Czerniak i inne nowotwory skóry postępy w diagnostyce i leczeniu Podsumowanie Piotr Rutkowski 15/12/2016

Podobne dokumenty
Klinika Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków. CZERNIAKI - postępy. Piotr Rutkowski 11/08/2016.

Nowotwory skóry Piotr Rutkowski z Zespołem 06/2018.

Kobimetynib w leczeniu czerniaka z obecnością mutacji BRAF w świetle zmian w programie lekowym

Klinika Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków. Leczenie adjuwantowe czerniaków skóry Piotr Rutkowski 11/6/2019

Klinika Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków. Czerniaki postępy Piotr Rutkowski 12/2018

Klinika Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków. NOWOŚCI w LECZENIU CZERNIAKÓW. Piotr Rutkowski 08/2015 rutkowskip@coi.waw.

Czerniaki. Czerniak, (łac. melanoma malignum) nowotwór złośliwy skóry, błon śluzowych lub błony naczyniowej oka wywodzący się z melanocytów.

Rak trzustki - chemioterapia i inne metody leczenia nieoperacyjnego. Piotr Wysocki Klinika Onkologiczna Centrum Onkologii Instytut Warszawa

Profilaktyka i leczenie czerniaka. Dr n. med. Jacek Calik

Rak piersi. Doniesienia roku Renata Duchnowska Klinika Onkologii Wojskowy Instytut Medyczny w Warszawie

Wydłużenie życia chorych z rakiem płuca - nowe możliwości

Rak płuca postępy 2014

Piotr Potemski. Uniwersytet Medyczny w Łodzi, Szpital im. M. Kopernika w Łodzi

RAK PŁUCA 2016 ROK. Maciej Krzakowski

XII Konferencja Edukacyjna Onkologia w Praktyce Klinicznej

Radioterapia stereotaktyczna. Rafal Dziadziuszko Gdański Uniwersytet Medyczny

Rak jajnika. Prof. Mariusz Bidziński. Klinika Ginekologii Onkologicznej

Rak płuca. Magdalena Knetki-Wróblewska Klinika Nowotworów Płuca i Klatki Piersiowej Centrum Onkologii-Instytut

Czy wiemy jak u chorych na raka gruczołu krokowego optymalnie stosować leczenie systemowe w skojarzeniu z leczeniem miejscowym?

Program Konferencji Sesja I. Wielodyscyplinarne leczenie miejscowo-zaawansowanego raka pęcherza moczowego Piotr Kryst, Jacek Fijuth

Bariery w dostępie do terapii refundowanych w Polsce na przykładzie raka płuca

Nowotwór złośliwy oskrzela i płuca

Czy potrzebne jest powołanie w Polsce wyspecjalizowanych ośrodków leczenia chorych na raka jelita grubego ("colorectal units")?

Rak Płuca. Leczenie Systemowe

Rak pęcherza moczowego - chemioterapia jako element leczenia skojarzonego

Leczenie systemowe raka nie-jasnokomórkowego

LECZENIE KOBIET Z ROZSIANYM, HORMONOZALEŻNYM, HER2 UJEMNYM RAKIEM PIERSI. Maria Litwiniuk Warszawa 28 maja 2019

RAK NERKOWO-KOMÓRKOWY UOGÓLNIONE STADIUM PRZEWLEKŁA CHOROBA // DŁUGOŚĆ LECZENIA

Nowotwory złośliwe skóry. Katedra Onkologii AM w Poznaniu

Płynna biopsja Liquid biopsy. Rafał Dziadziuszko Klinika Onkologii i Radioterapii Gdański Uniwersytet Medyczny

IX Zjazd Polskiego Towarzystwa Radioterapii Onkologicznej

L E G E N D A SESJE EDUKACYJNE SESJE PATRONACKIE SESJE SPONSOROWANE, SESJE LUNCHOWE, WARSZTATY SESJA PROGRAMU EDUKACJI ONKOLOGICZNEJ

Potrójnie ujemne postaci raki piersi, co o nich już wiemy? Katarzyna Pogoda

Immunoterapia niedrobnokomórkowego raka płuca. dr n. med. Adam Płużański. Klinika Nowotworów Płuca i Klatki Piersiowej

Wyniki leczenia pembrolizumabem chorych na przerzutowego czerniaka po niepowodzeniu wcześniejszej terapii doświadczenia dwóch ośrodków

Szpiczak plazmocytowy: najważniejsze doniesienia z ASH Krzysztof Jamroziak

Immunoterapia skojarzona

Personalizacja leczenia rozsianego raka nerki.

Terapie dla kobiet z zaawansowanym rakiem piersi w Polsce

Komunikat prasowy. Dodatkowe informacje

W PERSPEKTYWIE SENOLOGII Przełomowe terapie uogólnionego raka piersi 2016

Rak płuca wyzwania. Witold Zatoński Centrum Onkologii Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie

INFORMACJA O BADANIACH KLINICZNYCH PROWADZONYCH W CENTRUM ONKOLOGII INSTYTUCIE IM. MARII SKŁODOWSKIEJ-CURIE, ODDZIALE W GLIWICACH

Rak trzustki cele terapeutyczne. Sekwencja leczenia.

Potencjał i dostępność leków ukierunkowanych molekularnie w leczeniu raka nerki

Rak piersi - zagrożenie cywilizacyjne

Rola zespołów wielodyscyplinarnych w leczeniu nowotworów przewodu pokarmowego

Jarosław B. Ćwikła. Wydział Nauk Medycznych Uniwersytet Warmińsko-Mazurski w Olsztynie

Katarzyna Pogoda Warszawa, 23 marca 2017 roku

Rak płuca. Dr n. med. Adam Płużański Klinika Nowotworów Płuca i Klatki Piersiowej Centrum Onkologii-Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie w Warszawie

ONKOLOGIA Rak Płuca

Piotr Potemski. Uniwersytet Medyczny w Łodzi, Szpital im. M. Kopernika w Łodzi

RAK JELITA GRUBEGO. Marek Wojtukiewicz Uniwersytet Medyczny w Białymstoku Białostockie Centrum Onkologii

Stanowisko Rady Przejrzystości nr 262/2013 z dnia 17 grudnia 2013 r. w sprawie oceny leku Perjeta (pertuzumab) we wskazaniu zaawansowanego raka piersi

Co to jest czerniak podstawowe informacje

NOWOTWORY TRZUSTKI KLUCZOWE DANE, EPIDEMIOLOGIA. Dr n. med. Janusz Meder Prezes Polskiej Unii Onkologii 4 listopada 2014 r.

WSKAZANIA DO NAPROMIENIANIA REGIONALNYCH WĘZŁÓW CHŁONNYCH W 4 SYTUACJACH KLINICZNYCH. Anna Niwińska

Zadanie Prewencja pierwotna nowotworów finansowane przez ministra zdrowia w ramach Narodowego programu zwalczania chorób nowotworowych.

Wyniki badania CLARINET w jelitowotrzustkowych nowotworach neuroendokrynnych GEP-NET/NEN bez czynności wydzielniczej

przerzutowym czemiakiem przeżywa rok od rozpoznaniu.

System IntelliSpace w codziennej praktyce prof. dr hab. n. med. Marek Dedecjus Centrum Onkologii- Instytut im. Marii Skłodwskiej Curie w Warszawie

GUZY PODŚCIELISKOWE PRZEWODU POKARMOWEGO. (Gastrointestinal Stromal Tumor (GIST)) Anna Nasierowska-Guttmejer, Katarzyna Guzińska-Ustynowicz

Dr n. med. Stanisław Góźdź Dyrektor Świętokrzyskiego Centrum Onkologii Konsultant Wojewódzki w dzidzinie Onkologii Klinicznej

Typ histopatologiczny

Skuteczność i bezpieczeństwo leczenia ipilimumabem chorych z rozpoznaniem czerniaka skóry lub błon śluzowych w stadium rozsiewu

Nowotwory głowy i szyi obecne możliwości leczenia oraz immunoterapia

Immunoonkologia a przełom w leczeniu raka płuca. (ze szczególnym uwzględnieniem NDRP)

Radioterapia w raku żołądka kiedy i jak; ewolucja rekomendacji w kontekście europejskich, amerykańskich i azjatyckich badań klinicznych

XIII Konferencji Edukacyjna Czasopisma Onkologia w Praktyce Klinicznej

Leczenie wznowy raka jajnika. Dr hab. n. med. Lubomir Bodnar Klinika Onkologii Wojskowego Instytutu Medycznego w Warszawie

Leczenie i przeżycia 5-letnie dolnośląskich kobiet chorych na nowotwory złośliwe piersi z lat

Program Konferencji Otwarcie: J. Malicki (Dyrektor WCO Poznań) Rozpoczęcie: D. Murawa, J. Jankau, M. Litwiniuk, Z. Nowecki

Leczenie skojarzone w onkologii. Joanna Streb, Oddział Kliniczny Onkologii Szpitala Uniwersyteckiego

Immunoterapia w raku płuca. Szpital Kliniczny Przemienienia Pańskiego UM w Poznaniu, Oddział Chemioterapii

Rak rdzeniasty tarczycy jako choroba rzadka. Ocenia się ze rocznie zachorowuje na raka rdzeniastego tarczycy około 100 osób w Polsce

Wybór najistotniejszych publikacji z roku 2013 Lancet (IF-39)/Lancet Oncology (IF-25)/ Oncologist

ROZPORZĄDZENIE MINISTRA ZDROWIA 1) z dnia.2018 r. w sprawie Krajowego Rejestru Nowotworów

Spis treści. Przedmowa Barbara Czerska Autorzy Wykaz skrótów... 19

LECZENIE I KOMPLEKSOWA OPIEKA NAD CHORYMI NA ZAAWANASOWANEGO, UOGÓLNIONEGO RAKA PIERSI

Recenzja pracy doktorskiej lek. Bogumiły Szyszki-Charewicz pt. Analiza skuteczności napromieniania przerzutów do mózgu u chorych na czerniaka

Znaczenie PFS oraz OS w analizach klinicznych w onkologii

Nowe strategie leczenia zaawansowanego czerniaka: analiza danych klinicznych dla zarejestrowanych w Polsce wskazań

Leczenie zaawansowanych (nieresekcyjnych i/lub przerzutowych) GIST Nieoperacyjny lub rozsiany GIST jest oporny na konwencjonalną chemioterapię.

Piotr Potemski. Uniwersytet Medyczny w Łodzi, Szpital im. M. Kopernika w Łodzi

Efektywna kontrola chorych po leczeniu nowotworów jąder

Rola mutacji BRCA 1/2 w leczeniu pacjentek z rakiem piersi

Terapeutyczne Programy Zdrowotne 2012 Leczenie glejaków mózgu Załącznik nr 6 do Zarządzenia Nr 59/2011/DGL Prezesa NFZ z dnia 10 października 2011 r.

Program dotyczy wyłącznie kontynuacji leczenia pacjentów włączonych do programu do dnia

Gynecologic Oncology Dr hab. med. Paweł Blecharz Klinika Ginekologii Onkologicznej, Centrum Onkologii, Instytut, Oddział Kraków

Czy ponawiane leczenie chirurgiczne przynosi korzyść chorym na raka jajnika?

Sytuacja epidemiologiczna w zakresie chorób nowotworowych oraz opinie konsultantów krajowych i wojewódzkich na temat rozwoju onkologii

Przegląd piśmiennictwa. Aleksandra Łacko Katedra Onkologii UM we Wrocławiu Oddział Chemioterapii USZK

Innowacyjne metody farmakoterapii niedrobnokomórkowego raka płuca dzisiaj i jutro

EPIDEMIOLOGIA. Mierniki epidemiologiczne. Mierniki epidemiologiczne. Mierniki epidemiologiczne. Mierniki epidemiologiczne

Czy chore na raka piersi z mutacją BRCA powinny otrzymywać wstępną. Klinika Onkologii i Radioterapii

Immunoterapia chłoniaka Hodgkina Wieslaw Wiktor Jędrzejczak

Czerniak: czy nowe leki wydłużają życie?

Agencja Oceny Technologii Medycznych

Praktyczne stosowanie terapii celowanej w hematologii aktualne problemy

Wytyczne postępowania dla lekarzy POZ i lekarzy medycyny pracy w zakresie raka nerki, pęcherza moczowego i prostaty 2011

Transkrypt:

Klinika Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków Czerniak i inne nowotwory skóry postępy w diagnostyce i leczeniu Podsumowanie 2016 Piotr Rutkowski 15/12/2016 piotr.rutkowski@coi.pl

Zachorowalność i umieralność z powodu czerniaka złośliwego skóry (C43) w Polsce współczynnik standaryzowany na 100,000 populacji Mężczyźni Kobiety 6 5 4 3 2 1 0 1940 1960 1980 2000 2020 6 5 4 3 2 1 0 1940 1960 1980 2000 2020 Zachorowalność Umieralność Zachorowalność Umieralność Źródło: Krajowy Rejestr Nowotworów. Zakład Epidemiologii i Prewencji Nowotworów. Centrum Onkologii - Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie. Lata 2014-2015 prognoza krótkoterminowa

Zachorowalność i umieralność z powodu czerniaka złośliwego skóry (C43) w Polsce współczynnik standaryzowany na 100,000 populacji Mężczyźni w wieku 20-44 lat Kobiety w wieku 20-44 lat 6 5 4 3 2 1 0 1940 1960 1980 2000 2020 6 5 4 3 2 1 0 1940 1960 1980 2000 2020 Zachorowalność Umieralność Zachorowalność Umieralność Źródło: Krajowy Rejestr Nowotworów. Zakład Epidemiologii i Prewencji Nowotworów. Centrum Onkologii - Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie. Lata 2014-2015 prognoza krótkoterminowa

Zachorowalność i umieralność z powodu czerniaka złośliwego skóry (C43) w Polsce wśród młodych dorosłych (20-44 lat) Rok Zachorowalność Wsp. std. / 100,000 Umieralność Wsp. std. / 100,000 Liczba zachorowań Liczba zgonów Mężczyźni Kobiety Mężczyźni Kobiety Mężczyźni Kobiety Mężczyźni Kobiety 2005 2,3 3,2 0,8 0,6 164 223 59 42 2010 2,7 3,9 0,8 0,6 205 283 57 41 2015* 2,9 5,2 0,8 0,5 231 403 62 40 Źródło: Krajowy Rejestr Nowotworów. Zakład Epidemiologii i Prewencji Nowotworów. Centrum Onkologii - Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie. *2015 prognoza krótkoterminowa

Zachorowalność i umieralność z powodu czerniaka złośliwego skóry (C43) w Polsce współczynnik standaryzowany na 100,000 populacji Mężczyźni w wieku 65 lat i więcej 35 30 25 20 15 10 5 0 1940 1960 1980 2000 2020 Kobiety w wieku 65 lat i więcej 35 30 25 20 15 10 5 0 1940 1960 1980 2000 2020 Zachorowalność Umieralność Zachorowalność Umieralność Źródło: Krajowy Rejestr Nowotworów. Zakład Epidemiologii i Prewencji Nowotworów. Centrum Onkologii - Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie. Lata 2014-2015 prognoza krótkoterminowa

Zachorowalność i umieralność z powodu czerniaka złośliwego skóry (C43) w Polsce wśród osób po 65 roku życia Rok Zachorowalność Wsp. std. / 100,000 Umieralność Wsp. std. / 100,000 Liczba zachorowań Liczba zgonów Mężczyźni Kobiety Mężczyźni Kobiety Mężczyźni Kobiety Mężczyźni Kobiety 2005 19,8 14,8 11,8 6,4 389 479 231 233 2010 24,5 16,7 14,3 9,3 507 543 310 350 2015* 32,9 21,1 19,8 9,5 794 831 500 500 Źródło: Krajowy Rejestr Nowotworów. Zakład Epidemiologii i Prewencji Nowotworów. Centrum Onkologii - Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie. *2015 prognoza krótkoterminowa

Porównanie umieralności na czerniaka skóry w Polsce i w krajach Unii Europejskiej CO-I KNTM/K i CzS

CO-I KNTM/K i CzS

INNE DZIAŁANIA PROFILAKTYCZNE I INFORMACYJNE NT. CZERNIAKA Materiały edukacyjne Skóra pod lupą przygotowane we współpracy z Ministerstwem Zdrowia ulotka i plakat Dystrybucja ulotek i plakatów do Wojewódzkich Ośrodków Koordynujących Zadanie Prewencja pierwotna nowotworów

Co wiemy o czerniaku? Tymczasem 85% Polaków nigdy nie odwiedziło lekarza by zbadać znamiona! Partner Akademii Czerniaka

ZAKAZ KORZYSTANIA Z SOLARIÓW

CZERNIAKI - LECZENIE System TNM T - biopsja wycinająca (mikrostopniowanie I) /+/ - wycięcie blizny po biopsji /+/ - amputacja /-/ N - biopsja ww (mikrostopniowanie II) /+/ - LND terapeutyczna /-/ - wyc. miejsc. w jednym bloku z reg. w.chł. /-/ M - operacja przerzutów /-/ Leczenie uzupełniające T, N - szczepionki, interferon, leczenie ukierunkowane Leczenie M1 M1 - CT, immunoterapia (Anty-CTLA4, PD-1), leczenie ukierunkowane (inh BRAF, MEK, KIT) /+/ CO-I KNTM/K i CzS

CO-I KNTM/K i CzS

Czerniaki - poprawa wyników w czasie (OS) 1764 chorych po BWW 1,0 0,9 p=0.01 Prawdopodobieństwo przeżycia 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 1997-2000 0,1 2001-2004 2005-2008 0,0 0 365 730 1095 1460 1825 2190 2555 2920 Czas CO-I KNTM/K i CzS

Regionalne węzły chłonne RT uzupełniająca w rekomendacjach NCCN v.2.2015- RT jako opcja w stopniu piiic (makroskopowe, masywne zajęcie węzłów chłonnych) w rekomendacjach MDACC: ryzyko nawrotu po limfadenektomii 30%-50% zajęcie 4 węzłów chłonnych, średnica przerzutu >3 cm, przerzuty w węzłach chłonnych szyi, nawrót w zakresie węzłów chłonnych po resekcji CO-I KNTM/K i CzS

CO-I KNTM/K i CzS

AKTUALNE BADANIA: OWRZODZENIE OGNISKA PIERWOTNEGO - EORTC 18081; Randomized phase III trial in stage II ulcerated primary melanoma > 1mm - 2 yrs PEG-IFN vs observation; 1000 CHORYCH MAKROSKOPOWE PRZERZUTY DO WĘZŁÓW CHŁONNYCH - Uzupełniająca immunoterapia adoptywna: badanie GSK 111482 recmage-a3 + AS15 (DERMA) PRZERZUTY DO WĘZŁÓW CHŁONNYCH: EORTC 18071; Double blind placebo controlled randomised phase III trial: Anti-CTLA4 vs Placebo in N-positive disease; 1200 CHORYCH MAKROSKOPOWE PRZERZUTY DO WĘZŁÓW CHŁONNYCH BRAF /+/ - Uzupełniający wemurafenib Dabrafenib (GSK2118436) + trametinib (GSK1120212) vs placebo Uzupełniający niwolumab vs ipilimumab Uzupełniający pembrolizumab CO-I KNTM/K i CzS

Współczesne przeżycia całkowite (OS) u chorych na przerzutowego czerniaka 25-35% 47% 65% 70% 71% 1990 74% dabra+tram 75% wem+ kobi 89% 7 2011 2013 2014 2015 2016 roczne 10-15% 29% 45% 58% 52% dabra+tram 48% vem+kobi 73% 2-letnie 5-10% 22% 32% 45% 44% dabra+tram 3-letnie 18% 35% 5-letnie

Standard na dzisiaj Pembrolizumab/niwolumab od lipca 2016 Ipilimumab - II linia Wemurafenib BRAF+ (program lekowy dostępny od maja/czerwca 2013) +/- kobimetynib I linia Dabrafenib BRAF+ (program lekowy od 2015) +/- trametynib I linica Leczenie w ramach prospektywnych badań klinicznych (leczenie skojarzone) CO-I KNTM/K i CzS

Leczenie czerniaka dakarbazyna dabrafenib+trametinib niwolumab pembrolizumab wemurafenib+ kobimetynib 1975 1998 2011 2014 2015 2016 interleukina-2 ipilimumab wemurafenib dabrafenib T-VEC Ipi+Nivo CO-I KNTM/K i CzS

Standard na jutro Ipilimumab I/II linia? lub w kombinacji z nivo? Wemurafenib + kobymetynib BRAF+ Dabrafenib + trametynib BRAF+ T-VEC Leczenie w ramach prospektywnych badań klinicznych CO-I KNTM/K i CzS

Zaawansowany czerniak, stage IV, C43 niekontrolowane, objawowe przerzuty do mózgu, ECOG >2 postepowanie indywidualne BRAF(+) BRAF(-) BRAFi + MEKi pembrolizumab niwolumab niwolumab+ipilimumab PDL1/-/? niwolumab pembrolizumab niwolumab+ipilimumab PDl1/-/? pembrolizumab niwolumab niwolumab+ipilimumab PDL1/-/? BRAFi + MEKi Ipilimumab, chemioterapia Ipilimumab?, chemioterapia chemioterapia CO-I KNTM/K i CzS

CO-I KNTM/K i CzS

Kierunki obecnie prowadzonych badań Choroba uogólniona Immunoterapia Swoista Nieswoista (IPI, antypd1) Adoptywna (T-vec, talimogene laherparepvec) Inhibitory kinaz BRAFi MEKi Kombinacje leków L. Chin i wsp. Genes & Dev. 2006

Zaburzenia molekularne w czerniakach Błony śluzowe Gałka oczna CO-I KNTM/K i

CO-I KNTM/K i

L. Chin i wsp. Genes & Dev. CO-I 2006 KNTM/K i

Potencjalne cele terapii molekularnej u chorych na czerniaka +wemurafenib +dabrafenib + encorafenib +trametynib kobimetynib binimetinib CO-I KNTM/K i CzS

RTK RAS 40-60% czerniaków ATP ATP BRAF V600E MEK ERK WEMURAFENIB DABRAFENIB ENCORAFENIB TRAMETYNIB Kobimetynib Binimetinib Cellular Proliferation CO-I KNTM/K i CzS

Czas całkowitego przeżycia w zależności od wcześniejszego leczenia 1,0 0,9 Prawdopodobieństwo przeżycia 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 Median OS pierwsza linia- 10,6 miesiąca Mediana OS wcześniejsze leczenie-10,1 miesiąca 0,1 0,0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Miesiące p=0,07 Wcześniejsze leczenie W pierwszej linii

Proportion Alive 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 Number at risk COMBI-d D + T 1 Dabrafenib + placebo 1 COMBI-v D + T 2 Vemurafenib 2 COMBI-v and COMBI-d: Overall Survival Curves 1. Long GV., et al. Lancet Oncol 2015;386:444-451; 2. Data on file (March 2015 cut-off). D+T in COMBI-v D+T in COMBI-d Median OS, months (95% CI) 25.6 (22.6-NR) 25.1 (19.2-NR) Estimated 1-year OS, % (95% CI) 73.0 (67.9-77.4) 73.5 (66.8-79.0) Estimated 2-year OS, % (95% CI) 51.2 (45.1-57.0) 51.4 (44.1-58.2) V in COMBI-v D in COMBI-d Median OS, months (95% CI) 18 (15.6-27) 18.7 (15.2-23.7) Estimated 1-year OS, % (95% CI) 64.3 (58.8-69.2) 67.6 (60.8-73.5) Estimated 2-year OS, % (95% CI) 37.8 (32.0-43.6) 42.1 (35.2-48.8) COMBI-d dabrafenib + trametinib 1 Dabrafenib + placebo 1 COMBI-v dabrafenib + trametinib 2 Vemurafenib monotherapy 2 0.0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 Time from randomisation, months 211 208 200 187 174 159 144 135 124 112 106 103 88 53 21 3 0 212 352 352 206 342 341 191 336 315 175 311 286 159 286 252 147 260 231 138 245 201 127 230 187 111 217 166 104 198 152 95 173 129 88 128 88 70 68 46 42 38 28 10 16 7 2 5 0 1 0 0 33

COMBI-v and COMBI-d: Overall Survival Curves 1.00 D + T in COMBI-v D + T in COMBI-d 1 2-year OS 53% (95% CI, 48-58) 52% (95% CI, 45-59) 0.75 3-year OS 45% (95% CI, 39-50) 44% (95% CI, 37-51) OS Probability 0.50 0.25 Vem in COMBI-v D + Pbo in COMBI-d 1 2-year OS 39% (95% CI, 34-45) 43% (95% CI, 36-50) 0.00 3-year OS 31% (95% CI, 26-36) 32% (95% CI, 25-38) Patients at risk, n COMBI-d: D + Pbo COMBI-d: D + T COMBI-v: D + T COMBI-v: Vem 0 6 12 18 24 30 36 42 Months From Randomization 212 211 352 352 175 187 311 289 138 143 245 203 104 111 201 154 Pbo, placebo. 1. Flaherty KT, et al. J Clin Oncol. 2016;34 (suppl) [abstract 9502]. 84 96 171 119 69 86 150 103 57 76 127 81 7 13 33 22 34

Podsumowanie wyników terapii ibraf vs ibraf+imek Chapman 2011 Hauschild 2012 Flaherty 2013 Long 2015/2016 Faza III III II III Lek wemurafenib dabrafenib Dabrafenib Dabrafenib + trametynib dabrafenib Dabrafenib + trametynib ORR 48% 50% 54% 76% 53% 69% PFS 6,9 m 6,9 m 5,8 m 9,4 m 8,8 m 11 m OS 15 m 18 m 18,7 m 25,1 m 3-l OS 32% 44% Robert 2014/Robert 2015 McArthur 2014/Larkin 2015 Faza III III II Sullivan 2015 Lek Wemurafenib Dabrafenib + trametynib Wemurafenib Wemurafenib + kobimetynib Encorafenib + binimetinib ORR 51% 64% 50% 70% 78% PFS 7,3 m 11,4 m 7,2 m 12,3 m 11,3 m OS 18,0 m 25,6 m 17 m 23 m CO-I KNTM/K i CzS

Anty-CTLA4 i anty-pd1

Overall Survival 70.7% 46.3% 57.7% 26.7% Median OS, mo. (95% CI) NIVO (N = 210) NR (23.1, NR) DTIC (N = 208) 11.2 (9.6, 13.0) HR (95% CI) 0.43 (0.33, 0.57); P <0.001 Minimum survival follow-up of 15.1 months

Progression-Free Survival 49.2% 44.3% 42.3% 39.2% Median PFS, mo. (95% CI) NIVO (N = 210) 5.4 (3.7, 12.2) DTIC (N = 208) 2.2 (2.1, 2.5) 19.8% 7.7% 6.6% NA HR (95% CI) 0.42 (0.32, 0.53; P < 0.0001)

35%

CO-I KNTM/K i CzS

#9503 pembrolizumab

OS, szacunkowy roczny OS 56% (47ch) 1,0 Funkcja przeżycia OS 0,9 0,8 Prawdopodobieństwo przeżycia 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 0 120 240 360 480 600 Czas przeżycia [dni]

PFS (Intent-to-Treat) Proportion alive and progressionfree 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 No. at Risk NIVO + IPI NIVO IPI 44 Median PFS, months (95% CI) HR (99.5% CI) vs. IPI HR (95% CI) vs. NIVO NIVO + IPI (N=314) 11.5 (8.9 16.7) 0.42 (0.31 0.57)* NIVO (N=316) 6.9 (4.3 9.5) 0.57 (0.43 0.76)* IPI (N=315) 2.9 (2.8 3.4) 0.74 -- -- (0.60 0.92)** *Stratified log-rank P<0.00001 vs. IPI **Exploratory endpoint 0 3 6 9 12 15 18 21 Months NIVO + IPI 314 219 173 151 65 11 1 0 NIVO 316 177 147 124 50 9 1 0 IPI 315 137 77 54 24 4 0 0 --

Progression-free Survival by Tumor PD-L1 Expression 100 Tumor PD-L1 Expression Level <5% 100 Tumor PD-L1 Expression Level 5% Percentage of PFS 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Number of patients at risk: NIVO + IPI NIVO IPI Median PFS, months (95% CI) HR (95% CI) vs NIVO PFS (months) NIVO + IPI (N=210) 11.1 (8.0 22.2) 0.74 (0.58 0.96)* NIVO (N=208) 5.3 (2.8 7.1) IPI (N=202) 2.8 (2.8 3.1) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 210 208 202 NIVO + IPI NIVO IPI 142 108 82 113 89 45 101 75 34 86 69 26 81 62 22 69 55 12 31 29 7 5 7 0 *Exploratory endpoint 0 0 0 Percentage of PFS 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Number of patients at risk: NIVO + IPI NIVO IPI Median PFS, months (95% CI) HR (95% CI) vs. NIVO PFS (months) NIVO + IPI (N=212) NR (9.7 NR) 0.87 (0.54 1.41)* NIVO (N=218) 22.0 (8.9 NR) IPI (N=215) 3.9 (2.8 4.2) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 68 80 75 NIVO + IPI NIVO IPI 53 57 40 44 51 21 39 45 17 33 39 14 31 37 12 22 36 8 13 16 6 *Exploratory endpoint 3 1 2 0 0 0 For the original PD-L1 PFS analysis, the descriptive hazard ratio comparing NIVO+IPI vs NIVO was 0.96, with a similar median PFS in both groups (14 months) Database lock Nov 2015 45

Anty-PD-1: skuteczność Pembro-10 co 2 tygodnie Pembro-10 co 3 tygodnie Nivo BRAF/-/ IPI + NIVO Faza 2 Ipi + NIVO Faza 3 Robert 2015 Schachter 2016 Robert 2015 Robert 2014 Hodi 2015 Larkin Schachter 2016 2015 N (% I linia) 279 (65.6%) 277 (66.8%) 210 (100%) 95 (100%) 314 (100%) %M1c 62,2% 68,2% 61,0% 46% 57,6% BRAFm 35,1% 35,0% 0% 25% 32,2% ORR 33,7% 32,9% 40% 59% 57,6% PFS 5,6 m 4,1 m 5,1 m NR 11,5 m (1-r 49%) 1-r OS 74,1% 68,4% 72,9% NR 2-r OS 55% 55% 57,7%

Anty-PD-1: AE (3-4 stopień) Pembro-10 co 2 tygodnie Pembro-10 co 3 tygodnie Nivo BRAF/-/ IPI + NIVO Faza 2 Ipi + NIVO Faza 3 Robert 2015 Robert 2015 Robert 2014 Hodi 2015 Wolchok 2015, 2016 AE 3+4 (5) 13,3% (0) 10,1 (0%) 11,7% (0%) 54% (3%) 56,55% (0%) Jelitowa 1,4% 2,5% 1,5% 17% 15,3% Wątrobowa 1,1% 1,8% 1,5% 15% 19,8% Skórna 0% 0% 1,5% 5% 5,8% Endokrynop atie 1,2% 0,8% 1,0% 5% 5,8% Płuca 0% 0,4% 0% 2% 1% CO-I KNTM/K i CzS

Porównanie leczenia inhibitorami BRAF +/- MEK oraz immunoterapią inhibitorami punktów kontrolnych układu immunologicznego Cecha Leczenie ukierunkowane Immunoterapia anty-pd-1 Schemat dawkowania Bezpieczeństwo (AE) Obiektywne odpowiedzi Przeżycia - Ciągłe codziennie doustnie - IV co 2-3 tygodnie -Zdarzenia w stopniu 3/4 u 35%- 52% otrzymujących dabrafenib/trametynib - zmniejszenie dawki u około 1/4 chorych i zaprzestanie terapii z powodu nietolerancji u 9-13% - Zdarzenia w stopniu 3/4 u 8%-16% i zaprzestanie terapii z powodu AE u 2-9% - ORR 64-67% - ORR u około 40% przy anty-pd-1; ORR 43-62% przy kombinacji anty-pd- 1/anty-CTLA-4 (38%-52% przy BRAF+) - Mediana OS 25 miesięcy i 2-letni odsetek OS 51%; nieznana trwałość odpowiedzi (szczególnie po odstawieniu terapii) - Mediana 17-31 miesięcy; 2-letnie OS 57-60%; odpowiedzi długotrwałe; utrzymywanie się odpowiedzi po odstawieniu terapii; 2-letnie OS dla anty-pd-1/anty-ctla-4 79%

Przeżycia całkowite (OS) u chorych na przerzutowego czerniaka

Najnowsze badania III fazy w leczeniu systemowym czerniaków Dodatnie badania III fazy - Ipilimumab anty-ctla4 (2010 i 2011) - Inhibitor BRAF wemurafenib (2011) - Adjuwanowy PEG IFN stopień III (2011) - Dabrafenib i trametynib (2012) - Adjuwantowy ipilimumab stopień III (2014, 2016) - Niwolumab vs DTIC BRAF/-/ (2014) vs chth (2014) - Dabrafenib plus trametynib (2014) - Wemurafenib plus kobimetynib (2014) - Binimetinib w NRAS mutated melanoma (2016) - Pembrolizumab vs chth (2014) - Pembrolizumab vs ipi (2015) - Niwolumab +/- ipi 3-ramienne (2015) Oczekiwane: adjuwant CO-I KNTM/K i CzS

Problemy Objawowe przerzuty do OUN Gwałtowna progresja choroby po inhibitorach kinaz Właściwa sekwencja terapii Leczenie uzupełniające CO-I KNTM/K i CzS

Nowe immunomodulatory CO-I KNTM/K i

Terapie skojarzone w leczeniu zaawansowanego czerniaka Epacadostat (IDOi) + Pembrolizumab T-VEC + Pembrolizumab Dabrafenib + Trametinib + Pembrolizum Wemurafenib + Kobimetynib + Atezolizumab

Postępy w leczeniu czerniaka skóry Identyfikacja zaburzeń molekularnych niezbędna do podjęcia decyzji terapeutycznej Badania molekularne zalecane u chorych z różnymi postaciami czerniaka S. Woodman i wsp.ccr 20

Chemioterapia Immunoterapia Leczenie celowane CO-I KNTM/K i CzS

CO-I KNTM/K i CzS

CO-I KNTM/K i CzS

CO-I KNTM/K i CzS

Merkel cell carcinoma (MCC) = rak z komórek Merkla

Immunoterapia nowotworów Inhibitory punktów kontrolnych

Rak z komórek Merkla Pembrolizumab u chorych nieleczonych (n=26) ORR 56% (4CR, 10PR) ORR MCPyV(+) 65% ORR MCPyV(-) 44% Czas trwania odpowiedzi 2.2-9.7 m-ca PFS(6m-c) 67% mpfs 9 m-cy Paul T. Nghiem NEJM 2016

Rak z komórek Merkla Avelumab u chorych leczonych (n=88)

Rak z komórek Merkla Avelumab u chorych leczonych (n=88)

Rak z komórek Merkla Avelumab u chorych leczonych (n=88)

WARUNEK POSTĘPU WCZESNE ROZPOZNANIE Każdy czerniak miał kiedyś 1 mm (Breslow).. W. Ruka CO-I KNTM/K i CzS

Klinika Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków Piotr Rutkowski Chirurgia Wirginiusz Dziewirski Marcin Zdziennicki Andrzej Pieńkowski Maciej Sałamacha Tomasz Goryń Beata Mitręga-Korab Agnieszka Szymborska Onkologia kliniczna Sławomir Falkowski Tomasz Świtaj Anna Klimczak Hanna Koseła-Paterczyk Katarzyna Kozak Iwona Ługowska Ewelina Jagiełło-Wieczorek Paweł Rogala Joanna Stępniak Paulina Jagodzińska-Mucha Paweł Teterycz Radioterapia Tadeusz Morysiński Milena Szacht