Klinika Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków Czerniak i inne nowotwory skóry postępy w diagnostyce i leczeniu Podsumowanie 2016 Piotr Rutkowski 15/12/2016 piotr.rutkowski@coi.pl
Zachorowalność i umieralność z powodu czerniaka złośliwego skóry (C43) w Polsce współczynnik standaryzowany na 100,000 populacji Mężczyźni Kobiety 6 5 4 3 2 1 0 1940 1960 1980 2000 2020 6 5 4 3 2 1 0 1940 1960 1980 2000 2020 Zachorowalność Umieralność Zachorowalność Umieralność Źródło: Krajowy Rejestr Nowotworów. Zakład Epidemiologii i Prewencji Nowotworów. Centrum Onkologii - Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie. Lata 2014-2015 prognoza krótkoterminowa
Zachorowalność i umieralność z powodu czerniaka złośliwego skóry (C43) w Polsce współczynnik standaryzowany na 100,000 populacji Mężczyźni w wieku 20-44 lat Kobiety w wieku 20-44 lat 6 5 4 3 2 1 0 1940 1960 1980 2000 2020 6 5 4 3 2 1 0 1940 1960 1980 2000 2020 Zachorowalność Umieralność Zachorowalność Umieralność Źródło: Krajowy Rejestr Nowotworów. Zakład Epidemiologii i Prewencji Nowotworów. Centrum Onkologii - Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie. Lata 2014-2015 prognoza krótkoterminowa
Zachorowalność i umieralność z powodu czerniaka złośliwego skóry (C43) w Polsce wśród młodych dorosłych (20-44 lat) Rok Zachorowalność Wsp. std. / 100,000 Umieralność Wsp. std. / 100,000 Liczba zachorowań Liczba zgonów Mężczyźni Kobiety Mężczyźni Kobiety Mężczyźni Kobiety Mężczyźni Kobiety 2005 2,3 3,2 0,8 0,6 164 223 59 42 2010 2,7 3,9 0,8 0,6 205 283 57 41 2015* 2,9 5,2 0,8 0,5 231 403 62 40 Źródło: Krajowy Rejestr Nowotworów. Zakład Epidemiologii i Prewencji Nowotworów. Centrum Onkologii - Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie. *2015 prognoza krótkoterminowa
Zachorowalność i umieralność z powodu czerniaka złośliwego skóry (C43) w Polsce współczynnik standaryzowany na 100,000 populacji Mężczyźni w wieku 65 lat i więcej 35 30 25 20 15 10 5 0 1940 1960 1980 2000 2020 Kobiety w wieku 65 lat i więcej 35 30 25 20 15 10 5 0 1940 1960 1980 2000 2020 Zachorowalność Umieralność Zachorowalność Umieralność Źródło: Krajowy Rejestr Nowotworów. Zakład Epidemiologii i Prewencji Nowotworów. Centrum Onkologii - Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie. Lata 2014-2015 prognoza krótkoterminowa
Zachorowalność i umieralność z powodu czerniaka złośliwego skóry (C43) w Polsce wśród osób po 65 roku życia Rok Zachorowalność Wsp. std. / 100,000 Umieralność Wsp. std. / 100,000 Liczba zachorowań Liczba zgonów Mężczyźni Kobiety Mężczyźni Kobiety Mężczyźni Kobiety Mężczyźni Kobiety 2005 19,8 14,8 11,8 6,4 389 479 231 233 2010 24,5 16,7 14,3 9,3 507 543 310 350 2015* 32,9 21,1 19,8 9,5 794 831 500 500 Źródło: Krajowy Rejestr Nowotworów. Zakład Epidemiologii i Prewencji Nowotworów. Centrum Onkologii - Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie. *2015 prognoza krótkoterminowa
Porównanie umieralności na czerniaka skóry w Polsce i w krajach Unii Europejskiej CO-I KNTM/K i CzS
CO-I KNTM/K i CzS
INNE DZIAŁANIA PROFILAKTYCZNE I INFORMACYJNE NT. CZERNIAKA Materiały edukacyjne Skóra pod lupą przygotowane we współpracy z Ministerstwem Zdrowia ulotka i plakat Dystrybucja ulotek i plakatów do Wojewódzkich Ośrodków Koordynujących Zadanie Prewencja pierwotna nowotworów
Co wiemy o czerniaku? Tymczasem 85% Polaków nigdy nie odwiedziło lekarza by zbadać znamiona! Partner Akademii Czerniaka
ZAKAZ KORZYSTANIA Z SOLARIÓW
CZERNIAKI - LECZENIE System TNM T - biopsja wycinająca (mikrostopniowanie I) /+/ - wycięcie blizny po biopsji /+/ - amputacja /-/ N - biopsja ww (mikrostopniowanie II) /+/ - LND terapeutyczna /-/ - wyc. miejsc. w jednym bloku z reg. w.chł. /-/ M - operacja przerzutów /-/ Leczenie uzupełniające T, N - szczepionki, interferon, leczenie ukierunkowane Leczenie M1 M1 - CT, immunoterapia (Anty-CTLA4, PD-1), leczenie ukierunkowane (inh BRAF, MEK, KIT) /+/ CO-I KNTM/K i CzS
CO-I KNTM/K i CzS
Czerniaki - poprawa wyników w czasie (OS) 1764 chorych po BWW 1,0 0,9 p=0.01 Prawdopodobieństwo przeżycia 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 1997-2000 0,1 2001-2004 2005-2008 0,0 0 365 730 1095 1460 1825 2190 2555 2920 Czas CO-I KNTM/K i CzS
Regionalne węzły chłonne RT uzupełniająca w rekomendacjach NCCN v.2.2015- RT jako opcja w stopniu piiic (makroskopowe, masywne zajęcie węzłów chłonnych) w rekomendacjach MDACC: ryzyko nawrotu po limfadenektomii 30%-50% zajęcie 4 węzłów chłonnych, średnica przerzutu >3 cm, przerzuty w węzłach chłonnych szyi, nawrót w zakresie węzłów chłonnych po resekcji CO-I KNTM/K i CzS
CO-I KNTM/K i CzS
AKTUALNE BADANIA: OWRZODZENIE OGNISKA PIERWOTNEGO - EORTC 18081; Randomized phase III trial in stage II ulcerated primary melanoma > 1mm - 2 yrs PEG-IFN vs observation; 1000 CHORYCH MAKROSKOPOWE PRZERZUTY DO WĘZŁÓW CHŁONNYCH - Uzupełniająca immunoterapia adoptywna: badanie GSK 111482 recmage-a3 + AS15 (DERMA) PRZERZUTY DO WĘZŁÓW CHŁONNYCH: EORTC 18071; Double blind placebo controlled randomised phase III trial: Anti-CTLA4 vs Placebo in N-positive disease; 1200 CHORYCH MAKROSKOPOWE PRZERZUTY DO WĘZŁÓW CHŁONNYCH BRAF /+/ - Uzupełniający wemurafenib Dabrafenib (GSK2118436) + trametinib (GSK1120212) vs placebo Uzupełniający niwolumab vs ipilimumab Uzupełniający pembrolizumab CO-I KNTM/K i CzS
Współczesne przeżycia całkowite (OS) u chorych na przerzutowego czerniaka 25-35% 47% 65% 70% 71% 1990 74% dabra+tram 75% wem+ kobi 89% 7 2011 2013 2014 2015 2016 roczne 10-15% 29% 45% 58% 52% dabra+tram 48% vem+kobi 73% 2-letnie 5-10% 22% 32% 45% 44% dabra+tram 3-letnie 18% 35% 5-letnie
Standard na dzisiaj Pembrolizumab/niwolumab od lipca 2016 Ipilimumab - II linia Wemurafenib BRAF+ (program lekowy dostępny od maja/czerwca 2013) +/- kobimetynib I linia Dabrafenib BRAF+ (program lekowy od 2015) +/- trametynib I linica Leczenie w ramach prospektywnych badań klinicznych (leczenie skojarzone) CO-I KNTM/K i CzS
Leczenie czerniaka dakarbazyna dabrafenib+trametinib niwolumab pembrolizumab wemurafenib+ kobimetynib 1975 1998 2011 2014 2015 2016 interleukina-2 ipilimumab wemurafenib dabrafenib T-VEC Ipi+Nivo CO-I KNTM/K i CzS
Standard na jutro Ipilimumab I/II linia? lub w kombinacji z nivo? Wemurafenib + kobymetynib BRAF+ Dabrafenib + trametynib BRAF+ T-VEC Leczenie w ramach prospektywnych badań klinicznych CO-I KNTM/K i CzS
Zaawansowany czerniak, stage IV, C43 niekontrolowane, objawowe przerzuty do mózgu, ECOG >2 postepowanie indywidualne BRAF(+) BRAF(-) BRAFi + MEKi pembrolizumab niwolumab niwolumab+ipilimumab PDL1/-/? niwolumab pembrolizumab niwolumab+ipilimumab PDl1/-/? pembrolizumab niwolumab niwolumab+ipilimumab PDL1/-/? BRAFi + MEKi Ipilimumab, chemioterapia Ipilimumab?, chemioterapia chemioterapia CO-I KNTM/K i CzS
CO-I KNTM/K i CzS
Kierunki obecnie prowadzonych badań Choroba uogólniona Immunoterapia Swoista Nieswoista (IPI, antypd1) Adoptywna (T-vec, talimogene laherparepvec) Inhibitory kinaz BRAFi MEKi Kombinacje leków L. Chin i wsp. Genes & Dev. 2006
Zaburzenia molekularne w czerniakach Błony śluzowe Gałka oczna CO-I KNTM/K i
CO-I KNTM/K i
L. Chin i wsp. Genes & Dev. CO-I 2006 KNTM/K i
Potencjalne cele terapii molekularnej u chorych na czerniaka +wemurafenib +dabrafenib + encorafenib +trametynib kobimetynib binimetinib CO-I KNTM/K i CzS
RTK RAS 40-60% czerniaków ATP ATP BRAF V600E MEK ERK WEMURAFENIB DABRAFENIB ENCORAFENIB TRAMETYNIB Kobimetynib Binimetinib Cellular Proliferation CO-I KNTM/K i CzS
Czas całkowitego przeżycia w zależności od wcześniejszego leczenia 1,0 0,9 Prawdopodobieństwo przeżycia 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 Median OS pierwsza linia- 10,6 miesiąca Mediana OS wcześniejsze leczenie-10,1 miesiąca 0,1 0,0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Miesiące p=0,07 Wcześniejsze leczenie W pierwszej linii
Proportion Alive 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 Number at risk COMBI-d D + T 1 Dabrafenib + placebo 1 COMBI-v D + T 2 Vemurafenib 2 COMBI-v and COMBI-d: Overall Survival Curves 1. Long GV., et al. Lancet Oncol 2015;386:444-451; 2. Data on file (March 2015 cut-off). D+T in COMBI-v D+T in COMBI-d Median OS, months (95% CI) 25.6 (22.6-NR) 25.1 (19.2-NR) Estimated 1-year OS, % (95% CI) 73.0 (67.9-77.4) 73.5 (66.8-79.0) Estimated 2-year OS, % (95% CI) 51.2 (45.1-57.0) 51.4 (44.1-58.2) V in COMBI-v D in COMBI-d Median OS, months (95% CI) 18 (15.6-27) 18.7 (15.2-23.7) Estimated 1-year OS, % (95% CI) 64.3 (58.8-69.2) 67.6 (60.8-73.5) Estimated 2-year OS, % (95% CI) 37.8 (32.0-43.6) 42.1 (35.2-48.8) COMBI-d dabrafenib + trametinib 1 Dabrafenib + placebo 1 COMBI-v dabrafenib + trametinib 2 Vemurafenib monotherapy 2 0.0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 Time from randomisation, months 211 208 200 187 174 159 144 135 124 112 106 103 88 53 21 3 0 212 352 352 206 342 341 191 336 315 175 311 286 159 286 252 147 260 231 138 245 201 127 230 187 111 217 166 104 198 152 95 173 129 88 128 88 70 68 46 42 38 28 10 16 7 2 5 0 1 0 0 33
COMBI-v and COMBI-d: Overall Survival Curves 1.00 D + T in COMBI-v D + T in COMBI-d 1 2-year OS 53% (95% CI, 48-58) 52% (95% CI, 45-59) 0.75 3-year OS 45% (95% CI, 39-50) 44% (95% CI, 37-51) OS Probability 0.50 0.25 Vem in COMBI-v D + Pbo in COMBI-d 1 2-year OS 39% (95% CI, 34-45) 43% (95% CI, 36-50) 0.00 3-year OS 31% (95% CI, 26-36) 32% (95% CI, 25-38) Patients at risk, n COMBI-d: D + Pbo COMBI-d: D + T COMBI-v: D + T COMBI-v: Vem 0 6 12 18 24 30 36 42 Months From Randomization 212 211 352 352 175 187 311 289 138 143 245 203 104 111 201 154 Pbo, placebo. 1. Flaherty KT, et al. J Clin Oncol. 2016;34 (suppl) [abstract 9502]. 84 96 171 119 69 86 150 103 57 76 127 81 7 13 33 22 34
Podsumowanie wyników terapii ibraf vs ibraf+imek Chapman 2011 Hauschild 2012 Flaherty 2013 Long 2015/2016 Faza III III II III Lek wemurafenib dabrafenib Dabrafenib Dabrafenib + trametynib dabrafenib Dabrafenib + trametynib ORR 48% 50% 54% 76% 53% 69% PFS 6,9 m 6,9 m 5,8 m 9,4 m 8,8 m 11 m OS 15 m 18 m 18,7 m 25,1 m 3-l OS 32% 44% Robert 2014/Robert 2015 McArthur 2014/Larkin 2015 Faza III III II Sullivan 2015 Lek Wemurafenib Dabrafenib + trametynib Wemurafenib Wemurafenib + kobimetynib Encorafenib + binimetinib ORR 51% 64% 50% 70% 78% PFS 7,3 m 11,4 m 7,2 m 12,3 m 11,3 m OS 18,0 m 25,6 m 17 m 23 m CO-I KNTM/K i CzS
Anty-CTLA4 i anty-pd1
Overall Survival 70.7% 46.3% 57.7% 26.7% Median OS, mo. (95% CI) NIVO (N = 210) NR (23.1, NR) DTIC (N = 208) 11.2 (9.6, 13.0) HR (95% CI) 0.43 (0.33, 0.57); P <0.001 Minimum survival follow-up of 15.1 months
Progression-Free Survival 49.2% 44.3% 42.3% 39.2% Median PFS, mo. (95% CI) NIVO (N = 210) 5.4 (3.7, 12.2) DTIC (N = 208) 2.2 (2.1, 2.5) 19.8% 7.7% 6.6% NA HR (95% CI) 0.42 (0.32, 0.53; P < 0.0001)
35%
CO-I KNTM/K i CzS
#9503 pembrolizumab
OS, szacunkowy roczny OS 56% (47ch) 1,0 Funkcja przeżycia OS 0,9 0,8 Prawdopodobieństwo przeżycia 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 0 120 240 360 480 600 Czas przeżycia [dni]
PFS (Intent-to-Treat) Proportion alive and progressionfree 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 No. at Risk NIVO + IPI NIVO IPI 44 Median PFS, months (95% CI) HR (99.5% CI) vs. IPI HR (95% CI) vs. NIVO NIVO + IPI (N=314) 11.5 (8.9 16.7) 0.42 (0.31 0.57)* NIVO (N=316) 6.9 (4.3 9.5) 0.57 (0.43 0.76)* IPI (N=315) 2.9 (2.8 3.4) 0.74 -- -- (0.60 0.92)** *Stratified log-rank P<0.00001 vs. IPI **Exploratory endpoint 0 3 6 9 12 15 18 21 Months NIVO + IPI 314 219 173 151 65 11 1 0 NIVO 316 177 147 124 50 9 1 0 IPI 315 137 77 54 24 4 0 0 --
Progression-free Survival by Tumor PD-L1 Expression 100 Tumor PD-L1 Expression Level <5% 100 Tumor PD-L1 Expression Level 5% Percentage of PFS 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Number of patients at risk: NIVO + IPI NIVO IPI Median PFS, months (95% CI) HR (95% CI) vs NIVO PFS (months) NIVO + IPI (N=210) 11.1 (8.0 22.2) 0.74 (0.58 0.96)* NIVO (N=208) 5.3 (2.8 7.1) IPI (N=202) 2.8 (2.8 3.1) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 210 208 202 NIVO + IPI NIVO IPI 142 108 82 113 89 45 101 75 34 86 69 26 81 62 22 69 55 12 31 29 7 5 7 0 *Exploratory endpoint 0 0 0 Percentage of PFS 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Number of patients at risk: NIVO + IPI NIVO IPI Median PFS, months (95% CI) HR (95% CI) vs. NIVO PFS (months) NIVO + IPI (N=212) NR (9.7 NR) 0.87 (0.54 1.41)* NIVO (N=218) 22.0 (8.9 NR) IPI (N=215) 3.9 (2.8 4.2) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 68 80 75 NIVO + IPI NIVO IPI 53 57 40 44 51 21 39 45 17 33 39 14 31 37 12 22 36 8 13 16 6 *Exploratory endpoint 3 1 2 0 0 0 For the original PD-L1 PFS analysis, the descriptive hazard ratio comparing NIVO+IPI vs NIVO was 0.96, with a similar median PFS in both groups (14 months) Database lock Nov 2015 45
Anty-PD-1: skuteczność Pembro-10 co 2 tygodnie Pembro-10 co 3 tygodnie Nivo BRAF/-/ IPI + NIVO Faza 2 Ipi + NIVO Faza 3 Robert 2015 Schachter 2016 Robert 2015 Robert 2014 Hodi 2015 Larkin Schachter 2016 2015 N (% I linia) 279 (65.6%) 277 (66.8%) 210 (100%) 95 (100%) 314 (100%) %M1c 62,2% 68,2% 61,0% 46% 57,6% BRAFm 35,1% 35,0% 0% 25% 32,2% ORR 33,7% 32,9% 40% 59% 57,6% PFS 5,6 m 4,1 m 5,1 m NR 11,5 m (1-r 49%) 1-r OS 74,1% 68,4% 72,9% NR 2-r OS 55% 55% 57,7%
Anty-PD-1: AE (3-4 stopień) Pembro-10 co 2 tygodnie Pembro-10 co 3 tygodnie Nivo BRAF/-/ IPI + NIVO Faza 2 Ipi + NIVO Faza 3 Robert 2015 Robert 2015 Robert 2014 Hodi 2015 Wolchok 2015, 2016 AE 3+4 (5) 13,3% (0) 10,1 (0%) 11,7% (0%) 54% (3%) 56,55% (0%) Jelitowa 1,4% 2,5% 1,5% 17% 15,3% Wątrobowa 1,1% 1,8% 1,5% 15% 19,8% Skórna 0% 0% 1,5% 5% 5,8% Endokrynop atie 1,2% 0,8% 1,0% 5% 5,8% Płuca 0% 0,4% 0% 2% 1% CO-I KNTM/K i CzS
Porównanie leczenia inhibitorami BRAF +/- MEK oraz immunoterapią inhibitorami punktów kontrolnych układu immunologicznego Cecha Leczenie ukierunkowane Immunoterapia anty-pd-1 Schemat dawkowania Bezpieczeństwo (AE) Obiektywne odpowiedzi Przeżycia - Ciągłe codziennie doustnie - IV co 2-3 tygodnie -Zdarzenia w stopniu 3/4 u 35%- 52% otrzymujących dabrafenib/trametynib - zmniejszenie dawki u około 1/4 chorych i zaprzestanie terapii z powodu nietolerancji u 9-13% - Zdarzenia w stopniu 3/4 u 8%-16% i zaprzestanie terapii z powodu AE u 2-9% - ORR 64-67% - ORR u około 40% przy anty-pd-1; ORR 43-62% przy kombinacji anty-pd- 1/anty-CTLA-4 (38%-52% przy BRAF+) - Mediana OS 25 miesięcy i 2-letni odsetek OS 51%; nieznana trwałość odpowiedzi (szczególnie po odstawieniu terapii) - Mediana 17-31 miesięcy; 2-letnie OS 57-60%; odpowiedzi długotrwałe; utrzymywanie się odpowiedzi po odstawieniu terapii; 2-letnie OS dla anty-pd-1/anty-ctla-4 79%
Przeżycia całkowite (OS) u chorych na przerzutowego czerniaka
Najnowsze badania III fazy w leczeniu systemowym czerniaków Dodatnie badania III fazy - Ipilimumab anty-ctla4 (2010 i 2011) - Inhibitor BRAF wemurafenib (2011) - Adjuwanowy PEG IFN stopień III (2011) - Dabrafenib i trametynib (2012) - Adjuwantowy ipilimumab stopień III (2014, 2016) - Niwolumab vs DTIC BRAF/-/ (2014) vs chth (2014) - Dabrafenib plus trametynib (2014) - Wemurafenib plus kobimetynib (2014) - Binimetinib w NRAS mutated melanoma (2016) - Pembrolizumab vs chth (2014) - Pembrolizumab vs ipi (2015) - Niwolumab +/- ipi 3-ramienne (2015) Oczekiwane: adjuwant CO-I KNTM/K i CzS
Problemy Objawowe przerzuty do OUN Gwałtowna progresja choroby po inhibitorach kinaz Właściwa sekwencja terapii Leczenie uzupełniające CO-I KNTM/K i CzS
Nowe immunomodulatory CO-I KNTM/K i
Terapie skojarzone w leczeniu zaawansowanego czerniaka Epacadostat (IDOi) + Pembrolizumab T-VEC + Pembrolizumab Dabrafenib + Trametinib + Pembrolizum Wemurafenib + Kobimetynib + Atezolizumab
Postępy w leczeniu czerniaka skóry Identyfikacja zaburzeń molekularnych niezbędna do podjęcia decyzji terapeutycznej Badania molekularne zalecane u chorych z różnymi postaciami czerniaka S. Woodman i wsp.ccr 20
Chemioterapia Immunoterapia Leczenie celowane CO-I KNTM/K i CzS
CO-I KNTM/K i CzS
CO-I KNTM/K i CzS
CO-I KNTM/K i CzS
Merkel cell carcinoma (MCC) = rak z komórek Merkla
Immunoterapia nowotworów Inhibitory punktów kontrolnych
Rak z komórek Merkla Pembrolizumab u chorych nieleczonych (n=26) ORR 56% (4CR, 10PR) ORR MCPyV(+) 65% ORR MCPyV(-) 44% Czas trwania odpowiedzi 2.2-9.7 m-ca PFS(6m-c) 67% mpfs 9 m-cy Paul T. Nghiem NEJM 2016
Rak z komórek Merkla Avelumab u chorych leczonych (n=88)
Rak z komórek Merkla Avelumab u chorych leczonych (n=88)
Rak z komórek Merkla Avelumab u chorych leczonych (n=88)
WARUNEK POSTĘPU WCZESNE ROZPOZNANIE Każdy czerniak miał kiedyś 1 mm (Breslow).. W. Ruka CO-I KNTM/K i CzS
Klinika Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków Piotr Rutkowski Chirurgia Wirginiusz Dziewirski Marcin Zdziennicki Andrzej Pieńkowski Maciej Sałamacha Tomasz Goryń Beata Mitręga-Korab Agnieszka Szymborska Onkologia kliniczna Sławomir Falkowski Tomasz Świtaj Anna Klimczak Hanna Koseła-Paterczyk Katarzyna Kozak Iwona Ługowska Ewelina Jagiełło-Wieczorek Paweł Rogala Joanna Stępniak Paulina Jagodzińska-Mucha Paweł Teterycz Radioterapia Tadeusz Morysiński Milena Szacht