Lecture VII Inhibitors of angiogenesis

HTML
DOWNLOAD

Wielkość: px

Rozpocząć pokaz od strony:

Download "Lecture VII Inhibitors of angiogenesis"

Katarzyna Lewandowska
9 lat temu
Przeglądów:

1 Lecture VII Inhibitors of angiogenesis

2 mały nieunaczyniony guz rosnący unaczyniony guz VEGF (i inne...) rosnące kapilary

3 Wzrost nowotworu zależy od miejsca jego lokalizacji, a dokładnie od dostępu do naczyń krwionośnych

4 Metastasis National Cancer Institute

5 Angiogenic mediators in tumor growth Ferrara and Kerbel, Nature 2005

6 Unaczynienie guza model unaczynienia rzeczywiste naczynia

7 Obszary niedotlenione w guzie (a) (b) (c) Kolor niebieski (barwnik: Hoechst) przebieg naczyń krwionośnych w guzie. Kolor czerwony (barwnik: nitroimidazol EF5) obszar niedotleniony w guzie. Obrazy nalożone na siebie obszary niedotlenione znajdują się tuż przy naczyniu, co sugeruje, że naczynie nie działa prawidłowo. Giordano and Johnson 2001.

Kolor czerwony (barwnik: nitroimidazol EF5) obszar niedotleniony w guzie.

8 Naczynia w nowotworze wyglądają inaczej niż w zdrowej tkance: widok z zewnątrz Naczynie ze zdrowej tkanki Naczynie z nowotworu

9 Naczynia w nowotworze wyglądają inaczej niż w zdrowej tkance: widok z wewnątrz Naczynie ze zdrowej tkanki Naczynie z nowotworu

10 Wydłużenie kapilary o 1 mm pozwala na wzrost około komórek nowotworowych

11 Terapia anty-angiogenna angiogenna pośrednia bezpośrednia hamuje syntezę czynników angiogennych przez komórki nowotworowe hamuje odpowiedź śródbłonka na czynniki angiogenne produkowane przez komórki nowotworowe Rosnący nowotwór Komórki śródbłonka

nowotworowe hamuje odpowiedź śródbłonka na czynniki

12 Wpływ hamowania angiogenezy na rozwój guza Guz nieleczony Guz leczony terapią antyangiogenną Guz wciąż rośnie, a komórki nowotworowe rozsiewają się Guz zmniejsza się

14 Prof. Judah Folkman ze współpracownikami

16 Angiostatyna hamuje wzrost nowotworów u myszy

17 Endostatyna hamuje wzrost nowotworów u myszy

18 VEGF-induced signaling in endothelial cells Zachary, Cardiovasc Res 2001

19 Urbich et al., FASEB 2002

20 Different approaches for inhibition of tumor angiogenesis

21 Direct and indirect inhibitors of angiogenesis

22 Various strategies to inhibit VEGF signaling Ferrara and Kerbel, Nature 2005

23 Angiogenesis inhibitors in clinical trials

25 Antiangiogenic effects of chemotherapeutic agents Ferrara and Kerbel, Nature 2005

26 Effect of Avastin and chemotherapy on lung cancer Ferrara and Kerbel, Nature 2005

27 RNA interference for inhibition of angiogenesis 4 th May 2005 Sirna Therapeutics Announces Results From Interim Analysis of Phase 1 Single Dose Trial With Sirna-027 in Patients With Age-Related Macular Degeneration Sirna-027 is the first chemically optimized short interfering RNA (sirna) to be tested in a human clinical trial. The compound targets Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-1 (VEGFR-1), a key component of the clinically validated vascular endothelial growth factor (VEGF) pathway. VEGFR-1 is found primarily on vascular endothelial cells and is stimulated by both VEGF and placental growth factor (PlGF) resulting in the growth of new blood vessels. By targeting VEGFR-1, Sirna-027 is designed to reduce pathologic angiogenesis mediated by both VEGF and PlGF. To date, fourteen patients have each received a single intravitreal dose of Sirna-027 ranging from 100 to 800 micrograms. So far, all patients have experienced visual acuity stabilization during their trial participation -- the longest assessment being 84 days.

28 Anti-angiogenic gene therapy

29 Anti-angiogenic therapy for other diseases...

30 Proliferative diabetic retinopathy Normal macula Hemorrhages in non-proliferative diabetic retinopathy New blood vessels around optic nerve in proliferative diabetic retinopathy Hemorrhage from new blood vessel growth in proliferative diabetic retinopathy

31 RNA interference Dicer dsrna sirna (small interfering RNA) RISC (RNA-induced silencing complex) 5 3 mrna degradacja mrna

32 Clinical trials of sirna therapy of macular degeneration

33 DMB Macular degeneration

34 sirna against mrna VEGF Acuity Pharmaceuticals Normal Macula Dry AMD:Drusen formation under the Macula Wet AMD:Macula with abnormal blood vessels + sirna Carla McCullough, a 79-year-old woman in Cleveland, Ohio - 9 November 2004 first injection of sirna

35 sirna-027 inhibits pathological angiogenesis Trial Sites: Kontrola Wilmer Ophthalmologic Institute, Johns Hopkins Hospital School of Medicine Joint Clinical Research Center, Harvard Medical School, Massachusetts Eye and Ear Infirmary sirna-027 Cole Eye Institute, Cleveland Clinic Foundation Jules Stein Eye Institute, University of California Los Angeles

36 Potential application of sirna - therapy of viral infections (HCV, HIV) - inhibition of angiogenesis AMD, psoriasis, rheumatoid arthritis, cancer -Cancer inhibition of the expression of oncogenes - neurodegenerative diseases Huntington s diseases - asthma inhibition of expression of inflammatory cytokines

37 Angiogenesis and atherosclerosis JA Ware, Nature Med 2001

38 VEGF in human atherosclerotic lesions Chen et al., ATVB, 1999

39 Inhibitory angiogenezy zmniejszają rozmiary blaszki miażdżycowej

40 Looking after your heart...

42 Effects of inhibition of HMG-CoA reductase by statins STATINS

43 Lipid-independent statin effects Endothelial function Plaque stability Anti-thrombotic Angiogenesis STATINS Anti-inflammatory Vascular cytoprotection Anti-oxidant Immunomodulatory

44 Statins decrease VEGF synthesis by NIH 3T3 Ras Cells Feleszko et al., Int J Cancer May 17;81(4):560-7.

45 However, the pharmacological concentration of statins in patients receiving those drugs for treatment of hypercholesterolemia are in the nanomolar range also in patients receiving experimentally very high doses of statins for treatment of cancer the highest determined plasma concentration was below 5 µm

46 Pro-angiogenic effect of statins... in vitro 0.1 µm simvastatin/pravastatin in vivo Kureishi et al. Nature Med., mg/kg body weight/i.p.

47 Biphasic effects of statins on angiogenesis stimulation of angiogenesis at low, nanomolar concentrations, inhibition at micromolar Weiss et al. Circulation 2002:105: ; Urbich et al. Circ Res 2002:90: Atorvastatin (µm) Effect of atorvastatin on tube formation

48 Statins are pro-angiogenic at nanomolar concentrations Frick, Dulak et al., Atherosclerosis 2003 No of tubes as % of control # # 0 Co VEGF 20 ng Simv 0.1 µm Simv 1 µm Simv 10 µm Mev Acid 100 µm Simv 0.1+ Mev Acid Non-treated VEGF 20ng Simv 0.1 µm Simv 1 µm

49 Biphasic effects of statins on angiogenesis Increased length of sprouts Disruption of sprouts control Atv 0.01 µm Atv 0.1 µm Atv 10 µm 250 * cumulative length [arbitrary units] * 0 control Atorvastatin [µm] Dulak et al., Endothelium 2005

50 Effect of atorvastatin on basal and hypoxia- induced VEGF synthesis in HMEC-1 NORMOXIA HYPOXIA VEGF EF2 RT-PCR qualitative and real-time control Atv 100 nm control Atv 100 nm VEGF [rel.expression] NORMOXIA VEGF [rel.expression] HYPOXIA 0 control Atv 100 nm 0 control Atv 100 nm N = 2 independent experiments (real-time)

51 Effect of atorvastatin on IL-8 synthesis in HMEC-1 RT-PCR Real-time PCR Normoxia NORMOXIA control Atv 100 nm IL-8 EF2 HYPOXIA control Atv 100 nm IL-8 [rel.expression] 1,2 0,8 0,4 0 control Hypoxia Atv 100nM % of control # * * 0 control Atv 10 nm Atv 100 nm Atv 1 µm

52 Pharmacology & angiogenesis

53 Thalidomide (N-phthalimido)glutarimide C 13 H 10 N 2 O 4 Derivative of glutamic acid phtalimide ring glutarimide ring Biały, krystaliczny, niemal bezwonny proszek, rozpuszczalny w DMSO.

54 Deformacje spowodowane talidomidem

55 Thalidomide inhibits angiogenesis D Amato et al., PNAS 1994 Inhibition of corneal-induced neovascularisation

57 Unexpected findings

58 Cancer Res 2004: 64: VEGF 165 b 1. Is expressed in normal cells and tissues 2. Is downregulated in prostate cancer 3. binds VEGFR-2 but does not activate it

60 VEGF 165 b does not phosphorylate VEGF receptor

61 VEGF 165 b inhibits VEGF 165 -mediated angiogenesis in rabbit cornea

62 VEGF 165b inhibits VEG 165 mediated angiogenesis

63 VEGF 165b inhibits tumor growth

64 Always have your eyes open to unexpected findings!

65 Thank you for your interest in vascular biology Good luck at the exam!

Podobne dokumenty

Angiogeneza: sprawa życia i śmierci

Angiogeneza: sprawa życia i śmierci Angiogeneza powstawanie nowych naczyń krwionośnych * Termin ten po raz pierwszy został użyty w roku 1787 przez brytyjskiego chirurga, Dr. Johna Huntera, by opisać wzrost