Leczenie podtrzymujące w przewlekłych chłoniakach niehodgkinowskich

Transkrypt

1 PRACA POGLĄDOWA Review Article Acta Haematologica Polonica 2009, 40, Nr 2, str ANDRZEJ DEPTAŁA 1,2, GRAśYNA PAŁYNYCZKO 1 Leczenie podtrzymujące w przewlekłych chłoniakach niehodgkinowskich Maintenance therapy in indolent non Hodgkin s lymphomas 1 Klinika Onkologii i Hematologii Centralnego Szpitala Klinicznego MSWiA w Warszawie 2 Zakład Profilaktyki Onkologicznej Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego Kierownik Kliniki i Zakładu: Doc. dr hab. med. Andrzej Deptała STRESZCZENIE Przewlekłe chłoniaki niehodgkinowskie (INHL indolent non-hodgkin s lymphomas) są uznawane za choroby nieuleczalne. Cechą charakterystyczną INHL jest ich częsta nawrotowość. Dlatego poszukuje się strategii terapeutycznych, które mogłyby wydłuŝyć przeŝycie wolne od nawrotu, bez istotnego zwiększenia toksyczności leczenia. Cytostatyki, interferon α i rituksymab naleŝą do tych preparatów, które znalazły zastosowanie w leczeniu podtrzymującym. W tej pracy autorzy przedstawiają aktualne poglądy na temat leczenia podtrzymującego w terapii INHL, ze szczególnym uwzględnieniem chłoniaka grudkowego. SŁOWA KLUCZOWE: Chłoniaki przewlekłe Chłoniak grudkowy Leczenie podtrzymujące Rituksymab SUMMARY Indolent non-hodgkin s lymphomas (INHL) are considered incurable, and frequent relapses belong to the part of clinical picture. Thus, there is a continuous search for a strategy that could extend relapse free survival without significantly increasing toxicity. Cystostatic agents, interferon α, and rituximab might be the candidates for maintenance strategy. In this manuscript, a comprehensive overview of the maintenance therapy in the management of INHL, with a special concern to follicular lymphoma, is provided. KEY WORDS: Indolent non Hodgkin s lymphoma Follicular lymphoma Maintenance therapy Rituximab WSTĘP Przewlekłe chłoniaki niehodgkinowskie (INHL indolent non Hodgkin s lymphomas) są pojęciem obejmującym chłoniaki o niskim stopniu złośliwości i powolnym przebiegu, wywodzące się z dojrzałych limfocytów B [1]. Najczęstszym podtypem INHL jest chłoniak grudkowy (FL), a po nim kolejne miejsca zajmują: grupa chłoniaków strefy brzeŝnej (MZL), przewlekła białaczka limfocytowa/chłoniak z małych limfocytów B (B-CLL/ SLL) i chłoniak limfoplazmocytowy (LP). Pozostałe typy chłoniaków z dojrzałych limfocytów B uznane za niski stopień złośliwości [1], tradycyjnie nie

2 160 A. DEPTAŁA, G. PAŁYNYCZKO są zaliczane do chłoniaków przewlekłych z uwagi na odmienny przebieg kliniczny i róŝnice w sposobie leczenia. Cechą charakterystyczną INHL są częste nawroty. Znikoma wyleczalność oraz wysoka nawrotowość INHL spowodowały, Ŝe poszukiwano strategii terapeutycznej, która zastosowana u pacjentów odpowiadających na leczenie indukcyjne, poskutkowałaby wydłuŝeniem przeŝycia, przy zachowaniu niskiej toksyczności. Uwaga badaczy skupiła się na leczeniu podtrzymującym. CHEMIOTERAPIA PODTRZYMUJĄCA W randomizowanym badaniu grupy ECOG [2] porównano chemioterapię podtrzymującą BCVP (BCNU + cyklofosfamid + winkrystyna + prednizon) podawaną chorym z CR co 6 tygodni przez 18 miesięcy, z wyłączną obserwacją. Mediana prze- Ŝycia wolnego od progresji (PFS) w ramieniu podtrzymującym była statystycznie znamiennie dłuŝsza (p=0,02) i wyniosła 3,2 lat w porównaniu z 2 latami w ramieniu obserwowanym. Nie uzyskano wydłuŝenia przeŝycia całkowitego (OS). Obserwowano przedłuŝone cytopenie po chemioterapii. W randomizowanym badaniu brytyjskim [3] w ramieniu podtrzymującym stosowano doustnie chlorambucil (w sposób przerywany) przez 2 lata u chorych na INHL, którzy uzyskali CR po chemioterapii CVP. W ramieniu tym mediana przeŝycia wolnego od nawrotu (RFS) wyniosła 41 miesięcy i była statystycznie znamiennie dłuŝsza (p=0,045) niŝ w ramieniu obserwowanym; nie uzyskano wydłuŝenia OS. Tylko 38% pacjentów ukończyło pełne 2-letnie leczenie podtrzymujące chlorambucilem. Przyczyną przedwczesnego zakończenia podtrzymywania były: progresja chłoniaka lub małopłytkowość polekowa. INTERFERON ALFA W LECZENIU PODTRZYMUJĄCYM W 1996 r. meksykańscy badacze [4] udowodnili u chorych na INHL, iŝ podawanie IFNα (3 razy w tygodniu po 5 MU przez 1 rok) powoduje statystycznie znamienne wydłuŝenie czasu trwania CR w porównaniu do obserwacji (po 9 latach 62% CR w ramieniu z vs. 25% w grupie kontrolnej; p<0,001) oraz OS (w ramieniu z IFNα mediana OS nieosiągnięta vs. 74 miesiące w grupie kontrolnej; p<0,001). Badanie Zespołu ds. Chłoniaków grupy EORTC objęło 347 chorych na INHL w III i IV stadium zaawansowania [5]. Interferon alfa 2a zastosowano w leczeniu podtrzymującym, (3 MU 3x w tyg. przez 1 rok) u 122 pacjentów, którzy uzyskali CR, PR lub SD (stable disease) po 8 cyklach chemioterapii CVP. Czas do progresji chłoniaka (TTP) w ramieniu z IFNα2a był dłuŝszy (132 tygodnie) w porównaniu do ramienia obserwowanego (87 tygodni), ale na granicy znamienności statystycznej (p=0,054). Mediany 3-letnich PFS i OS były zbliŝone w obu ramionach (odpowiednio 44% vs. 38% i 85% vs. 90%). Z powodu toksyczności leczenie podtrzymujące IFNα2a przerwało 15% chorych. Objawy niepoŝądane związane z IFNα2a w stopniach G3 i G4 wystąpiły u kilku procent chorych i obejmowały: zespół grypopodobny, zaburzenia czynności wątroby, leukopenię i małopłytkowość.

3 Leczenie podtrzymujące w INHL 161 W badaniu III fazy SWOG, 571 chorych na INHL w III i IV stadium zaawansowania otrzymało w leczeniu indukującym 6 8 cykli chemioterapii wg schematu ProMA- CE-MOPP, a następnie po uzyskaniu CR lub PR było randomizowanych do leczenia podtrzymującego za pomocą IFNα2b (2 MU/m 2 3 w tyg. przez 2 lata) lub do obserwacji [6]. Po upływie ponad 6 lat od randomizacji mediana PFS w ramieniu z IFNα2b wyniosła 4,1 lat, a w ramieniu obserwowanym 3,2 lat. RóŜnica nie była statystycznie istotna (p=0,25). Ryzyko hazardu [HR] dla nawrotu chłoniaka u chorych obserwowanych w porównaniu do leczonych IFNα2b wyniosło 0,83 (95% przedział ufności [CI]=0,61 do 1,13). Mediana OS nie została osiągnięta w Ŝadnym z ramion i po 5 latach Ŝyło 78% pacjentów leczonych IFNα2b i 77% obserwowanych (p=0,65). Toksyczność G3 zaleŝna od IFNα2b wystąpiła u 33% pacjentów, głównie pod postacią leukopenii, a G4 tylko w pojedynczych przypadkach złuszczające zapalenie skóry, małopłytkowość i nadreaktywność dróg oddechowych. Meta-analiza 10-ciu randomizowanych badań objęła 1922 przypadki FL rozpoznanego de novo. W tej pracy Rohatiner i wsp. [7] wykazali, Ŝe dodanie IFNα do chemioterapii statystycznie znamiennie wydłuŝa OS, lecz pod warunkiem, Ŝe IFNα będzie zastosowany: 1) razem z względnie intensywną chemioterapią (tj. w oparciu o doksorubicynę lub mitoksantron albo promace/mopp, 2p=0,00005), 2) w dawce 5 MU (2p=0,000002), 3) w dawce skumulowanej 36 MU na 1 miesiąc (2p=0,000008), 4) w leczeniu indukującym odpowiedź kliniczną, a nie w leczeniu podtrzymującym (2p=0,004). RITUKSYMAB W LECZENIU PODTRZYMUJĄCYM Wprowadzenie do praktyki klinicznej rituksymabu (R), przeciwciała monoklonalnego rozpoznającego antygen powierzchniowy CD20, stało się przełomem w leczeniu chłoniaków niehodgkinowskich z komórek B. Wysoka skuteczność kliniczna rituksymabu i dobry profil bezpieczeństwa stały za wyborem tego leku w leczeniu podtrzymującym INHL [8]. Rituksymab w leczeniu podtrzymującym po indukcji za pomocą rituksymabu Po raz pierwszy rituksymab w leczeniu podtrzymującym został zastosowany w badaniu II fazy Minnie Pearl Cancer Research Network u 62 chorych na FL i SLL, uprzednio nie leczonych [9, 10]. W terapii indukującej podano 4 cotygodniowe wstrzyknięcia R dawce 375 mg/m 2. Chorzy, którzy uzyskali CR, PR lub SD otrzymali leczenie podtrzymujące R (cztery tygodniowe kursy co 6 miesięcy) przez okres 2 lat. Mediana PFS w całej grupie wyniosła 37 miesięcy [10]. Mediana PFS była dłuŝsza u chorych na FL i osiągnęła 52 miesiące, w porównaniu do SLL 31 miesięcy (p=0,04) [10]. Pięć lat przeŝyło 70% chorych (w całej grupie). Leczenie za pomocą rituksymabu było bardzo dobrze tolerowane. Nie obserwowano toksyczności G3 ani G4. WaŜniejsze badania randomizowane dotyczące roli rituksymabu w leczeniu podtrzymującym chłoniaków przewlekłych zostały przedstawione w tabeli nr 1.

4 162 A. DEPTAŁA, G. PAŁYNYCZKO Tabela 1. Leczenie podtrzymujące rituksymabem (R) w chłoniakach przewlekłych (INHL) Table 1. Maintenance therapy with rituximab in indolent non-hodgkin s lymphomas Typ INHL i stan choroby Indukcja Po indukcji PFS/EFS OS w czasie (miesiące) randomizacji Autor Ghielmini 11 Hainsworth 12 FL de novo i leczony w przeszłości FL i SLL leczone w przeszłości R 375 mg/m 2 4 dawki co 1 tydz. R 375 mg/m 2 4 dawki co 1 tydz. 1 x 1R co 2 m-ce, 4 dawki 4 x 1R/tydz. co 6 m-cy, przez 2 lata Reindukcja R przy nawrocie Hochster 13 FL de novo CVP 4 x1r/tydz., co 6 m-cy, przez 2 lata Van Oers 14 Forstpointner 15 14, 16 Van Oers FL Forstpointner 15 FL nawrotowy i oporny FL nawrotowy i oporny nawrotowy i oporny FL nawrotowy i oporny * - róŝnica statystycznie znamienna ^ - 3-letni OS & - 4-letni OS (p=0,03) $ - 3-letni OS (w całej grupie, p=0,0111) # - 3-letni OS (p=0,056) CHOP FCM R-CHOP R-FCM 1 x 1R co 3 m-ce, przez 2 lata 4 x 1R/tydz., w 3 i w 9 miesiącu 1 x 1R co 3 m-ce, przez 2 lata 4 x 1R/tydz., w 3 i w 9 miesiącu 23,2* 11,8 31,3* 7,4 61* 15 42,2* 11,6 22, ,8* 23,0 Nie osiągnięty* 26 Nie podano 72%^ 68%^ 91% & * 75% & ,1% $ * 77,1% $ 82% # 55% # W randomizowanym badaniu III fazy grupy SAKK [11] równieŝ uzyskano wydłu- Ŝenie przeŝycia wolnego od zdarzenia (EFS) w ramieniu podtrzymującym R, w porównaniu do obserwacji (Tabela 1; p=0,024). PrzeŜycie wypadło jeszcze korzystniej w FL nieleczonym (mediana EFS 36 m-cy vs. 19 m-cy; p=0,009) oraz u osób z CR/PR po leczeniu indukcyjnym (mediana EFS 36 m-cy vs. 16 m-cy; p=0,004). Leczenie rituksymabem było dobrze tolerowane, a przedłuŝone podawanie tego leku nie spowodowało dodatkowej toksyczności (7% zdarzeń niepoŝądanych w obu ramionach przy obserwacji > 1 roku).

5 Leczenie podtrzymujące w INHL 163 W randomizowanym badaniu II fazy Minnie Pearl Cancer Research Network [12] leczenie podtrzymujące R udowodniło swoją przewagę nad reindukcją R w momencie progresji INHL (Tabela 1) tu takŝe uzyskano znamienne wydłuŝenie PFS (p=0,007). Więcej pacjentów z ramienia podtrzymującego utrzymało ciągłą remisję chłoniaka (20 vs. 11; p=0,05), jak równieŝ CR (10 vs.1; p=0,03). RóŜnica w OS między obu ramionami nie była statystycznie znamienna. Nie zaobserwowano róŝnicy między ramionami (31,3 vs. 27,4 m-cy) w zakresie korzyści z zastosowania rituksymabu (definiowanych jako czas pomiędzy włączeniem do badania, a kolejnym leczeniem nie zawierającym rituksymabu). Rituksymab w leczeniu podtrzymującym po indukcji za pomocą chemioterapii Hochster i wsp. z amerykańskiej grupy ECOG [13] udowodnili, Ŝe u chorych na FL, którzy uzyskali CR/PR/SD po chemioterapii wg schematu CVP, leczenie podtrzymujące za pomocą rituksymabu skutkuje statystycznie znamiennym wydłuŝeniem PFS (Tabela 1) w porównaniu z obserwacją (p=0, ; HR=0,4). Dodatkowa analiza wykazała, Ŝe istotna poprawa PFS dotyczy wszystkich podgrup indeksu prognostycznego FLIPI. W tym badaniu uzyskano statystycznie znamienne wydłuŝenie OS w ramieniu podtrzymującym z R (4-letni OS 91%, vs. 75%; p=0,03; HR=0,5). W dwóch kolejnych badaniach klinicznych: EORTC [14, 16] oraz GLSG [15] zastosowano podwójną randomizację. PoniewaŜ w obu tych badaniach w indukcji uŝyto chemioterapię ± rituksymab, wyniki prac zostaną omówione w następnym punkcie. Rituksymab w leczeniu podtrzymującym po indukcji za pomocą immunochemioterapii Do badania EORTC [14, 16] zakwalifikowano 465 chorych na nawrotowego/opornego FL. Leczenie indukcyjne R-CHOP, w porównaniu do CHOP, istotnie zwiększyło liczbę CR, co przełoŝyło się w całej grupie na statystycznie znamienne wydłuŝenie mediany PFS dla pierwszej randomizacji (33,1 m-cy vs. 20,2 m-cy; p=0,0003), bez nasilenia toksyczności terapii [14]. Zastosowanie rituksymabu w leczeniu podtrzymującym skutkowało równieŝ istotnym wydłuŝeniem mediany PFS, w porównaniu do obserwacji, w całej grupie (51,5 m-cy vs. 14,9 m-cy CHOP + R-CHOP razem; p<0,0001), jak i obu ramionach: z CHOP (p<0,0001; tab.1) i z R-CHOP (p=0,0043; tab.1). Prognozowane 3-letnie OS po drugiej randomizacji było wyŝsze dla ramienia podtrzymującego z R w porównaniu do obserwacji (85,1% vs. 77,1%; p=0,0111) [14]. Analiza po 5 latach, przestawiona w grudniu 2008 na konferencji ASH [16], potwierdziła istotną przewagę w PFS dla ramienia podtrzymującego z R w porównaniu do obserwacji, w całej grupie (mediana PFS 3,7 lat vs. 1,3 lat; p<0,0001; HR=0,55) oraz w obu podgrupach: CHOP (p<0,0001; HR=0,37) i R-CHOP (p=0,003; HR=0,69). Nie potwierdziło się natomiast (stwierdzone po 3 latach) statystycznie znamienne wydłuŝenie OS (74% vs. 64%; p=0,07), co autorzy tłumaczą szerokim stosowaniem rituksymabu w następnych liniach terapii (aŝ u 41% chorych) z powodu progresji FL. Leczenie podtrzymujące ri-

6 164 A. DEPTAŁA, G. PAŁYNYCZKO tuksymabem wiązało się z istotnie częstszym występowaniem zakaŝeń w stopniach G3 i G4 w porównaniu do osób obserwowanych (9,7% vs. 2,4%; p=0,001), co było przyczyną przerwania podtrzymywania u 7 na 167 pacjentów [16]. W badaniu GLSG [15] po włączeniu 147 chorych na nawrotowego/opornego FL i MCL (mantle cell lymphoma) zatrzymano pierwszą randomizację (R-FCM vs. FCM) z uwagi na statystycznie znamiennie większą skuteczność leczenia z rituksymabem, które odtąd stosowano jako jedyną indukcję. W drugiej randomizacji (podtrzymywanie vs. obserwacja) wzięło udział 176 chorych (138 indukowanych R-FMC i 38 FMC). W obecnym artykule omówiono wyniki odnoszące się tylko do chłoniaka grudkowego (81 osób). Podtrzymywanie za pomocą rituksymabu wydłuŝyło statystycznie znamiennie medianę PFS (tab.1; p=0,035). Mediana OS takŝe była dłuŝsza w ramieniu z R, osiągając granicę znamienności statystycznej (tab.1; p=0,056). Nie było róŝnic w częstości występowania objawów niepoŝądanych po rituksymabie w ramionach podtrzymującym i obserwowanym (p=0,72). W 2009 r. została opublikowana meta-analiza 5 randomizowanych badań, których dane o 985 pacjentach z FL uŝyto do oszacowania przeŝycia całkowitego (17). Na podstawie wyników tej meta-analizy moŝna stwierdzić, Ŝe chorzy, którzy otrzymywali rituksymab w leczeniu podtrzymującym przeŝywali statystycznie znamiennie dłuŝej niŝ pacjenci poddani obserwacji lub leczeni R dopiero podczas nawrotu chłoniaka ryzyko hazardu [HR] dla zgonu=0,60 (95% przedział ufności [CI]=0,45 do 0,79). Częstość zakaŝeń była wyŝsza przy leczeniu podtrzymującym rituksymabem (HR=1,99; 95% CI=1,21 do 3,27). Chorzy otrzymujący rituksymab w leczeniu podtrzymującym z powodu nawrotowego/opornego (tj. uprzednio leczonego) FL doświadczają korzyści w zakresie wydłuŝonego OS (HR dla zgonu=0,58; 95% CI=0,42 do 0,79), natomiast pacjenci dotychczas nie leczeni (de novo FL) korzyści w zakresie OS nie uzyskują (HR dla zgonu=0,68; 95% CI=0,37 do 1,25). PODSUMOWANIE Podsumowując przedstawione powyŝej wyniki badań naleŝy stwierdzić, Ŝe ani klasyczna chemioterapia ani terapia IFNα nie sprawdziły się w leczeniu podtrzymującym u chorych na chłoniaki przewlekłe. śadna z tych terapii nie wydłuŝa OS u chorych na INHL. Mimo przedłuŝenia PFS długotrwałe podawanie cytostatyków było okupione sporą toksycznością (najczęściej hematologiczną), co pogarszało jakość Ŝycia leczonych. Nie bez znaczenia jest niebezpieczeństwo indukcji wtórnych ostrych białaczek i zespołów mielodysplastycznych po cytostatykach. Interferon alfa (dodany do chemioterapii) potwierdził swoją wartość w leczeniu indukcyjnym chorych na chłoniaka grudkowego (nie ma opublikowanych danych odnośnie innych typów INHL). Jednak w leczeniu podtrzymującym IFNα nie wydłuŝył przeŝycia chorych na FL i u 15 33% chorych spowodował wystąpienie objawów niepoŝądanych, które zmusiły do zaprzestania terapii. Te dwa fakty czynią IFNα nieprzydatnym w leczeniu podtrzymującym. Rituksymab (jak dotąd) pozostaje jedynym lekiem, który znalazł zastosowaniu w leczenia podtrzymującym, i w stosunku do którego udowodniono korzyści dla PFS i OS w nawrotowych/opornych FL. NiezaleŜnie od sposobu indukcji (chemioterapia

7 Leczenie podtrzymujące w INHL 165 lub R + chemioterapia) rituksymab powinien być stosowany w terapii podtrzymującej u tego typu chorych. Kwestią otwartą pozostaje sposób dawkowania podtrzymującego (patrz tab.1). Mimo jednego pozytywnego badania [13] nie ma dostatecznych dowodów, Ŝe leczenie podtrzymujące za pomocą rituksymabu wydłuŝa przeŝycie chorym na chłoniaka grudkowego uprzednio nieleczonego. Opublikowanie, w ciągu kilku następnych lat, wyników toczących się randomizowanych badań powinno określić rolę i znaczenie leczenia podtrzymującego R w FL de novo. W tabeli nr 2 (zmodyfikowanej na podstawie 18) podano najwaŝniejsze toczące się badania III fazy z udziałem rituksymabu w podtrzymywaniu. Nie ma teŝ opublikowanych dowodów, Ŝe leczenie podtrzymujące rituksymabem przynosi korzyści chorym na INHL inne niŝ grudkowe. Tabela 2. Trwające badania z zastosowaniem rituksymabu (R) w leczeniu podtrzymującym (zmodyfikowano wg 18) Table 2. Ongoing trias utilizing rituximab in the maintenance therapy of indolent non-hodgkin s lymphomas Nazwa badania Typ INHL i stan choroby w czasie randomizacji Leczenie indukcyjne PRIMA FL de novo 8xR-CVP vs. 8xR-6CHOP vs. 8xR-6MCP vs. 8xR-6 FCM OSHO/GLSG FL de novo 8xR-CHOP vs. 8xR-MCP vs. 6xR-FCM Italian Multicenter FL de novo (pacjenci w wieku lat) 4xR-FND, następnie chorzy z CR/PR/SD otrzymują 4xR co 1 tydzień Leczenie poindukcyjne Podtrzymywanie R co 8 tygodni przez 2 lata vs. obserwacja Podtrzymywanie 1xR co 2 miesiące przez 2 lata vs. podtrzymywanie IFNα Podtrzymywanie 4xR co 8 tygodni vs. RESORT FL de novo 4xR co 1 tydzień Podtrzymywanie 1xR co 12 tygodni do progresji vs. obserwacja + reindukcja R w momencie progresji Watch and Wait SAKK 35/03 PLRG 4 FL de novo FL uprzednio Leczony i de novo De novo FL, SLL, MZL, LP Watch and wait vs. 4xR co 1 tydzień vs. 4xR co 1 tydzień + podtrzymanie 4xR co 1 tydzień 6xR-CVP vs. 6xR-CHOP vs. podtrzymanie 1xR co 2 miesiące przez 1 rok Podtrzymywanie 1xR co 2 miesiące 4 dawki vs. 1xR co 2 miesiące przez 5 lat Podtrzymywanie 1xR co 2 miesiące przez 2 lata PRIMA Trial Primary RItuximab MAintenance Trial OSHO/GLSG Trial Ostdeutsche Studiengruppe Hämatologie Onkologie/German low grade Lymphoma Study Group Trial MCP mitoksantron + chlorambucil + prednizolon FND fludarabina + mitoksantron + deksametazon RESORT Trial Rituximab Extended Schedule Or ReTreatment Trial SAKK Trial Schweizerische Arbeitsgemeinschaft für Klinische Krebsforschung Trial PLRG 4 Trial Polish Lymphoma Research Group Trial 4

8 166 A. DEPTAŁA, G. PAŁYNYCZKO Profil toksyczności rituksymabu jest znany i przewidywalny. Objawy niepoŝądane są łagodne i zwykle ograniczają się do niezbyt nasilonych reakcji poprzetoczeniowych w postaci gorączki i dreszczy, najczęściej podczas pierwszego podania. Rzadziej występują nudności, świąd w okolicy odbytu, obrzęk, spadek ciśnienia tętniczego, bóle głowy, wymioty, pokrzywka, zaczerwienienie skóry, skurcz oskrzeli, bóle mięśni lub nadciśnienie tętnicze [8, 18]. Toksyczność hematologiczna G3 i G4 pojawia się u 48% pacjentów [8], najczęściej pod postacią limfopenii (u 40%), a znacznie rzadziej jako neutropenia (u 6%), niedokrwistość (u 3%) czy małopłytkowość (u 2%). ObniŜenie stęŝenia immunoglobulin, jak i spadek liczby limfocytów we krwi po rituksymabie mogą predysponować do rozwoju infekcji [8]. Podając ten lek > 1 roku naleŝy mieć na uwadze częstsze występowanie powaŝnych zakaŝeń. Jak dotąd, nie opracowano ujednoliconych zaleceń odnośnie profilaktyki przeciwzakaźnej przy długotrwałym podawaniu rituksymabu. DuŜe znaczenie dla doboru chorych do leczenia podtrzymującego rituksymabem ma wysokość kosztów takiej terapii. Na podstawie oceny farmakoekonomicznej [19] dokonanej przez szwedzkich badaczy terapia podtrzymująca R u chorych na FL uprzednio leczonych jest związana z dodatkowym 0,9 QUALY (quality-adjusted life year) w porównaniu do obserwacji. Autorzy stwierdzili, Ŝe takie leczenie jest w Szwecji opłacalne. Do podobnych wniosków doszli badacze holenderscy [20]. NaleŜałoby oczekiwać podobnych opracowań farmakoekonomicznych dotyczących Polski. PIŚMIENNICTWO 1. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues, red.: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, Thiele J, and Vardiman JW. International Agency for Research on Cancer 4 th Edition, Lyon, France. 2008; Ezdinli EZ, Harrington DP, Kucuk O, Silverstein MW, Anderson J, O Connell MJ. The effect of intensive intermittent maintenance therapy in advanced-stage, low-grade histologic type of non- Hodgkin s lymphoma. Cancer 1987; 60: Steward WP, Crowther D, McWilliam LJ, et al. Maintenance chlorambucil after CVP in the management of advanced-stage, low-grade histologic type of non-hodgkin s lymphoma. A randomized prospective study with an assessment of prognostic factors. Cancer 1988; 61: Aviles A, Duque G, Talavera A, Guzman R. Interferon α2b as maintenance therapy in low grade malignant lymphoma improves duration of remission and survival. Leuk Lymphoma 1996; 20: Hagenbeek A, Carde P, Meerwaldt JH, et al. Maintenance of remission with human recombinant interferon alfa-2a in patients with stages III and IV low-grade malignant non-hodgkin's lymphoma. EORTC Lymphoma Cooperative Group. J Clin Oncol 1998; 16: Fisher RI, Dana BW, LeBlanc M, et al. Interferon alfa consolidation after intensive chemotherapy does not prolong the progression-free survival of patients with low-grade non-hodgkin s lymphoma: results of the Southwest Oncology Group randomized phase III study J Clin Oncol 2000; 18: Rohatiner AZS, Gregory WM, Peterson B, et al. Meta-analysis to evaluate the role of interferon in follicular lymphoma. J Clin Oncol 2005; 23: Burrow-Collins B, Santos ES. Rituximab and its role as maintenance therapy in non-hodgkin lymphoma. Expert Rev Anticancer Ther 2007; 7:

9 Leczenie podtrzymujące w INHL Hainsworth JD, Litchy S, Burris III HA, et al. Rituximab as first-line and maintenance therapy for patients with indolent non-hodgkin s lymphoma. J Clin Oncol 2002; 20: Hainsworth JD, Litchy S, Shaffer DW, Greco FA. Rituximab as first-line and maintenance therapy for patients with indolent non-hodgkin s lymphoma (NHL): long term follow-up of a Minnie Pearl Cancer Research Network phase II trial. Annual Meeting Abstracts. Blood 2003; 102: 411a-412a. 11. Ghielmini M, Schmitz SFH, Cogliatti SB, et al. Prolonged treatment with rituximab in patients with follicular lymphoma significantly increases event-free survival and response duration compared with the standard weekly x 4 schedule. Blood 2004; 103: Hainsworth JD, Litchy S, Morrissey L, Yardley DA, Van Lackey L, Grimaldi M, Greco FA. Maximizing therapeutic benefit of rituximab: and maintenance therapy versus re-treatment at progression in patients with indolent non-hodgkin s lymphoma a randomized phase II trial of the Minnie Pearl Cancer Research Network. J Clin Oncol 2005; 23: Hochster HS, Weller E, Gascoyne RD, et al. Maintenance rituximab after CVP results in superior clinical outcome in advanced follicular lymphoma (FL): results of the E1496 phase III trial from the Eastern Cooperative Oncology Group and the Cancer and Leukemia Group B. ASH Annual Meeting Abstracts. Blood 2005; 106: 106a. 14. van Oers MHJ, Klasa R, Marcus RE, et al. Rituximab maintenance improves clinical outcome of relapsed/resistant follicular non-hodgkin lymphoma in patients both with and without rituximab during induction: results of a prospective randomized phase 3 intergroup trial. Blood 2006; 108: Forstpointner R, Unterhalt M, Dreyling M, et al. Maintenance therapy with rituximab leads to a significant prolongation of response duration after salvage therapy with a combination of rituximab, fludarabine, cyclophosphamide, and mitoxantrone (R-FCM) in patients with recurring and refractory follicular and mantle cell lymphomas: results of a prospective randomized study of the German Low Grade Lymphoma Study Group. Blood 2006; 108: van Oers MHJ, van Glabbeke M, Baila L, et al. Rituximab maintenance treatment of relapsed/resistant follicular non-hodgkin s lymphoma: long term outcome of the EORTC phase III randomized intergroup study. ASH Annual Meeting Abstracts. Blood 2008; 112: 309a. 17. Vidal L, Gafter-Gvili A, Leibovici L, et al. Rituximab maintenance for the treatment of patients with follicular lymphoma: systematic review and meta-analysis of randomized trials. J Natl Cancer Inst 2009; 101: van Oers MHJ. Rituximab maintenance therapy: a step forward in follicular lymphoma. Haematologica 2007; 92: Kasteng F, Erlanson M, Hagberg H, Kimby E, Relander T, Lundkvist J. Cost-effectiveness of maintenance rituximab treatment after second line therapy in patients with follicular lymphoma in Sweden. Acta Oncol 2008; 47: Pompen M, Huijgens PC. Cost-effectiveness of rituximab for maintenance in patients with follicular non-hodgkin s lymphoma in the Dutch setting. ASH Annual Meeting Abstracts. Blood 2008; 112: 824a. Praca wpłynęła do Redakcji r. i została zakwalifikowana do druku r. Adres do korespondencji: Klinika Onkologii i Hematologii Centralnego Szpitala Klinicznego MSWiA ul. Wołoska Warszawa andrzej.deptala@cskmswia.pl