Michał Startek BIOFIZMAT, 12.XII.2014

Ewolucja ewolucji, czyli matematyczne modelowanie zmian mutowalności w warunkach stresu środowiskowego BIOFIZMAT, 12.XII.2014

Model geometryczny Fisher a Model nieskończony ze stresem Rozwiązanie w klasie rozkładów Gaussa Model w terminach miar probablistycznych Model geometryczny Fisher a (R.A. Fisher, 1930) to matematyczny model opisujący adaptatyną ewolucję, pozwalający na modelowanie stresu środowiskowego. Podstawą modelu jest fenotyp przypisany każdemu organizmowi - wektor z R n. Ponadto istnieje jeden fenotyp optymalny do którego fenotypy organizmów są porównywane. Funkcja przystosowania organizmu jest zależna od odległości fenotypu organizmu od fenotypu optymalnego. Naturalna selekcja preferuje organizmy o wysokiej funkcji przystosowania.

Model geometryczny Fisher a Model nieskończony ze stresem Rozwiązanie w klasie rozkładów Gaussa Model w terminach miar probablistycznych Nasza wersja modelu: Zakładamy że przestrzeń fenotypowa jest jednowymiarowa (uogólnienie na R n prawdopodobnie proste) Mutacje pochodzą z rozkładu Gaussa, o średniej 0 (co nie oznacza że mutacje pozytywne i negatywne są równie prawdopodobne!) Funkcja fitness to funkcja Gaussa, o średniej w fenotypie optymalnym. Stres środowiskowy bierze się z przesuwania fenotypu optymalnego, w każdym pokoleniu w jedną stronę, kierunek nie ma znaczenia (Matuszewski et al. 2014) Rozmnażanie bezpłciowe (organizmy klonalne).

Model geometryczny Fisher a Model nieskończony ze stresem Rozwiązanie w klasie rozkładów Gaussa Model w terminach miar probablistycznych Populacja jest modelowana przy pomocy rozkładu prawdopodobieństwa o gęstości p : R R. Ewolucja następuje w dyskretnych pokoleniach, i rozkład populacji w pokoleniu n + 1 zależy jedynie od rozkładu w pokoleniu n (war. Markova). Można zdefiniować operator ewolucji Φ : (R R) (R R) który przekształca zadaną populację w populację po upływie jednego pokolenia: Φ(p)(x) = R (p ν(0, ρ)) (x η) ν(0, σ)(x) (p ν(0, ρ)) (t η) ν(0, σ)(t) dt Notacja ν(α, β) - funkcja gęstości rozkładu Gaussa o średniej α i odchyleniu standardowym β. ρ - prędkość mutacji. η - stres środowiskowy (prędkość ruchu optimum fenotypowego). σ - promień selekcji.

Model geometryczny Fisher a Model nieskończony ze stresem Rozwiązanie w klasie rozkładów Gaussa Model w terminach miar probablistycznych Można łątwo sprawdzić że operator Φ ma dokładnie jeden punkt stały w klasie rozkładów Gaussa: p = ν η 4 σ 2 + ρ 2 η ρ 2ρ( 4σ 2 + ρ 2 ρ), 2 ρ 2 Notacja ν(α, β) - funkcja gęstości rozkładu Gaussa o średniej α i odchyleniu standardowym β. ρ - prędkość mutacji. η - stres środowiskowy (prędkość ruchu optimum fenotypowego). σ - promień selekcji.

Model geometryczny Fisher a Model nieskończony ze stresem Rozwiązanie w klasie rozkładów Gaussa Model w terminach miar probablistycznych Jednakże: Prawdziwe populacje nie muszą mieć rozkładu Gaussa...ani nawet rozkładu który ma funkcję gęstości Nie wiemy nic o stabilności tej równowagi

Model geometryczny Fisher a Model nieskończony ze stresem Rozwiązanie w klasie rozkładów Gaussa Model w terminach miar probablistycznych Należy wyrazić ˆΦ(p)(x) = (p ν(0, ρ)) (x η) ν(0, σ)(x) w teminach miar probablistycznych. ˆΦ(P)(A) = ν(0, σ)(y + z) 1 A+η (y + z) dn (0, ρ)(y)dp(z) R R Notacja ν(α, β) - funkcja gęstości rozkładu Gaussa o średniej α i odchyleniu standardowym β. N (α, β) - miara probablistyczna Gaussa o średniej α i odchyleniu standardowym β. ρ - prędkość mutacji. η - stres środowiskowy (prędkość ruchu optimum fenotypowego). σ - promień selekcji. λ(x) - miara Lebesgue a.

Strategia dowodu Twierdzenie 1: Φ(Leb(R) R) CN Twierdzenie 2: Φ(CN ) (CND) Twierdzenie 3: wzór na działanie Φ na populacji z CN D Twierdzenie 4: Zbieżność odchylenia standardowego Twierdzenie 5: zbieżność średniej Twierdzenie 6: silna zbieżność miary Φ n (P). Twierdzenie 1: Φ(Leb(R) R) CN Twierdzenie 2: Φ(CN ) CN D Twierdzenie 3: Wzór na działanie Φ na populacjach z CN D Twierdzenie 4: Zbieżność odchylenia standardowego Twierdzenie 5: Zbieżność średniej Twierdzenie 6: Silna zbieżność miary dla Φ n (P).

Klasa CN Twierdzenie 1: Φ(Leb(R) R) CN Twierdzenie 2: Φ(CN ) (CND) Twierdzenie 3: wzór na działanie Φ na populacji z CN D Twierdzenie 4: Zbieżność odchylenia standardowego Twierdzenie 5: zbieżność średniej Twierdzenie 6: silna zbieżność miary Φ n (P). Let CN = {P : Leb(R) [0, 1] σ R S : Leb(R) [0, 1] pdf P (x) = R ν(y, σ)(x)ds(y)} Twierdzenie 1. Φ(Leb(R) R) CN

Szkic dowodu. Twierdzenie 1: Φ(Leb(R) R) CN Twierdzenie 2: Φ(CN ) (CND) Twierdzenie 3: wzór na działanie Φ na populacji z CN D Twierdzenie 4: Zbieżność odchylenia standardowego Twierdzenie 5: zbieżność średniej Twierdzenie 6: silna zbieżność miary Φ n (P). Niech P : Leb(R) [0, 1]. Dla każdego A Leb(R) mamy: ( ) σρ Φ(P)(A) =... = ν z, (y η) dp(z)dλ(y) σ 2 + ρ 2 A R - co oznacza że Φ ma funkcję gęstości: ( ) σρ pdf Φ(P) (x) = ν z, (x η) dp(z) = σ2 + ρ 2 R R ( ) σρ = ν z + η, (x) dp(z) = σ2 + ρ 2 ( ) σρ = ν z, (x) dp(z η) σ2 + ρ 2 R która jest odpowiedniej postaci aby Φ(P) należało do CN.

Twierdzenie 1: Φ(Leb(R) R) CN Twierdzenie 2: Φ(CN ) (CND) Twierdzenie 3: wzór na działanie Φ na populacji z CN D Twierdzenie 4: Zbieżność odchylenia standardowego Twierdzenie 5: zbieżność średniej Twierdzenie 6: silna zbieżność miary Φ n (P). Niech CN D = {P : Leb(R) [0, 1] σ R S : Leb(R) [0, 1] pdf P (x) = R ν(y, σ)(x)ds(y) oraz S posiada funkcje gestosci} - to jest, podzbiór CN dla którego dystrybucja posiada funkcję gęstości. Alternatywnie: CN D = {P : Leb(R) [0, 1] σ R s : R R +,0 pdf P (x) = ν(y, σ)(x) s(y) dλ(y)} R

Twierdzenie 1: Φ(Leb(R) R) CN Twierdzenie 2: Φ(CN ) (CND) Twierdzenie 3: wzór na działanie Φ na populacji z CN D Twierdzenie 4: Zbieżność odchylenia standardowego Twierdzenie 5: zbieżność średniej Twierdzenie 6: silna zbieżność miary Φ n (P). Twierdzenie 2. Φ(CN ) CN D Dowód. Niech P CN. Powtarzamy kroki dowodu twierdzenia 1 dla P, uzyskując: ( ) σρ pdf Φ(P) (x) = ν z, (x) dp(z η) σ 2 + ρ 2 R Z definicji CN, P posiada funkcję gęstości, a zatem P(z η) też, a więc, Φ(P) CN D.

Twierdzenie 1: Φ(Leb(R) R) CN Twierdzenie 2: Φ(CN ) (CND) Twierdzenie 3: wzór na działanie Φ na populacji z CN D Twierdzenie 4: Zbieżność odchylenia standardowego Twierdzenie 5: zbieżność średniej Twierdzenie 6: silna zbieżność miary Φ n (P). Niech p będzie funkcją geśtości miary prawdopodobieństwa z CN D. Wtedy p(x) = R ν(y, ς)(x) s(y) dy dla pewnego s i ς. Znajdźmy Φ(p). ( ) (y + η)σ 2 Φ(p)(x) =... = c ν R ς 2 + σ 2 + ρ 2, σ ς 2 + ρ 2 (x) s(y) dy ς 2 + ρ 2 + σ 2

Szkic dowodu. Twierdzenie 1: Φ(Leb(R) R) CN Twierdzenie 2: Φ(CN ) (CND) Twierdzenie 3: wzór na działanie Φ na populacji z CN D Twierdzenie 4: Zbieżność odchylenia standardowego Twierdzenie 5: zbieżność średniej Twierdzenie 6: silna zbieżność miary Φ n (P). Twierdzenie 4. Niech: y n+1 = σ y 2 n + ρ 2 y 2 n + ρ 2 + σ 2 Wtedy, y 0 R lim n y n = 2ρ( 4σ 2 + ρ 2 ρ) 2 Rozważmy f (y) = σ y 2 +ρ 2. Można dowieść że jest ona y 2 +ρ 2 +σ2 lipschitzowska ze stałą < 1, a zatem jest odwzorowaniem zwężającym. Następnie używamy twierdzenia Banacha o odwzorowaniu zwężającym.

Twierdzenie 1: Φ(Leb(R) R) CN Twierdzenie 2: Φ(CN ) (CND) Twierdzenie 3: wzór na działanie Φ na populacji z CN D Twierdzenie 4: Zbieżność odchylenia standardowego Twierdzenie 5: zbieżność średniej Twierdzenie 6: silna zbieżność miary Φ n (P). Twierdzenie 5. Niech Wtedy, Dowód. Łatwy. x n = (x + η)σ2 y 2 + σ 2 + ρ 2 x 0 R lim x n = η 4 σ 2 + ρ 2 η ρ n 2 ρ

Twierdzenie 1: Φ(Leb(R) R) CN Twierdzenie 2: Φ(CN ) (CND) Twierdzenie 3: wzór na działanie Φ na populacji z CN D Twierdzenie 4: Zbieżność odchylenia standardowego Twierdzenie 5: zbieżność średniej Twierdzenie 6: silna zbieżność miary Φ n (P). Twierdzenie 6. Dla każdego P : Leb(R) [0, 1] i dla każdego A Leb(R) mamy: lim n Φn (P)(A) = N η 4 σ 2 + ρ 2 η ρ 2ρ( 4σ 2 + ρ 2 ρ), (A) 2 ρ 2 to znaczy, iterowanie Φ na dowolnej mierze probablistycznej daje ciąg silnie zbieżny do rozkładu Gaussa z powyższymi parametrami.

Dowód Twierdzenie 1: Φ(Leb(R) R) CN Twierdzenie 2: Φ(CN ) (CND) Twierdzenie 3: wzór na działanie Φ na populacji z CN D Twierdzenie 4: Zbieżność odchylenia standardowego Twierdzenie 5: zbieżność średniej Twierdzenie 6: silna zbieżność miary Φ n (P). Przykładając Φ dwa razy trafiamy do klasy CN D (z tw. 1 i 2). Zatem, wystarczy dowieść twierdzenia dla P następującej postaci: P(A) = ν (F n (x, y)) (z) s(x) dλ(x)dλ(z) Zacznijmy: lim n Φn (P)(A) = lim n A R A R ν (F n (x, y)) (z) s(x) dλ(x)dλ(z) = = ν η 4 σ 2 + ρ 2 η ρ 2ρ( 4σ 2 + ρ 2 ρ), (z) dλ(z) ds(x) = R A 2 ρ 2

Twierdzenie 1: Φ(Leb(R) R) CN Twierdzenie 2: Φ(CN ) (CND) Twierdzenie 3: wzór na działanie Φ na populacji z CN D Twierdzenie 4: Zbieżność odchylenia standardowego Twierdzenie 5: zbieżność średniej Twierdzenie 6: silna zbieżność miary Φ n (P). = ν η 4 σ 2 + ρ 2 η ρ 2ρ( 4σ 2 + ρ 2 ρ), (z) dλ(z) ds(x) = R A 2 ρ 2 = ν η 4 σ 2 + ρ 2 η ρ 2ρ( 4σ 2 + ρ 2 ρ), (z) dλ(z) ds(x) = A 2 ρ 2 R = ν η 4 σ 2 + ρ 2 η ρ 2ρ( 4σ 2 + ρ 2 ρ), (z) dλ(z) = A 2 ρ 2 = N η 4 σ 2 + ρ 2 η ρ 2ρ( 4σ 2 + ρ 2 ρ), (A) 2 ρ 2

Wszystkie populacje dążą w wyniku ewolucji do jednej populacji równowagowej Populacja równowagowa jest stabilna...i ma rozkład Gaussa Wariancja genetyczna populacji równowagowej nie jest zależna od stresu środowiskowego (!) Można wyliczyć zamknięte formuły na średnie przystosowanie, straty w wyniku selekcji, lag fenotypowy......ale dla biologów dowody nie są żadnym dowodem

Przeżywalność

Przeżywalność Funkcja przeżywalności wygląda nastepująco: ˆΦ (ν (µ, σ )) (x)dλ(x) = = R R (ν (µ, σ ) ν(0, ρ)) (x η) ν(0, σ)(x)dλ(x) = e η 2 2ρ 2 2 π = σ ρ (ρ + ) ρ 2 + 4σ 2 ρ+ ρ 2 +4σ 2 ρσ 2

Przeżywalność (A) (B) (C) 0.25 0.25 0.15 0.20 0.20 0.10 0.15 0.15 0.05 0.10 0.05 0.10 0.05 η = 1 σ = 1 ρ variable η = 1 σ = 5 ρ variable η = 5 σ = 1 ρ variable (D) (E) (F) 0.25 0.25 0.25 0.20 0.20 0.20 0.15 0.15 0.15 0.10 0.10 0.10 0.05 0.05 0.05 η = 5 σ = 5 ρ variable σ = 1 ρ = 1 η variable η = 1 ρ = 1 σ variable Figure : wykresy funkcji przeżywalności z ustalonymi kolejnymi parametrami.

Podpopulacje ze zróżnicowanym tempem mutacji Analiza bioinformatyczna Można wyliczyć wartość tempa mutacji która maksymalizuje funkcję przeżywalności (pierwiastek pochodnej). Pochodna wyraża się wzorem: e η 2 2ρ 2 2 π ( ρ 3 + η 2 ) ρ 2 + 4σ 2 ρ 3 σ ρ 2 + 4σ ρ (ρ 2 + ) ρ 2 + 4σ 2 ρ+ ρ 2 +4σ 2 ρσ 2 Aby znaleźć pierwiastki wystarczy obliczyć: ρ 3 + η 2 ρ 2 + 4σ 2 = 0 Jedynym pierwiastkiem w R + jest: ( 18η 4 σ 2 + 3 ) 1/3 η 8 (η 4 108σ 4 ) + η 4 3 1/3 ( ) 1/3 6η 4 σ 2 + η12 3 +36η8 σ 4

Podpopulacje ze zróżnicowanym tempem mutacji Analiza bioinformatyczna Weźmy rozszerzony model: Każdy organizm wzbogacamy o jego własne tempo mutacji (czyli przestrzeń organizmów to przestrzeń fenotypowa razy przestrzeń prędkości mutacji, czyli R R +. Można o tym myśleć że nasz nowy model składa się w warstw - każda warstwa osobno zachowuje się jak warstwa w starym modelu. Chwilowo organizmy nie mogą zmieniać swojego tempa mutacji - tempo mutacji podlega jedynie presji selektywnej, zaś nie mutacyjnej.

Podpopulacje ze zróżnicowanym tempem mutacji Analiza bioinformatyczna Można udowodnić że każda początkowa populacja której rozkład prędkości mutacji ma nieujemną funkcję gęstości zbiega (zbieżność słaba-*) do delty Diraca scentrowanej na optymalnej prędkości mutacji.

Podpopulacje ze zróżnicowanym tempem mutacji Analiza bioinformatyczna Model, tak jak jest przedstawiony ma pewne wady: Jest mało przekonujący dla biologów (nawet teoretyków). Model nieskończony nie może uwzględniać dryfu genetycznego. Nie ma możliwości wprowadzenia mutowalności prędkości mutacji Rozwiązaniem jest (znów) zapisać model obliczeniowy i przeprowadzić symulacje na skończonej populacji.

Podpopulacje ze zróżnicowanym tempem mutacji Analiza bioinformatyczna Populacja rozmiaru 10000 1000 pokoleń Zaczynamy od rozkładu jednostajnego tempa mutacji U[0, 4ρ ] Populacja początkowa jest idealnie przystosowana do środowiska

Podpopulacje ze zróżnicowanym tempem mutacji Analiza bioinformatyczna eta: 1 sigma: 1 Density 0 5 10 15 20 0 1 2 3 4 5 Mutation stdev

Podpopulacje ze zróżnicowanym tempem mutacji Analiza bioinformatyczna eta: 1 sigma: 0.1 Density 0 50 100 150 0 1 2 3 4 Mutation stdev

Podpopulacje ze zróżnicowanym tempem mutacji Analiza bioinformatyczna eta: 0.001 sigma: 1 Density 0 50 100 150 200 250 0.00 0.01 0.02 0.03 0.04 Mutation stdev

Podpopulacje ze zróżnicowanym tempem mutacji Analiza bioinformatyczna A co się stanie jeżeli tempo mutacji też będzie mutować? Model przestaje się nadawać do analitycznej analizy Być może istnieje jakaś uproszczona wersja Pozostaje model obliczeniowy Wzór na optymalną prędkość mutacji powinien dalej obowiązywać (prawie)

Podpopulacje ze zróżnicowanym tempem mutacji Analiza bioinformatyczna eta: 1 sigma: 1 Density 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 0 1 2 3 4 5 Mutation stdev

Podpopulacje ze zróżnicowanym tempem mutacji Analiza bioinformatyczna eta: 1 sigma: 1 Density 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 0 1 2 3 4 5 Mutation stdev

Wstęp Wyniki Transpozony są to krótkie, mobilne sekwencje w genomie Posiadają zdolność do namnazania się w genomie Posiadają zdolność mutagenną (wstawienia w gen, przenoszenie sekwencji promotorowych transkrypcji i misregulacja genów) Uważane za junk DNA lub pasożytnicze DNA

Wstęp Wyniki Wiadomo że czynniki epigenetyczne biorą udział w regulacji transpozonów...ale czy jest możliwe aby kontrolować namnażanie transpozonów w organizmach nawet przy braku czynników epigenetycznych? Transpozony są przecież czynnikiem powodującym mutacje... Model analityczny jest oczywiście poza zasięgiem, ale...

Wstęp Wyniki

Tempo mutacji jest istotnym czynnikiem wpływającym na mechanizm ewolucji, jednakże samo też podlega mechanizmom ewolucji W przypadku zmiennego środowiska istnieje optymalne tempo mutacji, w kierunku którego organizmy ewoluują (a niekoniecznie regulują je czynnikami epigenetycznymi) Można udowodnić występowanie takiego zjawiska Tranzpozony, jak i inne czynniki zmieniające tempo mutacji gospodarza podlegają prawom ewolucji (i mamy modele które pozwalają badać JAK) W szczególności, transpozony w pewnych warunkach mogą być symbiontem dla gospodarza (pomagają przystosować się do nowego środowiska)

A co dalej? Co z organizmami płciowymi? Wstępne wyniki mówią że to samo, pod warunkiem że nie pozwalamy na dziedziczenie transpozonu osobno od jego efektu fenotyowego Model przestrzenny, umożliwiający studoiwanie zjawisk takich jak migracja lub kolonizacja nowego obszaru Kontynuacja walki o wyniki analityczne

Dziękuję za uwagę!