w tabletce wynosi od 50 do 80% wagowych. Tabletka według wynalazku korzystnie zawiera także powłokę. W tabletce według wynalazku korzystnie warstwa aktywna i żelująca są zasadniczo identyczne pod względem barwy i wyglądu. Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania tabletki o dwu lub więcej niż dwu warstwach, zawierającej jedną lub więcej niż jedną warstwę aktywną i jedną lub więcej niż jedną warstwę żelującą charakteryzujący się tym, że tworzy się oddzielnie warstwę(y) aktywną(e) zawierającą(e) jeden lub więcej niż jeden lek i standardowe zarobki i warstwę(y) żelującą(e) zawierającą(e) jeden lub więcej niż jeden środek żelujący i standardowe zarobki po czym nakłada się warstwy jedną na wierzch drugiej w układzie kanapkowym w stosownej tabletkarce, a następnie ewentualnie nanosi się powłokę z wykorzystaniem typowej metody powlekania. Wynalazek obecny dotyczy zatem tabletki o dwu, lub więcej niż dwu warstwach, zawierającej jeden, lub więcej niż jeden lek i jeden, lub więcej niż jeden środek żelujący, charakteryzującej się tym, że lek (leki) i środek żelujący (środki żelujące) zawarte są w oddzielnych warstwach tabletki. Dla uniknięcia wątpliwości należy zaznaczyć, że tabletka może zawierać oddzielne warstwy, jedna ulokowana na wierzchu drugiej, w układzie kanapkowym, względnie może zawierać rdzeniową warstwę środka żelującego otoczoną jedną lub więcej niż jedną warstwą zawierającą jeden, lub więcej niż jeden lek. Na ogół, korzystne jest kanapkowe rozmieszczenie warstw. Ewentualnie, tabletka posiada również powłokę, która może być powłoką o zmodyfikowanym lub przedłużonym uwalnianiu. Do odpowiednich leków, które można włączyć w skład odpornych na niewłaściwe użytkowanie tabletek według niniejszego wynalazku należą te leki, które są szczególnie narażone na niewłaściwe użytkowanie, na przykład leki przeciwbólowe, leki nasenne i leki stosowane w stanach lękowych. Konkretnymi przykładami leków przeciwbólowych, które można włączyć do tabletek według wynalazku, są dostępne w obrocie handlowym leki przeciwbólowe, takie jak kodeina, petydyna, metadon i morfina. Konkretnymi przykładami środków nasennych, które można włączyć do tabletek według niniejszego wynalazku, są benzodiazepiny, takie jak temazepam, nitrazepam, flurazepam i lopraz olam, a także leki nie będące benzodiazepinami, takie jak klometiazol, zopiklon i zolpidem, oraz barbiturany, takie jak butobarbital, fenobarbital i amylobarbital. Konkretnymi przykładami leków stosowanych w stanach lękowych, które można włączyć do tabletek według niniejszego wynalazku, są diazepam, medazepam, oksazepam i lorazepam. Termin środek żelujący, stosowany w niniejszym opisie, odnosi się do substancji tworzącej żel w wyniku oddziaływania środowiska wodnego, takiego jak woda, albo wodny roztwór kwasu organicznego (na przykład wodny roztwór kwasu cytrynowego lub kwasu octowego), zasady (na przykład wodny roztwór wodorowęglanu sodowego lub tetraboranu sodowego) albo alkoholu (na przykład wodny roztwór niższego alkanolu, takiego jak wodny roztwór etanolu lub izopropanolu).

5 Do odpowiednich środków żelujących należą, ale bez ograniczania się tylko do nich, modyfikowane celulozy, takie jak hydroksypropylometyloceluloza, hydroksypropyloetylocelu loza, metyloceluloza, sól sodowa karboksymetylocelulozy i hydroksyetyloceluloza, alginian sodowy, kwas alginowy, tragakanta, poli(kwas akrylowy) oraz guma ksantanowa, guma guar, guma z szarańczyna strąkowego (chleba świętojańskiego) i guma karaja (z drzewa Sterculia urens). Można także użyć mieszanin złożonych z dwóch lub większej ilości środków żelujących. W dalszej części niniejszego opisu, warstwę, lub warstwy, tabletki zawierające lek określa się jako warstwę aktywną, a warstwę, lub warstwy, tabletki zawierające środek żelujący określa się jako warstwę żelującą. Lepkość środka żelującego obecnego w warstwie żelującej mieści się, na ogół, w zakresie od około 1000 cp do około cp. Stosowany w niniejszym opisie termin cp oznacza cen typuaz, będący standardową jednostką lepkości. Jeden centypuaz (cp) jest równoważny jednemu milipaskalowi (mpa s). Korzystnie, środek żelujący powinien wykazywać lepkość w zakresie od około 4000 cp do około cp. Korzystniej, środek żelujący powinien wykazywać lepkość w zakresie od około cp do około cp. Należy zdawać sobie sprawę z tego, że ilość środka żelującego potrzebna do sformułowania tabletki zależy od właściwości jej składników, takich jak charakter składnika a ktywnego, charakter innych zarobek obecnych w tabletce, masa tabletki i stopień zżelowania środka żelującego. Ilość środka żelującego obecnego w tabletce korzystnie jest taka, że w przypadku ucierania tabletki z możliwie najmniejszą ilością środowiska wodnego, niezbędną do wyekstrahowania leku, nie pozostaje w żadnej ilości materiał, który dałoby się odsączyć. Ogólnie, zawartość środka żelującego w warstwie żelującej wynosi od około 10 do około 70% wagowych, korzystnie od około 20 do około 60% wagowych, a najkorzystniej od około 30 do około 50% wagowych. Całkowita ilość warstwy żelującej w tabletce zależy od wzajemnego stosunku ilościowego warstwy aktywnej i warstwy żelującej, ale typowo mieści się w zakresie od około 20 do około 80% wagowych, korzystnie od około 50 do około 80%. Ilość leku obecnego w warstwie aktywnej zależy od wymaganej wielkości dawki terapeutycznej, tak jak ma to miejsce w przypadku tabletek typowych. Ogólnie, ilość leku wprowadzanego do każdej tabletki wynosi często od około 0,5 mg do około 200 mg (wagowo), korzystnie od około 1 mg do około 100 mg, a najkorzystniej od około 1 mg do około 50 mg. W przypadku zopiklonu, ilość leku wprowadzonego do każdej tabletki wynosi, korzystnie, od około 1 mg do około 10 mg. Pozostała część warstwy aktywnej i warstwy żelującej może składać się z typowych zaró bek stosowanych przy tabletkowaniu, znanych fachowcom w tej dziedzinie techniki. Należą do nich (ale bez ograniczania się tylko do nich) rozcieńczalniki, takie jak laktoza, skrobie, celuloza, i wodrofosforan wapniowy, środki rozsadzające, takie jak skrobie, skrobie modyfikowane, celulozy i celulozy modyfikowane, lepiszcza, środki poślizgowe i środki smarujące. Tabletka może także zawierać znane w tej dziedzinie techniki substancje przeznaczone do modyfikowania charakterystyki uwalniania leku. Korzystnie, warstwa aktywna i warstwa żelująca są zasadniczo identyczne pod względem barwy i wyglądu tak, że ich spojenie nie może być łatwo dostrzeżone przez potencjalnego niewłaściwego użytkownika Na tabletkę według mniejszego wynalazku możną korzystnie, nanieść powłokę, która może, ale nie musi być powłoką modyfikującą lub spowalniającą uwalnianie leku. Tabletki powlekane są potencjalnie korzystne w tym przypadku, gdy warstwy tabletki są ułożone w usytuowaniu kanapkowym, tak, że spojenie warstwy aktywnej z warstwą żelującą nadal jest zamaskowane. W przypadku tabletek według wynalazku o więcej niż dwu warstwach, jedna powierzchnia warstwy aktywnej powinna być eksponowana w celu zapobieżenia opóźnieniu uwalniania substancji leczniczej. Ponieważ w tabletkach według niniejszego wynalazku jedna powierzchnia warstwy aktywnej jest zawsze eksponowana i nie ma kontaktu z warstwą żelującą uwalnianie

6 leku może zachodzić bez zahamowania i z szybkością zasadniczo podobną do szybkości obserwowanej w przypadku tabletek typowych, nie posiadających warstwy żelującej. W przeciwieństwie do tego, kombinacja leczniczej substancji aktywnej i środka żelującego w tej samej warstwie ma tę wadę, że samo zżelowanie najprawdopodobniej doprowadza do opóźnienia uwolnienia leku, w sposób podobny do tego, jaki obserwuje się w przypadku niektórych znanych produktów o przedłużonym uwalnianiu, zawierających pęczniejące w wodzie wielkocząsteczkowe polimery, opóźniające uwalnianie leku. Obniżenie stężenia środka żelującego do poziomu, który nie prowadzi do zahamowania uwalniania substancji leczniczej w poważnym stopniu ogranicza potencjalną możliwość odporności tabletki na niewłaściwe zużytkowanie. Do leków nadających się w szczególny sposób do włączenia do warstwy aktywnej tabletki według niniejszego wynalazku należy zopiklon, temazepam, diazepam, zolpidem, kodeina, me tadon, petydyna, fenytoina i fenobarbital. Lekiem korzystnym, jeśli chodzi o zastosowanie zgodnie z niniejszym wynalazkiem jest zopiklon. Do środków żelujących, które nadają się w sposób szczególny do włączenia do warstwy żelującej tabletki według niniejszego wynalazku, należą modyfikowane celulozy i inne polimery wielkocząsteczkowe. Do korzystnych środków żelujących należą celulozy modyfikowane, takie jak hydroksypropylometyloceluloza, karboksymetyloceluloza i metyloceluloza oraz guma ksantanowa, a zwłaszcza hydroksypropylometyloceluloza. Korzystną tabletką według niniejszego wynalazku jest tabletka dwuwarstwowa, w przypadku której jedna warstwa zawiera lek, a druga warstwa zawiera środek żelujący. Jednakże, wynalazek obejmuje swym zakresem także tabletki wielowarstwowe, takie jak tabletki trój warstwowe. Należy rozumieć, że wynalazek mniejszy obejmuje swym zakresem wszelkie stosowne kombinacje poszczególnych i korzystnych substancji zawartych w tabletce według niniejszego wynalazku, jak to opisano w niniejszym opisie. Zgodnie z dalszą swą cechą znamienną, wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania tabletek według niniejszego wynalazku, polegającego na tym, że tworzy się oddzielnie warstwę aktywną i warstwę żelującą, po czym łączy się te obie warstwy w stosownej tabletkarce, a potem, ewentualnie, nanosi się powłokę z wykorzystaniem typowej metody powlekania. Tabletki o kanapkowym rozmieszczeniu warstw można w dogodny sposób wytworzyć w wieloetapowym procesie prasowania, przy użyciu typowej tabletkarki. W procesie tym odpowiedni proszek poddaje się komprymowaniu z utworzeniem pierwszej warstwy, po czym na wierzch pierwszej (lub następnych) warstw doprasowuje się jedną lub więcej niż jedną warstwę dodatkową, w wyniku czego powstają tabletki dwuwarstwowe lub wielowarstwowe. Tabletki zawierające rdzeń utworzony z warstwy żelującej, otoczony warstwą aktywną można w dogodny sposób wytwarzać sposobem, polegającym na tym, że wpierw tworzy się z odpowiedniego proszku rdzeń, przy użyciu odpowiedniej tabletkarki. Następnie, rdzeń można zamknąć w warstwie aktywnej lub otoczyć powłoczką warstwy aktywnej z wykorzystaniem typowych urządzeń, na przykład stosując tabletkarkę przeznaczoną do prasowania powlekającego. Tabletkarki służące wytwarzaniu tabletek wielowarstwowych według niniejszego wynalazku albo są dostępne w obrocie handlowym, albo można je skonstruować za pomocą zmodyfikowania typowej aparatury stosowanej do tabletkowania. Do odpowiednich powłok tabletek według niniejszego wynalazku należą powłoki w postaci błony, zapewniające natychmiastowe uwalnianie leku. Odpowiednimi substancjami tworzącymi błonę są hydroksypropylometyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, metyloceluloza, poliwinylopirolidon, glikole polietylenowe i polimery akrylowe. Odpowiednimi substancjami tworzącymi błonę, zapewniającą zmodyfikowane lub przedłużone uwalnianie, są: etyloceluloza, tłuszcze i woski, szelak, estry akrylowe oraz ftalanowe i melitano we pochodne eterów celulozy i poli(eterów winylowych). Elastyczność i efektywność działania powłoki typu błony można polepszyć za pomocą dodania plastyfikatorów, takich jak alkohole wielowodorotlenowe, estry kwasu octowego i kwasu ftalowego, glicerydy itp.

7 Sposób leczenia chorego wymagającego podawania leku przeciwbólowego, leku nasennego lub leku stosowanego w stanach lękowych, polega na tym, że podaje się choremu wspomniany lek zawarty w tabletce według wynalazku. Wynalazek objaśniają następujące przykłady, których nie należy interpretować jako ograniczających zakresem wynalazku w jakikolwiek sposób. Przykład 1 Zopiklon 6,00% wag/wag 18,52% wag/wag 35,12% wag/wag Skrobia kukurydziana 35,12% wag/wag Skrobi glikolan sodu 5,00% wag/wag 0,24% wag/wag. Składniki, z wyjątkiem stearynianu magnezowego i skrobi kukurydzianej, zmieszano ze sobą, a następnie zgranulowano przy użyciu pasty zawierającej skrobię kukurydzianą. Następnie granulki wysuszono, przesiano, w celu otrzymania odpowiedniego uziarnienia, i zmieszano ze stearynianem magnezowym. Cześć B. Hydroksypropylometyloceluloza ( cp) 30,0% wag/wag 59,2% wag/wag Sól sodowa kroskarmelozy 10,0% wag/wag Krzemionka koloidalna Składniki, z wyjątkiem stearynianu magnezowego, zmieszano ze sobą w mieszarce. Po uzyskaniu dostatecznego wymieszania ze sobą składników, z otrzymanym tak proszkiem zmieszano stearynian magnezowy. W tabletkarce, w dwuetapowym procesie prasowania, wytworzono dwuwarstwowe tabletki, każda o masie 375 mg i o zawartości 7,5 mg zopiklonu, przy czym każda z nich zawierała 125 mg produktu z Części A i 250 mg produktu z Części B i miała średnicę 9 mm. W sposobie tym, w tabletkarce wytworzono wpierw tabletki z produktu z Części B, po czym dodano produkt z Części A i powtórzono operację prasowania. Przykład 2 Zopiklon 6,00% wag/wag 30,0% wag/wag 61,4% wag/wag Skrobi glikolan sodu 1,0% wag/wag Składniki, z wyjątkiem stearynianu magnezowego, miesza się ze sobą w mieszarce. Po uzyskaniu dostatecznego wymieszania ze sobą składników, z otrzymanym tak proszkiem miesza się stearynian magnezowy. 49,2% wag/wag Sól sodowa kroskarmelozy 10,0% wag/wag Składniki, z wyjątkiem stearynianu magnezowego, miesza się ze sobą i po uzyskaniu dostatecznego wymieszania ze sobą składników, z otrzymanym tak proszkiem miesza się stearynian magnezowy. Proszek prasuje się przy użyciu tabletkarki i tabletki następnie przesiewa się przez sito 1,5 mm, w wyniku czego otrzymuje się proszek gruboziarnisty.

8 W tabletkarce, w dwuetapowym procesie prasowania, wytwarza się dwuwarstwowe tabletki, każda o masie 375 mg i zawartości 7,5 mg zopiklonu, przy czym każda z nich zawiera 125 mg produktu z Części A i 250 mg produktu z Części B, i ma średnicę 9 mm. W sposobie tym, w tabletkarce wytwarza się wpierw tabletki z produktu z Części B, po czym dodaje się produkt z Części A i powtarza operację prasowania. Przykład 3 Zopiklon Celuloza mikrokrystaliczna 2 67,2% wag/wag Skrobi glikolan sodu 1,0% wag/wag Składniki, z wyjątkiem stearynianu magnezowego, zmieszano ze sobą w mieszarce. Po uzyskaniu dostatecznego wymieszania ze sobą składników, z otrzymanym tak proszkiem zmieszano stearynian magnezowy. Sól sodowa karboksymetylocelulozy (2000 cp) 3 54,2% wag/wag Skrobi glikolan sodu 10,0% wag/wag Składniki, z wyjątkiem stearynian magnezowego, zmieszano ze sobą w mieszarce. Po uzyskaniu dostatecznego wymieszania ze sobą składników, z otrzymanym tak proszkiem zmieszano stearynian magnezowy. W tabletkarce, w dwuetapowym procesie prasowania, wytworzono dwuwarstwowe tabletki, każda o masie 375 mg i o zawartości 7,5 mg zopiklonu, przy czym każda z nich zawierała 125 mg produktu z Części A i 250 mg produktu z Części B, i miała średnicę 9 mm. W sposobie tym, w tabletkarce wytworzono wpierw tabletki z produktu z Części B, po czym dodano produkt z Części A i powtórzono operację prasowania. Przykład 4 Zopiklon 92,2% wag/wag Sól sodowa kroskarmelozy 1,00% wag/wag Składniki, z wyjątkiem stearynianu magnezowego, zmieszano ze sobą w mieszarce. Po uzyskaniu dostatecznego wymieszania ze sobą składników, z otrzymanym tak proszkiem zmieszano stearynian magnezowy. Metyloceluloza (4000 cp) 24,6% wag/wag 24,9% wag/wag 40,0% wag/wag Sól sodowa kroskarmelozy 10,0% wag/wag Składniki, z wyjątkiem stearynianu magnezowego, zmieszano ze sobą w mieszarce. Po uzyskaniu dostatecznego wymieszania ze sobą składników, z otrzymanym tak proszkiem zmieszano stearynian magnezowy. W tabletkarce, w dwuetapowym procesie prasowania, wytworzono tabletki dwuwarstwowe, każda o masie 375 mg i o zawartości 7,5 mg zopiklonu, przy czym każda z nich zawierała 125 mg produktu z Części A i 250 mg produktu z Części B, i miała średnicę 9 mm. W sposobie

9 tym, w tabletkarce wytworzono wpierw tabletki z produktu z Części B, po czym dodano produkt z Części A i powtórzono operację prasowania. Przykład 5 Zopiklon 3 60,7% wag/wag Skrobi glikolan sodu 2,5% wag/wag Składniki, z wyjątkiem stearynianu magnezowego, zmieszano ze sobą w mieszarce. Po uzyskaniu dostatecznego wymieszania ze sobą składników, z otrzymanym tak proszkiem zmieszano stearynian magnezowy. Guma ksantanowa 30,0% wag/wag 59,2% wag/wag Sól sodowa kroskarmelozy 10,0% wag/wag Składniki, z wyjątkiem stearynianu magnezowego, zmieszano ze sobą w mieszarce. Po uzyskaniu dostatecznego wymieszania ze sobą składników, z otrzymanym tak proszkiem zmieszano stearynian magnezowy. W tabletkarce, w dwuetapowym procesie prasowania, wytworzono tabletki dwuwarstwowe, każda o masie 375 mg i o zawartości 7,5 mg zopiklonu, przy czym każda z nich zawierała 125 mg produktu z Części A i 250 mg produktu z Części B, i miała średnicę 9 mm. W sposobie tym, w tabletkarce wytworzono wpierw tabletki z produktu z Części B, po czym dodano produkt z Części A i powtórzono operację prasowania. Przykład 6 Zopiklon 58,5% wag/wag Celuloza mikrokrystaliczna 30,0% wag/wag Crospovidone (usieciowany homopolimer N-winylo-2-pirolidynonu) Składniki, z wyjątkiem stearynianu magnezowego, miesza się ze sobą w mieszarce. Po uzyskaniu dostatecznego wymieszania ze sobą składników, z otrzymanym tak proszkiem miesza się stearynian magnezowy. 19,2% wag/wag 29,0% wag/wag Celuloza mikrokrystaliczna Povidone K30 (polimer jednostek liniowego N-winylo-2-pirolidynonu) Składniki, z wyjątkiem koloidalnego ditlenku krzemu i stearynianu magnezowego, miesza się ze sobą w odpowiednim mieszalniku. Następnie, otrzymany proszek miesza się z wodą demi neralizowaną, aż do utworzenia granulek. Granulki suszy się i przesiewa, w wyniku czego uzyskuje się zadowalającą wielkość cząstek. Granulki po przesianiu miesza się z koloidalnym ditlenkiem krzemu i stearynianem magnezowym.

10 W tabletkarce, w dwuetapowym procesie prasowania, wytworzono tabletki dwuwarstwowe, każda o masie 325 mg i zawartości 7,5 mg zopiklonu, przy czym każda z nich zawierała 125 mg produktu z Części A i 200 mg produktu z Części B, i miała średnicę 9 mm. Tabletki powleka się błoną przy użyciu roztworu do powlekania, zawierającego hydroksy propylometylocelulozę, glikol polietylenowy i barwniki, z zastosowaniem odpowiedniego aparatu do powlekania. Przykład 7 Zopiklon 4,5% wag/wag 19,4% wag/wag 36,4% wag/wag Skrobia kukurydziana 36,4% wag/wag Skrobi glikolan sodu 3,0% wag/wag. Zopiklon, laktozę, wodorofosforan wapniowy i pewną ilość skrobi kukurydzianej zmieszano ze sobą w mieszarce, a następnie zmieszano z pastą sporządzoną z pozostałej ilości skrobi i wody demineralizowanej, aż do momentu uformowania się granulek. Granulki wysuszono i przepuszczono przez sito, w wyniku czego uzyskano zadowalającą wielkość cząstek. Granulki po przesianiu zmieszano następnie ze skrobi glikolanem sodu i stearynianem magnezowym 19,2% wag/wag 29,0% wag/wag Celuloza mikrokrystaliczna Povidone K30 Składniki, z wyjątkiem koloidalnego ditlenku krzemu i stearynianu magnezowego, zmieszano ze sobą w odpowiednim mieszalniku. Następnie otrzymany proszek mieszano z wodą demineralizowaną, aż do uformowania się granulek. Granulki wysuszono i przesiano, w wyniku czego uzyskano zadowalającą wielkość cząstek. Granulki po przesianiu zmieszano następnie z koloidalnym ditlenkiem krzemu i stearynianem magnezowym. (a) w tabletkarce, w dwuetapowym procesie prasowania, wytworzono tabletki dwuwarstwowe, każda o masie 365 mg i o zawartości 7,5 mg zopiklonu, przy czym każda z nich zawierała 165 mg produktu z Części A i 200 mg produktu z Części B, i miała średnicę 10 mm; oraz (b) w tabletkarce, w dwuetapowym procesie prasowania, wytworzono tabletki dwuwarstwowe, każda o masie 283 mg i o zawartości 3,75 mg zopiklonu, przy czym każda z nich zawierała 83 mg produktu z Części A i 200 mg produktu z Części B, i miała średnicę 9 mm. Tabletki wytworzono w pkt. (a) i (b) jak wyżej powleczono błoną za pomocą naniesienia na nie roztworu powlekającego zawierającego hydroksypropylometylocelulozę, glikol polietylenowy i odpowiednie barwniki, z zastosowaniem odpowiedniego aparatu do powlekania. Przykład 8 Temazepam 10,0% wag/wag bezwodna 58,0% wag/wag Celuloza mikrokrystaliczna 2 Sól sodowa kroskarmelozy 1,0% wag/wag. Składniki, z wyjątkiem stearynianu magnezowego, miesza się ze sobą w mieszarce. Po uzyskaniu dostatecznego wymieszania ze sobą składników, z otrzymanym tak proszkiem miesza się stearynian magnezowy.

11 ,2% wag/wag Celuloza mikrokrystaliczna 2 Składniki, z wyjątkiem koloidalnego ditlenku krzemu i stearynianu magnezowego, miesza się ze sobą w odpowiednim mieszalniku. Następnie otrzymany tak proszek miesza się z koloidalnym ditlenkiem krzemu i stearynianem magnezowym. W tabletkarce, w dwuetapowym procesie prasowania, wytwarza się dwuwarstwowe tabletki, każda o masie 400 mg i o zawartości 20 mg temazepamu, przy czym każda z nich zawiera 200 mg produktu z Części A i 200 mg produktu z Części B, i ma średnicę 9 mm. Przykład 9 Diazepam 4,0% wag/wag 30,5% wag/wag 3 Skrobia kukurydziana 2 Sól sodowa kroskarmelozy W mieszalniku umieszcza się diazepam, laktozę, wodorofosforan wapniowy oraz pewną ilość skrobi kukurydzianej i część soli sodowej kroskarmelozy, po czym miesza z pastą sporządzoną z pozostałej ilości skrobi i wodą demineralizowaną, aż do uformowania się granulek. Granulki suszy się i przepuszcza przez sito, w wyniku czego uzyskuje się zadowalającą wielkość cząstek. Następnie przesiane granulki miesza się z pozostałą częścią soli sodowej kroskarmelozy i stearynianem magnezowym. 19,2% wag/wag 29,0% wag/wag Celuloza mikrokrystaliczna Povidone K30 Składniki, z wyjątkiem koloidalnego ditlenku krzemu i stearynianu magnezowego, miesza się ze sobą w stosownym mieszalniku. Następnie otrzymany tak proszek miesza się z wodą demineralizowaną aż do uformowania się granulek. Granulki suszy się i przesiewa, w wyniku czego otrzymuje się zadowalającą wielkość cząstek. Następnie przesiane granulki miesza się z koloidalnym ditlenkiem krzemu i stearynianem magnezowym. W tabletkarce, w dwuetapowym procesie prasowania, wytwarza się tabletki dwuwarstwowe, każda o masie 325 mg i o zawartości 5 mg diazepamu, przy czym każda z nich zawiera 125 mg produktu z Części A i 200 mg produktu z Części B i ma średnicę 9 mm. Przykład 10 Półwinian zopidemu 64,5% wag/wag Celuloza mikrokrystaliczna 2 Sól sodowa kroskarmelozy Półwinian zolpidemu, laktozę i celulozę mikrokrystaliczną oraz sól sodową kroskarmelazy miesza się ze sobą w mieszarce. Po uzyskaniu dostatecznego wymieszania ze sobą składników, z otrzymanym tak proszkiem miesza się stearynian magnezowy.

12 ,2% wag/wag 29,0% wag/wag Celuloza mikrokystaliczna Povidone K30 Składniki, z wyjątkiem koloidalnego ditlenku krzemu i stearynianu magnezowego miesza się ze sobą w odpowiednim mieszalniku. Następnie, otrzymany tak proszek miesza się z wodą demineralizowaną, aż do uformowania się granulek. Granulki suszy się i przesiewa, w wyniku czego otrzymuje się zadowalającą wielkość cząstek. Następnie przesiane granulki miesza się z koloidalnym ditlenkiem krzemu i stearynianem magnezowym. W tabletkarce, w dwuetapowym procesie prasowania, wytwarza się dwuwarstwowe tabletki, każda o masie 325 mg i o zawartości 5 mg półwinianu zolpidemu, przy czym każda z nich zawiera 125 mg produktu z Części A i 200 mg produktu z Części B i ma średnicę 9 mm. Tabletki powleka się błoną za pomocą naniesienia na nie roztworu powlekającego, zawierającego hydroksypropylometylocelulozę, glikol polietylenowy i odpowiednie barwniki, z zastosowaniem odpowiedniego aparatu do powlekania. Przykład 11 Fosforan kodeiny 10,0% wag/wag 51,5% wag/wag Skrobia kukurydziana 30,0% wag/wag Povidone K 30 Skrobi glikolan sodu 3,0% wag/wag Fosforan kodeiny, laktozę, Povidone oraz część skrobi kukurydzianej miesza się ze sobą w mieszalniku, a następnie poddaje mieszaniu z pastą sporządzoną z pozostałej ilości skrobi i wody demineralizowanej, aż do uformowania się granulek. Granulki suszy się i przepuszcza przez sito, w wyniku czego otrzymuje się zadowalającą wielkość cząstek. Następnie, przesiane granulki miesza się ze skrobi glikolanem sodu i stearynianem magnezowym. 19,2% wag/wag 29,0% wag/wag Celuloza mikrokrystaliczna Povidone K30 Składniki, z wyjątkiem koloidalnego ditlenku krzemu i stearynianu magnezowego, miesza się ze sobą w odpowiednim mieszalniku. Następnie, otrzymany tak proszek miesza się z wodą demineralizowaną aż do uformowania się granulek. Granulki suszy się i przesiewa, w wyniku czego uzyskuje się zadowalającą wielkość cząstek. Następnie przesiane granulki miesza się z koloidalnym ditlenkiem krzemu i stearynianem magnezowym. W tabletkarce, w dwuetapowym procesie prasowania, wytwarza się tabletki dwuwarstwowe, każda o masie 350 mg i o zawartości 15 mg fosforanu kodeiny, przy czym każda z nich zawiera 150 mg produktu z Części A i 200 mg produktu z Części B i ma średnicę 10 mm. Przykład 12 Chlorowodorek metadonu 39,0% wag/wag

13 Skrobia kukurydziana 27,5% wag/wag Celuloza sproszkowana 2 Skrobi glikolan sodu 3,0% wag/wag Składniki, z wyjątkiem skrobi glikolanu sodu i stearynianu magnezowego, oraz pewnej ilości skrobi kukurydzianej, miesza się ze sobą w odpowiednim mieszalniku. Następnie, otrzymany tak proszek miesza się z pastą sporządzoną z pozostałej ilości skrobi i wody mineralizowa nej, aż do uformowania się granulek. Granulki suszy się i przesiewa, w wyniku czego uzyskuje się zadowalającą wielkość cząstek. Następnie, przesiane granulki miesza się ze skrobi glikola nem sodu i stearynianem magnezowym. 19,2% wag/wag 29,0% wag/wag Celuloza mikrokrystaliczna Povidone K30 Składniki, z wyjątkiem koloidalnego ditlenku krzemu i stearynianu magnezowego miesza się ze sobą w odpowiednim mieszalniku. Następnie, otrzymany tak proszek miesza się z wodą demineralizowaną, aż do uformowania się granulek. Granulki suszy się i przesiewa, w wyniku czego uzyskuje się zadowalającą wielkość cząstek. Następnie, przesiane granulki miesza się z koloidalnym ditlenkiem krzemu i stearynianem magnezowym. W tabletkarce, w dwuetapowym procesie prasowania, wytwarza się dwuwarstwowe tabletki, każda o masie 300 mg i o zawartości 5 mg chlorowodorku metadonu, przy czym każda z nich zawiera 100 mg produktu z Części A i 200 mg produktu z Części B i ma średnicę 9 mm. Przykład 13 Chlorowodorek petydyny 2 39,0% wag/wag Skrobia kukurydziana 27,5% wag/wag Povidone K30 Skrobi glikolan sodu 3,0% wag/wag Chlorowodorek petydyny, laktozę, Povidone i część skrobi kukurydzianej miesza się ze sobą w mieszarce, a następnie poddaje mieszaniu z pastą sporządzoną z pozostałej ilości skrobi i wody demineralizowanej, aż do uformowania się granulek. Granulki suszy się i przepuszcza przez sito, w wyniku czego uzyskuje się zadowalającą wielkość cząstek. Następnie przesiane granulki miesza się ze skrobi glikolanem sodu i stearynianem magnezowym. 19,2% wag/wag 29,0% wag/wag Celuloza mikrokrystaliczna Povidone K30 Składniki, z wyjątkiem koloidalnego ditlenku krzemu i stearynianu magnezowego, miesza się ze sobą w odpowiednim mieszalniku. Następnie, otrzymany tak proszek miesza się z wodą demineralizowaną, aż do uformowania się granulek. Granulki suszy się i przesiewa, w wyniku czego uzyskuje się zadowalającą wielkość cząstek. Następnie, przesiane granulki miesza się z koloidalnym ditlenkiem krzemu i stearynianem magnezowym.

14 W tabletkarce, w dwuetapowym procesie prasowania, wytwarza się tabletki dwuwarstwowe o masie 400 mg i o zawartości 50 mg chlorowodorku petydyny, z których każda zawiera 200 mg produktu z Części A i 200 mg produktu z Części B i ma średnicę 10 mm. Przykład 14 Czę ść A. Sól sodowa fenytoiny 69,7% wag/wag Skrobia ziemniaczana 16,5% wag/wag Laurylosiarczan sodowy 1,0% wag/wag Guma arabska 2,5% wag/wag Talk sproszkowany 9,3% wag/wag 1,0% wag/wag. Wszystkie składniki, z wyjątkiem laurylosiarczanu sodowego i stearynianu magnezowego, miesza się ze sobą w mieszarce, po czym poddaje granulowaniu z udziałem 80% obj/obj.roztworu etanolu w wodzie demineralizowanej, aż do uformowania się zadowalających granulek. Granulki suszy się i przepuszcza przez sito, w wyniku czego otrzymuje się zadowalającą wielkość cząstek. Następnie przesiane granulki miesza się z laurylosiarczanem sodowym i stearynianem magnezowym. Sól sodowa fenobarbitalu 4 Skrobia ziemniaczana 32,0% wag/wag Laurylosiarczan sodowy 1,0% wag/wag Guma arabska 3,0% wag/wag Talk sproszkowany 18,0% wag/wag 1,0% wag/wag. Wszystkie składniki, z wyjątkiem laurylosiarczanu sodowego i stearynianu magnezowego, miesza się ze sobą w mieszarce, po czym poddaje granulowaniu z udziałem 80% obj/obj. roztworu etanolu w wodzie demineralizowanej, aż do uformowania się zadowalających granulek. Granulki suszy się i przepuszcza przez sito, w wyniku czego uzyskuje się zadowalającą wielkość cząstek. Następnie przesiane granulki miesza się z laurylosiarczanem sodowym i stearynianem magnezowym. Część C. 19,2% wag/wag 29,0% wag/wag Celuloza mikrokrystaliczna Povidone K30 Składniki, z wyjątkiem koloidalnego ditlenku krzemu i stearynianu magnezowego, miesza się ze sobą w odpowiednim mieszalniku. Następnie, otrzymany tak proszek miesza się z wodą demineralizowaną, aż do uformowania się granulek. Granulki suszy się i przesiewa, w wyniku czego otrzymuje się cząstki o zadowalającej wielkości. Następnie wysuszone granulki miesza się z koloidalnym ditlenkiem krzemu i stearynianem magnezowym. W tabletkarce, w trójetapowym procesie prasowania, wytwarza się tabletki trój warstwowe o masie 455 mg i o zawartości 100 mg soli sodowej fenytoiny i 50 mg soli sodowej fenobarbitalu, z których każda zawiera 144 mg produktu z Części A, 111 mg produktu z Części B i 200 mg produktu z Części C, i ma średnicę 11 mm. Testy porównawcze Test 1. Zwykłą metodą granulowania na mokro wytworzono typowe tabletki o masie 165 mg, zawierające 7,5 mg zopiklonu, sformułowane zgodnie ze składem podanym w poniższej tabeli 1.

15 Zgodnie ze sposobem postępowania podanym w przykładzie 1 wytworzono dwuwarstwowe tabletki zopiklonu, zawierające, jako środek żelujący, hydroksypropylometylocelulozę ( cp). Poddawaną badaniu tabletkę pokruszono z grubsza z użyciem moździerza i tłuczka, po czym poddano, trwającej 10 minut, ekstrakcji z zastosowaniem 2 ml gorącej lub zimnej wody, albo wodnego roztworu kwasu octowego, kwasu cytrynowego lub i izopropanolu. Następnie, starano się przesączyć otrzymane roztwory przez filtr 0,2 mikrometra, przy użyciu strzykawki. Następnie, w razie powodzenia, metodą spektrofotometryczną, przy 307 nm, oznaczano stężenie zopiklonu w przesączu. Otrzymane wyniki podsumowano w tabeli 2. Tabela 1 Preparat w postaci typowej tabletki zawierającej 7,5 g zopiklonu Substancja Ilość na 100 g produktu (g) Zopiklon 4,55 19,45 36,36 Skrobia kukurydziana 36,36 Skrobi glikolan sodu 3,03 0,24 Tabela 2 Ekstrakcja w ciągu 10 minut kontrolnych tabletek zopiklonu i dwuwarstwowych tabletek zopiklonu zawierających hydroksypropylometylocelulozę ( cp), przy użyciu 2 ml ekstrahenta Środowisko ekstrakcyjne Postać dawkowania Stężenia w przesączu (mg/dawkę jednostkową) % zopiklonu wyekstrahowanego z tabletki Woda destylowana Tabletka typowa 0,40 5,5 Tabletka dwuwarstwowa X 0 Roztwór Tabletka typowa 4,45 56,2 kwasu cytrynowego (5% wag/obj) Tabletka dwuwarstwowa X 0 Roztwór Tabletka typowa 5,02 68,6 kwasu octowego (4% wag/obj) Tabletka dwuwarstwowa X 0 Roztwór Tabletka typowa 3,76 32,9 izopropanolu (70% obj/obj) Tabletka dwuwarstwowa X 0 x = nie podatny na sączenie.

16 Wyniki wyraźnie wskazują na to, że podczas gdy rzeczywiście zasadniczą ilość zopiklonu można wyekstrahować z tabletki typowej, a zwłaszcza wtedy, gdy stosuje się ekstrahenty kwaśne, to w przypadku dwuwarstwowych tabletek zopiklonu według wynalazku, zawierających środek żelotwórczy, traktowanych tym samym środowiskiem, nie otrzymuje się żadnego, dającego się przesączyć roztworu. Tak więc, potencjalna możliwość niewłaściwego zużytkowania tabletki zostaje zupełnie ograniczona. Test 2. Badania nad rozpuszczalnością typowych i dwuwarstwowych tabletek zopiklonu, takich, jakie użyto w teście 1, przeprowadzono z zastosowaniem metody łopatkowej według USP, w temperaturze roboczej 37 C, przy szybkości obrotów wynoszącej 50 obr/min. Środowisko ekstrakcyjne stanowił 0,11 M kwas solny. Tabletki sformułowano także zgodnie ze składem podanym w poniższej tabeli 3, z wykorzystaniem zwykłych sposobów mieszania, granulowania i prasowania. Otrzymano tabletki, każda o masie 168 mg i o zawartości 7,5 mg zopiklonu, ze środkiem żelującym w postaci hydroksypropylometylocelulozy ( cp). W poniższej tabeli 4 zamieszczono wyniki dotyczące porównania wyników badań nad rozpuszczalnością. Tabela 3 Preparat w postaci tabletki jednowarstwowej, zawierającej 7,5 mg zopiklonu i hydroksypropylometylocelulozę jako środek żelujący Substancja Ilość na 100 g produktu (g) Zopiklon 4,46 14,88 38,69 Skrobia kukurydziana 17,86 Hydroksypropylometyloceluloza ( cp) 14,90 Skrobi glikolan sodu 8,90 0,30 Tabela 4 Dane dotyczące rozpuszczalności typowych tabletek zopiklonu nie zawierających środka żelującego, dwuwarstwowych tabletek zopiklonu zawierających hydroksypropylocelulozę ( cp) jako środek żelujący i tabletek, w przypadku których zopiklon i hydroksypropylometyloceluloza ( cp) połączone są ze sobą w jedną warstwę Przbliżony czas potrzebny do uwolnienia wskazanego procentu zopilkonu Postać dawkowania 50% 70% 90% Typowa tabletka zopiklonu 3 minuty 5 minut 23 minuty Dwuwarstwowa tabletka zopiklonu ze środkiem żelującym Tabletka jednowarstwowa ze środkiem żelującym 3 minuty 4 minuty 32 minuty 2 godziny Nie ma dalszego uwalniania aż do upływu 12 godzin

17 Otrzymane wyniki pokazują, że szybkość uwalniania zopiklonu z tabletek typowych i dwuwarstwowych jest bardzo podobna i że obecność środka żelującego nie wpływa na zaistnienie znaczniejszego opóźnienia po tym względem. Biorąc pod uwagę powyższe wyniki można oczekiwać, że dla obu tych postaci podobnie przedstawiać się będzie uwalnianie i wchłanianie in vivo. Test ten demonstruje również, że obecność środka żelującego i zopiklonu w pojedynczej warstwie prowadzi do poważnego nadwerężenia uwalniania leku i w ciągu 2 godzin uwalnia się jedynie 50% leku, podczas gdy pozostała ilość leku zostaje przychwycona w matrycy tabletki. Porównanie wyników uzyskanych dla tabletki dwuwarstwowej i o warstwie pojedynczej, w której zopiklon i środek żelujący są ze sobą. zmieszane, unaocznia, że wprowadzenie hydroksy propylometylocelulozy o wyższej wartości lepkości ( cp w porównaniu z cp), nie wpływa szkodliwie na uwalnianie leku z tabletki dwuwarstwowej. Podsumowując, wykazano, że wynalazek zapewnia otrzymanie tabletki odpornej na niewłaściwe użytkowanie, wykazującej właściwości dotyczące rozpuszczalności takie, jakimi odznaczają się tabletki typowe, z tym, że włączenie środka żelującego do warstwy pojedynczej z substancją leczniczą powoduje poważne opóźnienie uwalniania leku.

18 Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 4,00 zł.