Aneks. Wnioski naukowe i podstawy do odmowy przedstawione przez Europejską Agencję Leków

Transkrypt

1 Aneks Wnioski naukowe i podstawy do odmowy przedstawione przez Europejską Agencję Leków

2 Wnioski naukowe i podstawy do odmowy przedstawione przez Europejską Agencję Leków Produkt leczniczy Folotyn roztwór do infuzji 20 mg/ml zawiera pralatreksat, przeciwnowotworowy analog kwasu foliowego. Proponowanym wskazaniem do stosowania pralatreksatu jest leczenie dorosłych pacjentów z chłoniakiem z obwodowych komórek T (ang. peripheral T-cell lymphoma, PTCL) (postać węzłowa, inna pozawęzłowa i białaczkowa/rozsiana), u których doszło do progresji choroby po wcześniejszym stosowaniu co najmniej jednego rodzaju leczenia. Aspekty dotyczące jakości Jakość produktu uznano za dopuszczalną. Zbadano aspekty fizykochemiczne i biologiczne dotyczące jednolitego działania klinicznego produktu i są one kontrolowane w zadawalający sposób. Nie stwierdzono żadnych nierozwiązanych kwestii dotyczących jakości. Aspekty niekliniczne Przedstawione dane niekliniczne uznano za odpowiednie na poparcie wniosku o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu. Nie ma żadnych nierozwiązanych kwestii nieklinicznych. Aspekty kliniczne Główne wyniki dotyczące skuteczności pochodzą z podstawowego badania PDX-008 (n=109 możliwych do oceny pacjentów) z pewnym poparciem danych pochodzących z poprzedzającego badania fazy I/II dotyczącego ustalenia dawki PDX-078 (n=15 możliwych do oceny pacjentów). Odsetek odpowiedzi (zdefiniowany jako liczba osób, które odpowiedziały na leczenie [odpowiedź pełna (complete response, CR + niepotwierdzona odpowiedź pełna (complete response unconfirmed, Cru) + odpowiedź częściowa (partial response, PR)] podzielona przez liczbę pacjentów możliwych do oceny) w badaniu PDX-008 wyniósł 29%. Tylko u 15% pacjentów z grupy do oceny skuteczności uzyskano potwierdzoną odpowiedź na leczenie trwającą 14 tygodni. Odpowiedź na stosowanie pralatreksatu miała względnie szybki początek u 63% pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie w czasie 1 cyklu leczenia w ocenie przeprowadzonej centralnie. Odpowiedź na leczenie obserwowano także u pacjentów opornych na wcześniej stosowaną terapię i u osób wcześniej leczonych metotreksatem. Średni czas przeżycia bez progresji choroby (ang. Progression-Free Survival, PFS) wyniósł 106 dni (95% CI, ) w ocenie centralnej, natomiast w ocenie odpowiedzi na leczenie przez badacza czas ten wyniósł 121 dni (95% CI, ) (43/109, 39%). Całkowity czas przeżycia (ang. Overall Survival, OS) wyniósł 14,5 miesiąca (95% CI, 10,6-22,5) i sięgał od 1,0 do 24,1 miesiąca. Średni czas trwania odpowiedzi na leczenie (potwierdzonej i niepotwierdzonej) wyniósł 306 dni (95% CI, 103-nieoznaczalna) lub 10,1 miesiąca, mieszcząc się w zakresie od 1 do 673 dni. U 44% osób odpowiadających na leczenie (potwierdzona i niepotwierdzona odpowiedź) czas trwania odpowiedzi był dłuższy niż 6 miesięcy. Przedstawiono wcześniej nieplanowane analizy, które wskazują, że pralatreksat pobudza dłuższy PFS i w niektórych analizach większą częstość odpowiedzi niż odpowiadające parametry, w tym czas do progresji choroby (ang. Time to Progression, TTP) odnotowane dla wcześniej stosowanych rodzajów leczenia chłoniaków. Analizom tym jednakże towarzyszy słabość analiz retrospektywnych i silne założenia, których nie można sprawdzić. Wybrany projekt badania (badanie bez grupy kontrolnej) oraz pierwszoplanowy punkt końcowy (odsetek odpowiedzi) znacznie utrudniają interpretację znaczenia wyników uzyskanych w badaniu PDX-008. Należy zwrócić uwagę, że z tego powodu CHMP, udzielając pomocy w przygotowaniu protokołu badania, wyraźnie stwierdził, że ogólnie rzecz biorąc, w tym przypadku, ani projekt badania, ani pierwszoplanowy punkt końcowy nie są odpowiednie do ustalenia klinicznej korzyści nowego produktu leczniczego. Strona 2/6

3 Główny problem wiąże się z interpretacją korzyści klinicznej pierwszoplanowego punktu końcowego, odpowiedzi na leczenie. Nie wiadomo w rzeczywistości, czy lub do jakiego stopnia w tej jednostce chorobowej (PTCL) przekłada się ona na korzyść kliniczną. Odpowiedź guza sama w sobie nie jest punktem końcowym korzyści klinicznej i nie można jej uznać za zastępczy punkt końcowy zamiast istotnych klinicznie punktów końcowych, takich jak PFS i OS. Ponadto trudno jest interpretować PFS i OS w badaniu podstawowym zaprojektowanym bez grupy kontrolnej (i w przypadku braku wyraźnego działania). Wiąże się z tym problem interpretacji wyników badania pod względem wielkości. Wobec braku ogólnie zatwierdzonych zaleceń dotyczących leczenia i opublikowanych raportów badań z randomizacją w jednostce chorobowej, jaką jest nawrotowy/oporny na leczenie PTCL, brak jest punktu odniesienia, który można by wykorzystać podczas oceny odpowiedzi. Wyniki wcześniej opublikowanych badań bez grupy kontrolnej dotyczących innych leków mają także bardzo ograniczoną wartość, głównie z powodu małych populacji badań z często nieporównywalnymi przypadkami chłoniaka z komórek T/NK. Podobnie dane z rejestrów są z oczywistych powodów mało pomocne i nie mogą być wykorzystane w bezpośrednich porównaniach. Przedstawione porównanie z danymi kontrolnymi z przeszłości jest niedopuszczalne jako dowód potwierdzający istotną skuteczność. Dlatego bez grupy porównawczej nie można przeprowadzić krytycznej oceny wielkości odpowiedzi uzyskanej po zastosowaniu pralatreksatu w badaniu PDX-008 Nie można zatem uznać, że skuteczność kliniczna tego leku w proponowanym wskazaniu została ustalona. Obecna baza danych dotyczących bezpieczeństwa zawierająca dane z przeprowadzonych badań oraz z obserwacji po wprowadzeniu do obrotu jest wystarczająca, aby umożliwić charakterystykę profilu toksyczności. Ogólna częstość występowania zdarzeń niepożądanych zawiązanych ze stosowaniem pralatreksatu była wysoka. Większość zgłaszanych działań niepożądanych była charakterystyczna dla leków tej klasy i możliwa do opanowania. Zwrócono uwagę na wysoką częstość występowania zapalenia błon śluzowych. Zgłaszano przypadki zgonów związane z leczeniem pralatreksatem. Z leczeniem pralatreksatem związane jest ryzyko występowania ciężkich i prowadzących do zgonu reakcji skórnych, których w chwili obecnej nie można przewidzieć ani uniknąć. Podsumowując, nie ustalono korzyści ze stosowania. Wobec braku ustalonych korzyści nie można uznać, że ustalono korzystny stosunek korzyści do ryzyka. Po wnioskach naukowych CHMP przyjętych w dniu 19 stycznia 2012 r., według których produkt Folotyn nie mógł być zatwierdzony w leczeniu dorosłych pacjentów z chłoniakiem z obwodowych komórek T (postać węzłowa, pozawęzłowa, białaczkowa/rozsiana), u których doszło do progresji choroby po wcześniejszym stosowanym co najmniej jednego rodzaju leczenia, i ponieważ z uwagi na brak ustalonych korzyści nie można było uznać korzystnego stosunku korzyści do ryzyka, wnioskodawca przedstawił szczegółowe podstawy do ponownej oceny podstaw odmowy. Szczegółowe podstawy do ponownej oceny Na prośbę wnioskodawcy w czasie ponownej oceny CHMP powołał naukową grupę doradczą ds. onkologii złożoną z ekspertów, którzy mieli przedstawić swoją opinię na temat przedstawionych przez CHMP podstaw do odmowy z uwzględnieniem odpowiedzi udzielonych przez wnioskodawcę. Wnioskodawca przedstawił na piśmie i w czasie wyjaśnień ustnych podstawy stanowiące, że w opinii przyjętej przez CHMP nie uwzględniono w pełni wszystkich danych we właściwym kontekście klinicznym w celu oceny korzyści klinicznych pralatreksatu w schorzeniu sierocym, w przypadku którego nie ma jak dotąd dostępnej zatwierdzonej metody leczenia. Przedstawiono dalsze analizy na poparcie skuteczności klinicznej pralatreksatu w proponowanym wskazaniu. Strona 3/6

4 Wnioskodawca przedstawił następujące szczegółowe podstawy do uwzględnienia podczas ponownej oceny. Podstawa 1 - Na podstawie przedstawionych danych można ocenić wielkość skuteczności klinicznej pralatreksatu w leczeniu pacjentów z PTCL, u których doszło do progresji choroby po wcześniejszym stosowaniu co najmniej jednego rodzaju leczenia (nawrotowy/oporny na leczenie PTCL). Dane te dostarczają dostatecznych dowodów na poparcie klinicznej skuteczności pralatreksatu na następującej podstawie: Cechy unikalnego mechanizmu działania pralatreksatu wskazały na preferencyjną aktywność w chłoniakach z komórek T. Skuteczność kliniczna w nawrotowym/opornym na leczenie PTCL została wykazana, zarówno w badaniu podstawowym, PDX-008, jak i w pomocniczym badaniu fazy 1/2 PDX W badaniu PDX-008 skuteczność kliniczna pralatreksatu została wykazana na podstawie odsetka odpowiedzi (29% i 39%, odpowiednio w ocenie centralnej i ocenie badacza, przy średnim czasie trwania odpowiedzi równym 12,6 miesiąca i średnim czasie trwania CR/CRu równym 44,2 miesiąca), utrzymywania się odpowiedzi (59% i 47% pacjentów odpowiadających na leczenie, z utrzymywaniem się odpowiedzi, odpowiednio >6 i >12 miesięcy) i klinicznych korzyści uzyskanych dzięki tej odpowiedzi, w tym poprawy rokowania pacjentów w porównaniu z ich ostatnio stosowanym leczeniem przy wykorzystaniu pacjentów jako własnych kontroli. Wielkość korzyści w postaci klinicznej skuteczności pralatreksatu jest dalej potwierdzona przez porównanie z historyczną bazą danych i analizy odpowiednio dobranych kontroli, w których dla pralatreksatu wykazano poprawę przeżycia całkowitego (współczynnik ryzyka 0,39 [95% CI: 0,26, 0,60], średni czas przeżycia 19,0 miesięcy dla pralatreksatu w porównaniu z 5,8 miesiącami dla dobranych kontroli). Biorąc pod uwagę, że naturalny przebieg choroby jest dobrze poznany i opisany, takie podejście należy uznać za odpowiednie do stworzenia podstaw do oceny skuteczności klinicznej. Podstawa 2 - PTCL jest chorobą sierocą o bardzo agresywnym przebiegu klinicznym i w UE nie ma leczenia zatwierdzonego specjalnie dla tego wskazania. Tak więc pralatreksat odnosi się do ważnej niezaspokojonej potrzeby medycznej. Podstawa 3 - Aspekty dotyczące zdrowia publicznego wynikające z natychmiastowej dostępności leczenia dla pacjentów są ważniejsze niż ryzyko związane z niejasnościami naukowymi towarzyszącymi ocenie korzyści. Zdaniem wnioskodawcy zastosowane podejście prowadzące do wniosku o korzystnym stosunku korzyści do ryzyka pralatreksatu jest zgodne z ustalonymi zasadami przedstawionymi w odpowiednich wytycznych CHMP, zwłaszcza w Wytycznych dotyczących oceny przeciwnowotworowych produktów leczniczych stosowanych u ludzi i Wytycznych dotyczących badań klinicznych prowadzonych na małych populacjach. Strona 4/6

5 CHMP ocenił wszystkie szczegółowe podstawy do ponownej oceny oraz argumenty przedstawione przez wnioskodawcę i wziął pod uwagę opinię naukowej grupy doradczej. W odniesieniu do podstawy 1 CHMP utrzymał stanowisko, że bez grupy porównawczej nie można przeprowadzić krytycznej oceny wielkości odpowiedzi. Obserwowanego działania w postaci odsetka odpowiedzi na leczenie nie można uznać za przełomowe i nie wiadomo jest, czy i do jakiego stopnia odpowiedź ta może przekładać się na korzyść kliniczną w tej grupie pacjentów. Wnioskodawca przedstawił analizę, w której pralatreksat wydaje się odwracać tendencję do zmniejszającej się odpowiedzi na kolejne cykle chemioterapii i zmniejszającą się medianę PFS. Jednakże podczas ustalania skuteczności, porównania takiego rodzaju nie można uznać za przekonujące, ponieważ polega ono silnych założeniach, podobnie jak porównanie z danymi z przeszłości. Wnioskodawca przedstawił analizę porównawczą dobranych danych kontrolnych z przeszłości z wynikami dotyczącymi OS. Wyszczególnione kryteria odpowiadają kluczowym czynnikom prognostycznym, ale istnieje wiele innych potencjalnych różnic pomiędzy populacją badania klinicznego, która musi spełniać szereg kryteriów włączenia i wyłączenia, a tymi historycznymi bazami danych, które zawierają szerszą grupę pacjentów. Kryteria włączenia do badania klinicznego mogą obejmować pewien przewidywany czas przeżycia i stan funkcjonalny. Kryteria wyłączenia mogą obejmować obecność innych współistniejących procesów nowotworowych, schorzeń serca czy niewyrównanego nadciśnienia tętniczego, współistniejącego zakażenia HIV itp. Jakiekolwiek obciążenie wprowadzone przez te różnice nie znalazłoby odniesienia w pierwszoplanowej analizie lub analizie czułości. Wnioskodawca zastosował ocenę medyczną do ustalenia porównywalności dobranych grup pacjentów, ale nadal pozostaje możliwość wprowadzenia obciążenia, ponieważ nie można wykluczyć odmienności pomiędzy grupami kontrolną i leczoną. Na przykład nie można ustalić, czy pacjenci byli leczeni w podobnych warunkach i w podobny sposób (potencjalne różnice w stosowaniu się do zaleceń, leczeniu współistniejącym i uzupełniającym, odpowiednim dobraniu dawki i czasie trwania leczenia, stadium i stopniu ciężkości choroby) i przez to, czy dobrane kontrole były porównywalne pod względami innymi niż interwencje będące przedmiotem rozpatrywań. Ogólnie rzecz biorąc, badania z kontrolą zewnętrzną mają skłonność do przeceniania wpływu ocenianego leczenia i pomimo opisywanej wielkości wpływu interpretację, że pralatreksat poprawił OS w porównaniu z danymi kontrolnymi z przeszłości, można potraktować jedynie jako hipotezę, z uwagi na wiele możliwych obciążeń, których nie można w przekonujący sposób wykluczyć. W odniesieniu do podstawy 2 CHMP przyznał, że PTCL jest chorobą sierocą o agresywnym przebiegu klinicznym i złym rokowaniu. Obecnie w UE nie ma zatwierdzonych metod leczenia w tym wskazaniu i pozostaje niezaspokojona potrzeba medyczna. Dlatego Komitet zgodził się, że w przypadku tej choroby potrzebne są nowe rodzaje leczenia o ustalonej skuteczności. Jednakże nie uznano, że przedstawione dane kliniczne dotyczące produktu Folotyn są wystarczające, aby poprzeć korzystną ocenę korzyści do ryzyka. Nawet jeśli obecnie brak jest konsensusu odnośnie do standardowego leczenia w PTCL, przedstawione dane nie pozwalają na wyciągnięcie jakichkolwiek wniosków dotyczących skuteczności leku Folotyn. Dlatego w odniesieniu do argumentów przedstawionych przez wnioskodawcę w podstawie 3 CHMP uznał, że skoro nie wykazano korzyści, potrzeba natychmiastowej dostępności jest nieuzasadniona. Podsumowując, po ocenie analiz przedstawionych w odpowiedzi na podstawy odmowy, nadal uważa się, że przedłożone dane są niedostateczne, aby można było ustalić skuteczność produktu Folotyn u pacjentów z chłoniakiem z obwodowych komórek T (postać węzłowa, pozawęzłowa i Strona 5/6

6 białaczkowa/rozsiana), u których doszło do progresji choroby po wcześniejszym stosowaniu co najmniej jednego rodzaju leczenia. Dlatego CHMP utrzymał wcześniejsze stanowisko, że skuteczność nie została ustalona. Podstawy odmowy Zważywszy, że wobec braku ustalonych korzyści nie można uznać, że ustalono korzystny stosunek korzyści do ryzyka. CHMP uznał, że zgodnie z art. 12 rozporządzenia (WE) nr 726/2004 nie wykazano w odpowiedni ani w wystarczający sposób skuteczności wyżej wymienionego produktu leczniczego. Dlatego CHMP zalecił odmowę przyznania warunkowego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu dla produktu Folotyn. Strona 6/6