(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy /31 EP B1 (13) (1) T3 Int.Cl. A61K 9/16 (06.01) A61K 9/ (06.01) A61K 9/28 (06.01) A61K 31/06 (06.01) (4) Tytuł wynalazku: FORMULACJE INHIBITORA SRC/ABL () Pierwszeństwo: US 6780 P (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 08/07 (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego /12 (73) Uprawniony z patentu: Bristol-Myers Squibb Holdings Ireland, Steinhausen, CH (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 JULIA ZH GAO, Plainsboro, US RAJESHWAR MOTHERAM, Dayton, US (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Izabela Szychulska-Hawranek KANCELARIA PRAWNO-PATENTOWA BELLEPAT ul. Grunwaldzka 8/ Przemyśl Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 FORMULACJE INHIBITORA SRC/ABL DZIEDZINA WYNALAZKU Ujawnione są tu kompozycje farmaceutyczne 'N-(2-chloro-6-metylofenylo)-2-[[6-[4-(2- hydroksyetylo)-1-piperazynylo]-2-metylo-4-pirymidynylo]amino]--tiazolokarboksyamidu, oraz takie kompozycje farmaceutyczne do stosowania do leczenia zaburzeń onkologicznych i immunologicznych. TŁO WYNALAZKU Związek o wzorze (I) 'N-(2-chloro-6-metylofenylo)-2-[[6-[4-(2-hydroksyetylo)-1-piperazynylo]- 2-metylo-4-pirymidynylo]amino]--tiazolokarboksyamid, jest inhibitorem białkowej kinazy tyrozynowej, w tym inhibitor Kinazy Src, Bcr/Abl, i jest także znany jako inhibitor Src/Abl i jest przydatny do leczenia chorób onkologicznych i immunologicznych. Związek o wzorze (I) i jego wytwarzanie zostały uprzednio opisane w Patencie US Nr 6,96,746, wydanym 22 lipca 03. Zastosowanie związku do leczenia zaburzeń onkologicznych i immunologicznych jest tu opisane oraz w Publikacji Patentu US Nr US , opublikowanej 18 marca 04. Związek jest, w jednym przykładzie wykonania, krystaliczną postacią monowodzianu taką jak opisana w Zgłoszeniu Patentowym US Nr 11/01,8, z 4 lutego 0. Alternatywnie, związek o wzorze (I) może występować w innych postaciach krystalicznych, jako czysty związek lub jako solwat. PODSUMOWANIE WYNALAZKU 2 3 Ujawnione są tu kompozycje farmaceutyczne związku o wzorze (I), i takie kompozycje do stosowania do leczenia zaburzeń immunologicznych i onkologicznych. Kompozycje farmaceutyczne zawierają farmaceutycznie akceptowalny nośnik i farmaceutycznie skuteczną ilość związku o wzorze (I), jego solwatu, wodzianu lub farmaceutycznie akceptowalnej soli, oraz niereaktywną powłokę, gdzie niereaktywna powłoka to powłoka mająca glikol polietylenowy jako plastyfikator. Niereaktywna powłoka nie powoduje rozkładu związku o wzorze (I). W innym przykładzie wykonania, kompozycja farmaceutyczna mająca niereaktywną powłokę nie powoduje rozkładu związku o wzorze (I) przy zmieniających się stężeniach związku o wzorze (I) i/lub wysokiej temperaturze i/lub wilgotności. W innym aspekcie, niniejsze ujawnienie dotyczy kompozycji farmaceutycznych mających zarówno wewnątrzgranulkową jak i zewnątrzgranulkową mikrokrystaliczną celulozę. Inny przykład wykonania dostarcza zastosowanie kompozycji farmaceutycznych do wytwarzania leku do leczenia chorób onkologicznych i immunologicznych. Wynalazek może być ucieleśniony w innych określonych formach bez odchodzenia od jego zasadniczych cech. Niniejszy wynalazek obejmuje także wszystkie kombinacje alternatywnych aspektów wynalazku tu podanych. Należy zrozumieć, że dowolny i wszystkie przykłady wykonania niniejszego wynalazku mogą być wzięte razem z dowolnym innym przykładem wykonania dla opisania dodatkowych przykładów wykonania niniejszego wynalazku. Dalej, dowolne elementy przykładu 1

3 wykonania mają być łączone z dowolnym i wszystkimi innymi elementami z dowolnego z przykładów wykonania dla opisania dodatkowych przykładów wykonania. SZCZEGÓŁOWY OPIS PRZYKŁADÓW WYKONANIA Jeden przykład wykonania dotyczy kompozycji farmaceutycznej do podawania doustnego zawierającej farmaceutycznie akceptowalny nośnik i terapeutycznie skuteczną ilość związku o wzorze (I) lub jego solwatu, hydratu, lub farmaceutycznie akceptowalnej soli, i niereaktywną powłokę, gdzie niereaktywna powłoka to powłoka mająca glikol polietylenowy jako plastyfikator. Inny przykład wykonania dotyczy kompozycji farmaceutycznej związku o wzorze (I), gdzie niereaktywna powłoka nie reaguje ze związkiem o wzorze (I). Inny przykład wykonania dotyczy kompozycji farmaceutycznej związku o wzorze (I), gdzie farmaceutycznie akceptowalny nośnik zawiera monowodzian laktozy, mikrokrystaliczną celulozę, hydroksypropylocelulozę, kroskarmelozę sodową, i stearynian magnezu. Inny przykład wykonania dotyczy kompozycji farmaceutycznej związku o wzorze (I), gdzie mikrokrystaliczna celuloza występuje zarówno w fazie wewnątrzgranulkowej jak i zewnątrzgranulkowej. Inny przykład wykonania dotyczy kompozycji farmaceutycznej związku o wzorze (I), gdzie około % wag. mikrokrystalicznej celulozy jest zewnątrzgranulkowe. Wynalazek może być ucieleśniony w innych formach bez odejścia od zasadniczych jego cech. Niniejszy wynalazek obejmuje także wszystkie kombinacje alternatywnych aspektów i przykładów wykonania wynalazku tu podanych. Należy zrozumieć, że dowolny i wszystkie przykłady wykonania niniejszego wynalazku mogą być wzięte razem z dowolnym innym przykładem wykonania dla opisania dodatkowych przykładów wykonania niniejszego wynalazku. Dalej, dowolne elementy przykładu wykonania mają być łączone z dowolnym i wszystkimi innymi elementami z dowolnego z przykładów wykonania dla opisania dodatkowych przykładów wykonania. W ogólności, związek o wzorze (I) jest krystalicznym monowodzianem i zakres dla związku o wzorze (I) w kompozycji może wynosić od około do 0% wag. W innym przykładzie wykonania, składnik substancji lekowej będzie wynosić od około do % wag. w kompozycji. Inne składniki, które mogą być stosowane w kompozycji są opisane poniżej. Jednym składnikiem jest monowodzian laktozy, gdzie składnik może wynosić od około 0-4% wag. Alternatywnie, składnik wynosi około 29-38% wag. Alternatywnie, monowodzian laktozy można zastąpić węglanem diwapnia lub mannitolem. Inny składnik to mikrokrystaliczna celuloza lub krzemionkowana mikrokrystaliczna celuloza, która może wynosić od około do około 90% wag. Alternatywnie, może być obecna w zakresie około 29-38% wag. Inny składnik to hydroksypropyloceluloza, która może wynosić od około 1-% wag. lub wstępnie żelatynowana skrobia, która może wynosić od około -% wag. Alternatywnie, może być obecna w około 3% lub % wag. Inny składnik to kroskarmeloza sodowa lub glikolan sodowy skrobi, który może wynosić od około 2 do 8% wag. Alternatywnie, może być obecny w około 4% wag. Kolejny składnik to stearynian magnezu, który może wynosić od około 0.2-1% wag. lub fumaran stearylowy sodu sodium, który może wynosić od 0.-2% wag. Alternatywnie, może być obecny w około 0.% wag. dla stearynianu magnezu lub w 2

4 około 1% wag. dla fumaranu stearylowego sodu. Inny składnik to laurylosiarczan sodu, który może wynosić od 0-2% wag. Alternatywnie, może być obecny w około 1% wag. W jednym przykładzie wykonania, kompozycja jest formowana w tabletki i jest następnie powlekana powłoką niereaktywną. Niereaktywna powłoka to taka, która nie powoduje rozkładu związku o wzorze (I) w tabletce. Niektóre powłoki mają obecne plastyfikatory, które mogą reagować ze związkiem o wzorze (I) wytwarzając niechciane zanieczyszczenia w kompozycjach. Kompozycje według wynalazku stosują powłoki mające niereaktywny plastyfikator glikol polietylenowy. Taka powłoka jest sprzedawana pod nazwą Opadry White, sprzedawana przez Colorcon, zawiera hydroksypropylometylocelulozę, dwutlenek tytanu, i glikol polietylenowy. Dodatkowo, stwierdzono, że zastosowanie zarówno zewnątrzgranulkowej jak i wewnątrzgranulkowej mikrokrystalicznej celulozy poprawia prasowalność kompozycji farmaceutycznej. Stwierdzono, że formulacja stosująca większą wielkość cząstek związku (I) (D90 1 µm) ma słabe właściwości prasowalności gdy cała mikrokrystaliczna celuloza jest dodawana wewnątrzgranulkowo. Przeciwnie, stwierdzono, że formulacja stosująca wielkość cząstek związku (I) z D90 do około 1 µm ma akceptowalne właściwości prasowalności gdy część mikrokrystalicznej celulozy jest dodawana w fazie zewnątrzgranulkowej. Alternatywnie, wielkość cząstek związku (I) może być do lub równa 0 µm. Stwierdzono, że stosowanie około % wag. mikrokrystalicznej celulozy w fazie zewnątrzgranulkowej poprawiło właściwości prasowalności kompozycji. Poprawioną prasowalność kompozycji otrzymuje się przez dodanie około -% wag., alternatywnie, % wag., mikrokrystalicznej celulozy zewnątrzgranulkowo. Pozostałą część mikrokrystalicznej celulozy dodano w fazie wewnątrzgranulkowej. Czyniąc tak, poprawiono prasowalność kompozycji. Inne cechy wynalazku staną się widoczne w toku poniższych opisów przykładowych przykładów wykonania, które są podane dla zilustrowania wynalazku i nie mają go ograniczać. Termin "poprawione właściwości prasowalności" jak tu stosowany obejmuje, choć bez ograniczania się do tego, tabletki o pożądanej wytrzymałości mechanicznej, które można wytwarzać w sposób powtarzalny z rozsądnymi prędkościami i siłami prasowania. Termin "niereaktywna powłoka" jak tu stosowany obejmuje, choć bez ograniczania się do tego, składniki powlekające, które nie reagują z danym związkiem dla utworzenia degradantu(ów) w dowolnych warunkach magazynowania. Termin "wewnątrzgranulkowy" jak tu stosowany obejmuje, choć bez ograniczania się do tego, składniki dodawane lub etapy procesu przed suszeniem granulatu (przykładowo, przed etapem 3 procesu jak opisano poniżej). Termin "zewnątrzgranulkowy" jak tu stosowany obejmuje, choć bez ograniczania się do tego, składniki dodawane lub etapy procesu po suszeniu z wody (przykładowo, po etapie 3 procesu jak opisano poniżej). Wszystkie liczby wyrażające ilość składników, właściwości takie jak masa cząsteczkowa, warunki reakcji, i tak dalej, które są poprzedzone słowem "około" należy rozumieć jako jedynie przybliżenia tak, że niewielkie zróżnicowania powyżej i poniżej podanej liczby mogą być stosowane dla uzyskania zasadniczo tych samych wyników co podana liczba. Odpowiednio, jeśli nie wskazano inaczej, parametry liczbowe poprzedzone słowem "około" są przybliżeniami, które mogą się zmieniać w zależności pożądanych właściwości, które chce się uzyskać niniejszym wynalazkiem. Przynajmniej, i nie jako próba ograniczenia zastosowania doktryny ekwiwalentów do zakresu zastrzeżeń, każdy parametr liczbowy powinien być budowany przynajmniej w świetle liczby podanych znaczących jednostek i przez zastosowanie zwykłych technik zaokrąglania. 3

5 Należy rozumieć, że każdy z różnie podanych zakresów ma być ciągły by obejmować każdy parametr liczbowy pomiędzy podaną wartością minimalną i maksymalną w każdym zakresie. Należy także rozumieć, że nie chcąc ograniczać zastosowania doktryny ekwiwalentów do zakresu zastrzeżeń, każdy parametr liczbowy należy przynajmniej budować w sposób zgodny z podaną liczbą znaczących jednostek dla każdego parametru liczbowego i przez zastosowanie zwykłych technik zaokrąglania. Należy także rozumieć, że nie chcąc ograniczać zastosowania doktryny ekwiwalentów do zakresu zastrzeżeń, mimo że liczba może mieścić się w zakresie liczbowym, gdzie co najmniej jedna z minimalnych i maksymalnych liczb zakresu jest lub nie jest poprzedzona słowem "około", każda wartość liczbowa zawarta w zakresie może lub nie być poprzedzona słowem "około". Przykładowo, zakres około 1 do około obejmuje około 1, około 2, 2, około 3, 3, około 4, 4, około,, około 6, 6, około 7, 7, około 8, 8, około 9, 9, i około. Przykład I Składnik % (wag./wag.) Siła mg (mg) (I).0.0 Monowodzian laktozy Mikrokrystaliczna celuloza Hydroksypropyloceluloza Kroskarmeloza sodowa Stearynian magnezu Opadry White Razem Przykład II Składnik % (wag./wag.) Siła 0 mg (mg) (I) Monowodzian laktozy Mikrokrystaliczna celuloza Hydroksypropyloceluloza Kroskarmeloza sodowa Stearynian magnezu Opadry White Razem Przykład III Składnik % wag./wag. (I) 2.0 Monowodzian laktozy 33.7 Mikrokrystaliczna celuloza 33.7 Hydroksypropyloceluloza 3.0 Kroskarmeloza sodowa 4.0 Stearynian magnezu 0. Opadry White 3-4 Razem - 4

6 Przykłady IV-VII Składnik Siła mg Siła 0 mg Siła 70 mg Siła 0 mg (I).0 mg 0.0 mg 70.0 mg 0.0 Monowodzian laktozy 27.0 mg 67. mg 94. mg 2. Mikrokrystaliczna celuloza 27.0 mg 67. mg 94. mg 2. Hydroksypropyloceluloza 2.4 mg 6.0 mg 0.4 mg 18.0 Kroskarmeloza sodowa 3.2 mg 8.0 mg 11.2 mg 24.0 Stearynian magnezu 0.4 mg 1.0 mg 1.4 mg 3.0 Opadry White 3.2 mg 7.0 mg 8.4 mg 18.0 Razem 83.2 mg 7.0 mg mg Powyższe przykłady wytworzono przy użyciu następującej procedury: 2 1 Mieszać związek (I) jako krystaliczny monowodzian, monowodzian laktozy, część lub całość mikrokrystalicznej celulozy, kroskarmelozę sodową, i hydroksypropylocelulozę w odpowiednim mikserze. 2 Granulować mieszankę z etapu [1] z wodą w odpowiednim mikserze. (Etap wewnątrzgranulkowy) 3 Suszyć granulat z etapu [2]. 4 Przepuścić wysuszony granulat z etapu [3] przez odpowiedni filtr lub młyn. Dodać pozostałą część mikrokrystalicznej celulozy do wysuszonego granulatu z etapu [4] i mieszać w odpowiednim mikserze. (Etap zewnątrzgranulkowy) 6 Dodać wstępnie przesiany stearynian magnezu do mieszanki z etapu [] i mieszać w odpowiednim mikserze (Etap zewnątrzgranulkowy). 7 Prasować mieszankę w etapie [6] w tabletki. 8 Wytworzyć zawiesinę powlekającego filmu. 9 Powlekać filmem tabletki. W jednym przykładzie wykonania, kompozycje według niniejszego wynalazku są przydatne do leczenia nowotworów takich jak przewlekła białaczka szpikowa (CML), rak podścieliskowy przewodu pokarmowego (GIST), drobnokomórkowy rak płuca (SCLC), niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC), rak jajnika, czerniak, mastocytoza, nowotwory germinalne, ostra białaczka szpikowa (AML), mięsaki u dzieci, rak piersi, rak jelita grubego, rak trzustki, rak prostaty, ostra białaczka limfoblastyczna z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL) i inne znane z tego, że są związane z białkowymi kinazami tyrozynowymi takimi jak, przykładowo, SRC, BCR-ABL i c-kit. Kompozycje według niniejszego wynalazku są także przydatne do leczenia nowotworów, które są wrażliwe na i oporne na środki chemoterapeutyczne, które są skierowane na BCR-ABL i c-kit, takie jak, przykładowo, Gleevec (STI- 71), i są przydatne do leczenia pacjentów opornych na lub nie tolerujących Gleevec (STI-71) lub AMN-7 dla chorób takich jak przewlekła białaczka szpikowa (CML), lub inne nowotwory (w tym inne białaczki) jak tu opisano. Pełnomocnik:

7 Zastrzeżenia patentowe 1. Kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego zawierająca farmaceutycznie akceptowalny nośnik i terapeutycznie skuteczną ilość związku o wzorze (I), jego solwatu, hydratu, lub farmaceutycznie akceptowanej soli i niereaktywną powłokę, gdzie niereaktywna powłoka to powłoka mająca glikol polietylenowy jako plastyfikator. 2. Kompozycja według zastrz. 1, gdzie niereaktywna powłoka nie reaguje ze związkiem o wzorze (I). 3. Kompozycja według zastrz. 1-2, gdzie farmaceutycznie akceptowalny nośnik zawiera monowodzian laktozy, mikrokrystaliczną celulozę, hydroksypropylocelulozę, kroskarmelozę sodową, i stearynian magnezu. 4. Kompozycja według zastrz. 3, gdzie mikrokrystaliczna celuloza jest obecna zarówno w fazie wewnątrzgranulkowej jak i zewnątrzgranulkowej.. Kompozycja według zastrz. 1-3, gdzie około % wag. mikrokrystalicznej celulozy jest w fazie zewnątrzgranulkowej. Pełnomocnik: 1