Urszula Foryś Przykład pracy w stylu książkowym
Rozdział 1 Wprowadzenie Guzy nowotworowe nieunaczynione rosną średnio do wielkości ok. 1 3 mm. Ich dalszy rozwój, w istotny sposób dotyczy to nowotworów złośliwych, jest uzależniony od tworzenia się naczyń krwionośnych, które doprowadzają składniki pokarmowe, umożliwiają wymianę gazową, usuwają toksyczne produkty metabolizmu komórek oraz pomagają w przemieszczaniu się czynników wzrostu, por. [4, 8]. Proces tworzenia się nowych naczyń krwionośnych w oparciu o istniejący układ krwionośny, który ma miejsce m.in. w przypadku unaczyniania guzów nowotworowych, nazywamy angiogenezą. Intensywne badania nad tym procesem przez ostatnie ok. 20 lat doprowadziły do jego lepszego zrozumienia oraz rosnących możliwości wykorzystania w terapii nowotworów złośliwych, por. np. [5, 19]. Po raz pierwszy na możliwość wykorzystania tego procesu jako celu dla terapii przeciwnowotworowej zwrócił uwagę Folkman już w 1972 r., pr. [7], ale dopiero odkrycie na początku lat dziewięćdziesiątych ubiegłego wieku pierwszych preparatów antyangiogennych przez O Reillego i in. [17, 18] doprowadziło do szerokiej akceptacji tego pomysłu.
Rozdział 2 Podstawowe modele procesu angiogenezy 2.1. Model Hahnfeldta Podstawowy model angiogenezy został zaproponowany przez Hahnfeldta i in. [13]. Wyraża się on jako układ dwóch RRZ opisujących dynamikę zagęszczenia komórek nowotworowych p(t) oraz komórek śródbłonkaq(t). Zakłada się, że wzrost nowotworu można opisać za pomocą modelu Gompertza z pojemnością środowiska równą zagęszczeniu naczyń, czyli ṗ= ξpln ( ) p, q gdzie ξ oznacza współczynnik wzrostu nowotworu. Z kolei komórki śródbłonka zarówno produkują czynniki wzrostu stymulujące proliferację komórek nowotworowych, jak i posiadają receptory wrażliwe na inhibitory angiogenezy (typu endostatyn). Równanie uwzględniające te czynniki ma w omawianym modelu postać: q= µq+s(p,q) I(p,q), gdzieµoznacza współczynnik naturalnego ubytku komórek śródbłonka, natomiasts ii reprezentują odpowiednio stymulację i inhibicję. Typowo µ jest bardzo małe i często pomija się ten składnik modelu. W [13] na podstawie przestrzennego modelu konsumpcji-dyfuzji (por. [12]) zaproponowano funkcję inhibicjii(p,q)=ap 2/3 q, gdziea= const, natomiast funkcja stymulacji powinna zależeć od inhibicji w taki sposób, że I(p,q) S(p,q) qα p β zα+β= 2. 3 ZatemS(p,q)=bp2 3 β q 1 α. W [13] zostały wybrane następujące parametryα=1 iβ= 1/3, co prowadzi do funkcji stymulacji postaci S(p,q)=bp. Natomiast w [16] wybranoα=0 iβ=2/3, skąds(p,q)=bq. W ogólnym przypadku model ma postać: ( ) p ṗ= ξpln, q (2.1) q=bp α q 1 α (ap 2/3 +µ)q, przy czym z ogólnej postaci funkcji inhibicji wynika, żeα [0,1], zatem w pracach [13, 16] wybrane zostały skrajne wartości parametrów. Twierdzenie 1. Układ (2.1) ma globalnie stabilny dodatni punkt krytyczny. Dowód: Analizując portret fazowy układu (2.1) i stosując kryterium Dulaca-Bendixsona (patrz Dodatek) łatwo sprawdzić, że dla dowolnych wartości parametrówa,b>µ,ξ orazα [0,1] istnieje globalnie stabilny dodatni punkt krytyczny, por. rys. 2.1. Do układu (2.1) zastosujemy kryterium Dulaca-Bendixsona z klasyczną funkcjąb(p,q)= 1 pq >0 w( + ) 2. Jeśli przezg i (p,q),i=1,2 oznaczymy prawą stronę układu (2.1), to (BG 1,BG 2 )(p,q)= ( ξ q lnq p, b α ap2/3 ) +µ. p 1 α q p
6 Rozdział 2. Podstawowe modele procesu angiogenezy Rysunek 2.1. Portrety fazowe układu (2.1) dlaξ=0,2,a=0,3,b=0,5,µ=0,1 orazα=0 na wykresie z lewej (parametr z [16]),α=1/2 w środku orazα=1 na wykresie z prawej (parametr z [13]). Zatem BG 1 p + BG 2 q z czego wynika, że w( + ) 2 układ (2.1) nie ma cykli. = ξ pq α b p 1 α q 1+α<0, 2.2. Model drugi Na podstawie tego skomplikowanego modelu komputerowego w [2] został zaproponowany, a w [9] dokładniej przeanalizowany uproszczony model opisany za pomocą układu równań różniczkowych zwyczajnych, w których w [2] uwzględniono opóźnienie. Autorom [2] chodziło głównie o odzwierciedlenie niestabilności i cykli obserwowanych w procesie angiogenezy. W najprostszej, analizowanej w [9] postaci, w modelu występują trzy zmienne: rozmiar guza N(t), zagęszczenie protein regulującychp(t) i efektywne zagęszczenie naczyń krwionośnyche(t)= V(t) iv(t) oznacza całkowitą objętość naczyń krwionośnych. Analizowana była zarówno wersja bez opóźnienia, jak i wpływ N(t) opóźnienia na modelowany proces. Model opisujemy za pomocą następującego układ równań: Ṅ=f 1 (E(t τ 1 ))N(t), P=f 2 (E(t))N(t) δp(t), (2.2) Ė=(f 3 (P(t τ 2 )) f 1 (E(t τ 1 )))E(t), gdzieτ 1,τ 2 0. Tempo wzrostu per capita zarówno guza, jak i naczyń, opisane zostało za pomocą funkcji przełączeniowychf 1,f 3 1, które w chwili początkowej przyjmują ujemne wartości i wysycają się na pewnym dodatnim poziomie. Mamy więcf i (0)= a i orazf i (x) rosną if i (x) b i >0przy x +, gdziei=1,3 orazx=edlai=1, natomiastx=p dlai=3. Z kolei produkcja protein wyraża się za pomocą funkcjif 2 malejącej do zera. 1 Funkcja przełączeniowaf(x) określona na[0,+ ) jest rosnącą funkcją łączącą dwie wartości a<b, co oznacza, żef(0)=a ilim x + f(x)=b. Najczęściej funkcje te mają kształt esowaty, tzn. istnieje punkt przegięciax 0 >0ifunkcjaf jest wypukła dlax<x 0 oraz wklęsła dlax>x 0.
Bibliografia [1] Arakelyan L., Vainstein V., Agur Z., A computer algorithm describing the process of vessel formation and maturation, and its use for predicting the effects of anti-angiogenic and anti-maturation therapy on vascular tumor growth, Angiogenesis 5, 203-214, 2002. [2] Agur Z., Arakelyan L., Daugulis P., Ginosar Y., Hopf point analysis for angiogenesis models, Disrete& Cont. Dyn. Sys. B 4(1), 29-38, 2004. [3] Arakelyan L., Merbl Y., Agur Z., Vessel maturation effects on tumour growth: validation of a computer model in implanted human ovarian carcinoma spheroids, Eur. J. Cancer 41, 159-167, 2005. [4] Bigda J., Okrój M., Rola czynnika martwicy nowotworu (TNF) w procesie angiogenezy, Artykuły ze współczesnej onkologii, www.eonkologia.pl/articles, 2002. [5] Carmeliet P., Jain R.K., Angiogenesis in cancer and other diseases, Nature 407, 249-257, 2000. [6] Ergun A., Camphausen K., Wein L.M., Optimal scheduling of radiotherapy and angiogenic inhibitors, Bull. Math. Biol. 65, 407-424, 2003. [7] Folkman J., Tumor angiogenesis: Therapeutic implications, N. Engl. J. Med. 285, 1971, 1182-1186. [8] Folkman J., Agiogenesis in cancer, vascular, rheumatoid and other disease, Nat. Med. 1(1), 27-31, 1995. [9] Foryś U., Kheifetz Y., Kogan Y., Critical point analysis for three-variable cancer angiogenesis models, Math. Biosci. Eng., 2(3), 511-525, 2005. [10] Foryś U., Two dimensional cancer angiogenesis model, w Proceedings of the XII National Conference on Application of Mathematics in Biology and Medicine, wyd. Wyższa Szkoła Telekomunikacji w Kielcach, Kielce 2006. [11] Gilead A., Neeman M., Dynamic remodeling of the vascular bed precedes tumor growth: MLS ovarian carcinoma spheroids implanted in nude mice, Neoplasia 1, 226-230, 1999. [12] Greenspan H.P., Models for the growth of solid tumour by diffusion, Stud. Appl. Math. 52, 317-340, 1972. [13] Hahnfeldt P., Panigrahy D., Folkman J., Hlatky L., Tumor development under angiogenic signaling: a dynamical theory of tumor growth, treatment response, and postvascular dormancy, Cancer Res. 59, 4770-4775, 1999. [14] Holash S.J., Wiegandand G.D., Yancopoulos G.D., New model of tumor angiogenesis: Dynamic balance between vessel regression and growth mediated by angiopoietins and VEGF, Oncogene 18, 1999, 5356-5362. [15] Ledzewicz U., Schättler H., Optimal control for a system modelling tumor anti-angiogenesis, w Proceedings of the ICGST International Conference on Automatic Control and System Engineering, ACSE-05, Kair 2005, 147-152, ukaże się także w J. Autom. Control&Sys. Eng.. [16] d Onofrio A., Gandolfi A., Tumor eradication by antiangiogenic therapy: analysis and extensions of the model by Hahnfeldt et al. (1999), Math. Biosci. 191, 159-184, 2004. [17] O Reilly M.S. i in., Agiostatin: A novel angiogenesis inhibitor that mediates the suppression of metastases by a Lewis lung carcinoma, Cell 79, 1994, 315-328. [18] O Reilly M.S. i in., Endostatin: An endogenous inhibitor of angiogenesis and tumor growth, Cell 88, 1997, 277-285. [19] Yangopoulos G.D., Davis S., Gale N.W., et al., Vascular-specific growth factors and blood vessel formation, Nature 407, 242-248, 2000.