(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/EP96/00784

RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 183712 (21) Numer zgłoszenia: 322019 (22) Data zgłoszenia: 21.02.1996 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: 21.02.1996, PCT/EP96/00784 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego' 06.09.1996, W096/26937, PCT Gazette nr 40/96 (13) B1 (51) IntCl7 C07D 413/04 A 61K 31/445 (54) Nowy związek, pochodna oksadiazolu o działaniu prokinetycznym, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania pochodnej oksadiazolu (30) Pierwszeństwo: 01.03.1995.EP,95200501.5 (73) Uprawniony z patentu: JANSSEN PHARMACEUTICA N V., Beerse, BE (43) Zgłoszenie ogłoszono: 05.01.1998 BUP 01/98 (72) Twórcy wynalazku: Jean-Paul R.M A Bosmans, Edegem, BE (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 31.07.2002 WUP 07/02 (74) Pełnomocnik: Ostrowska Elżbieta, POLSERVICE (57) 1. N ow y związek, pochodna oksadiazolu o działaniu prokinetycznym o wzorze (I) (I) PL 183712 B1 w którym R 1oznacza atom chlorowca; R2 oznacza C 1-6alkil; R3 oznacza atom wodoru; lub R2 i R3 wzięte razem ewentualnie tworzą grupę C1-6alkilenową, w której jeden lub dwa atomy wodoru są ewentualnie zastąpione C 1-4alkilem; R4 oznacza atom wodoru; X oznacza dwu wartości ow ą grupę o wzorze L oznacza grupę o wzorze -Alk-R5 ( b ), -Alk-O-R6 (c), Alk oznacza C 1-12alkilen; R5 oznacza grupę cyjanową, tetrahydrofuran; R6 oznacza C 1-6alkil lub fenyl podstawiony atomem chlorowca; lub farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna tego związku z kwasem

N o w y z w ią z e k, pochodna o k sadia zo lu o d z ia ła n iu p ro k in e ty c z n y m, k o m p o z y c ja fa rm ac e u ty czn a i sposób w y tw a rz a n ia pochodnej o k sadiazo lu Zastrzeżenia patentowe 1. Nowy związek, pochodna oksadiazolu o działaniu prokinetycznym o wzorze (I) (I) w którym R1oznacza atom chlorowca; R2 oznacza C1-6alkil; R3 oznacza atom wodoru; lub R2 i R3 wzięte razem ewentualnie tworzą grupę C1-6alkilenową, w której jeden lub dwa atomy wodoru są ewentualnie zastąpione C1-4alkilem; R4 oznacza atom wodoru; X oznacza dwuwartościową grupę o wzorze (a-1) (a-2) L oznacza grupę o wzorze -Alk-R5 (b), -Alk-O-R6 (c), Alk oznacza C1-12alkilen; R5 oznacza grupę cyjanową, tetrahydrofuran; R6 oznacza C 1-6alkil lub fenyl podstawiony atomem chlorowca; lub farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna tego związku z kwasem. 2. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza atom chloru. 3. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza atom chloru; R2 oznacza metyl; R3 i R4 oznaczają atom wodoru; a L oznacza grupę o wzorze (b), w którym R5 oznacza tertahydrofuran lub grupę o wzorze (c) w którym R6 oznacza 4-fluorofenyl. 4. Związek według zastrz. 1, w którym R1oznacza atom chloru, R2 i R3 wzięte razem tworzą grupę etylenową; R4 oznacza atom wodoru; i L oznacza grupę o wzorze (c) w którym R6 oznacza metyl. 5. Związek według zastrz. 1, którym jest związek wybrany spośród 2-chloro-5-metoksy-4-[3-[1-[(tetrahydro-2-furanylo)-metylo]-4-piperydynylo]-1,2,4-oksadiazol-5-ilo]- ben-

183 712 3 zenoaminy; 5-chloro-2,3-dihydro-7-[3- [1-(3-metoksypropylo)-4-piperydynylo]-1,2,4-oksadiazol-5-ilo]-4-benzofuranoaminy;5-chloro-2,3-dihydro-7-[5-[1-(3-metoksypropylo)-4-piperydynylo]-1, 2, 4-oksadiazol-3-ilo]-4-benzofuranoaminy; lub farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami. 6. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca znane nośniki i/lub substancje pomocnicze oraz substancję czynną, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera nową pochodną oksadiazolu o wzorze (I) (l) w którym R1oznacza atom chlorowca; R2 oznacza C1-6alkil; R3 oznacza atom wodoru; lub R2 i R3 wzięte razem ewentualnie tworzą grupę C1-6alkilenową, w której jeden lub dwa atomy wodoru są ewentualnie zastąpione C1-4alkilem; R4 oznacza atom wodoru; X oznacza dwuwartościową grupę o wzorze (a-1) L oznacza grupę o wzorze -Alk-R5 (b), -Alk-O-R6 (c), Alk oznacza C1-12alkilen; R5 oznacza grupę cyjanową tetrahydrofuran; R6 oznacza C1-6alkil lub fenyl podstawiony atomem chlorowca; lub farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną tego związku z kwasem. 7. Nowy związek, pochodna oksadiazolu o wzorze (II), (a-2) (II) w którym R1oznacza atom chlorowca; R2 oznacza C1-6alkil;

4 183 712 R3 oznacza atom wodom; lub R2 i R3 wzięte razem ewentualnie tworzą grupę C 1-6alkilenową, w której jeden lub dwa atomy wodoru są ewentualnie zastąpione C1-4alkilem; R4 oznacza atom wodoru; X oznacza dwuwartościową grupę o wzorze (a-1) (a-2) 8. Sposób wytwarzania pochodnej oksadiazolu o wzorze (I) (I) w którym R1oznacza atom chlorowca; R2 oznacza C1-6alkil; R3 oznacza atom wodoru; lub R2 i R3 wzięte razem ewentualnie tworzą grupę C1-6alkilenową, w której jeden lub dwa atomy wodoru są ewentualnie zastąpione C1-4alkilem; R4 oznacza atom wodoru; X oznacza dwuwartościową grupę o wzorze (a-1) (a-2) L oznacza grupę o wzorze -Alk-R5 (b), -Alk-O-R6 (c), Alk oznacza C1-12alkilen; R5 oznacza grupę cyjanową, tetrahydrofuran; R6 oznacza C1-6alkil lub fenyl podstawiony atomem chlorowca; oraz farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna tego związku z kwasem, znamienny tym, że związek pośredni o wzorze (III), w którym L ma wyżej podane znaczenie, a W1oznacza grupę odszczepialną, korzystnie atom chlorowca lub grupę sulfonyloksylową, N-alkiluje się związkiem o wzorze (III), w którym D oznacza grupę o wzorze

183 712 5 w którym R 1, R2, R3, R4 i X mają wyżej podane znaczenie N-alkilowanie L-W1 + H-D (I) (III) (II) i ewentualnie przekształca się związek o wzorze (I) w farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem lub odwrotnie sól addycyjną z kwasem traktuje się alkaliami przekształcając w postać wolnej zasady. * * * Przedmiotem wynalazku jest nowy związek, pochodna oksadiazolu o działaniu prokinetycznym, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania pochodnej oksadiazolu. Związki według wynalazku znajdują zastosowanie jako leki, a zwłaszcza leki stanów związanych ze zmniejszoną ruchliwością okrężnicy. W europejskich zgłoszeniach patentowych o numerach EP-0076530, EP-0389037, EP-0445862 ujawniono pochodne N-(4-piperydynylo)benzamidu wykazujące właściwości stymulowania ruchliwości układu żołądkowo-jelitowego. W publikacji WO-94/12494 opisano zastosowanie dimetylobenzofuranów i dimetylobenzopiranów jako antagonistów 5-HT3. W publikacji WO-93/02677 opisano oksadiazole jako antagonistów receptorów 5-HT4. W publikacji WO-94/08994 opisano szereg pochodnych bicyklicznych estrów kwasu benzoesowego podstawionych 1butylo-4-pipery dyny lornetylem jako antagonistów receptorów 5-HT4. W publikacji WO-94/08995 opisano pewne pochodne bicyklicznych estrów kwasu benzoesowego podstawionych 1-butylo-4-piperydynylornetylem jako antagonistów receptorów 5-HT4. W publikacji WO-94/10174 opisano pochodne N-pipeiydynylo(benzodioksolano i 1,4-benzodioksonalo)karboksyamidu jako antagonistów receptorów 5-HT4. W japońskim zgłoszeniu patentowym nr JP-6157518 ujawniono związki o ogólnym wzorze: Najbliższym związkiem do związków według wynalazku, ujawnionym w tym japońskim zgłoszeniu jest związek 8 (str. 51) o wzorze: Zgłoszenie niniejsze nie obejmuje tego związku ani żadnego innego ujawnionego w zgłoszeniu nr JP-6157518. Japońskie zgłoszenie ujawnia strukturalnie podobne związków będące antagonistami receptora 5-HT4, użyteczne w leczeniu zaburzeń ośrodkowego układu ner-

6 183 712 wowego, perystaltyki przewodu pokarmowego lub chorób związanych z niewydolnością serca, względnie chorób urologicznych. Związki według wynalazku wykazują działanie wzmacniające ruchliwość okrężnicy, a zatem wykazują inne działanie farmakologiczne niż związki ujawnione w zgłoszeniu nr JP-6157518. Związki według wynalazku różnią się od związków znanych ze stanów techniki obecnością ugrupowania oksadiazolowego, który bezpośrednio wiąże się z pierścieniem piperydynylowym. Związki niniejsze nieoczekiwanie wykazują korzystne właściwości stymulowania ruchliwości układu jelitowego. Bardziej szczegółowo, wykazują one korzystny wpływ na ruchliwość okrężnicy. Wynalazek dotyczy związków o wzorze (I) w którym R 1oznacza atom chlorowca; R2 oznacza C1-6alkil, C2-6alkenyl, C2-6alkinyl; R3 oznacza atom wodoru; lub R2 i R3 wzięte razem ewentualnie tworzą grupę C2-3alkilenową, w której jeden lub dwa atomy wodoru są ewentualnie zastąpione C1-4alkilem; R4 oznacza atom wodoru; X oznacza dwuwartościową grupę o wzorze (a-1) (a-2) L oznacza grupę o wzorze -Alk-R5 (b), -Alk-O-R6 (c), Alk oznacza C1-12alkilen; R5 oznacza grupę cyjanową, tetrahydrofuran; R6 oznacza C1-6alkil lub fenyl podstawiony atomem chlorowca; oraz farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna tego związku z kwasem. Korzystnym związkiem jest związek o wzorze (I), w którym R1oznacza atom chloru, a zwłaszcza związek, w którym R1oznacza atom chloru; R2 oznacza metyl; R3 i R4 oznaczająatom wodoru; a L oznacza grupę o wzorze (b), w którym R5 oznacza tertahydrofuran lub grupę o wzorze (c) w którym R6 oznacza 4-fluorofenyl. Jeszcze innym korzystnym związkiem jest związek według wynalazku, w którym R1oznacza atom chloru, R2 i R3 wzięte razem tworzą grupę etylenową; R4 oznacza atom wodoru; i L oznacza grupę o wzorze (c) w którym R6 oznacza metyl.

183 712 7 Najbardziej korzystnym związkiem jest związek wybrany spośród 2-chloro-5-metoksy-4-[3-[1-[(tetrahydro-2-fiiranylo) -metylo]-4-piperydynylo]-1,2,4-oksadiazol-5-ilo]benzenoaminy; 5-chloro-2,3-dihydro-7-[3-[1-(3-metoksypropylo)-4-piperydynylo]-1,2,4-oksadiazol- 5-ilo]-4-benzofuranoaminy; 5-chloro-2,3-dihydro-7- [5-[1-(3-metoksypropylo)-4-piperydynylo]-1,2,4-oksadiazol-3-ilo]-4-benzofuranoaminy; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem. Wynalazek dotyczy także kompozycji farmaceutycznej zawierającej znane nośniki i/lub substancje pomocnicze oraz substancję czynną, która według wynalazku jako substancję czynną zawiera nowąpochodną oksadiazolu o wzorze (I), w którym R1, R2, R3, R4, X i L mają wyżej podane znaczenie lub farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną tego związku z kwasem. Przedmiotem wynalazku jest także nowy związek, pochodna oksadiazolu o wzorze (II), (II) w którym R 1oznacza atom chlorowca; R2 oznacza C1-6alkil; R3 oznacza atom wodoru; lub R2 i R3 wzięte razem ewentualnie tworzą grupę C1-6alkilenową, w której jeden lub dwa atomy wodoru są ewentualnie zastąpione C1-4alkilem; R4 oznacza atom wodoru; X oznacza dwuwartościową grupę o wzorze (a-1) (a-2) Wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania pochodnej oksadiazolu o wzorze (I), w którym R1, R2, R3, R4, X i L lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej tego związku z kwasem, który według wynalazku polega na tym, że związek pośredni o wzorze (III), w którym L ma wyżej podane znaczenie, a W1oznacza grupę odszczepialną, korzystnie atom chlorowca lub grupę sulfonyloksylową, N-alkiluje się związkiem o wzorze (III), w którym D oznacza grupę o wzorze w którym R1, R2, R3, R4 i X mają wyżej podane znaczenie N-alkilowanie

8 183 712 L-W1 + H-D--------------( I) (III) (II) i ewentualnie przekształca się związek o wzorze (I) w farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem lub odwrotnie sól addycyjną z kwasem traktuje się alkaliami przekształcając w postać wolnej zasady. Reakcję N-alkilowania dogodnie prowadzi się zgodnie ze znanymi procedurami alkilowania. Jako odpowiednią grupę odszczepialną W1stosuje się atom chloru, bromu lub jodu albo grupę sulfonyloksylową, np. metanosulfonyloksyl lub 4-metylobenzenosulfonyloksyl. Stosowane poprzednio określenie atom chlorowca oznacza atomy fluoru, chloru, bromu i jodu; określenie C1-4alkil oznacza nasycone grupy węglowodorowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierające 1-4 atomów węgla, takie jak np. metyl, etyl, propyl, butyl, 1-metyloetyl, 2-metylopropyl, itp; określenie C1-6alkil obejmuje grupy C1-4alkilowe i ich wyższe homologi o 5 lub 6 atomach węgla, takie jak na przykład pentyl, heksyl, itp.; określenie C2-3alkilen oznacza dwuwartościową grupę węglowodorową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającą 2-3 atomów węgla, taką jak na przykład 1,2-etylen, 1,3-propylen, itp.; określenie C1-12alkilen obejmuje grupy C2-3alkilenowe, niższy homolog, tj. 1,1 -metylen i wyższe homologi zawierające 4-12 atomów węgla, takie jak 1,4-butylen, 1,5-pentylen, 1,6-heksylen, 1,7-heptylen, 1,8-oktylen, 1,9-nonanylen, 1,10-dekanylen, 1,11 -undekanylen, 1,12-dodekanylen i ich rozgałęzione izomery. Wspomniane wyżej określenie sól addycyjna oznacza terapeutyczne czynne postacie soli addycyjnej, które mogą tworzyć związki o wzorze (I). Te sole można dogodnie otrzymywać poddając postać zasady działaniu odpowiedniego kwasu. Odpowiednie kwasy obejmują na przykład, kwasy nieorganiczne, takie jak kwasy chlorowcowodorowe, np. kwas chlorowodorowy lub bromowodorowy; kwas siarkowy; kwas azotowy; kwas fosforowy i podobne kwasy; lub kwasy organiczne, takie jak np. kwas octowy, kwas propionowy, kwas hydroksyoctowy, kwas mlekowy, kwas pirogronowy, kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas cykloheksylosulfamowy, kwas salicylowy, kwas p-aminosalicylowy, kwas embonowy i podobne kwasy. Stosowane tu określenie sól addycyjna obejmuje także solwaty, które mogą tworzyć związki o wzorze (I). Przykładami takich solwatów są np. hydraty, solwaty z alkoholami itp. Odwrotnie, poddając działaniu alkaliów, postać soli można dogodnie przekształcać w postać wolnej zasady. Gdziekolwiek dalej będzie stosowane określenie związki o wzorze (I)" obejmuje ono również farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami. W celu uproszczenia strukturalnego przedstawienia związków o wzorze (I) i pewnych związków wyjściowych oraz związków pośrednich, grupa o wzorze jest oznaczona symbolem D. W podanych sposobach wytwarzania, produkty reakcji można wyodrębniać z mieszaniny reakcyjnej i, w razie potrzeby, dalej oczyszczać zgodnie z ogólnie znanymi sposobami oczyszczania, takimi jak na przykład, ekstrakcja, destylacja, krystalizacja, rozcieranie i chromatografia.

183 712 9 Związki pośrednie o wzorze (II), w którym X oznacza grupę o wzorze (a-1), przy czym te związki pośrednie są przedstawione wzorem H-D1 (II-a-1), mogą pochodzić od odpowiednio podstawionej piperydyny o wzorze (IV) i pośredniego estru kwasu karboksylowego o wzorze (V), w którym R7 oznacza C1-6alkil, otrzymane zgodnie ze znanymi procedurami cyklizacji, po której następuje usuwanie grupy zabezpieczającej P, zgodnie ze znanymi procedurami. P oznacza dającą się łatwo usunąć grupę zabezpieczającą taką jak C1-4alkilokarbonyl, C1-4alkoksykarbonyl, fenylometyl, itp. znane ze stanu techniki grupy N-zabezpieczająca. (IV) Związki pośrednie o wzorze (II), w którym X oznaczą grupę o wzorze (a-2), przy czym te związki pośrednie są przedstawione wzorem (II-a-2), mogą pochodzić od odpowiednio podstawionej piperydyny o wzorze (VI), w którym R7 oznacza C1-6alkil i odpowiedniego związku pośredniego o wzorze (VII), otrzymane zgodnie ze znanymi procedurami cyklizacji, po której następuje usuwanie wyżej zdefiniowanej grupy zabezpieczającej P, zgodnie ze znanymi procedurami. (VI) Związki pośrednie o wzorze (IV) można wytwarzać poddając reakcji związek pośredni o wzorze (VIII) z hydroksyloaminą w obojętnym dla warunków reakcji środowisku, w obecności mocnej zasady, takiej jak na przykład metanolan sodowy. (VIII) (IV) Związki o wzorze (I) można również wytwarzać poprzez tworzenie oksadiazolu w analogiczny sposób jak to opisano dla związków pośrednich o wzorach (II-a-1) i (II-a-2). Pośrednie estry kwasów karboksylowych o wzorze (V) można wytwarzać z odpowiednich kwasów karboksylowych zgodnie ze znanymi ze stanu techniki procedurami tworzenia estrów. Odpowiednie kwasy karboksylowe są znane z, na przykład, europejskich opisów patentowych nr nr EP-0076530, EP-0389037, EP-0445862.

10 183 712 Związki pośrednie o wzorze (VII) można wytwarzać przez odwodnienie związku pośredniego o wzorze (VIII) z zastosowaniem odpowiedniego środka odwadniającego, takiego jak na przykład, pięciotlenek fosforu, chlorek fosforyltu lub chlorek tionylu i następnie poddanie reakcji tak otrzymanego nitrylu z hydroksyloaminą w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji i w obecności mocnej zasady, takiej jak, na przykład, metanolan sodowy. (VIII) Racematy związków o wzorze (I) lub jakichkolwiek innych związków pośrednich można również rozdzielać na ich izomery optyczne, stosują znane ze stanu techniki metodologie. Diastereoizomery można rozdzielać za pomocą fizycznych metod rozdziału, takich jak selektywna krystalizacja i techniki chromatograficzne, na przykład rozdział w przeciwprądzie, a enancjomery można wyodrębniać od każdego innego za pomocą selektywnej krystalizacji ich diastereoizomerycznych soli z enancjomerycznie czystymi kwasami lub ich enancjomerycznie czystych pochodnych. Związki o wzorze (I) i farmaceutycznie dopuszczalne sole wykazują korzystne właściwości stymulowania ruchliwości układu jelitowego. A zwłaszcza, związki według wynalazku wykazują znaczący wpływ na wzmocnienie ruchliwości jelita cienkiego i grubego. Stymulujący wpływ przedmiotowych związków o wzorze (I) na ruchliwość układu jelitowego, a zwłaszcza na poprawę ruchliwość okrężnicy, można wykazać w teście Colon Motility in the Conscious Dog", który został przedstawiony w dalszej części opisu. Ze względu na ich użyteczne właściwości poprawiania ruchliwości układu jelitowego, przedmiotowe związki można sporządzać w różne postaci środków po podawania. Jako odpowiednie środki farmaceutyczne można wymienić wszystkie środki stosowane zazwyczaj jako leki do podawania układowego. W celu wytworzenia środków według wynalazku skuteczną terapeutycznie ilość danego związku, ewentualnie w postaci soli addycyjnej z kwasem, jako substancji czynnej, łączy się w jednorodną mieszaninę z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem. Nośnik ten może mieć różną postać w zależności od postaci preparatu przeznaczonego do podawania. Te środki farmaceutyczne korzystnie wytwarza się w postaci dawkowanej, korzystnie odpowiedniej do podawania doustnego, doodbytniczego lub wstrzykiwania pozajelitowego. Przykładowo, przy wytwarzaniu środków w postaci dawkowanej do podawania doustnego, można stosować dowolne zwykłe nośniki farmaceutyczne, takie jak na przykład woda, glikole, oleje, alkohole, itp., w przypadku preparatów ciekłych, takich jak zawiesiny, syropy, eliksiry i roztwory; względnie nośniki stałe, takie jak skrobie, cukry, kaolin, środki poślizgowe, środki wiążące, środki dezintegrujące, itp. w przypadku proszków, pigułek, kapsułek i tabletek. Ze względu na łatwość podawania, tabletki i kapsułki stanowią najkorzystniejsze postacie dawkowane do podawania doustnego, w którym to przypadku oczywiście stosuje się stałe nośniki farmaceutyczne. W środkach do podawania pozajelitowego, nośniki zwykle zawierają jałową wodę, co najmniej w większej części, jakkolwiek mogą zawierać inne składniki, na przykład aby polepszyć rozpuszczalność. Można, na przykład, wytwarzać roztwory do wstrzykiwania, w których nośnik stanowi roztwór solanki, roztwór glukozy lub mieszaninę roztworów solanki i glukozy. Można także wytwarzać zawiesiny do wstrzykiwania, z użyciem od-

183 712 11 powiednich ciekłych nośników, środków suspendujących itp. W środkach przeznaczonych do podawania przez skórę, nośnik ewentualnie zawiera środek polepszający wnikanie i/lub odpowiedni środek zwilżający, ewentualnie w połączeniu z różnego rodzaju dodatkami w mniejszych ilościach, które nie wywierają znaczącego szkodliwego wpływu na skórę. Dodatki takie mogą ułatwiać podawanie przez skórę i/lub mogą być pomocne przy wytwarzaniu żądanych środków. Środki te można podawać w różny sposób, np. jako plaster zapewniający wnikanie przez skórę, miejscowo lub jako maść. Sole addycyjne związków o wzorze (I) z kwasami, dzięki ich zwiększonej rozpuszczalności w wodzie w porównaniu z odpowiadającymi im zasadami, są oczywiście bardziej odpowiednie do wytwarzania środków wodnych. Szczególnie korzystnie, w celu łatwego podawania i ujednolicenia dawki, wyżej wspomniane środki farmaceutyczne sporządza się w postaci jednostkowej dawki. Stosowane w opisie i zastrzeżeniach określenie postać dawki jednostkowej odnosi się do fizycznie odrębnych jednostek odpowiednich jako dawka jednostkowa, przy czym każda jednostka zawiera określoną ilość składnika czynnego, obliczoną w celu wywołania pożądanego skutku terapeutycznego, w połączeniu z wymaganym nośnikiem farmaceutycznym. Przykładami takich postaci jednostkowych są tabletki (w tym tabletki znaczone i powlekane), kapsułki, pigułki, opakowania zawierające proszek, opłatki, roztwory i zawiesiny do wstrzykiwania, opakowania zawierające objętość łyżeczki deserowej i łyżki stołowej, itp., oraz ich wielokrotności. Ze względu na zdolność związków według wynalazku do stymulowania ruchliwości układu jelitowego, a zwłaszcza ich zdolności do wzmocnienia ruchliwości okrężnicy, przedmiotowe związki są użyteczne do normalizowania lub poprawy opróżniania jelit u osobników cierpiących na zaburzenie ruchliwości, np. zmniejszonej perystaltyki jelita cienkiego i/lub grubego. Ze względu na swojąużyteczność, związki o wzorze (I), znajdujązastosowanie do leczenia zwierząt ciepłokrwistych cierpiących na zaburzenia ruchliwości układu jelitowego, takie jak, na przykład, zaparcie rzekome, a zwłaszcza upośledzenie przejścia okrężniczego. Sposób leczenia polega na układowym podawaniu zwierzętom ciepłokrwistym skutecznej w stymulowaniu układu jelitowego ilości związku o wzorze (I). Oprócz zastosowania związków o wzorze (I) jako leku, zapewnia się zwłaszcza zastosowanie związków o wzorze (I) do wytwarzania leku do leczenia stanów związanych ze zmniejszeniem ruchliwości okrężnicy. Specjaliści w dziedzinie leczenia takich zaburzeń ruchliwości będą mogli określić skuteczną ilość stymulującą na podstawie wyników przedstawionego w dalszej części opisu testu. Skuteczna ilość wynosić będzie około 0,01 mg/kg do około 10 mg/kg ciężaru ciała, bardziej szczegółowo, od około 0,1 mg/kg do około 5 mg/kg ciężaru ciała. Sposób leczenia może również obejmować podawanie składnika czynnego w reżimie od dwóch do czterech razy dziennie. Następujące przykłady ilustrują wynalazek nie ograniczając jego zakresu. Stosowane określenie EDIP" oznacza eter diizopropylowy, a TP" oznacza temperaturę pokojową. Część doświadczalna A. Wytwarzanie związków pośrednich Przykład 1 Do ochłodzonego metanolu (90 ml) dodano kroplami kwas siarkowy (18 ml). Do mieszaniny dodano kwas 4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-7-benzofuranokarboksylowy (20 g), którą następnie mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i zalkalizowano CH3OH/NH3. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość mieszano w wodzie. Osad przesączono i przemyto wodą i EDIP. Pozostałą substancję stałą wysuszono otrzymując 17,2 g (81%) 4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-7-benzofuranokarboksylananu metylu (związek pośredni 1; t.t. 135,4 C). Przykład 2 Do roztworu chlorowodorku hydroksyloaminy (17,25 g) w wodzie (48 ml) dodano etanol (150 ml). Dodano 4-cyjano-1-piperydynokarboksylan etylu (45 g) i mieszaninę ochłodzono. W TP, kroplami dodano metanolan sodowy (44,4 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w 60 C. Mieszaninę reakcyjnąochłodzono, przesączono i przesącz odparowano. Pozostałość

12 183 712 oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent; CH2CI2/CH3OH 95/5). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano otrzymując 25 g (40%) 4-[amino-(hydroksyimino)metylo]-1 -piperydynokarboksylanu etylu. Frakcję tę ponownie rozpuszczono w 2-propanonie i przekształcono w sól z kwasem chlorowodorowym (1:1) za pomocą HC1/2-propanolu. Osad przesączono i wysuszono otrzymując 22 g (35%) chlorowodorku 4-[amino(hydroksyimino)metylo]-1 -piperydynokarboksylanu etylu (związek pośredni 2). Przykład 3 a) Mieszaninę związku pośredniego 2 (10,07 g), etanolanu sodowego (5,42 g) i sita molekularnego (45 g) w etanolu mieszano przez 30 minut w TP. Dodano związek pośredni 1 (9,1 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 10 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, przesączono i przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 95/5). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano otrzymując 11,6 g (74%) 4-[5-(4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-7-benzofuranylo)-1,2,4-oksadiazol-3-ilo] -1-piperydynokarboksylanu etylu (związek pośredni 3; t.t. 162,4 C). b) Mieszaninę związku pośredniego 3 (10 g) i wodorotlenku potasowego (14 g) w 2-propanolu (200 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i rozpuszczalnik odparowano. Do pozostałości dodano wodę i ponownie odparowano. Pozostałość mieszano w wodzie i otrzymany osad przesączono, przemyto wodą i oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2/ (CH3OH/NH3) 90/10). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano otrzymując 5,14 g (64%) 5-chloro-2,3-dihydro-7-[3-(4-piperydynylo)-1,2,4-oksadiazol-5-ilo]-4-benzofiiranoaminy (związek pośredni 4; t.t. 219,0 C). W podobny sposób jak związek pośredni 4, ze związku pośredniego 4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-2,2-dimetylo-7-benzofuranokarboksylanu etylu, wytworzono związek pośredni 1,5-chloro-2,3-dihydro-2,2-dimetylo-7-[3-(4-piperydynylo)-1,2,4-oksadiązol-5-ilo]-4-benzofuranoaminę (związek pośredni 5; t.t. 198, 8 C) ; i z 4-[5-(4-amino-5-chloro-2-metoksyfenylo-1,2,4-oksadiazol-3-ilo]-1-piperydynokarboksylanu etylu wytworzono 2-chloro-5-metoksy-4-[3-(4-piperydynylo)-1,24-oksadiazol-5-ilo]benzenoaminę (związek pośredni 6; t.t. 160,2 C). Przykład 4 a) W temperaturze poniżej 10 C, do roztworu kwasu 4-amino-5-chloro-2,3-dihydro- 7-benzofuranokarboksylowego (0,16 mola) w chloroformie (600 ml) dodano trietyloaminę (0,16 mola). Później, podczas chłodzenia w łaźni lodowej, dodano chloromrówczan etylu (15,3 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano 45 minut. Przez mieszaninę barbotowano gazowy amoniak i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny w TP. Osąd przesączono i następnie przemyto wodą, 5% roztworem NaOH i ponownie wodą, wysuszono otrzymując 23,5 g (69%) 4-amido-5- chloro-2,3-dihydro-7-benzofuranokarboksyamid (związek pośredni 7). b) Do chlorku fosforylu (120 ml) dodano związek pośredni 7 (0,12 mola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 45 minut w 100 C. Mieszaninę ochłodzono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość dodano do lodu i mieszaninę wyekstrahowano CH2Cl2 i metanolem. Warstwę organiczną wysuszono nad MgSO4, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 99/1). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano otrzymując 14,5 g (63%) 4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-7-benzofriranokarbonitryl (związek pośredni 8). c) Do roztworu sodu (1,75 g) w metanolu (80 ml) dodano roztwór chlorowodorku hydroksyloaminy (5,3 g) w metanolu (80 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w TP. Osad przesączono i przemyto metanolem (80 ml). Do przesączu porcjami dodano związek pośredni 8 (14,5 g ). Mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 7 godzin. Mieszaninę ochłodzono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w 2-propanonie i przekształcono w sól z kwasem chlorowodorowym (1:1) za pomocą HCl/2-propanolu. Mieszaninę najpierw doprowadzono do wrzenia, po czym

183 712 13 ochłodzono do 0 C. Osad przesączono i wysuszono otrzymując 14 g (70%) monochlorowodorek 4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-N -hydroksy-7-benzofuranokarboksyimido-amidu (związek pośredni 9). d) Mieszaninę związku pośredniego 9 (13,5 g), etanolami sodowego (7,5 g) i sit molekularnych 4 x 10-10m (30 g) w etanolu (120 ml) mieszano przez 30 minut w TP. Dodano 4-piperydyno-karboksylanu etylu (5,2 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 6 godzin. Mieszaninę ochłodzono, przesączono i przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl 2/(CH3OH/NH3) 95/5). Czyste frakcje zebrano i odparowano rozpuszczalnik. Próbkę (1g) wykrystalizowano z CH3CN. Osad przesączono i wysuszono otrzymując 0,5 g (19,4%) 5-chloro-2,3-dihydro-7-[5-(4-piperydynylo)-1,2,4-oksadiazol-3-ilo]-4-benzofuranoaminy (związek pośredni 10). W ten sam sposób jak związek pośredni 10, zkwasu4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-7-benzofuranokarboksylowego, 4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-2,2,-dimetylo-7-benzofuranokarbo -ksylanu wytworzono 5-chloro-2,3-dihydro-2,2-dimetylo-7-[5-(4-piperydynylo)-1,2,4-oksadiazol-3-ilo]-4-benzenofuranoaminę (związek pośredni 11; t.t. 230,8 C). Zgodnie z taką samą procedurą jak w przykładzie 4 d), z 4-amino-5-chloro-2-metoksy-N -hydroksy-7-benzofurano-karboksyimidoamidu, ujawnionego w WO 93/02677, wytworzono 2-chloro-5-metoksy-4-[5-(4-piperydynylo)-1,2,4-oksadiazol-3-ilo]benzaminę (związek pośredni 12; t.t. 174,2 C). B. Wytwarzanie związków o wzorze (I) Przykład 5 Mieszaninę eteru metylowo-(3-chloropropylowego)(1,6 g), związku pośredniego 4 (3,9 g), trietyloaminy (5 ml) i jodku potasowego (katalityczna ilość) w dimetyloformamidzie (60 ml) mieszano przez 48 godzin w 60 C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rozdzielono między CH2Cl2 i nasycony roztwór NaCl. Warstwę organiczną wyodrębniono, wysuszono nad MgSO4, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (eluent: CH2Cl2/CH3OH 90/10). Pożądaną frakcję zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w EDIP, przesączono, rozpuszczono w 2-propanolu i przekształcono w sól chlorowodorkową (1:1) za pomocą HCl/2-propanolu. Osad przesączono i wysuszono otrzymując 1,14 g (22,1%) półwodzianu chlorowodorku 5-chloro-2,3-dihydro-7-[3-[1-(3-metoksypropylo)-4-piperydynylo]-1,2,4-oksadiazol-5-ilo]-4-benzofuranoaminy (związek 1; t.t. 244,3 C). Przykład 6 Mieszaninę związku pośredniego 5 (4 g), 4-bromobutanonitrylu (2,2 g) i trietyloaminy (4,2 ml) w dimetyloformamidzie (70 ml) mieszano przez 2 godziny w 70 C. Mieszaninę ochłodzono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozdzielono między CH2Cl2 i NH3/H2O. Warstwę organiczną wyodrębniono, wysuszono nad MgSO4, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 95/5). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w EDIP w 0 C, przesączono i wysuszono otrzymując 1,89 g (38%) 4-[5-(4-amino-5- chloro-2,3-dihydro-7-benzofuranylo)-1,2,4-oksadiazol-3-ilo]-1-piperydynobutanonitrylu (związek 3; t.t. 151,4 C). Przykład 7 Mieszaninę sulfonu metylowo-tetrahydrofurfurylowego (2,34 g), związku pośredniego 12 (2,7 g) i węglanu sodowego (2,8 g) w 4-metylo-2-pentanonie (180 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 24 godziny. Dodano więcej sulfonu metylowo-tetrahydrofurfurylowego (1 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, przemyto wodą, wysuszono nad MgSO4, przesączono i przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl 2/CH30H 95/5). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość prze-

14 183 712 krystalizowano z CH3CN. Osad przesączono i wysuszono otrzymując 1,34 g (39%) 2-chloro-5- metoksy-4-[5-[l-[(tetrahydro-2-furanylo)metylo]-4-piperydynylo]-1,24-oksadiazol-3-ilo]-benzenoaminy (związek 7; t.t. 148,5 C). Tabela Zw.nr Prz. nr L -X-Y- R8 R9 Dane fizyczne 1 5 CH3-O-(CH2)3- =N-O- H H H C l.1/2h2o/ t.t. 244,3 C 2 5 CH3-O-(CH2)3- -O-N= H H t.t. 164,7 C 3 6 NC-(CH2)3- =N-O- CH3 CH3 t.t. 151,4 C 4 6 NC-(CH2)3- -O-N= CH3 CH3 t.t. 158,3 C Zw. nr Prz. nr L -X-Y- Dane fizyczne 5 6 -O-N= t.t. 131, 0 C 6 6 =N-O- t.t. 224, 8 C 7 6 -O-N= tt. 148,5 C 8 6 =N-O- t.t. 136, 6 C C. Przykład farmakologiczny Przykład 8: Ruchliwość okrężnicy psa przytomnego Samicom psów gończych, ważącym 7-17 kg, pod narkozą i warunkach aseptycznych, wszczepiono przetworniki nacisku. W celu zbadania ruchliwości okrężniczej, przetworniki

183 712 15 wszyto w okrężnicę na odcinku 8,16,24 i 32 cm od zastawki krętniczokątniczej. Psy pozostawiono do wyzdrowienia przez okres co najmniej dwóch tygodni. Eksperymenty rozpoczęto po okresie głodzenia przez ±20 godzin, podczas którego woda była dostępna w dowolnej ilości. Podczas eksperymentów psy mogły poruszać się swobodnie w obrębie klatek dzięki telemetrycznemu (bezprzewodowemu) układowi. Klatki umieszczono w specjalnym pokoju i zaopatrzono je w szyby przepuszczalne dla światła w jednym kierunku, tzn. obserwator mógł widzieć psy podczas gdy psy nie mogły widzieć obserwatora. Przez ten układ było możliwe obserwowanie zmian zachowania psów i oznaczenie przypadków defekacji. Informacje z przetworników przetwarzano w postaci cyfrowej w małym, specjalnie zbudowanym nadajniku-pudełku. Pudełko to umieszczono w okryciu noszonym przez psa. Sygnały odbierano przez mikrofon znajdujący się nad każdą klatką i przekazywano do centralnego układu komputerowego. Jednym z parametrów tego testu jest defekacja psów. Podczas pierwszych trzech godzin po podaniu testowanego związku, psy obserwowano w celu oznaczenia czy i kiedy wystąpi defekacja. Związki 1, 2 i 8 wywoływały defekację u 60% lub większej liczby badanych zwierząt przy dawce 0,31 mg/kg podczas pierwszych trzech godzin. D. Przykłady preparatów Następujące przykłady preparatów ilustrują typowe dawki jednostkowe środków farmaceutycznych według wynalazku, odpowiednich do podawania ogólnoustrojowego lub miejscowego zwierzętom ciepłokrwistym. Stosowane w niniejszych przykładach określenie substanja czynna (A.I.) dotyczy związku o wzorze (I), farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasami lub stereochemicznych odmian izomerycznych takich związków. Przykład 9. Roztwory do podawania doustnego 9 g 4-hydroksybenzoesanu metylu i 1g 4-hydroksybenzoesanu propylu rozpuszczono w 41 wrzącej oczyszczonej wody. W 3 1tego roztworu rozpuszczono najpierw 10 g kwasu 2,3-dihydroksybutanodiowego i następnie 20 gramów A.I. Powstały roztwór połączono z pozostałą częścią poprzedniego roztworu i do mieszaniny dodano 12 1 1,2,3-propanotriolu oraz 3 1 70% roztworu sorbitu. W 0,51 wody rozpuszczono 40 g sacharyny sodowej i do roztworu dodano 2 ml esencji truskawkowej i 2 ml esencji agrestowej. Powstały roztwór połączono z poprzednim i dodano wodę do uzyskania objętości 201 uzyskując roztwór do podawania doustnego, zawierający 5 mg A.I. w łyżeczce (5 ml). Otrzymanym roztworem napełniono odpowiednie pojemniki. Przykład 10. Kapsułki 20 g A.I., 6 g laurylosiarczanu sodowego, 56 g skrobi, 56 g laktozy, 0,8 koloidalnego dwutlenku krzemu i 1,2 g stearynianu magnezowego energicznie wymieszano. Powstałą mieszaniną napełniono 1000 odpowiednio utwardzonych kapsułek żelatynowych, przy czym każda zawierała 20 mg A.I. Przykład 11. Tabletki powlekane Wytwarzanie rdzenia tabletki Mieszaninę 100 g A. I., 570 g laktozy i 200 g skrobi dobrze wymieszano i następnie zwilżono roztworem 5 g dodecylo-siarczanu sodowego i 10 g poliwinylopirolidonu w około 200 ml wody. Wilgotną mieszaninę przesiano, wysuszono i przesiano ponownie. Następnie dodano do niej 100 g celulozy mikrokrystalicznej i 15 g uwodornionego oleju roślinnego. Całość dobrze wymieszano i sprasowano w tabletki otrzymując 10000 tabletek, z których każda zawierała 10 mg substancji czynnej. Powłoka Do roztworu 10 g metylocelulozy w 75 ml skażonego etanolu dodano roztwór 5 g etylocelulozy w 150 ml dichlorometanu. Następnie do mieszaniny dodano 75 ml dichlorometanu i 2,5 ml 1,2,3-propanotriolu. 10 g glikolu polietylenowego stopiono i rozpuszczono w 75 ml dichlorometanu. Roztwór ten dodano do poprzedniego i do mieszaniny następnie dodano 2,5 g heptanokarboksylanu magnezowego, 5 g poliwinylopirolidonu, 30 ml stężonej zawiesiny barwnika i całość poddano homogenizacji. Tak otrzymaną mieszaniną powleczono rdzenie tabletek w urządzeniu do powlekania.

183 712 Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 4,00 zł.