(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 14/03 EP B1 (13) (1) T3 Int.Cl. A61K 31/7 (06.01) A61K 9/08 (06.01) A61K 9/ (06.01) A61K 47/44 (06.01) A61K 36/00 (06.01) A61P 2/28 (06.01) (4) Tytuł wynalazku: NOWA KOMPOZYCJA NA BAZIE OKSYMU CHOLEST-4-EN-3-ONU (30) Pierwszeństwo: FR (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 09/49 (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 14/08 (73) Uprawniony z patentu: Trophos, Marseille, FR (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 CYRILLE DROUOT, Draguignan, FR PATRICK BERNA, Cassis, FR (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Krystyna Krajewska PATPOL KANCELARIA PATENTOWA SP. Z O.O. ul. Nowoursynowska 162 J Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 Opis [0001] Niniejsze zgłoszenie dotyczy kompozycji, szczególnie kompozycji farmaceutycznej zawierającej co najmniej jeden związek o wzorze 1 w którym X oznacza grupę =N-OH, R oznacza grupę wybraną spośród 1 2 A oznacza atom wodoru lub razem z B wiązanie węgiel-węgiel B oznacza atom wodoru, grupę hydroksy lub razem z A wiązanie węgiel-węgiel, C oznacza atom wodoru lub razem z D wiązanie węgiel-węgiel, D oznacza atom wodoru lub razem z C wiązanie węgiel-węgiel, E oznacza atom wodoru lub razem z F wiązanie węgiel-węgiel, F oznacza atom wodoru lub razem z E wiązanie węgiel-węgiel, albo jeden z jego estrów, szczególnie oksym cholest-4-en-3-onu. [0002] Dokładniej wynalazek dotyczy kompozycji, szczególnie kompozycji farmaceutycznej, do podawania doustnego, zawierającej związek, taki jak opisany poprzednio i co najmniej jeden olej wybrany spośród oleju sezamowego, oleju z oliwek, oleju sojowego, oleju z bawełny lub mieszaniny triglicerydów o średnim łańcuchu (jak na przykład ESTASAN, MYGLIOL ) lub mieszaniny tych różnych olejów. Korzystnie stosuje się olej sezamowy. 1

3 [0003] Związki o wzorze I, szczególnie oksym cholest-4-en-3-onu, jak na przykład związki opisane w międzynarodowym zgłoszeniu WO 04/08281, są na ogół niemal nierozpuszczalne w środowisku wodnym. Przy takich substancjach aktywnych pojawiają się trudności podczas opracowywania preparatów stabilnych chemicznie i fizycznie. [0004] A więc te związki są potencjalnymi związkami o działaniu chroniącym komórki i potencjalnie nadają się do wykorzystania jako lek, szczególnie jako leki użyteczne w leczeniu chorób neurodegeneracyjnych. [000] Rozumie się więc, że istnieje realne zapotrzebowanie na kompozycję, szczególnie kompozycję farmaceutyczną nadającą się do podawania doustnego, zawierającą co najmniej jeden związek o wzorze I, szczególnie oksym cholest-4-en-3-onu, rozpuszczony lub w zawiesinie, tak aby związek był absorbowany w obszarze żołądkowo-jelitowym. [0006] Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku została opracowana w zależności od następujących kryteriów: duża stabilność chemiczna przy upływie czasu związków według wynalazku; możliwie najwyższe stężenie substancji aktywnej w roztworze/zawiesinie; roztwór olejowy zwykły i mało kosztowny w produkcji przemysłowej; możliwość podawania przez sondę dojelitową; smak dopuszczalny lub możliwy do zamaskowania przez klasyczne środki zapachowe; możliwość podawania dzieciom lub niemowlętom; kontrolowana lepkość pozwalająca na wypełnianie doustnych stałych postaci farmaceutycznych. [0007] Przez kompozycję farmaceutyczną rozumie się w niniejszym wynalazku kompozycję, której składniki są farmaceutycznie dopuszczalne. Gdy przewiduje się na przykład podawanie doustne, składniki są odpowiednie lub dopuszczalne do podawania doustnego. [0008] Związki o wzorze I, szczególnie oksym cholest-4-en-3-onu, są mało rozpuszczalne w wodzie i zgłaszający wykonał badanie w celu określenia zaróbek umożliwiających ich rozpuszczenie lub przeprowadzenie w zawiesinę, zachowując w pełni kryteria wyliczone wyżej. [0009] Zgłaszający stwierdził, że produkty opisane w tym zgłoszeniu wykazują bardzo dobre zachowanie z olejem sezamowym, olejem z oliwek, olejem sojowym, olejem z bawełny lub mieszaniną triglicerydów o średnim łańcuchu (ESTASAN, MYGLIOL lub równoważna), które nieoczekiwanie dają dużo lepsze wyniki niż w obecności innych testowanych olejów, do tego stopnia, że można wytwarzać roztwór wystarczająco stężony, który pozwala na preparat farmaceutyczny wykazujący następujące korzyści: optymalną stabilność chemiczną; wysokie stężenie rozpuszczonej substancji aktywnej; roztwór olejowy zwykły i mało kosztowny w produkcji przemysłowej; możliwe zastosowanie do podawanie przez sondę dojelitową; dopuszczalny smak; idealne przystosowanie do postaci pediatrycznej. [00] Z drugiej strony te właściwości umożliwiają też wytwarzanie roztworu lub zawiesiny, które mogą występować w postaci kapsułek miękkich lub twardych. [0011] Ładunek na kapsułkę może być duży, co minimalizuje ilość kapsułek na dzienne pobranie. 2

4 [0012] Rozpuszczanie i przeprowadzanie w optymalną zawiesinę substancji aktywnej uzyskano, gdy kompozycja obejmuje jako substancję aktywną co najmniej jeden związek o wzorze I, szczególnie oksym cholest-4-en-3-onu i olej wybrany spośród następujących olejów: oleju sezamowego, oleju z oliwek, oleju sojowego, oleju z bawełny, handlowej mieszaniny triglicerydów o średnim łańcuchu ESTASAN, MYGLIOL lub równoważnej. [0013] A więc w swym pierwszym przedmiocie, wynalazek dotyczy kompozycji, szczególnie kompozycji farmaceutycznej, charakteryzującej się tym, że obejmuje co najmniej: + związek o wzorze I w którym X oznacza grupę =N-OH, R oznacza grupę wybraną spośród 1 2 A oznacza atom wodoru lub razem z B wiązanie węgiel-węgiel B oznacza atom wodoru, grupę hydroksy lub razem z A wiązanie węgiel-węgiel, C oznacza atom wodoru lub razem z D wiązanie węgiel-węgiel, D oznacza atom wodoru lub razem z C wiązanie węgiel-węgiel, E oznacza atom wodoru lub razem z F wiązanie węgiel-węgiel, F oznacza atom wodoru lub razem z E wiązanie węgiel-węgiel, 3

5 albo jeden z jego estrów, oraz + olej wybrany spośród oleju sezamowego, oleju z oliwek, oleju sojowego, oleju z bawełny, lub mieszaniny triglicerydów o średnim łańcuchu (ESTASAN, MYGLIOL lub równoważnej), albo mieszaniny tych różnych olejów. [0014] Korzystnie, stosowany olej jest wybrany spośród oleju sezamowego, oleju z oliwek lub olej sojowego, korzystnie oleju sezamowego. [001] Korzystnie według wynalazku, związek o wzorze I można wybrać spośród oksymu cholest-4-en-3- onu, oksymu cholestan-3-onu, oksymu cholest-1,4-dien-3-onu, bardzo korzystnie oksymu cholest-4-en-3- onu albo jednego z ich estrów. [0016] Te związki są opisane w międzynarodowym zgłoszeniu opublikowanym 30 września 04 pod numerem WO 04/ [0017] Według wynalazku, związek może być obecny w kompozycji farmaceutycznej albo w postaci rozpuszczonej, którą można stosować zwłaszcza w sondach dojelitowych lub w postaci pediatrycznej, chodzi wtedy o roztwór, albo w postaci zawiesiny zawierającej rozpuszczoną substancję aktywną (stężenie nasycające) i substancję aktywną w postaci stałej, pozwalające na zminimalizowanie objętości postaci farmaceutycznej dla danej dawki, uzyskując w ten sposób lepszą akceptację przez pacjenta. [0018] W tej kompozycji, związek jest korzystnie obecny w dawkach fizjologicznie skutecznych lub stanowiących podzielnik dawki skutecznej. [0019] Według wynalazku, związek może być obecny w kompozycji w ilości wynoszącej od do 0 mg/ml roztworu, korzystnie od 2 do mg/ml, lub w ilości wynoszącej od 30 do 00 mg/ml zawiesiny, korzystnie od 0 do 400 mg/ml. [00] Kompozycję według niniejszego wynalazku można podawać drogą doustną w odpowiedniej postaci galenowej, takiej jak kapsułka żelatynowa twarda lub kapsułka miękka, albo też roztwór do picia lub zawiesina do picia o mniejszej lub większej lepkości. [0021] Kompozycję według niniejszego wynalazku można stosować u ssaków, dokładniej u człowieka. [0022] Kompozycje stosowane drogą doustną mogą występować w postaci kapsułek żelatynowych lub innej stałej postaci, mogącej zawierać fazę tłuszczową, roztwór do picia albo zawiesinę do picia lub do spożycia. [0023] Ilości różnych składników kompozycji według wynalazku są takie, jak klasycznie stosowane w omawianych dziedzinach. [0024] W znany sposób, kompozycja według wynalazku może też zawierać adiuwanty zwyczajne w omawianych dziedzinach, takie jak na przykład konserwanty, antyoksydanty, pigmenty i substancje barwiące, zagęstniki, środki powierzchniowo czynne, środki zapachowe, środki słodzące, stabilizatory cząstek aktywnych. [002] Ilości tych różnych adiuwantów są takie, jak klasycznie stosowane w omawianych dziedzinach i na przykład od 0,0001% do % całkowitego ciężaru kompozycji. Te adiuwanty są wprowadzane do fazy tłuszczowej. [0026] Następujące przykłady objaśniają wynalazek bez jego ograniczania. Przykład 1: Porównanie stabilności oksymu cholest-4-en-3-onu w różnych olejach [0027] Stabilność oksymu cholest-4-en-3-onu przetestowano w 12 różnych olejach. Związek dodaje się do oleju w stężeniu 1 mg/ml w postaci mikronizowanego proszku i mieszaninę umieszcza się na 1 dni w suszarce w 60 C. Ilość zanieczyszczenia mierzy się przez HPLC UV w 2 nm, w zawiesinie tak 4

6 1 rozcieńczonej, aby dojść do stężenia związków 2, -4 M. Głównym otrzymanym zanieczyszczeniem jest cholestenon. Mogą się też pojawić inne zanieczyszczenia, niektóre znane (i o których wiadomo, że są stabilne), podczas gdy inne ukazujące się zanieczyszczenia są nieznane i dla których nieznany jest więc potencjał toksyczności lub stabilność. [0028] Stabilności są podane w tablicy poniżej. Produkt uważa się za bardzo stabilny (++, bardzo stabilny) w danym oleju, jeśli po 1 dniach inkubacji w suszarce w 60 C, zmierzony procent powierzchni całkowitej pod krzywą otrzymanego chromatogramu odpowiadający pikom produktów degradacji oksymu cholest-4-en-3- onu stanowi mniej niż 1% i są one produktami znanymi, stabilnymi. Produkt uważa się za stabilny (+, stabilny) w oleju, jeśli po upływie 1 dni w suszarce w 60 C, zmierzony procent powierzchni całkowitej pod krzywą otrzymanego chromatogramu odpowiadający pikom produktów degradacji oksymu cholest-4-en-3- onu stanowi mniej niż 1%, ale odpowiada nieznanym produktom degradacji. Produkt uważa się za nietrwały (-, nietrwały) w oleju, jeśli po upływie 1 dni w suszarce w 60 C, zmierzony procent powierzchni całkowitej pod krzywą otrzymanego chromatogramu odpowiadający pikom produktów degradacji oksymu cholest-4-en- 3-onu stanowi ponad 1%. Stabilność Olej sezamowy ++ Olej z oliwek ++ Olej sojowy ++ Olej z bawełny ++ Mieszanina triglicerydów o średnim łańcuchu (ESTASAN, MYGLIOL ) ++ Olej rycynowy + Olej arachidowy + Olej rzepakowy + Olej kukurydziany - Olej z migdałów - Olej słonecznikowy - Kwas oleinowy - (-): większa niestabilność produktu w testowanym oleju, z uwolnieniem ponad 1% produktów degradacji po dwóch tygodniach w 60 C. (+): związek stabilny w testowanym oleju, z uwolnieniem mniej niż 1% nieznanych produktów degradacji, po dwóch tygodniach w 60 C. (++): związek bardzo stabilny w testowanym oleju, z uwolnieniem mniej niż 1% znanych produktów degradacji, stabilnych po dwóch tygodniach w 60 C.

7 [0029] Wniosek: korzystnymi olejami są te, które najmniej degradują oksym cholest-4-en-3-onu w mieszaninach przy upływie czasu. Jest to olej sezamowy, olej z oliwek, olej sojowy, olej z bawełny, mieszanina triglicerydów o średnim łańcuchu (ESTASAN, MYGLIOL ), olej rycynowy, olej arachidowy i olej rzepakowy. Olej kukurydziany, olej z migdałów, olej słonecznikowy i kwas oleinowy dają wyniki niezadowalające. Spośród olejów, z którymi uzyskuje się najmniej produktów degradacji, korzystne są te, degradujące się na związki zidentyfikowane i o których wiadomo, że są stabilne z upływem czasu (wyniki niepokazane). W tej klasyfikacji najlepszymi olejami są olej sezamowy, olej z oliwek, olej sojowy, olej z bawełny i mieszanina triglicerydów o średnim łańcuchu (ESTASAN, MYGLIOL ). Spośród nich, olej sezamowy, olej z oliwek i olej sojowy są korzystne, ponieważ wykazują najbardziej dopuszczalny smak spośród całości korzystnych olejów. Olej sezamowy jest olejem korzystnym spośród tych trzech olejów, ponieważ umożliwia najwyższą stabilność oksymu cholest-4-en-3-onu. Przykład 2: Porównanie rozpuszczalności oksymu cholest-4-en-3-onu w wodzie i w różnych olejach [0030] Prowadzono próby w celu ukazania maksymalnej rozpuszczalności oksymu cholest-4-en-3-onu w 1 wodzie i w różnych olejach pozostałych po teście stabilności (przykład 1). Maksymalna rozpuszczalność (mg/ml) Woda 0,001 Olej sezamowy 3 Olej z oliwek 40 Soja 30 Bawełna 28 Mieszanina triglicerydów o średnim łańcuchu (ESTASAN, MYGLIOL ) 4 Rycyna <1 Arachid <1 Rzepak <1 [0031] Najlepszą rozpuszczalność uzyskano z mieszaniną triglicerydów o średnim łańcuchu (ESTASAN, MYGLIOL ), po czym następują olej z oliwek, sezamowy i sojowy. Przykład 3: Sporządza się następującą kompozycję [0032] 6

8 Składnik: % wagowy Oksym cholest-4-en-3-onu 43,4 Olej sezamowy rafinowany* 0,8 Adiuwant powierzchniowo czynny: lecytyna sojowa* 1,0 Adiuwant zagęszczający: mieszanina olejów roślinnych uwodornionych NF typ II** 4,8 * według norm farmakopei europejskiej ** według norm farmakopei Stanów Zjednoczonych [0033] Kompozycja jest kapsułkowana, korzystnie w kapsułkach miękkich i występuje więc w postaci stałej. 1 Korzyścią tej kompozycji jest duża ilość związku przeprowadzona w zawiesinę na kapsułkę, co ogranicza objętość pobrania. Nie ma potrzeby aromatyzowania mieszaniny przed kapsułkowaniem, ponieważ mieszanina ma smak dopuszczalny. [0034] Kapsułki zawierające tę kompozycję (16 mg oksymu cholest-4-en-3-onu na kapsułkę) składowano w butelkach plastikowych zamkniętych niehermetycznym korkiem z tworzywa sztucznego (0 kapsułek na butelkę) w 40 C i 7% wilgotności przez 1 i 2 miesiące. Po 1 i 2 miesiącach, kompozycja jest stabilna, ponieważ poziom zanieczyszczeń pojawiających się na nowo jest niższy od 1% całości. Przykład 4: Sporządza się następującą kompozycję: [003] Związek oksym cholest-4-en-3-onu rozpuszcza się do 30 mg/ml w oleju sezamowym. Tak otrzymana kompozycja występuje w postaci roztworu. [0036] Ta ciekła kompozycja jest szczególnie interesująca, ponieważ jest zazwyczaj łatwiejsza do połknięcia niż kapsułka. Dawka może być łatwo dostosowana przez pipetowanie potrzebnej objętości. Mieszanina nie wymaga ani aromatyzowania, ani dodawania środka słodzącego, ponieważ smak jest dopuszczalny. Ta kompozycja wykazuje tę korzyść, że jest prosta i mało uciążliwa. Ponadto odpowiada ona kryteriom farmaceutycznym opisanym dla postaci pediatrycznej i można ją więc stosować w tych populacjach lub dla populacji starszych, które mogą być odżywiane tylko przez sondę dojelitową. [0037] Kompozycja jest szczególnie stabilna po co najmniej 2 tygodniach w 40 C, ponieważ poziom zanieczyszczeń pojawiających się na nowo jest niższy od 1% całości. Jest ona stabilna również w 60 C. 7

9 Zastrzeżenia patentowe 1. Kompozycja, szczególnie kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera co najmniej: + związek o wzorze I w którym X oznacza grupę =N-OH, R oznacza grupę wybraną spośród 1 2 A oznacza atom wodoru lub, razem z B, wiązanie węgiel-węgiel B oznacza atom wodoru, grupę hydroksy lub, razem z A, wiązanie węgiel-węgiel, C oznacza atom wodoru lub, razem z D, wiązanie węgiel-węgiel, D oznacza atom wodoru lub, razem z C, wiązanie węgiel-węgiel, E oznacza atom wodoru lub, razem z F, wiązanie węgiel-węgiel, F oznacza atom wodoru lub razem z E, wiązanie węgiel-węgiel, albo jeden z jego estrów, oraz + olej wybrany spośród oleju sezamowego, oleju z oliwek, oleju sojowego, oleju z bawełny lub mieszaniny triglicerydów o średnim łańcuchu (ESTASAN, MYGLIOL ), albo mieszaniny tych różnych olejów. 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że olej jest wybrany spośród oleju sezamowego, oleju z oliwek, oleju sojowego. 8

10 3. Kompozycja według jednego z zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że olej stanowi olej sezamowy. 4. Kompozycja według jednego z zastrz. 1 do 3, znamienna tym, że związek o wzorze I jest wybrany spośród oksymu cholest-4-en-3-onu, oksymu cholestan-3-onu, oksymu cholest-1,4-dien-3-onu.. Kompozycja według jednego z zastrz. 1 do 4, znamienna tym, że związek o wzorze I jest wybrany spośród oksymu cholest-4-en-3-onu lub jednego z jego estrów. 6. Kompozycja według jednego z zastrz. 1 do, znamienna tym, że związek jest obecny w kompozycji pod postacią roztworu w ilości wynoszącej od do 0 mg/ml. 7. Kompozycja według jednego z zastrz. 1 do 6, znamienna tym, że związek jest obecny w kompozycji pod postacią zawiesiny w ilości wynoszącej od 30 do 00 mg/ml Kompozycja obejmująca związek oksym cholest-4-en-3-onu i olej sezamowy. 9. Kompozycja obejmująca związek oksym cholest-4-en-3-onu, olej sezamowy, lecytynę sojową i mieszaninę uwodornionych olejów roślinnych. 9

11 ODNOŚNIKI CYTOWANE W OPISIE Ta lista odnośników cytowanych przez zgłaszającego ma na celu wyłącznie pomoc dla czytającego i nie stanowi części dokumentu patentu europejskiego. Nawet jeżeli dołożono największej troski do jego ujęcia, nie można wykluczyć błędów i przeoczeń i EOB odrzuca wszelką odpowiedzialność pod tym względem. Dokumenty patentowe cytowane w opisie WO A [0003] [0016]