MabThera w leczeniu podtrzymującym chorych na chłoniaka grudkowego Dr hab. med. Maciej Machaczka, Prof. UR Senior Consultant and Research Scientist Hematology Center Karolinska and Karolinska Institutet Sztokholm, Szwecja
Chłoniak grudkowy (follicular lymphoma, FL) najczęstszy wśród chłoniaków nieziarniczych (ChN) o małym stopniu złośliwości (indolentnych) 22 35% noworozpoznanych ChN w krajach zachodnich (w Chinach mniej) (300 000 noworozpoznanych ChN/rok na świecie) średni okres przeżycia chorego 8-10 lat (znaczna poprawa w ostatnich latach dzięki immunochemioterapii oraz nowym lekom) >70% pacjentów może przeżyć przynajmniej 10 lat
Chłoniak grudkowy (follicular lymphoma, FL) najczęściej niewyleczalny w zaawansowanych stadiach większość pacjentów doświadcza progresji choroby w ciągu 3 6 lat od zakończenia początkowego leczenia
Chłoniak grudkowy (follicular lymphoma, FL) wśród chorych wrażliwych na początkowe leczenie stosowano różne strategie postępowania konsolidującego lub podtrzymującego w celu opoźnienia wznowy i przedłużenia OS badania nad zastosowaniem konsolidacji z radioimmunoterapią (RIT) oraz leczenia podtrzymującego z przerywaną (intermittent) immunoterapią
Konsolidacja (consolidation) vs. leczenie podtrzymujące (maintenance therapy) Odzwierciedlają różne etapy leczenia konsolidacja krótkoterminowe leczenie podawane w celu wzmocnienia odsetka odpowiedzi oraz głębokości uprzednio uzyskanej odpowiedzi leczenie podtrzymujące podaje się przez dłuższy czas, jego celem jest przedłużenie czasu trwania odpowiedzi na leczenie (i tym samym PFS i OS) Niejednokrotnie terminy te są nieprawidłowo używane zamiennie
Chłoniak grudkowy (follicular lymphoma, FL) Cele lecznia podtrzymującego: - przedłużenie remisji i przeżycia chorego Idealne leczenie podtrzymujące: - maksymalna korzyść lecznicza (PFS + OS) - mała ilość objawów nieporządanych - brak do oporności na leczenie w razie progresji choroby - wygodne w użyciu - niedrogie
Chłoniak grudkowy (follicular lymphoma, FL) Początkowe próby wykorzystania w leczeniu podtrzymującym interferonu lub cytostatyków nie prowadziły do przedłużenia OS, a ponadto ich stosowanie było związane ze znaczącą toksycznością
Chłoniak grudkowy (follicular lymphoma, FL) Przeciwciało anty-cd20 (rytuksymab; MabThera ) jest dobrze tolerowane (posiada korzystny profil toksyczności) oraz przedłużony efekt działania Po tym jak zastosowanie rytuksymabu w terapii indukującej indolentnych ChN wykazało korzystny wpływ na ich przebieg, zwrócono uwagę na możliwość jego zastosowania w leczeniu podtrzymującym (MR, maintenance rituximab)
Leczenie podtrzymujące rytuksymabem w pierwszej linii leczenia chłoniaka grudkowego
Leczenie podtrzymujące FL rytuksymabem po indukcji monoterapią z rytuksymabem
Badanie SAKK 35/98 Badanie SAKK (Swiss Group for Clinical Cancer Research) wieloośrodkowe, randomizowane Porównanie MR vs. obserwacja u chorych z de novo lub nawrotem/opornym FL Leczenie indukujące: mono-r 1x/tydz. x IV, a następnie MR: R x 4 (co 2 mc.) Ghielmini et al. Blood 2004;103:4416 23
Badanie SAKK 35/98 - Rekrutacja w latach 1998 2002-138 pts z FL uprzednio leczonych (bez R) oraz 64 pts uprzednio nieleczonych - EFS: MR 23,2 vs. 11,8 mc obserwacja (p=0,024) - mediana EFS w podgrupie uprzednio leczonych: MR 15 vs. 10 mc (p=0,081) Ghielmini et al. Blood 2004;103:4416 23
Badanie SAKK 35/98 Po 8 latach obserwacji - PFS: MR 27% vs. 5% obserwacja - PFS w podgrupie nieleczonych: MR 45% vs. 22% obserwacja Martinelli et al. JCO 2010;28:4480 4
Badanie SAKK 35/03 Badanie III fazy porównało krótkotrwałą vs. długotrwałą MR u chorych z nieleczonymi, nawrotowymi, stabilnymi lub opornymi na chemioterapię FL Taverna et al. ASH 2013: #508
Badanie SAKK 35/03 - EFS: 3,4 lata w krótkotrwałej MR (375 mg/m² co 2 mc. x IV) 5,3 lata w długotrwałej MR (375 mg/m² co 2 mc. do max. 5 lat) - PFS: 7,4 vs. 3,5 lata (długotrwała vs. krótkotrwała MR), p=0,04 - OS: brak różnicy Taverna et al. ASH 2013: #508
Badanie Hainsworth et al. Badanie II fazy, randomizowane, wieloośrodkowe. Ocena czasu trwania odpowiedzi po indukcji R w zależności od zastosowania MR vs. ponowne leczenie (jak w indukcji) w razie progresji choroby Hainsworth et al. JCO 2005;23:1088 95
Badanie Hainsworth et al. PFS: 31,7 vs. 7,4 miesiące (MR vs. ponowny R w razie progresji), p=0,007 Hainsworth et al. JCO 2005;23:1088 95
Badanie Ardeshna et al. Randomizowane badanie III fazy, wieloośrodkowe (w tym PL) Bezobjawowy FL o niskiej masie guza oraz stopniu 1 3a 379 chorych (2004 2009) Randomizacja: watchful waiting vs. mono-r 1x/tydz. (375 mg/m²) x IV vs. mono-r 1x/tydz. (375 mg/m²) x IV + MR: R co 2 mc. przez 2 lata (12 dawek) Wczesne zamknięcie ramienia mono-r 1x/tydz. (375 mg/m²) (2007) Ocena wpływu użycia R na opóźnienie czasu włączenia chemio- lub radioterapii oraz wpływ tej strategii na QoL pacjentów Ardeshna et al. Lancet Oncol 2014;15:424 35
Badanie Ardeshna et al. Wyniki: chorzy nie wymagający leczenia w 3 lata od włączenia do badania: 46% w grupie WW vs. 88% w grupie MR (HR 0,21; CI 0,14-0,31; p<0,0001) MR nie powodowało przedłużenia OS (w okresie do czasu przeprowadzenia analiz) Ardeshna et al. Lancet Oncol 2014;15:424 35
Badanie Ardeshna et al. QoL: - pts w grupie R nie wykazywali pogorszenia QoL w porównaniu z WW - grupa MR lepsze Mental Adjustment to Cancer scale score vs. WW oraz Illness Copying Style score (wyniki 7 mc. po włączeniu do badania) Stwierdzone objawy niepożądane: - 18 sae (14 w grupie MR) - 12 sae stopnia 3-4: 5 zakażeń, 3 reakcje alergiczne, 4 neutropenia - wszystkie sae z całkowitym powrotem do zdrowia Ardeshna et al. Lancet Oncol 2014;15:424 35
Badanie Ardeshna et al. Wnioski: - MR powodowało dłuższy okres PFS oraz skuteczne odroczenie czasu do włączenia nowego leczenia - nie stwierdzono wpływu MR na OS - niewielka toksyczność zastosowanego MR - lepsza QoL w ramieniu MR Użycie mono-r powinno być rozważone w tej grupie pacjentów z FL Ardeshna et al. Lancet Oncol 2014;15:424 35
MR w FL po indukcji chemioterapią +/- R
Badanie EORTC 20981 Badanie III fazy EORTC (European Organisation for Research and Treratment of Cancer) u chorych z nawrotowym lub opornym CD20+ FL (st 1 3, stadium III-IV) Ocena 1) indukcji CHOP +/- R oraz 2) roli MR (1 inf co 3 mc) vs. obserwacja van Oers et al. Blood 2006;108:3295 3301
Badanie EORTC 20981 średni okres PFS (indukcja R+/- CHOP): MR 3,7 lata vs. 1,3 lata obserwacja (HR=0,55; p<0,0001) OS po okresie 5 lat: MR 74% vs. 65% obserwacja (p=0,07) van Oers et al. Blood 2006;108:3295 3301 van Oers et al. JCO 2010;28:2853 8
Badanie EORTC 20981 Bezpieczeństwo stosowania MR (ocena po 6 latach obserwacji): - neutropenia (stopień 3/4): MR 11,5% vs. 6% obserwacja - zakażenia (stopień 3/4): MR 9,7% vs. 2,4% obserwacja (p=0,01) głównie zakażenia górnych dróg oddechowych, nie stwierdzono zakażeń oportunistycznych lub wirusowych - stężenia IgG pobodne w obu ramionach - 7/167 pts zakończyło MR z powodu: nawracających infekcji (n=4), ciężkiej neutropenii (n=1), arytmii komorowej (n=1), utrzymującego się złego ogólnego samopoczucia (n=1) - wtórne nowotwory: MR 5% vs. 8% obserwacja; brak zgonów w grupie MR van Oers et al. JCO 2010;28:2853 8
Badanie GLSG Badanie III fazy GLSG (German Low Grade Lymphoma Study Group) u chorych z zaawansowanym stadium (III-IV) nawrotowego lub opornego FL i MCL ( 1 wcześniejszy kurs chemioterapii i/lub nawrót po ASCT) Porównanie roli MR vs. obserwacja po indukcji FCM +/-R Forstpointner et al. Blood 2006;108:4003 8
Badanie GLSG - 195 pts (58% z FL) - dłuższa odpowiedź na leczenie w grupie MR (17 mc.), p<0,001 - OS po okresie 3 lat: MR 77% vs. 57% obserwacja (p=0,1) Forstpointner et al. Blood 2004;104:3064 71 Forstpointner et al. Blood 2006;108:4003 8
PRIMA (Primary Rituximab and Maintenance) Badanie PRIMA określenie roli leczenia podtrzymującego rytuksymabem u chorych na FL w zaawansowanych stadiach, którzy w leczeniu indukującym 1:szej linii otrzymali immunochemioterapię (R-CVP, R-CHOP lub R-FCM). Chorzy, którzy odpowiedzieli na leczenie byli randomizowani do MR (375 mg/m² co 2 miesiące przez 2 lata) lub do obserwacji Salles et al. Lancet 2011;377:42 51
Badanie PRIMA wnioski Wpływ leczenia podtrzymującego rytuksymabem (średnio 3 lata od włączenia do badnia): - znacząco wydłużał PFS (74,9% vs. 57,6%) - zwiększał odsetek CR 2 lata po zakończeniu leczenia indukującego (72% vs. 52%, P=0,0001) - brak wpływu na OS - najlepsze wyniki w ramieniu R-CHOP - częstsze występowanie objawów nieporządanych (w tym zakażeń 2-4 stopnia) - jedynie 4% chorych w ramieniu MR zakończyło udział w badaniu z powodu toksyczności MR
Porównanie zastosowania R w MR vs. reindukcja R (RR) w chwili progresji FL u nieleczonych chorych z niską masą guza
Badanie RESORT Badanie RESORT (Rituximab Extended Schedule or Retreatment) EOCG (Eastern Cooperative Oncology Group) u chorych z bezobjawowym FL o niskiej masie guza, którzy odpowiedzieli na indukcję mono-r 1x/tydz. (375 mg/m²) x IV Randomizacja: MR do progresji choroby vs. RR (retreatment rituximab) Kahl et al. JCO 2014;32:3096 102
Badanie RESORT - 289 pacjentów randomizowano do MR vs. RR Kahl et al. JCO 2014;32:3096 102
Badanie RESORT W czasie 4,5 roku (mediana follow-up) nie stwierdzono różnicy w czasie do wystąpienia niepowodzenia leczenia (treatment failure): - MR 4,3 vs. 3,9 roku RR (p=0,54) 3-letni okres bez potrzeby leczenia chemioterapią: - MR 95% vs. 84% RR (p=0,03) Kahl et al. JCO 2014;32:3096 102
Badanie RESORT Brak różnicy w QoL pomiędzy grupami MR i RR Mniejsza ilości zastosowanych dawek R (RR 4 vs. 18 MR) przy podobnej ogólnej skuteczności leczenia Kahl et al. JCO 2014;32:3096 102
Metaanaliza zastosowanie leczenia podtrzymującego rytuksymabem w chłoniaku grudkowym
Metaanaliza zastosowania MR w FL - porównanie 9 badań z zastosowaniem MR w FL vs. brak podtrzymywania (obserwacja lub R w razie progresji) - 2586 pacjentów - badanie wykazało, że chorzy stosujący MR mają nie tylko statystycznie dłuższy okres PFS, ale także OS (HR=0,76; 95% CI, 0,62-0,92) - wydłużenie OS w grupie stosującej MR było obserwowane u pacjentów opornych na leczenie lub z nawrotem FL, a nie stwierdzano go u pacjentów uprzednio nieleczonych Vidal et al. J Natl Cancer Inst 2011;103:1799 806
Metaanaliza zastosowania MR w FL Krytyka tej metaanalizy zastosowania MR w FL: - w różnych badaniach chorzy otrzymywali różne leczenie indukujące - wielu chorych otrzymało w indukcji mono-r lub chemioterapię zamiast immunochemioterapii - różne schematy MR (różny czas trwania MR, różne okresy pomiędzy podawaniem R) - w jednym z badań włączono do analizy chorych, którzy otrzymali HDT+ASCT przed włączeniem MR Dlatego trudno wyciągac wiążące wnioski z tej metaanalizy Ujjani C. Clin Adv Hematol Oncol 2014;12:541 6
Koszt leczenia podtrzymującego rytuksymabem w chłoniaku grudkowym
Analiza cost-effectiveness Publikacje północnoamerykańskie, szwedzkie, francuskie i brytyjskie wykazały korzystny profil kosztów leczenia podtrzymującego rytuksymabem w chłoniakach grudkowych wg stosowanych w tych krajach modeli ekonomicznych opieki zdrowotnej
Podsumowanie
Podsumowanie Zastosowanie leczenia podtrzymującego rytuksymabem było badane u pacjentów leczonych w terapii indukcyjnej zarówno monoterapią z rytuksymabem oraz rytuksymabem w połączeniu z chemioterapią Niezależnie od rodzaju leczenia indukującego, leczenie podtrzymujące rytuksymabem wykazywało imponujący efekt w odniesieniu do PFS, a nawet możliwość konwersji PR do CR
Podsumowanie Przedstawione wyniki badań przemawiają (poza pewnymi wyjątkami) za stosowaniem leczenia podtrzymującego rytuksymabem w leczeniu chorych z chłoniakim grudkowym Większośc chorych włączonych do badań miała histologiczne stopnie zaawansowania FL 1-2 (3a nieliczni, brak 3b) Najczęściej do badań włączani byli chorzy osiągający PR lub CR
Podsumowanie W chwili obecnej nie jest jasne czy takie same korzyści ze stosowania leczenia podtrzymującego rytuksymabem występują u chorych otrzymujących w indukcji R-bendamustynę lub nowe leki, których zastosowanie w chłoniaku grudkowym jest aktualnie przedmiotem badań klinicznych (lenalidomid, ibrutinib, idelalisib) Jednak wyniki badania PRIMA sugerują korzyść z leczenia podtrzymującego rytuksymabem w chłoniaku grudkowym w odniesieniu do PFS przy zastosowaniu różnych schematów indukujących
Podsumowanie Wydłużenie PFS przy zastosowaniu leczenia podtrzymującego rytuksymabem w chłoniaku grudkowym, jego niewielka toksyczność, wygodne dawkowanie oraz akceptowalny koszt powinny skłaniać do rozważenia zastosowania tego leczenia u odpowiednich pacjentów
Dziękuję za uwagę