(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 20/36 EP B1 (13) (1) T4 Int.Cl. A61K 9/16 ( ) A61K 9/32 ( ) A61P 3/ ( ) (4) Tytuł wynalazku: Formulacje zawierające inhibitory DPP-IV (30) Pierwszeństwo: EP (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2009/08 (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 2011/03 (47) O złożeniu tłumaczenia poprawionego ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 2011/06 (73) Uprawniony z patentu: BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GMBH, Ingelheim, DE (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T4 ANJA KOHLRAUSCH, BIBERACH, DE PATRICK ROMER, Ochsenhausen, DE GERD SEIFFERT, Laupheim, DE (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Marek Łazewski LDS ŁAZEWSKI DEPO I WSPÓLNICY SP.K. ul.mysłowicka 1 Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 EP T4 Z-7394/ Formulacje zawierające inhibitory DPP-IV Opis Przedmiotem niniejszego wynalazku są kompozycje farmaceutyczne zawierające wybrane inhibitory DPP IV, ich wytwarzanie i ich zastosowanie do leczenia wybranych stanów chorobowych. Wiadomo, że enzym DPP-IV (dipeptydylopeptydaza IV) znany również jako CD26 jest proteazą serynową mającą zdolność odrywania dipeptydu od N- terminalowego końca wielu białek mających na tym końcu resztę proliny, lub alaniny. Z powodu tej właściwości inhibitory DPP-IV wpływają na stężenie bioaktywnych peptydów w osoczu, w tym peptydu GLP-1 i dlatego uważa się, że mogą być obiecującymi lekami w leczeniu cukrzycy. 1 Podczas badań nad opracowaniem kompozycji farmaceutycznych zawierających wybrane inhibitory DPP-IV zaobserwowano, że inhibitory DPP-IV zawierające pierwszorzędowe, lub drugorzędowe grupy aminowe zachowują się niekompatybilnie wobec wielu powszechnie stosowanych zaróbek takich, jak celuloza mikrokrystaliczna, sodowy glikolan skrobiowy (sól sodowa karboksymetylowego eteru skrobi), 20 kroskarmeloza sodowa, kwas winowy, kwas cytrynowy, glukoza, fruktoza, sacharoza, laktoza, czy maltodekstryny, powodując problemy związane z degradacją, lub ekstrakcją. Związki te, pomimo że jako takie są bardzo trwałe, wchodzą jednak w reakcje z wieloma zaróbkami stosowanymi do wytwarzania stałych form dawkowania, a także z obecnymi w tych zaróbkach zanieczyszczeniami, zwłaszcza przy bezpośrednim 2 kontakcie, jaki ma miejsce w tabletkach, oraz w przypadkach w których stosunek zaróbka/lek ma wysoką wartość. Okazało się, że grupy aminowe wchodzą w reakcje z

3 2 mającymi własności redukujące cukrami, a także z innymi reaktywnymi grupami karbonylowymi i z grupami funkcyjnymi kwasu karboksylowego tworzącymi się, na przykład na powierzchni celulozy mikrokrystalicznej przez utlenianie. Te nieprzewidziane problemy zauważono przede wszystkim w przypadkach preparatów o niskich dawkach, które są wymagane z powodu zaskakująco wysokiej aktywności niektórych inhibitorów. Dlatego też potrzebne są kompozycje farmaceutyczne, w których zostaną rozwiązane problemy techniczne spowodowane niespodziewanie wysoką aktywnością niektórych związków będących inhibitorami DPP-IV. Kompozycja farmaceutyczna według niniejszego wynalazku jest przeznaczona do podawania w celu zapewnienia regulacji glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 1, lub 2 i zawiera jako składnik czynny inhibitor DPP-IV z grupą aminową, zwłaszcza wolną, lub pierwszorzędową grupą aminową, pierwszy i drugi rozcieńczalnik, środek wiążący, rozsadzający i smarny. Dodatkowy środek rozsadzający i dodatkowa substancja poślizgowa stanowią kolejna opcję. Kompozycje, mogą ponadto być stosowane w 1 leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, otyłości i osteoporozy, jak również wspomagająco przy przeszczepach allogenicznych. Do rozcieńczalników odpowiednich do stosowania w kompozycji według wynalazku należą proszek celulozowy, bezwodny dwuzasadowy fosforan wapnia, dwuwodny dwuzasadowy fosforan wapnia, erytritol, nisko podstawiona 20 hydroksypropyloceluloza, mannitol, pre-żelowana skrobia, lub ksylitol. Spośród tych rozcieńczalników szczególnie korzystne są mannitol i pre-żelowana skrobia. Jako drugi rozcieńczalnik korzystne są wymienione powyżej pre-żelowana skrobia, oraz nisko podstawiona hydroksypropyloceluloza (L-HPC), które wykazują dodatkowo własności wiążące. 2 Środkami smarnymi odpowiednimi do stosowania w kompozycji farmaceutycznej według wynalazku są talk, glikol polietylenowy, behenian wapnia, stearynian wapnia,

4 3 uwodorniony olej rycynowy, lub stearynian magnezu. Szczególnie korzystnym środkiem smarnym jest stearynian magnezu. Środkami wiążącymi odpowiednimi do stosowania w kompozycji farmaceutycznej według wynalazku są kopowidon (kopolimeryzaty winylopirolidonu z innymi winylopochodnymi), hydroksypropylometyloceluloza (HPMC), hydroksypropyloceluloza (HPC), poliwinylopirolidon (powidon), skrobia pre-żelowana, nisko podstawiona hydroksypropyloceluloza (L-HPC), przy czym szczególnie korzystne są kopowidon i skrobia pre-żelowana. Spośród wymienionych powyżej środków wiążących skrobia pre-żelowana i L- HPC wykazują dodatkowo właściwości rozcieńczalnika i środka rozsadzającego i dlatego mogą być również wykorzystane jako drugi rozcieńczalnik, lub jako środek rozsadzający. Środkami rozsadzającymi odpowiednimi do stosowania w kompozycji farmaceutycznej według niniejszego wynalazku są skrobia kukurydziana, krospowidon, 1 nisko podstawiona hydroksypropyloceluloza (L-HPC), lub skrobia pre-żelowana, przy czym szczególnie korzystna jest skrobia kukurydziana. Jako opcjonalnie stosowany środek poślizgowy można używać koloidalny dwutlenek krzemu. Przykładowa kompozycja według niniejszego wynalazku zawiera mannitol jako 20 rozcieńczalnik, skrobię pre-żelowaną jako drugi rozcieńczalnik posiadający dodatkowo własności wiążące, kopowidon jako środek wiążący, skrobię kukurydzianą jak środek rozsadzający i stearynian magnezu jako środek smarujący. Formy dawkowe wytwarzane z kompozycji według niniejszego wynalazku zawierają składniki czynne w dawkach od 0,1-0 mg. Korzystne są dawki 0, mg, 2 1 mg, 2, mg, mg i mg. Typowe kompozycje farmaceutyczne zawierają (w % wagowych)

5 4 0, 20 % składnika czynnego, % rozcieńczalnika 1, 3 40 % rozcieńczalnika 2, 1 % środka wiążącego, 1 % środka rozsadzającego i 0,1 4 % środka smarnego. Korzystnie kompozycje farmaceutyczne zawierają (w % wagowych) 0, 7 % składnika czynnego, 0 7 % rozcieńczalnika 1 1 % rozcieńczalnika 2, 2 4 % środka wiążącego, 8 12 % środka rozsadzającego i 0, 2 % środka smarnego. Kompozycje według wynalazku przeznaczone są do stosowania doustnego i mogą 1 być podawane w formie dawkowania kapsułki, tabletki, lub tabletki powlekanej. Na ogół warstwa powłoki stanowi 2-4 %, korzystnie, 3 % kompozycji i zawiera substancję błonotwórczą, plastyfikator, środek poślizgowy i ewentualnie jeden, lub więcej barwników. Przykładowa kompozycja powlekająca może zawierać hydroksypropylometylocelulozę (HPMC), glikol polietylenowy (PEG), talk, dwutlenek 20 tytanu i ewentualnie tlenek żelaza. Korzystnie, składniki czynne w kontekście niniejszego wynalazku stanowią inhibitory DPP-IV posiadające pierwszorzędowe grupy aminowe i ich sole takie, jak dowolny inhibitor DPP-IV i jego sól określony wzorem (I)

6 lub wzorem (II) w których R1 oznacza grupę ([1,]naftyrydyn-2-ylo)-metylową, (chinazolin-2- ylo)-metylową, (chinoksalin-6-ylo)-metylową, (4-metylochinazolin-2-ylo)-metylową, 2-cyjano-benzylową, (3-cyjanochinolin-2-ylo)-metylową, (3-cyjanopirydyn-2-ylo)- metylową, (4-metylopirymidyn-2-ylo)-metylową, lub (4,6-dimetylopirymidyn-2-ylo)- metylową, a R2 oznacza grupę 3-(R)-aminopiperydyn-1-ylową, (2-amino-2- metylopropylo)-metyloaminową, lub (2-(S)-aminopropylo)-metyloaminową. Korzystne jako inhibitory DPP-IV są następujące związki oraz ich sole: 1-[(4-Metylochinazolin-2-ylo)-metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-(3- (R)-aminopiperydyn-1-ylo)-ksantyna (porównaj z przykładem 2(142) z WO 2004/018468) 1 1-[([1,]Naftyrydyn-2-ylo)-metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-((R)-3- aminopiperydyn-1-ylo)-ksantyna (porównaj z przykładem 2(22) z WO 2004/018468)

7 6 1-[(Chinazolin-2-ylo)-metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-((R)-3- aminopiperydyn-1-ylo)-ksantyna (porównaj z przykładem 2(80) z WO 2004/018468): 2-((R)-3-Aminopiperydyn-1-ylo)-3-(but-2-ynylo)--(4-metylochinazolin- 2-ylo-metylo)-3,-dihydroimidazo[4,-d]pirydazyn-4-on (porównaj z przykładem 136 z WO 2004/0068): 1-[(4-Metylochinazolin-2-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[(2- amino-2-metylopropylo)-metyloamino]-ksantyna (porównaj z przykładem 2(1) z WO 2006/029769):

8 7 1-[(3-Cyjanochinolin-2-ylo)-metylo-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-((R)-3- aminopiperydyn-1-ylo)-ksantyna (porównaj z przykładem 1(30) z WO 200/08246): 1-(2-Cyjanobenzylo)-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-((R)-3- aminopiperydyn-1-ylo)-ksantyna (porównaj z przykładem 1(39) z WO 200/08246): 1-[(4-Metylochinazolin-2-ylo)-metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[(S)- (2-aminopropylo)-metyloamino]-ksantyna (porównaj z przykładem 2(4) z WO 2006/029769): 1-[(3-Cyjanopirydyn-2-ylo)-metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-((R)-3- aminopiperydyn-1-ylo)-ksantyna (porównaj z przykładem 1(2) z 1 WO 200/08246):

9 8 1-[(4-Metylopirymidyn-2-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-((R)- 3-aminopiperydyn-1-ylo)-ksantyna (porównaj z przykładem 1(81) z WO 200/08246): 1-[(4,6-Dimetylopirymidyn-2-ylo)-metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8- ((R)-3-aminopiperydyn-1-ylo)-ksantyna (porównaj z przykładem 1(82) z WO 200/08246): 1-[(Chinoksalin-6-ylo)-metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-((R)-3- aminopiperydyn-1-ylo)-ksantyna (porównaj z przykładem 1(83) z WO 200/08246):

10 9 W celu wytworzenia kompozycji według wynalazku można przygotować granulat w procesie granulacji na mokro. Do alternatywnych metod granulacji składnika czynnego i zaróbek z płynem granulacyjnym należą granulacja w złożu fluidalnym, lub granulacja w jednym zbiorniku. W procesie granulacji na mokro ciecz granulacyjną stanowi rozpuszczalnik taki, jak woda, etanol, metanol, izopropanol, aceton, korzystnie woda oczyszczona, i ciecz ta zawiera środek wiążący taki, jak kopowidon. Rozpuszczalnik jest składnikiem lotnym, który nie występuje już w produkcie końcowym. Składnik czynny i inne zaróbki, z wyjątkiem substancji smarnej, poddaje się wstępnemu mieszaniu i granulowaniu z wodną cieczą granulacyjną w szybko obrotowym granulatorze. Po etapie granulacji na mokro ewentualnie następuje etap przesiewania na mokro, a następnie suszenie granulek i przesiewanie na sucho. Do suszenia można na przykład stosować suszarkę ze złożem fluidalnym. Wysuszone granulki przesiewa się przez odpowiednie sito. Po dodaniu innych 1 zaróbek, z wyjątkiem substancji smarnej, mieszaninę miesza się w zwykłym mieszalniku (blenderze) takim, jak mieszalnik zapewniający swobodne opadanie, a następnie dodaje się substancję smarującą taką, jak stearynian magnezu, po czym przeprowadza się ostateczne mieszanie w blenderze. I tak, przykładowy proces granulacji na mokro w celu wytworzenia kompozycji 20 farmaceutycznej według niniejszego wynalazku obejmuje: a. rozpuszczenie środka wiążącego takiego, jak kopowidon w rozpuszczalniku takim jak woda oczyszczona, w temperaturze otoczenia w celu wytworzenia cieczy granulacyjnej; b. zmieszanie inhibitora DPP-IV, rozcieńczalnika i środka rozsadzającego w 2 odpowiednim mikserze, w celu wytworzenia mieszanki wstępnej (premiksu); c. zwilżenie premiksu cieczą granulacyjną i następnie granulowanie zwilżonego

11 premiksu, na przykład w szybko obrotowym mikserze; d. ewentualne przesianie granulowanego premiksu przez sito o rozmiarze mesh co najmniej 1,0 mm, a korzystnie 3 mm; e. wysuszenie granulatu przy temperaturze wlotowego powietrza wynoszącej około 40-7 C, a korzystnie -6 C, na przykład w suszarce ze złożem fluidalnym do osiągnięcia pożądanego stanu, w którym straty przy suszeniu mieszczą się w zakresie 1 %; f. usunięcie z suchego granulatu bryłek, na przykład przez przesianie przez sito o rozmiarze oczek 0,6 mm 1,6 mm, korzystnie 1,0 mm; i g. dodanie do granulatu środka smarnego, korzystnie przesianego, w celu przeprowadzenia końcowego mieszania, na przykład w mikserze sześciennym (cube mixer). Według alternatywnego sposobu, część zaróbek takich, jak część środka rozsadzającego (na przykład skrobi kukurydzianej), lub rozcieńczalnika (na przykład 1 skrobi pre-żelowanej), lub też dodatkowego środka rozsadzającego (krospowidonu) w formie ekstragranulowanej dodaje się przed etapem ostatecznego mieszania g. Według innej, alternatywnej wersji sposobu, granulat przygotowywany w etapach a do e wytwarza się w procesie granulacji w jedno zbiornikowym szybkoobrotowym granulatorze i następnie suszy w jedno zbiornikowym granulatorze. 20 W celu wytworzenia kapsułek, kapsułki napełnia się otrzymaną w końcowym etapie mieszanką. W celu wytworzenia tabletek, lub rdzeni tabletek otrzymaną końcową mieszankę sprasowuje się w tabletki o masie rdzenia odpowiedniej dla docelowej tabletki i o odpowiednim rozmiarze i wytrzymałości na zgniatanie, stosując odpowiednią 2 tabletkarkę.

12 11 W celu wytworzenia tabletek powlekanych przygotowuje się zawiesinę powlekającą i sprasowane rdzenie tabletek powleka się tą zawiesiną do uzyskania przyrostu masy wynoszącego około 2-4 %, korzystnie około 3 %, stosując standardowe urządzenie do powlekania. Rozpuszczalnik zastosowany w powłoce jest składnikiem lotnym i nie występuje już w końcowym produkcie. W celu obniżenia niezbędnej zawartości substancji smarnej w tabletkach, istnieje możliwość zastosowania zewnętrznego systemu smarnego. Przykłady Przykład 1 Formulacja do bezpośredniego prasowania Składnik czynny będący inhibitorem DPP IV zawierającym pierwszorzędową grupę aminową i wszystkie inne zaróbki, z wyjątkiem stearynianu magnezu miesza się w szybkoobrotowym blenderze. Premiks przesiewa się przez sito 1 mm. Po dodaniu stearynianu magnezu premiks miesza się w blenderze zapewniającym swobodne opadanie, do uzyskania końcowej mieszanki. Końcową mieszankę sprasowuje się w 1 tabletki przy użyciu odpowiedniej tabletkarki. Można w ten sposób wytworzyć następujące kompozycje: Składnik mg/tabletkę %/tabletkę mg/tabletkę %/tabletkę Składnik czynny Mannitol Skrobia pre-żelowana Stearynian magnezu 1,000 43,20,000 0,70 2,000 86,00,000 1,00 2,00 8,12 12,00 1,87 2,000 86,00,000 1,00 Łącznie 0,000 0,000 12,000 0,000 Składnik mg/tabletkę %/tabletkę mg/tabletkę %/tabletkę Składnik czynny Mannitol Skrobia pre-żelowana Stearynian magnezu, ,20 2,000 3,70 2,000 86,00,000 1,00, ,00 0,000 7,00 2,000 86,00,000 1,00 Łącznie 20,000 0,000 00,000 0,000

13 12 Przykład 2 Alternatywna formulacja do bezpośredniego prasowania Składnik czynny będący inhibitorem DPP IV zawierającym pierwszorzędową grupę aminową i wszystkie inne zaróbki, z wyjątkiem stearynianu magnezu miesza się w szybkoobrotowym blenderze. Premiks przesiewa się przez sito 1 mm. Po dodaniu stearynianu magnezu premiks miesza się w blenderze zapewniającym swobodne opadanie, w celu uzyskania końcowej mieszanki. Końcową mieszankę sprasowuje się w tabletki przy użyciu odpowiedniej tabletkarki. Można w ten sposób wytworzyć następujące kompozycje: Składnik mg/tabletkę %/tabletkę mg/tabletkę %/tabletkę Składnik czynny Dwuzasadowy fosforan wapnia, bezwodny Nisko podstawiona hydroksypropyloceluloza Stearynian magnezu 1,000 46,400 12,000 0,600 1,667 77,333 20,000 1,000 0,00 46,900 12,000 0,600 0,833 78,177 20,000 1,000 Łącznie 60,000 0,000 60,000 0,000 Składnik mg/tabletkę %/tabletkę mg/tabletkę %/tabletkę Składnik czynny Dwuzasadowy fosforan wapnia, bezwodny Nisko podstawiona hydroksypropyloceluloza Stearynian magnezu, , ,000 6,000 1,667 77,333 20,000 1,000, ,000 90,000 6,000 2,222 76,788 20,000 1,000 Łącznie 600,000 0,000 40,000 0,000 1 Przykład 3 Formulacja tabletek W celu przygotowania cieczy granulacyjnej rozpuszcza się kopowidon w oczyszczonej wodzie w temperaturze otoczenia. Składnik czynny będący inhibitorem DPP IV zawierającym pierwszorzędową grupę aminową, mannitol i część preżelowanej skrobi miesza się w odpowiednim mikserze w celu wytworzenia premiksu. Premiks poddaje się zwilżeniu przy użyciu cieczy granulacyjnej i następnie granuluje.

14 13 Wilgotny granulat ewentualnie przesiewa się przez sito o rozmiarze oczek 1,6-3,0 mm. Granulat poddaje się suszeniu w temperaturze C w odpowiedniej suszarce do momentu, aż zawartość pozostałej wilgoci będzie odpowiadała 2- % strat przy suszeniu. Suchy granulat przesiewa się przez sito o rozmiarze oczek 1,0 mm. Granulat miesza się w odpowiednim mieszalniku z częścią pre-żelowanej skrobi. Do uzyskanej mieszanki dodaje się stearynian magnezu po przesianiu przez sito 1,0 mm w celu usunięcia grudek. Końcową mieszankę uzyskaną przez ostateczne zmieszanie w odpowiednim mikserze sprasowuje się w tabletki. Można otrzymać tabletki o następującym składzie: Składnik mg/tabletkę %/tabletkę Składnik czynny,000 1,667 Skrobia pre-żelowana 2,000 3,000 Mannitol 236,000 39,333 Kopowidon 18,000 3,000 Łącznie (granulat) 474,000 79,000 Skrobia pre-żelowana 120,000 20,000 Stearynian magnezu 6,000 1,000 Łącznie 600,000 0,000 Przykład 4 Formulacja tabletki powlekanej W celu przygotowania cieczy granulacyjnej rozpuszcza się kopowidon w oczyszczonej wodzie w temperaturze otoczenia. Składnik czynny będący inhibitorem DPP IV zawierającym pierwszorzędową grupę aminową, mannitol, pre-żelowaną 1 skrobię i skrobię kukurydzianą miesza się w odpowiednim mikserze w celu wytworzenia premiksu. Premiks poddaje się zwilżeniu przy użyciu cieczy granulacyjnej i następnie granuluje w szybkoobrotowym mikserze. Wilgotny granulat ewentualnie przesiewa się przez sito o rozmiarze oczek 1,6-3,0 mm. Granulat poddaje się suszeniu w temperaturze 60 C w suszarce ze złożem fluidalnym do momentu, gdy straty przy 20 suszeniu będą wynosiły 2-4 %. Końcową mieszankę sprasowuje się w rdzenie tabletek.

15 14 W celu otrzymania zawiesiny powlekającej zawiesza się w temperaturze otoczenia hydroksypropylometylocelulozę, glikol polietylenowy, talk, dwutlenek tytanu i tlenek żelaza w oczyszczonej wodzie w odpowiednim mikserze. W celu wytworzenia tabletek powlekanych rdzenie tabletek powleka się zawiesiną powlekającą do uzyskania przyrostu masy wynoszącego około 3 %. Można otrzymać tabletki o następującym składzie: Składnik mg mg mg mg mg Składnik czynny 0,00 1,000 2,00,000,000 Mannitol 67,40 66,90 6,40 130,900 12,900 Skrobia pre-żelowana 9,000 9,000 9,000 18,000 18,000 Skrobia kukurydziana 9,000 9,000 9,000 18,000 18,000 Kopowidon 2,700 2,700 2,700,400,400 Stearynian magnezu 1,30 1,30 1,30 2,700 2,700 Łączna masa (rdzeń tabletki) 90,000 90,000 90, , ,000 HPMC 1,00 1,00 1,00 2,00 2,00 PEG 0, 0, 0, 0,20 0,20 Dwutlenek tytanu 0,70 0,70 0,70 1,20 1,20 Talk 0,2 0,2 0,2 0,87 0,87 Tlenek żelaza, żółty 0,07 0,07 0,07 0,12 0,12 Masa całkowita (tabletka powlekana) 93,000 93,000 93,000 18,000 18,000 Przykład Formulacja tabletki W celu przygotowania cieczy granulacyjnej rozpuszcza się kopowidon w oczyszczonej wodzie w temperaturze otoczenia. Składnik czynny będący inhibitorem DPP IV zawierającym pierwszorzędową grupę aminową, mannitol, pre-żelowaną skrobię miesza się w odpowiednim mikserze w celu wytworzenia premiksu. Premiks zwilża się przy użyciu cieczy granulacyjnej i następnie poddaje granulacji. Wilgotny granulat ewentualnie przesiewa się przez odpowiednie sito. Granulat poddaje się 1 suszeniu w temperaturze 0 C w odpowiedniej suszarce do momentu, gdy straty przy suszeniu będą wynosiły 3- %. Wysuszony granulat przesiewa się przez sito o rozmiarze mesh 1,0 mm

16 1 Stearynian magnezu przesiewa się przez sito 1,0 mm i dodaje do granulatu. W wyniku końcowego zmieszania w odpowiednim blenderze wytwarza się końcową mieszankę, którą sprasowuje się w tabletki. Można wytworzyć tabletki o następującym składzie: Składnik mg mg mg mg mg Składnik czynny 0,00 1,000 2,00,000,000 Mannitol 27,00 27,000 67,00 13, ,000 Skrobia pre-żelowana 20,000 20,000 0,000 0,000 0,000 Kopowidon 1,00 1,00 3,70 7,00 7,00 Stearynian magnezu 0,00 0,00 1,20 2,00 2,00 Całkowita masa tabletki 0,000 0,000 12,000 20,000 20,000 Przykład 6 Warianty formulacji tabletki W celu przygotowania cieczy granulacyjnej rozpuszcza się kopowidon w oczyszczonej wodzie w temperaturze otoczenia. Składnik czynny będący inhibitorem DPP IV zawierającym pierwszorzędową grupę aminową, część mannitolu, preżelowaną skrobię i skrobię kukurydzianą miesza się w odpowiednim mikserze w celu wytworzenia premiksu. Premiks zwilża się przy użyciu cieczy granulacyjnej i następnie poddaje granulacji. Wilgotny granulat przesiewa się przez odpowiednie sito. Granulat poddaje się suszeniu przy temperaturze powietrza wlotowego około 60 C w suszarce ze złożem fluidalnym do momentu, gdy straty przy suszeniu będą wynosiły 1-4 %. 1 Wysuszony granulat przesiewa się przez sito o rozmiarze oczek 1,0 mm Stearynian magnezu przesiewa się przez sito w celu usunięcia grudek i następnie dodaje do granulatu. Ponadto, na tym etapie procesu dodaje się pozostałą część zaróbek w formie ekstragranulatu. Końcową mieszankę wytwarza się przez ostateczne zmieszanie w odpowiednim blenderze. Mieszankę tę sprasowuje się w rdzenie tabletek. 20 W celu otrzymania zawiesiny powlekającej zawiesza się w temperaturze otoczenia hydroksypropylometylocelulozę, glikol polietylenowy, talk, dwutlenek tytanu i tlenek żelaza w oczyszczonej wodzie w odpowiednim mikserze. W celu wytworzenia

17 16 tabletek powlekanych rdzenie tabletek powleka się zawiesiną powlekającą do uzyskania przyrostu masy wynoszącego około 3 %. Można wytworzyć następujące warianty formulacji: Przykład 6.1 Warianty formulacji z ekstragranulowanymi zaróbkami Składnik Formulacja E Formulacja F mg/tabletkę % tabletki mg/tabletkę % tabletki Składnik czynny 1,000 1,111 1,000 1,111 Mannitol 23,300 2,889 66,90 74,389 Skrobia pre-żelowana 4,00,000 4,00,000 Skrobia kukurydziana 4,00,000 4,00,000 Kopowidon 1,30 1,00 2,700 3,000 Łącznie (granulat) 34,60 38,00 79,60 88,00 Skrobia kukurydziana 4,00,000 4,00,000 Skrobia pre-żelowana 4,00,000 4,00,000 Mannitol 4,000 0,000 Stearynian magnezu 1,30 1,00 1,30 1,00 Łącznie (rdzeń tabletki) 90,000 0,000 90,000 0,000 Przykład 6.2 Warianty formulacji z dodatkowym ekstragranulowanym środkiem rozsadzającym Składnik mg mg mg mg mg Składnik czynny 0,00 1,000 2,00,000,000 Mannitol 67,40 66,90 6,40 130,900 12,900 Skrobia pre-żelowana 9,000 9,000 9,000 18,000 18,000 Skrobia kukurydziana 9,000 9,000 9,000 18,000 18,000 Kopowidon 2,700 2,700 2,700,400,400 Masa całkowita (granulat) 88,60 88,60 88,60 177, ,300 Stearynian magnezu 1,30 1,30 1,30 2,700 2,700 Krospowidon 2,000 2,000 2,000 4,000 4,000 Masa całkowita (rdzeń tabletki) 92,000 92,000 92, , ,000 HPMC 1,00 1,00 1,00 2,00 2,00 PEG 0, 0, 0, 0,20 0,20 Dwutlenek tytanu 0,70 0,70 0,70 1,20 1,20 Talk 0,2 0,2 0,2 0,87 0,87 Tlenek żelaza, żółty 0,07 0,07 0,07 0,12 0,12 Masa całkowita (tabletka powlekana) 9,000 9,000 9, , ,000

18 17 Przykład 6.3 Formulacje o wysokich dawkach Składnik mg/tabletkę %/tabletkę mg/tabletkę %/tabletkę Składnik czynny 2,000 27,778 0,000 27,778 Mannitol 40,700 4,222 81,400 4,222 Skrobia pre-żelowana 9,000,000 18,000,000 Skrobia kukurydziana 9,000,000 18,000,000 Kopowidon 2,700 3,000,400 3,000 Łącznie (granulat) 86,400 96, ,800 96,000 Krospowidon 2,700 3,000,400 3,000 Stearynian magnezu 0,900 1,000 1,800 1,000 Łącznie (rdzeń tabletki) 90,000 0, ,000 0,000 Hydroksypropylometyloceluloza 1,00 1,667 2,00 1,389 Glikol polietylenowy 0, 0,167 0,20 0,139 Dwutlenek tytanu 0,70 0,833 1,20 0,694 Talk 0,2 0,83 0,87 0,486 Tlenek żelaza żółty 0,07 0,083 0,12 0,069 Łącznie (tabletka powlekana) 93,000 3,333 18,000 2,778 BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GMBH, Niemcy Pełnomocnik:

19 EP T4 Z-7394/ Zastrzeżenia patentowe 1. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca jako składnik czynny związek będący inhibitorem DPP IV, posiadający grupę aminową wybrany spośród 1-[(4-metylochinazolin-2-ylo)-metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-(3-(R)- aminopiperydyn-1-ylo)-ksantyny, 1-[([1,]naftyrydyn-2-ylo)-metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-((R)-3- aminopiperydyn-1-ylo)-ksantyny, 1-[(chinazolin-2-ylo)-metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-((R)-3- aminopiperydyn-1-ylo)-ksantyny, 2-((R)-3-aminopiperydyn-1-ylo)-3-(but-2-ynylo)--(4-metylochinazolin-2-ylometylo)-3,-dihydroimidazo[4,-d]pirydazyn-4-onu, 1-[(4-metylochinazolin-2-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[(2-amino- 2-metylopropylo)-metyloamino]-ksantyny, 1-[(3-cyjanochinolin-2-ylo)-metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-((R)-3- aminopiperydyn-1-ylo)-ksantyny, 1-(2-cyjanobenzylo)-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-((R)-3-aminopiperydyn-1- ylo)-ksantyny, 1-[(4-metylochinazolin-2-ylo)-metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-[(S)-(2- aminopropylo)-metyloamino]-ksantyny, 1-[(3-cyjanopirydyn-2-ylo)-metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-((R)-3- aminopiperydyn-1-ylo)-ksantyny,

20 19 1-[(4-metylopirymidyn-2-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-((R)-3- aminopiperydyn-1-ylo)-ksantyny, 1-[(4,6-dimetylopirymidyn-2-ylo)-metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-((R)-3- aminopiperydyn-1-ylo)-ksantyny, 1-[(chinoksalin-6-ylo)-metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-((R)-3- aminopiperydyn-1-ylo)-ksantyny, lub jego sól, mannitol jako pierwszy rozcieńczalnik, skrobię pre-żelowaną jako drugi rozcieńczalnik, kopowidon jako środek wiążący, skrobię kukurydzianą jako środek rozsadzający i stearynian magnezu jako środek smarny. 2. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz.1 zawierająca 0, 20 % składnika czynnego, % rozcieńczalnika 1, 3 40 % rozcieńczalnika 2, 1 % środka wiążącego, 1 % środka rozsadzającego i 0,1 4 % środka smarnego. 3. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz.1 zawierająca 0, 7 % składnika czynnego, 0 7 % rozcieńczalnika 1, 1 % rozcieńczalnika 2, 2 4 % środka wiążącego, 8 12 % środka rozsadzającego i 0, 2 % środka smarnego. 4. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz.1, w formie dawkowania kapsułki, tabletki, lub tabletki powlekanej.

21 20. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 4 zawierająca powłokę stanowiącą 2-4 %. 6. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 4, w której powłoka zawiera środek błonotwórczy, plastyfikator, środek poślizgowy i ewentualnie jeden, lub więcej barwników. 7. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 6, w której powłoka zawiera hydroksypropylometylocelulozę (HPMC), glikol polietylenowy (PEG), talk, dwutlenek tytanu i tlenek żelaza. 8. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej określonej w zastrz. 1 obejmujący a. rozpuszczenie środka wiążącego w rozpuszczalniku w celu wytworzenia cieczy granulacyjnej; b. zmieszanie inhibitora DPP-IV, rozcieńczalników i środka rozsadzającego w celu wytworzenia premiksu; c. zwilżenie premiksu cieczą granulacyjną i następnie granulowanie zwilżonego premiksu; d. ewentualne przesianie granulowanego premiksu przez sito o rozmiarze oczek co najmniej 1,0 mm; e. wysuszenie granulatu w temperaturze około 40-7 C, do osiągnięcia pożądanego stanu, w którym straty przy suszeniu mieszczą się w zakresie 1 %; f. przesianie suchego granulatu przez sito o rozmiarze oczek co najmniej 0,6mm; g. dodanie do granulatu środka smarnego, w celu przeprowadzenia ostatecznego mieszania. 9. Sposób według zastrz. 8 obejmujący dalej h. sprasowanie końcowej mieszanki w rdzenie tabletek;

22 21 i. przygotowanie zawiesiny do powlekania; j. powlekanie rdzeni tabletek zawiesiną powlekającą, do uzyskania przyrostu masy wynoszącego 2-4 %, w celu wytworzenia tabletek powlekanych.. Sposób według zastrz. 8, w którym część zaróbek dodaje się w formie ekstragranulowanej, przed przeprowadzeniem ostatecznego mieszania w etapie g. 11. Sposób według zastrz. 8, w którym granulat otrzymywany w etapach a-e wytwarza się w procesie granulacji prowadzonym w jednozbiornikowym szybkoobrotowym mieszalniku i następnie poddaje suszeniu w jednozbiornikowym granulatorze. 12. Forma dawkowania wytworzona z kompozycji farmaceutycznej określonej w zastrz. 1, zawierająca składnik czynny w dawkach 0, mg, 1 mg, 2, mg, mg, lub mg. 13. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, w której inhibitorem DPP IV jest 1-[(4-metylochinazolin-2-ylo)-metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8- (3-(R)-aminopiperydyn-1-ylo)-ksantyna. 14. Sposób według zastrz. 8 lub 9, w którym inhibitorem DPP IV jest 1-[(4- metylochinazolin-2-ylo)-metylo]-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-(3-(r)- aminopiperydyn-1-ylo)-ksantyna. BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GMBH, Niemcy Pełnomocnik: