(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 2014/41 EP B1 (13) (51) T3 Int.Cl. A61K 9/00 ( ) A61K 31/192 ( ) A61K 45/06 ( ) (54) Tytuł wynalazku: Flurbiprofen i kombinacje leków zwiotczających mięśnie (30) Pierwszeństwo: TR (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2008/47 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 2015/04 (73) Uprawniony z patentu: Sanovel Ilaç Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi, Istanbul, TR (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 ÜMIT CIFTER, Istanbul, TR ALI TÜRKYILMAZ, Istanbul, TR HASAN ALI TURP, Istanbul, TR (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Joanna Dargiewicz-Nowicka WTS RZECZNICY PATENTOWI WITEK, ŚNIEŻKO I PARTNERZY ul. R. Weigla Wrocław Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 PZ/2842/JDN 1 EP B1 Opis Aspekt techniczny [0001] Wynalazkiem tym jest nowa kompozycja farmaceutyczna zawierająca flurbiprofen, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, w skojarzeniu z agonistą receptora α-2-adrenergicznego lub agonistą receptora kwasu gamma-aminomasłowego, o działaniu przeciwzapalnym, przeciwbólowym i rozluźniającym mięśnie. [0002] Dokładniej, wynalazek ten dotyczy kompozycji farmaceutycznej zawierającej flurbiprofen, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, w skojarzeniu z tyzanidyną lub tiokolchikozydem, o działaniu przeciwzapalnym, przeciwbólowym i rozluźniającym mięśnie, podawanej doustnie, pozajelitowo, domięśniowo i miejscowo w postaci tabletki, kapsułki, preparatu do wstrzykiwania, zawiesiny, syropu, saszetki, maści, kremu lub żelu. Tło wynalazku [0003] Flurbiprofen to pochodna kwasu propionowego, znana jako NLPZ (niesteroidowy lek przeciwzapalny) o działaniu przeciwbólowym i przeciwzapalnym. Jego strukturę chemiczną przedstawia Wzór 1. Wzór 1 [0004] Nazwa chemiczna flurbiprofenu to kwas 2-fluoro-α-metylo-[1,1'-bifenylo]-4-octowy. Stosowany jest w zaburzeniach mięśniowo-szkieletowych i zaburzeniach stawów takich jak zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, zapalenie kości i stawów oraz reumatoidalne zapalenie stawów, w zaburzeniach tkanek miękkich takich jak urazy stawu z naderwaniem więzadeł bez zwichnięcia i uszkodzenia powysiłkowe, w bólu pooperacyjnym oraz łagodnym i umiarkowanym bólu obejmującym bolesne miesiączkowanie i migrenę. [0005] Flurbiprofen jest również stosowany w postaci pastylek twardych w łagodzeniu objawów bólu gardła. Sól sodowa flurbiprofenu stosowana jest w kroplach do oczu do hamowania śródoperacyjnego zwężenia źrenicy i do zwalczania pooperacyjnego stanu zapalnego przedniego odcinka oka. Aksetyl flurbiprofenu podawano w niektórych krajach w zastrzyku dożylnym w przypadku silnego bólu. [0006] W przypadku bólu i stanu zapalnego, flurbiprofen podaje się doustnie w typowych dawkach wynoszących od 150 mg do 200 mg na dobę, w dawkach podzielonych, zwiększanych w razie potrzeby do 300 mg na dobę w stanach ostrych lub ciężkich (Sean C Sweetman, Martindale The Complete Drug Reference, wydanie trzydzieste piąte, 2007, tom 1, strony 52 do 53).

3 PZ/2842/JDN 2 EP B1 [0007] Leki zwiotczające mięśnie stosowane są w postępowaniu leczniczym wobec zaburzeń mięśniowo-szkieletowych i nerwowo-mięśniowych. Istnieją dwa główne typy; leki zwiotczające mięśnie działające ośrodkowo i leki zwiotczające mięśnie działające bezpośrednio. [0008] Leki zwiotczające mięśnie działające ośrodkowo ogólnie mają selektywne działanie na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) i zasadniczo stosowane są do znoszenia bolesnych skurczów mięśniowych lub spastyczności występujących w zaburzeniach mięśniowo-szkieletowych i nerwowo-mięśniowych. Ich mechanizm działania polegać może na ich działaniu tłumiącym aktywność OUN. [0009] Przykładem dla tej grupy leków zwiotczających mięśnie jest tyzanidyna. Jej strukturę chemiczną przedstawia Wzór 2. Wzór 2 [0010] Tyzanidyna jest agonistą receptora α-2-adrenergicznego i działa głównie na poziomie kręgosłupowym i nadkręgosłupowym, hamując pobudzające neurony wstawkowe. Stosowana jest do łagodzenia objawów spastyczności towarzyszącej stwardnieniu rozsianemu lub urazowi bądź chorobie rdzenia kręgowego. Stosowana jest również w leczeniu objawowym bolesnego skurczu mięśni towarzyszącego stanom mięśniowo-szkieletowym (Sean C Sweetman, Martindale The Complete Drug Reference, wydanie trzydzieste piąte, 2007, tom 1, strona 1727). [0011] Leki zwiotczające mięśnie obniżają również napięcie mięśniowe i stosowane są w terapii do leczenia skurczu mięśniowego i przykurczy. [0012] Skurcz mięśniowy jest jednym z głównych czynników odpowiedzialnych za ból przewlekły; charakteryzuje on kilka patologii narządu ruchu jak również patologie zapalno-reumatyczne i zwyrodnieniowe narządu ruchu; gdy dotyka stawów, powoduje on nie tylko ból, lecz również sztywność, co ogranicza ruchomość stawów i elastyczność dotkniętej części. Przykurcze mięśniowe charakteryzują również kilka patologii narządu ruchu i są jednym z głównych czynników odpowiedzialnych za utrzymywanie się bólu towarzyszącego tym patologiom. [0013] Z tych powodów badanie cząsteczek obdarzonych właściwościami zwiotczającymi mięśnie i przeciwskurczowymi nadal wzbudza wyraźne zainteresowanie z klinicznego punktu widzenia. [0014] Jak wiadomo, kolchicyna jest pseudoalkaloidem przez długi czas stosowanym szeroko w terapii do leczenia dny. Stosowane glukozydu 3-demetylotiokolchicyny, znanego jako tiokolchikozyd, jest również szeroko rozpowszechnione w terapii do leczenia przykurczy i stanów zapalnych dotykających układ mięśniowy (Ortopedia e traumatologia Oggi XII, nr 4, 1992).

4 PZ/2842/JDN 3 EP B1 [0015] Twierdzi się, że tiokolchikozyd ma działania naśladujące GABA i glicynergiczne, innymi słowy, powiedzieć można, że tiokolchikozyd jest agonistą receptora kwasu gamma-aminomasłowego. Jego strukturę chemiczną przedstawia Wzór 3. Wzór 3 [0016] Ostatnio wykazano, że działanie tiokolchikozydu przypisać można zdolności do interakcji z receptorami glicynowymi wrażliwymi na strychninę i z tego też względu związki te, obdarzone działaniem naśladującym działanie glicyny, z uwagi na ich właściwości zwiotczające mięśnie stosować można w dziedzinie reumatologiczno-ortopedycznej. [0017] Typowa dawka początkowa wynosi 16 mg na dobę, doustnie. Podawano go również domięśniowo w dawkach wynoszących do 8 mg na dobę, lub stosowano w postaci kremu lub maści (Sean C Sweetman, Martindale The Complete Drug Reference, wydanie trzydzieste piąte, 2007, tom 1, strona 1738). [0018] Leki zwiotczające mięśnie badano same lub w skojarzeniu z typowymi lekami przeciwbólowymi do leczenia bólu. W przypadku kompozycji farmaceutycznej otrzymano mieszane i nieprzewidywalne wyniki. Lecz flurbiprofenu nie kojarzono uprzednio z agonistą receptora α-2-adrenergicznego ani agonistą receptora kwasu gamma-aminomasłowego w kompozycję farmaceutyczną do leczenia chorób zapalnych, bólu i chorób mięśniowo-szkieletowych. [0019] Tyzanidyna i/lub tiokolchikozyd znane są jako leki zwiotczające mięśnie i konsekwentnie należą do grup agonistów receptora α-2-adrenergicznego i agonistów receptora kwasu gammaaminomasłowego stosowanych w leczeniu bolesnych skurczów mięśniowych lub spastyczności występujących w zaburzeniach mięśniowo-szkieletowych i nerwowo-mięśniowych oraz do leczenia przykurczy i stanów zapalnych dotykających układ mięśniowy. [0020] Międzynarodowe zgłoszenie patentowe w trybie PCT nr WO 86/03681 A1 ( ), dotyczy głównie nowych kompozycji farmaceutycznych substancji obejmujących jeden lub więcej niesteroidowych leków przeciwzapalnych innych niż aspiryna, acetaminofen i fenacetyna, w skojarzeniu z co najmniej jednym lekiem zwiotczającym mięśnie szkieletowe, i ewentualnie ksantyną lub pochodną ksantyny, taką jak kofeina, oraz sposobów zastosowania wymienionych kompozycji w leczeniu różnorodnych zaburzeń mięśni szkieletowych obejmujących skurcz mięśni szkieletowych, pewnych stanów ortopedycznych, zespołów dyskopatii lędźwiowej, bólu w dolnym odcinku kręgosłupa i podobnych.

5 PZ/2842/JDN 4 EP B1 [0021] Zgłoszenie patentowe Zjednoczonego Królestwa nr GB A1 (Sandoz Ltd.) , opisuje nowe preparaty farmaceutyczne zawierające ibuprofen i tyzanidynę o działaniu przeciwbólowym i znoszącym napięcie mięśniowe jak również sposoby wywoływania analgezji i leczenia stanów związanych ze zwiększonym napięciem mięśniowym. Kompozycję korzystnie sporządza się w postać tabletki i korzystnie stosunek wagowy tyzanidyny do ibuprofenu wynosi od 1:50 do 1:200, zwłaszcza 1:100. [0022] Francuski opis patentowy nr FR B1 (LABORATOIRES LEDERLE) , dotyczy nowej kompozycji farmaceutycznej zawierającej ibuprofen, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól i tiokolchikozyd, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, w stosunku ogólnie mieszczącym się w zakresie od około 1:50 do około 1:200. Według tego wynalazku, kompozycja farmaceutyczna stosowana jest w leczeniu zespołów bolesności mięśni, a konkretniej w leczeniu ostrych bólów lędźwiowych. [0023] Europejski opis patentowy nr EP B1 (Sanofi-Synthelabo) , dotyczy kompozycji farmaceutycznych zawierających, w postaci stałej, sól diklofenaku i tiokolchikozyd połączone z co najmniej jednym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem do zastosowania w terapii. [0024] Międzynarodowe zgłoszenie patentowe w trybie PCT nr WO 98/52545 A1 (THE BOOTS COMPANY PLC) , dotyczy kompozycji farmaceutycznych zawierających kombinację flurbiprofenu z jedną lub więcej substancjami czynnymi, w terapeutycznie skutecznej ilości, wybranymi spośród leku przeciwhistaminowego, leku hamującego kaszel, leku zmniejszającego przekrwienie, leku wykrztuśnego, leku zwiotczającego mięśnie, leku przeciwbólowego działającego ośrodkowo, leku do znieczulania miejscowego, związku o działaniu przeciwbakteryjnym, związku o działaniu przeciwwirusowym, związku o działaniu antybiotykowym, związku o działaniu przeciwgrzybiczym, mikroelementów i witamin i/lub środka o działaniu rozgrzewającym śluzówkę gardła w ilości maskującej uczucie pieczenia. [0025] Również w tym zgłoszeniu, leczenie obejmuje podawanie wymagającemu tego pacjentowi kompozycji farmaceutycznej w formie stałej postaci dawkowania do żucia lub ssania albo cieczy bądź sprayu, które uwalniają flurbiprofen i substancję czynną (substancje czynne) i/lub środek maskujący uczucie pieczenia w jamie ustnej tak, aby dostarczyć substancje czynne do powierzchni bolącego gardła. [0026] Dobrze wiadomo, że leki stosowane w tej samej dziedzinie leczenia lub nawet do leczenia tego samego wskazania nie zawsze można skojarzyć a priori z oczekiwaniem co najmniej dodatkowych efektów terapeutycznych. Literatura naukowa pełna jest przykładów, w których związków z różnych klas, stosowanych do leczenia tych samych wskazań, nie można skojarzyć w bezpieczne i skuteczne postacie dawkowania co skutkuje kombinacjami niezgodnych leków. Przyczyny tej nieoczekiwanej niezgodności są różne; niemniej jednak, często stwierdza się, że kombinacje niezgodnych leków prowadzą do nasilonych działań ubocznych, niepożądanych interakcji z innymi lekami lub nowych działań ubocznych. Dokładniej, w dziedzinie analgezji istnieją kombinacje leków, które są przeciwwskazane z niektórych lub wszystkich spośród tych właśnie powodów. Typowa terapia przeciwbólowa i rozluźniająca mięśnie ogólnie obejmuje podawanie kompozycji farmaceutycznej zawierającej jeden lub więcej różnych leków przeciwbólowych i zwiotczających mięśnie. Niemniej jednak, nie wszystkie kombinacje leków przeciwbólowych i leków zwiotczających mięśnie są

6 PZ/2842/JDN 5 EP B1 bardziej odpowiednie, w kwestii bezpieczeństwa lub skuteczności, niż podawanie pojedynczego produktu. [0027] Do chwili obecnej nie wytworzono kompozycji farmaceutycznych ani postaci dawkowania zawierających kombinację flurbiprofenu i agonisty receptora α-2-adrenergicznego bądź agonisty receptora kwasu gamma-aminomasłowego, w szczególności tyzanidyny lub tiokolchikozydu. Definicja wynalazku [0028] Wynalazek ten to kompozycja farmaceutyczna zawierająca flurbiprofen, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, w skojarzeniu z agonistą receptora α-2-adrenergicznego lub agonistą receptora kwasu gamma-aminomasłowego, o działaniu przeciwzapalnym, przeciwbólowym i rozluźniającym mięśnie, podawana doustnie, pozajelitowo, domięśniowo i miejscowo w postaci tabletki, kapsułki, preparatu do wstrzykiwania, zawiesiny, syropu, saszetki, maści, kremu lub żelu. [0029] Nowa kompozycja farmaceutyczna w postaci tabletki lub kapsułki podawanej doustnie może zapewnić istotny postęp w dostępnym leczeniu. Takie leczenie skojarzone może również zapewnić poprawę w leczeniu spowodowaną potencjalnym efektem synergistycznym dostarczanym przez kombinację. [0030] Z tego też względu, dalsze aspekty niniejszego wynalazku dotyczą zastosowania kompozycji farmaceutycznej zawierającej flurbiprofen w skojarzeniu z agonistą receptora α-2-adrenergicznego lub agonistą receptora kwasu gamma-aminomasłowego, w szczególności tyzanidyną lub tiokolchikozydem, do wytwarzania leku do leczenia bolesnych skurczów mięśniowych towarzyszących statycznym i czynnościowym zaburzeniom w obrębie kręgu lub występujących w okresie pooperacyjnym zapalenia kości i stawów, bólu i objawów zapalnych towarzyszących urazowi tkanki, zwyrodnieniowym chorobom kręgów takim jak kręcz szyi, bólu grzbietu, bólu lędźwiowego odcinka kręgosłupa, przepukliny jądra galaretowatego, zaburzeń neurologicznych i urazowych towarzyszących spastyczności. [0031] Główne wyzwania napotykane przy kojarzeniu dwóch lub więcej cząsteczek w tej samej postaci farmaceutycznej to (a) zagwarantowanie zgodności fizykochemicznej między różnymi substancjami czynnymi i/lub między stosowanymi substancjami czynnymi i substancjami pomocniczymi; i (b) zapewnienie zgodności terapeutycznej między dwiema substancjami czynnymi w odniesieniu do ich właściwości farmakokinetycznych i/lub farmaceutycznych tak, aby dawkowanie skojarzonej kompozycji umożliwiało uzyskanie bezpiecznych i skutecznych stężeń w osoczu obu środków farmakologicznych. [0032] Zgodnie z głównymi wyzwaniami wymienionymi powyżej, kompozycja farmaceutyczna zawierająca flurbiprofen w skojarzeniu z agonistą receptora α-2-adrenergicznego lub agonistą receptora kwasu gamma-aminomasłowego, w szczególności tyzanidyny lub tiokolchikozydu, ma addycyjny efekt przeciwbólowy w łagodzeniu bólu pooperacyjnego i zapewnia lepsze działanie przeciwbólowe prowadzące do rzadszego występowania działań ubocznych zgodnie z założeniem. Te kombinacje farmaceutyczne podaje się doustnie, pozajelitowo, domięśniowo i miejscowo. [0033] Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku obejmujące tabletki, kapsułki, preparaty do wstrzykiwania, zawiesiny, syropy, saszetki, maści, kremy i żele, można wytworzyć zgodnie ze sposobami typowymi w dziedzinie (patrz, np. Remington's Pharmaceutical Sciences, wyd. 16., red. A Oslo, Easton, Pa. (1980)). Leki i kombinacje leków typowo sporządzać się będzie w domieszce do typowych substancji

7 PZ/2842/JDN 6 EP B1 pomocniczych. Odpowiednie nośniki obejmują, m.in.: wodę; roztwory soli; alkohole; gumę arabską; oleje roślinne; alkohole benzylowe; glikole polietylenowe; żelatynę; węglowodany, takie jak laktoza, amyloza lub skrobia; stearynian magnezu; talk; kwas krzemowy; parafinę; olejek zapachowy; estry kwasów tłuszczowych; hydroksymetylocelulozę; poliwinylopirolidon; itd. Preparaty farmaceutyczne można wyjaławiać i, jeśli to pożądane, mieszać ze środkami pomocniczymi takimi jak: środki poślizgowe, środki konserwujące, środki rozsadzające; środki stabilizujące; środki zwilżające; emulgatory; sole; bufory; środki barwiące; środki nadające zapach i smak; substancje aromatyczne lub środki słodzące. [0034] Kompozycję flurbiprofenu i tyzanidyny lub tiokolchikozydu według niniejszego wynalazku typowo podaje się w domieszce do odpowiednich rozcieńczalników farmaceutycznych, substancji pomocniczych lub nośników, odpowiednio dobranych do postaci dawkowania do podawania doustnego. Przykłady doustnych postaci dawkowania obejmują tabletki (w tym prasowane, powlekane lub niepowlekane), kapsułki, twarde lub miękkie kapsułki żelatynowe, peletki, pigułki, proszki, granulki, eliksir, nalewki, dyspersje koloidalne, dyspersje, kompozycje musujące, filmy, jałowe roztwory lub zawiesiny, syropy i emulsje i podobne. [0035] Korzystnie, kombinacja flurbiprofenu z tyzanidyną lub tiokolchikozydem będzie w postaci typowej tabletki. I może być granulowana metodami takimi jak granulacja na sucho, granulacja z małą lub dużą siłą ścinającą, granulacja na mokro lub granulacja w złożu fluidalnym. Ogólnie granulacja z małą siłą ścinającą, granulacja z dużą siłą ścinającą, granulacja na mokro i granulacja w złożu fluidalnym dają twardsze, mniej kruche tabletki. [0036] Wynalazkiem tym jest kompozycja farmaceutyczna, w której flurbiprofen, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, z agonistą receptora α-2-adrenergicznego lub agonistą receptora kwasu gamma-aminomasłowego łączy się razem z co najmniej jednym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub substancją pomocniczą. [0037] Jak wymieniono powyżej, wynalazek ten obejmuje w kombinacji flurbiprofen z tyzanidyną lub tiokolchikozydem lub ich farmaceutycznie dopuszczalną solą zawierającą, w skutecznej ilości, środki wypełniające, substancje pomocnicze, środki wiążące, środki rozsadzające i środki poślizgowe lub ich mieszaniny. Wymieniony wynalazek opisuje kombinację farmaceutyczną zawierającą, w skutecznej ilości, środki wypełniające wybrane z grupy obejmującej skrobię, laktozę, celulozę mikrokrystaliczną, sól sodową karboksycelulozy, sacharozę; w skutecznej ilości środki wiążące wybrane z grupy obejmującej powidon, hydroksypropylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę, skrobię, żelatynę; w skutecznej ilości środki poślizgowe wybrane z grupy obejmującej koloidalną krzemionkę bezwodną, stearynian magnezu, talk, sól sodową fumaranu stearylu; w skutecznej ilości środki rozsadzające wybrane z grupy obejmującej celulozę mikrokrystaliczną, sól sodową glikolanu skrobi, sól sodową kroskarmelozy, krospowidon, skrobie i ich mieszaniny. [0038] Agonista receptora α-2-adrenergicznego, odpowiedni do zastosowania w kontekście niniejszego wynalazku, wybrany jest z grupy obejmującej tyzanidynę, klonidynę, brymonidynę, apraklonidynę, guanfacynę, guanabenz, miwazerol, deksmedetomidynę lub ich farmaceutycznie dopuszczalną sól. Korzystnie, agonistą receptora α-2-adrenergicznego jest tyzanidyna lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.

8 PZ/2842/JDN 7 EP B1 [0039] Jak wymieniono powyżej, wynalazek ten obejmuje substancję czynną, flurbiprofen lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, w skojarzeniu z tyzanidyną przy czym flurbiprofen występuje w ilości od 100 do 500 mg, a tyzanidyna występuje w ilości od 2 do 36 mg, w korzystnych realizacjach ilość flurbiprofenu wynosi od 100 do 300 mg a tyzanidyny od 6 do 24 mg. [0040] Wynalazek ten dalej określa się w odniesieniu do poniższych przykładów. Chociaż przykłady w zamierzeniu nie mają ograniczać zakresu niniejszego wynalazku, to należy je rozpatrywać w świetle opisu podanego szczegółowo powyżej. Przykład 1 [0041] Typowe zwolnione granulki flurbiprofenu i tyzanidyny granuluje się przy użyciu granulatora o dużej sile ścinającej lub otrzymuje z ekstrudera w celu przekształcenia w peletki przy użyciu sferonizatora a na końcu przesiewa i suszy w suszarce fluidyzacyjnej. Zawartość % ilości (wagowo) Flurbiprofen 13,0-39,0 Chlorowodorek tyzanidyny 0,65-1,95 Laktoza 28,0-84,0 Celuloza mikrokrystaliczna 5,00-15,0 Sól sodowa kroskarmelozy 1,25-3,75 Hydroksypropyloceluloza 1,50-4,50 Krzemionka koloidalna 0,10-0,30 Stearynian magnezu 0,50-1,50 [0042] Wymienione powyżej granulki sprasowano tabletkarką w celu otrzymania typowych postaci tabletek i tabletki te korzystnie powlekano substancją powlekającą obejmującą typowe polimery powlekające takie jak Opadry. [0043] W innych korzystnych realizacjach, granulkami tymi napełniano kapsułkę przy użyciu maszyny do napełniania kapsułek w celu otrzymania typowych postaci kapsułki o odpowiedniej długości. Przykład 2 [0044] Typowe zwolnione granulki flurbiprofenu i tyzanidyny granuluje się przy użyciu granulatora o dużej sile ścinającej lub otrzymuje z ekstrudera w celu przekształcenia w peletki przy użyciu sferonizatora, a na końcu przesiewa i suszy w suszarce fluidyzacyjnej. Zawartość % ilości (wagowo) Flurbiprofen 13,0-39,0 Chlorowodorek tyzanidyny 1,15-3,45 Laktoza 27,5-82,5

9 PZ/2842/JDN 8 EP B1 Zawartość % ilości (wagowo) Celuloza mikrokrystaliczna 5,00-15,0 Sól sodowa kroskarmelozy 1,25-3,75 Hydroksypropyloceluloza 1,50-4,50 Krzemionka koloidalna 0,10-0,30 Stearynian magnezu 0,50-1,50 [0045] Wymienione powyżej granulki sprasowano tabletkarką w celu otrzymania typowych postaci tabletek i tabletki te korzystnie powlekano substancją powlekającą obejmującą typowe polimery powlekające takie jak Opadry. [0046] W innych korzystnych realizacjach, granulkami tymi napełniano kapsułkę przy użyciu maszyny do napełniania kapsułek w celu otrzymania typowych postaci kapsułki o odpowiedniej długości. [0047] Związki będące agonistami receptora kwasu gamma-aminomasłowego, odpowiednie do zastosowania w kontekście niniejszego wynalazku, wybiera się z grupy obejmującej tiokolchikozyd i musimol lub ich farmaceutycznie dopuszczalną sól. Korzystnie, agonistą receptora kwasu gammaaminomasłowego jest tiokolchikozyd lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól. [0048] Jak wymieniono powyżej, wynalazek ten obejmuje substancję czynną flurbiprofen, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, w skojarzeniu z tiokolchikozydem przy czym flurbiprofen występuje w ilości mieszczącej się w zakresie od 100 do 500 mg, a tiokolchikozyd występuje w ilości mieszczącej się w zakresie od 2 do 20 mg, w korzystnych realizacjach ilość flurbiprofenu mieści się w zakresie od 100 do 300 mg, a tiokolchikozydu w zakresie od 4 do 16 mg. [0049] Wynalazek ten dalej określa się w odniesieniu do poniższych przykładów. Chociaż przykład w zamierzeniu nie ma ograniczać zakresu niniejszego wynalazku, to należy go rozpatrywać w świetle opisu podanego szczegółowo powyżej. Przykład 3 [0050] Typowe zwolnione granulki flurbiprofenu i tiokolchikozydu granuluje się przy użyciu granulatora o dużej sile ścinającej lub otrzymuje z ekstrudera w celu przekształcenia w peletki przy użyciu sferonizatora, a na końcu przesiewa i suszy w suszarce fluidyzacyjnej. Zawartość % ilości (wagowo) Flurbiprofen 15,0-45,0 Tiokolchikozyd 0,75-2,25 Laktoza 20,0-60,0 Celuloza mikrokrystaliczna 10,0-30,0 Sól sodowa kroskarmelozy 1,50-4,50

10 PZ/2842/JDN 9 EP B1 Zawartość % ilości (wagowo) Hydroksypropyloceluloza 2,00-6,00 Krzemionka koloidalna 0,50-1,50 Stearynian magnezu 0,25-0,75 [0051] Wymienione powyżej granulki sprasowano tabletkarką w celu otrzymania typowych postaci tabletek i tabletki te korzystnie powlekano substancją powlekającą obejmującą typowe polimery powlekające takie jak Opadry. [0052] W innych korzystnych realizacjach, granulkami tymi napełniano kapsułkę przy użyciu maszyny do napełniania kapsułek w celu otrzymania typowych postaci kapsułki o odpowiedniej długości. [0053] W innych korzystnych realizacjach tego wynalazku, stała postać dawkowania to dwuwarstwowa tabletka zawierająca flurbiprofen w jednej warstwie i agonistę receptora α-2-adrenergicznego lub agonistę receptora kwasu gamma-aminomasłowego, zwłaszcza tyzanidynę lub tiokolchikozyd, w drugiej warstwie. Ilość flurbiprofenu wykorzystanego w takich dwuwarstwowych tabletkach korzystnie mieści się w zakresie od 100 mg do 500 mg, a korzystniej wynosi od 100 mg do 300 mg. Ilość tyzanidyny wykorzystanej w takich dwuwarstwowych tabletkach korzystnie mieści się w zakresie od 2 mg do 36 mg, a korzystniej wynosi 6 mg lub 24 mg. Ilość tiokolchikozydu wykorzystanego w takich dwuwarstwowych tabletkach korzystnie mieści się w zakresie od 2 mg do 20 mg a korzystniej wynosi 4 mg lub 16 mg. [0054] Wynalazek ten dalej określa się w odniesieniu do poniższych przykładów. Chociaż przykład w zamierzeniu nie ma ograniczać zakresu niniejszego wynalazku, to należy go rozpatrywać w świetle opisu podanego szczegółowo powyżej. Przykład 4 Granulki flurbiprofenu [0055] Granulki flurbiprofenu granuluje się przy użyciu granulatora o dużej sile ścinającej lub otrzymuje z ekstrudera w celu przekształcenia w peletki przy użyciu sferonizatora a na końcu przesiewa i suszy w suszarce fluidyzacyjnej. Zawartość % ilości (wagowo) Flurbiprofen 17,5-52,5 Laktoza 20,0-60,0 Celuloza mikrokrystaliczna 9,00-27,0 Sól sodowa kroskarmelozy 1,25-3,75 Hydroksypropyloceluloza 1,75-5,25 Krzemionka koloidalna 0,25-0,75 Stearynian magnezu 0,25-0,75

11 PZ/2842/JDN 10 EP B1 Granulki tiokolchikozydu [0056] Granulki tiokolchikozydu granuluje się przy użyciu granulatora o dużej sile ścinającej lub otrzymuje z ekstrudera w celu przekształcenia w peletki przy użyciu sferonizatora a na końcu przesiewa i suszy w suszarce fluidyzacyjnej. Zawartość % ilości (wagowo) Tiokolchikozyd 1,25-3,75 Laktoza 37,5-112,5 Skrobia 7,50-22,5 Żelatyna 0,75-2,25 Sacharoza 1,50-4,50 Talk 1,00-3,00 Stearynian magnezu 0,50-1,50 [0057] Stałą postacią dawkowania wymienioną powyżej jest dwuwarstwowa tabletka zawierająca granulki flurbiprofenu w jednej warstwie i granulki tiokolchikozydu w drugiej warstwie. Granulki te prasuje się tabletkarką do tabletek 2-warstwowych w celu otrzymania dwuwarstwowych postaci tabletek i te dwuwarstwowe tabletki korzystnie powleka substancją powlekającą obejmującą typowe polimery powlekające takie jak Opadry II (HP).

12 PZ/2842/JDN 11 EP B1 Zastrzeżenia patentowe 1. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca flurbiprofen, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, w skojarzeniu z agonistą receptora α-2-adrenergicznego lub agonistą receptora kwasu gammaaminomasłowego. 2. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, w której agonistą receptora α-2-adrenergicznego jest tyzanidyna lub jej farmaceutycznie dopuszczalne sole, a agonistą receptora kwasu gammaaminomasłowego jest tiokolchikozyd lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole. 3. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1 i 2, zawierająca flurbiprofen, lub jego farmaceutyczne sole, w skojarzeniu z tyzanidyną lub jej farmaceutycznie dopuszczalnymi solami. 4. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1 i 3, w której flurbiprofen, lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, występują w ilości mieszczącej się w zakresie od 100 do 500 mg, a tyzanidyna, lub jej farmaceutycznie dopuszczalne sole, występują w ilości mieszczącej się w zakresie od 2 do 36 mg. 5. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1 i 2, zawierająca flurbiprofen, lub jego farmaceutyczne sole, w skojarzeniu z tiokolchikozydem, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnymi solami. 6. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1 i 5, w której flurbiprofen, lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, występują w ilości mieszczącej się w zakresie od 100 do 500 mg, a tiokolchikozyd, lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, występują w ilości mieszczącej się w zakresie od 2 do 20 mg. 7. Kompozycja farmaceutyczna według któregokolwiek z poprzedzających zastrz., w której flurbiprofen, lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i agonistę receptora α-2-adrenergicznego lub agonistę receptora kwasu gamma-aminomasłowego łączy się razem z co najmniej jednym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub substancją pomocniczą. 8. Kompozycja farmaceutyczna według któregokolwiek z poprzedzających zastrz., przy czym wymieniona kompozycja farmaceutyczna przeznaczona jest do podawania doustnego, pozajelitowego, domięśniowego lub miejscowego i jest w postaci tabletki, kapsułki, saszetki, preparatu do wstrzykiwania, zawiesiny, syropu, żelu, kremu lub maści. 9. Zastosowanie kompozycji farmaceutycznej według któregokolwiek z poprzedzających zastrz. do wytwarzania leku do leczenia bolesnych skurczów mięśniowych towarzyszących statycznym i czynnościowym zaburzeniom kręgu lub występujących w okresie pooperacyjnym zapalenia kości i stawów, bólu i objawów zapalnych towarzyszących urazowi tkanki, chorobom zwyrodnieniowym kręgu takim jak kręcz szyi, bólu grzbietu, bólu lędźwiowego odcinka kręgosłupa, przepukliny jądra galaretowatego, zaburzeń neurologicznych i urazowych towarzyszących spastyczności.

13 PZ/2842/JDN 12 EP B1 10. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1 i 8, przy czym kompozycję farmaceutyczną stanowi stała postać dawkowania, która przyjmuje formę dwuwarstwowej tabletki. 11. Stała postać dawkowania według zastrz. 10, przy czym stała postać dawkowania przyjmuje formę dwuwarstwowej tabletki zawierającej flurbiprofen, lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, w jednej warstwie i agonistę receptora α-2-adrenergicznego lub agonistę receptora kwasu gammaaminomasłowego w drugiej warstwie. 12. Stała postać dawkowania według zastrz. 11, przy czym stała postać dawkowania przyjmuje formę dwuwarstwowej tabletki zawierającej flurbiprofen, lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, w jednej warstwie i tyzanidynę lub tiokolchikozyd lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole w drugiej warstwie. 13. Stała postać dawkowania według zastrz. 1 i 12, przy czym stała postać dawkowania przyjmuje formę dwuwarstwowej tabletki zawierającej flurbiprofen, lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, w jednej warstwie i tyzanidynę lub, jej farmaceutycznie dopuszczalne sole, w drugiej warstwie. 14. Stała postać dawkowania według zastrz. 1 i 12, przy czym stała postać dawkowania przyjmuje formę dwuwarstwowej tabletki zawierającej flurbiprofen, lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, w jednej warstwie i tiokolchikozyd, lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, w drugiej warstwie.

14 PZ/2842/JDN 13 EP B1 ODNIESIENIA LITERATUROWE CYTOWANE W OPISIE Ta lista odniesień literaturowych cytowanych przez zgłaszającego podana jest wyłącznie dla wygody czytającego. Nie stanowi ona części europejskiego dokumentu patentowego. Chociaż dokonano wszelkich starań w celu zebrania tych odniesień, to nie można wykluczyć błędów lub pominięć a Europejski Urząd Patentowy zrzeka się wszelkiej odpowiedzialności w tym zakresie. Dokumenty patentowe cytowane w opisie WO A1 [0020] GB A1 [0021] EP B1 [0023] WO A1A [0024] FR B1 [0022] Piśmiennictwo niepatentowe cytowane w opisie SEAN C SWEETMAN. Martindale The Complete Drug Reference 2007, tom 1, [0006] SEAN C SWEETMAN. Martindale The Complete Drug Reference 2007, tom 1, 1727 [0010] SEAN C SWEETMAN. Martindale The Complete Drug Reference 2007, tom 1, 1738 [0017] Remington's Pharmaceutical Sciences [0033] Ortopedia e traumatologia Oggi, 1992, tom XII, 4 [0014]