RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1874762 (13) T3 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 12.04.06 0672427.8 (1) Int. Cl. C07D40/06 (06.01) (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej 14.01.09 Europejski Biuletyn Patentowy 09/03 EP 1874762 B1 (4) Tytuł wynalazku: Sposób otrzymywania -(4-[4-(-cyjano-3-indolilo)butylo]-1-piperazynylo)benzofurano-2-karboksyamidu (30) Pierwszeństwo: DE0019670 26.04.0 (43) Zgłoszenie ogłoszono: 09.01.08 Europejski Biuletyn Patentowy 08/02 (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: 29.0.09 Wiadomości Urzędu Patentowego 0/09 (73) Uprawniony z patentu: Merck Patent GmbH, Darmstadt, DE PL/EP 1874762 T3 (72) Twórca (y) wynalazku: BATHE Andreas, Darmstadt, DE (74) Pełnomocnik: Kancelaria Patentowa Łukaszyk rzecz. pat. Łukaszyk Szymon 40-062 Katowice Głowackiego 8 Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).
Sposób otrzymywania -(4-[4-(-cyjano-3-indolilo)butylo]-1- piperazynylo)benzofurano-2-karboksyamidu - 1 - EP 1 874 762 1 2 [0001] Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania -(4-[4-(-cyjano-3- indolilo)butylo]-1-piperazynylo)benzofurano-2-karboksyamidu i jego fizjologicznie dopuszczalnych soli poprzez chemoselektywne, katalizowane metalem sprzęganie prekursora 3-(4-piperazyno-1-ylobutylo)indolo--karbonitrylu do halogenowanych pochodnych benzofurano-2-karboksyamidu. [0002] Przedmiotem wynalazku jest ponadto sposób otrzymywania -(4-[4-(-cyjano- 3-indolilo)butylo]-1-piperazynylo)benzofurano-2-karboksyamidu i jego fizjologicznie dopuszczalnych soli poprzez redukcyjne aminowanie 3-(4-oksobutylo)-1H-indolo-- karbonitrylu z wykorzystaniem -piperazynylobenzofurano-2-karboksyamidu. [0003] Dotychczas stosowane sposoby otrzymywania takich związków są oparte na sprzęganiu aktywowanego -cyjano-3-butyloindolu do pochodnych - piperazynylobenzofuranu, które to sposoby są znane na przykład z pracy J. Med. Chem. (04), 47(19), 4684-4692, Heinrich, T.; Boettcher, H.; Gericke, R.; Bartoszyk, G. D.; Anzali, S.; Seyfried, C. A.; Greiner, H. E.; van Amsterdam, C.; oraz pracy J. Med. Chem. 04, 47, 4677-4683, Heinrich, T, Böttcher, H. Bartoszyk, G. D. Greiner, H. E. Seyfried, C. A., van Amsterdam, C., a takŝe z cytowanej w tych pracach literatury. [0004] Badania przeprowadzane jako część syntezy leków, które opisano na przykład w europejskim dokumencie patentowym EP 0 648 767, nieoczekiwanie wykazały, Ŝe -(4-[4-(-cyjano-3-indolilo)butylo]-1-piperazynylo)benzofurano-2- karboksyamid moŝe być otrzymywany z co najmniej porównywalną lub nawet wyŝszą wydajnością w porównaniu do znanych ze stanu techniki sposobów, przy czym kluczowymi zaletami odkrytych sposobów, o których moŝna tutaj wspomnieć jest prostota reakcji zawierającej mniej etapów syntezy i wynikająca z niej łatwość izolowania produktu. [000] Konsekwencją takiego rozwiązania jest takŝe mniejsze zuŝycie rozpuszczalnika i energii.
- 2 - EP 1 874 762 [0006] Istotą wynalazku jest sposób otrzymywania -(4-[4-(-cyjano-3- indolilo)butylo]-1-piperazynylo)benzofurano-2-karboksyamidu i/lub jednej z jego fizjologicznie dopuszczalnych soli, charakteryzujący się tym, Ŝe związek o wzorze I 1 2 w którym L oznacza Cl, Br, I, SO 2 F, SO 2 CF 3, SO 2 C 2 F, poddaje się reakcji z 3-(4-piperazyno-1-ylobutylo)indolo--karbonitrylem poprzez sprzęganie katalizowane metalem przejściowym za pomocą kompleksów Pd, i/lub tym, Ŝe wytworzony w ten sposób -(4-[4-(-cyjano-3-indolilo)butylo]-1- piperazynylo)benzofurano-2-karboksyamid przekształca się w jedną z jego soli addycyjnych kwasu poprzez poddanie go działaniu kwasu (wariant a) sposobu według wynalazku). Zastosowany rodnik L jest korzystnie bromem. [0007] Opisany powyŝej wariant a) sposobu według wynalazku jest zatem oparty na katalizowanym metalem sprzęganiu piperazyny do pochodnej -haloindolu, korzystnie pochodnej -bromoindolu, w obecności katalizatora metalu przejściowego i prowadzi do otrzymania opisanego powyŝej produktu końcowego. W porównaniu ze sposobami znanymi ze stanu techniki, które mogą obejmować do etapów, ten wariant sposobu według wynalazku jest procesem znacznie krótszym i tym samym tańszym. [0008] Wykorzystywanymi katalizatorami metalu przejściowego są korzystnie kompleksy Pd(0), takie jak tris(dibenzylidenoacetono)-dipallad lub analogiczne kompleksy w połączeniu z ligandami fosforowymi, takimi jak na przykład P(t-Bu) 3. Niemniej jednak w charakterze źródła palladu moŝliwe jest takŝe wykorzystanie pochodnych Pd 2+ takich jak na przykład PdCl 2 lub Pd(OAc) 2. [0009] Sposoby do otrzymywania -(1-piperazynylo)benzofurano-2-karboksyamidu są znane na przykład z dokumentu patentowego WO 01/40219 (zgłaszający Merck Patent GmbH), gdzie wykorzystywany jest katalizator metalu przejściowego. Dla
- 3 - EP 1 874 762 sprzęgania katalizowanego metalem wykorzystywane są rozpuszczalniki bezprotonowe takie jak toluen, ksylen, THF lub inne etery. [00] Odpowiednimi zasadami są alkoholany metali alkalicznych, korzystnie tertbutoksyd sodu, a takŝe węglany metali alkalicznych. [0011] W zaleŝności od zastosowanych warunków reakcji, czas reakcji wynosi od kilku minut do 7 dni, a temperatura reakcji zawiera się w przedziale od 0 do o C, korzystnie od do 1 o C. [0012] Istotą wynalazku jest takŝe sposób otrzymywania -(4-[4-(-cyjano-3- indolilo)butylo]-1-piperazynylo)benzofurano-2-karboksyamidu i/lub jednej z jego fizjologicznie dopuszczalnych soli, charakteryzujący się tym, Ŝe związek o wzorze II 1 2 jako zasada lub sól HX (gdzie X = Cl, Br, siarczanowe lub równieŝ organiczne przeciwjony, takie jak na przykład anion kwasu metanosulfonowego (CH 3 SO - 3 )), poddaje się reakcji z 3-(4-oksobutylo)-1H-indolo--karbonitrylem poprzez redukcyjne aminowanie, i/lub tym, Ŝe wytworzony w ten sposób -(4-[4-(-cyjano-3-indolilo)butylo]-1- piperazynylo)benzofurano-2-karboksyamid przekształca się w jedną z jego soli addycyjnych kwasu poprzez poddanie go działaniu kwasu (wariant b) sposobu według wynalazku). [0013] Redukcyjne aminowanie (wariant b) sposobu według wynalazku) jest szeroko rozpowszechnionym sposobem syntezy aminy (zobacz Baxter, E. W.; Reitz, A. B. Organic Reactions 02, 9, 1). W sposobie według wynalazku, w pierwszym etapie z 3-(4-hydroksybutylo)-1H-indolo--karbonitrylu otrzymywany jest aldehyd 3-(4- oksobutylo)-1h-indolo--karbonitryl. W następnym etapie aldehyd ten jest sprzęgany do związku o wzorze II przy dodaniu czynników redukujących, w wyniku czego otrzymywany jest -(4-[4-(-cyjano-3-indolilo)butylo]-1-piperazynylo)benzofuranu-2-
- 4 - EP 1 874 762 1 2 30 karboksyamid w formie zasady, która moŝe być izolowana z wykorzystaniem konwencjonalnych sposobów laboratoryjnych lub alternatywnie zasada taka moŝe być przekształcana do postaci monochlorowodorku (wilazodon) w roztworze, albo w formie ciała stałego po przeprowadzeniu obróbki z wykorzystaniem kwasów, takich jak na przykład kwas chlorowodorowy. Tak więc moŝliwe jest zastąpienie etapu alkilowania reagentem w postaci 3-(4-chlorobutylo)indolo--karbonitrylu, opisanego w pracy J. Med. Chem. (04), 47(19), 4684-4692, Heinrich, T.; Boettcher, H.; Gericke, R.; Bartoszyk, G. D.; Anzali, S.; Seyfried, C. A.; Greiner, H. E.; van Amsterdam, C. i cytowanej tam literaturze, przez etap redukcyjnego aminowania z wykorzystaniem (3- (4-oksobutylo)-1H-indolo--karbonitrylu). [0014] Odpowiednimi rozpuszczalnikami są alkohole, korzystnie metanol, ale takŝe etery, węglowodory lub inne rozpuszczalniki, które w dostatecznym stopniu rozpuszczają materiały wyjściowe. W zaleŝności od zastosowanych warunków reakcji, czas reakcji wynosi od kilku minut do 7 dni, a temperatura reakcji zawiera się w przedziale od 0 do o C, korzystnie od 0 do 30 o C. [001] W poniŝszych przykładach, termin konwencjonalna obróbka laboratoryjna oznacza, Ŝe jeśli jest to właściwe to dodaje się wodę, jeśli jest to właściwe to ph doprowadza się do wartości pomiędzy 2 a, w zaleŝności od struktury produktu końcowego, mieszaninę ekstrahuje się octanem etylu lub dichlorometanem, fazy oddziela się, fazę organiczną osusza się nad siarczanem sodu i odparowuje, a produkt oczyszcza się poprzez chromatografię na Ŝelu krzemionkowym i/lub krystalizację. [0016] Zasada -(4-[4-(-cyjano-3-indolilo)butyli]-1-piperazynylo)benzofurano-2- karboksyamidu moŝe być przekształcana w powiązaną z nią sól addycyjną kwasu z wykorzystaniem kwasu, na przykład poprzez reakcję równowaŝnych ilości zasady i kwasy w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak etanol, po której to reakcji przeprowadzane jest odparowywanie. Odpowiednimi kwasami dla tego rodzaju reakcji są zwłaszcza te kwasy, które dają fizjologicznie dopuszczalne sole. Tak więc moŝliwe jest wykorzystanie kwasów nieorganicznych, takich jak na przykład kwas siarkowy, kwas azotowy, kwasy wodorochlorowcowe, takie jak HCl lub HBr, kwasy fosforowe, takie jak kwas ortofosforowy, kwas amidosulfonowy, a ponadto kwasy organiczne, zwłaszcza alifatyczne, alicykliczne, aralifatyczne, aromatyczne lub
- - EP 1 874 762 heterocykliczne mono- lub polizasadowe kwasy karbocykliczne, sulfonowe lub siarkowe. Aminowanie katalizowane metalem (wariant a) sposobu według wynalazku) Przykład 1 1 [0017] W atmosferze gazu ochronnego, 80 mg tris(dibenzylidenoacetono)dipalladu i 6 mg tris-tert-butylofosfiny wprowadza się mieszając do 70 ml eteru dimetylowego glikolu dietylenowego w temperaturze o C. Następnie wprowadza się 1. g - bromobenzofurano-2-karboksyamidu i 2. g 3-(4-piperazyno-1-ylobutylo)indolo-- karbonitrylu. Następnie po dodaniu 2.3 g tert-butoksydu sodu, otrzymuje się Ŝółtoszarą zawiesinę. Taką mieszaninę reakcyjną ogrzewa się przez 48 godzin przy temperaturze 1 o C, a następnie mieszaninę tą schładza się do temperatury pokojowej RT (wynoszącej około 23 o C), przeprowadza się względem niej obróbkę konwencjonalnymi sposobami laboratoryjnymi i izoluje się związek docelowy, opcjonalnie w formie zasady wilazodonu lub w formie monochlorowodorku (=wilazodon/chlorowodorek -{4-[4-(-cyjano-3-indolilo)butylo]-1- piperazynylo}benzofurano-2-karboksyamidu) po poddaniu rozpuszczonej zasady działaniu wodnego kwasu chlorowodorowego. [0018] ToŜsamość związku docelowego została potwierdzona na podstawie chromatograficznego porównania z materiałem odniesienia. Redukcyjne aminowanie (Wariant b) sposobu według wynalazku) Przykład 2 Prekursor 3-(4-oksobutylo)-1H-indolo--karbonitrylu 2 [0019] 18 g 3-(4-hydroksybutylo)-1H-indolo--karbonitrylu i 34 ml trietyloaminy rozpuszcza się w 300 ml dichlorometanu i schładza w kąpieli lód/metanol do temperatury 0 o C. Następnie dozuje się roztwór 39 g kompleksu trójtlenek siarki/pirydyna i 140 ml sulfotlenku dimetylu przy temperaturze od 2 do o C. Mieszaninę taką miesza się przy temperaturze od 2 do 3 o C przez kolejne około minut, a następnie w przeciągu 2 godzin roztwór reakcyjny podgrzewa się do temperatury od 22 do 23 o C (temperatura pokojowa). Mieszaninę reakcyjną
- 6 - EP 1 874 762 rozcieńcza się przez dodanie dalszych 0 ml dichlorometanu a następnie ekstrahuje z uŝyciem wody, % roztworu kwasu cytrynowego i % roztworu chlorku sodu. Fazę organiczną koncentruje się w próŝni do oleistej pozostałości, a następnie poddaje się ją chromatografii na Ŝelu krzemionkowym z wykorzystaniem mieszaniny dichlorometanu i eteru MTB. [00] Porównawcze H-NMR i MS potwierdzają toŝsamość związku. Otrzymywanie chlorowodorku -{4-[4-(-cyjano-3-indolilo)butylo]-1- piperazynylo}benzofurano-2-karboksyamidu 1 [0021] Przy temperaturze o C w 0 ml metanolu rozpuszcza się mieszając 1.7 g -(1-piperazynylo)benzofurano-2-karboksyamidi i 1.1 g cyjanoborowodorku sodu. Przy tej samej temperaturze w przeciągu 1 minut dodaje się roztwór 2.4 g 3-(4- oksobutylo)-1h-indolo--karbonitrylu i 0 ml metanolu. Taką mieszaninę reakcyjną miesza się przez około 18 godzin w temperaturze o C a następnie schładza do temperatury o C w przeciągu 6 godzin. Wytrącony produkt w postaci ciała stałego oddziela się, przemywa się go metanolem i wodą oraz osusza w próŝni. Pozostałość w formie ciała stałego rozpuszcza się mieszając w tetrahydrofuranie przy temperaturze o C i filtruje. Do filtratu dodaje się wodny 1N HCl. Taką mieszaninę reakcyjną miesza się dalej przy temperaturze o C, a następnie odfiltrowuje się wytrącony produkt w postaci ciała stałego. Pozostałość z filtru przemywa się z wykorzystaniem THF i wody oraz osusza termalnie w próŝni. [0022] Na podstawie porównania chromatograficznego stwierdza się, Ŝe otrzymane ciało stałe jest docelowym związkiem wilazodonem (chlorowodorkiem -{4-[4-(- cyjano-3-indolilo)butylo]-1-piperazynylo}benzofurano-2-karboksyamidu). Merck Patent GmbH Pełnomocnik:
- 7 - EP 1 874 762 ZastrzeŜenia patentowe 1. Sposób otrzymywania -(4-[4-(-cyjano-3-indolilo)butylo]-1- piperazynylo)benzofurano-2-karboksyamidu i/lub jednej z jego fizjologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, Ŝe związek o wzorze I w którym L oznacza Cl, Br, I, SO 2 F, SO 2 CF 3, SO 2 C 2 F, poddaje się reakcji z 3-(4-piperazyno-1-ylobutylo)indolo--karbonitrylem poprzez sprzęganie katalizowane metalem przejściowym za pomocą kompleksów Pd, i/lub tym, Ŝe wytworzony w ten sposób -(4-[4-(-cyjano-3-indolilo)butylo]-1- piperazynylo)benzofurano-2-karboksyamid przekształca się w jedną z jego soli addycyjnych kwasu poprzez poddanie go działaniu kwasu. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, Ŝe w związku o wzorze I rodnik L oznacza Br. 1 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, Ŝe wykorzystywanym systemem katalizatora metalu przejściowego jest tris(dibenzylidenoacetono)-dipallad lub analogiczne kompleksy Pd(0). 4. Sposób otrzymywania -(4-[4-(-cyjano-3-indolilo)butylo]-1- piperazynylo)benzofurano-2-karboksyamidu i/lub jednej z jego fizjologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, Ŝe związek o wzorze II
- 8 - EP 1 874 762 jako zasada lub sól HX (gdzie X = Cl, Br), poddaje się reakcji z 3-(4-oksobutylo)-1H-indolo--karbonitrylem poprzez redukcyjne aminowanie, i/lub tym, Ŝe wytworzony w ten sposób -(4-[4-(-cyjano-3-indolilo)butylo]-1- piperazynylo)benzofurano-2-karboksyamid przekształca się w jedną z jego soli addycyjnych kwasu poprzez poddanie go działaniu kwasu. Merck Patent GmbH Pełnomocnik: