(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/EP99/09002 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) (21) Numer zgłoszenia: (13) B1 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/EP99/09002 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: , WO00/30608 PCT Gazette nr 22/00 (51) Int.Cl. A61K 9/72 ( ) A61K 31/58 ( ) (54) Ciśnieniowy inhalator do podawania odmierzonych dawek kompozycji do aerozolowego podawania (30) Pierwszeństwo: ,IT,MIA ,IT,MI99A (43) Zgłoszenie ogłoszono: BUP 12/02 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: WUP 01/09 (73) Uprawniony z patentu: CHIESI FARMACEUTICI S.P.A.,Parma,IT (72) Twórca(y) wynalazku: David Lewis,Parma,IT David Ganderton,Parma,IT Brian Meakin,Parma,IT Paolo Ventura,Parma,IT Gaetano Brambilla,Parma,IT Raffaella Garzia,Parma,IT (74) Pełnomocnik: Ewa Wojasińska, Kancelaria Rzeczników Patentowych Sp. z o.o. (57) Ujawniono ciśnieniowy inhalator do podawania odmierzonych dawek kompozycji do aerozolowego podawania, który zawiera roztwór budesonidu lub jego epimerów, pochodną fluorową węglowodoru w propelencie i współrozpuszczalnik, część lub całość powierzchni wewnętrznych inhalatora jest ze stali nierdzewnej, anodyzowanego aluminium lub jest wyłożona obojętną powłoką organiczną wybraną z grupy obejmującej perfluoroalkoksyalkan, żywicę epoksy-fenolową lub fluorowany kopolimer etylen-propylen-polieterosulfon. PL B1

2 2 PL B1 Opis wynalazku Przedmiotem wynalazku jest ciśnieniowy inhalator do podawania odmierzonych dawek kompozycji do aerozolowego podawania, który ma część lub całość powierzchni wewnętrznych ze stali nierdzewnej, anodyzowanego aluminium lub wyłożoną obojętną powłoką organiczną. Ciśnieniowe inhalatory do podawania odmierzonych dawek to znane urządzenia do podawania produktów farmaceutycznych do dróg oddechowych metodą inhalacji. Materiały aktywne powszechnie dostarczane metodą inhalacji obejmują leki rozszerzające oskrzela, takie jak agonisty β2 i środki przeciwcholinergiczne, kortykosteroidy, środki hamujące leukotrieny, leki przeciwalergiczne i inne materiały, które można wydajnie podawać metodą inhalacji, zwiększając tak wskaźnik terapeutyczny i zmniejszając działanie uboczne materiału aktywnego. W inhalatorze stosuje się propelent do wyrzucania w postaci aerozolu kropelek zawierających produkt farmaceutyczny do dróg oddechowych. Przez wiele lat korzystnymi propelentami stosowanymi w aerozolach do zastosowań farmaceutycznych była grupa związków chlorofluorowęglowych, które powszechnie nazywa się freonami lub CFC, takich jak CCl 3 F (Freon 11 lub CFC-11), CCl 2 F 2 (Freon 12 lub CFC-12) i CClF 2 -CClF 2 (Freon 114 lub CFC-114). Ostatnio okazało się, że propelenty chlorofluorowęglowe (CFC), takie jak Freon 11 i Freon 12 mają udział w niszczeniu warstwy ozonowej, a ich produkcja jest ograniczana. Fluoroalkany [(HFA) znane także jako pochodne fluorowe węglowodorów (HFC)] nie zawierają chloru, i uważa się, że są mniej szkodliwe dla ozonu i proponuje je jako środki zastępujące CFC. HFA, a w szczególności 1,1,1,2-tetrafluoroetan (HFA 134a) i 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan (HFA 227), uznano za najlepszych kandydatów na propelenty inne niż CFC, i ujawniono szereg medycznych preparatów aerozolowych przy użyciu takich układów propelentów HFA. Wiele z tych zgłoszeń, w których jako propelent stosuje się HFA, proponuje dodanie jednego lub więcej środków wspomagających obejmujących związki, które działają jako współrozpuszczalniki, środki powierzchniowo czynne, w tym środki powierzchniowo czynne fluorowane i niefluorowane, środki dyspergujące, w tym alkilopolietoksylany i stabilizatory. W międzynarodowym zgłoszeniu nr WO /56349 złożonym r. zgłaszający opisał kompozycje roztworów do stosowania w inhalatorze do aerozolu, zawierające materiał aktywny, propelent zawierający pochodną fluorową alkanów (HFA), współrozpuszczalnik i ponadto składnik o niskiej lotności w celu zwiększenia masowej mediany średnicy aerodynamicznej (MMAD) cząstek aerozolu przy działaniu inhalatora. Kompozycje do podawania w postaci aerozolu przy pomocy inhalatora mogą stanowić roztwory lub zawiesiny. Kompozycje w postaci roztworów mają kilka zalet: dogodnie się je wytwarza jako zupełnie rozpuszczone w nośniku propelencie i unika się problemów trwałości fizycznej związanych z kompozycjami w postaci zawiesin. Rozpowszechnione zastosowanie tych preparatów ogranicza ich nietrwałość chemiczna, która powoduje tworzenie produktów rozkładu. WO 94/13262 proponuje stosowanie kwasów jako stabilizatorów zapobiegających rozkładowi chemicznemu składnika aktywnego w preparatach do aerozoli w postaci roztworu zawierających HFA. Pośród wybranych leków znajduje się bromek ipratropium, dla którego podano wiele przykładów kompozycji, w których składnik aktywny znajduje się w kombinacji z kwasem organicznym lub nieorganicznym. WO 96/32099, WO 96/32150, WO 96/32151 i WO 96/32345 ujawniają inhalatory do podawania odmierzonych dawek różnych składników aktywnych w zawiesinie w propelencie, w których powierzchnie wewnętrzne inhalatora są częściowo lub całkowicie powleczone jednym lub więcej polimerami pochodnych fluorowych węglowodorów ewentualnie w kombinacji z jednym lub więcej polimerami nie będącymi pochodnymi fluorowymi węglowodorów. Wspomniane zgłoszenia nie rozwiązują jednak technicznego problemu trwałości chemicznej składnika aktywnego, ale dotyczą innego problemu, mianowicie adhezji rozdrobnionych do mikronowej wielkości cząstek zawieszonego składnika aktywnego do powierzchni wewnętrznych inhalatora, takich jak ścianki puszki, zaworki i uszczelki. Wiadomo także z Eur. J. Pharm. Biopharm. 1997, 44, 195, że zawiesiny leków w propelencie HFA często ulegają absorpcji cząstek leku na zaworkach i na wewnętrznych ściankach inhalatora. Dla ominięcia tego problemu badano właściwości powłok z żywicy epoksyfenolowej na puszkach do aerozolu.

3 PL B1 3 WO 95/17195 opisuje kompozycje aerozolowe zawierające flunisolid, etanol i propelenty HFA. W dokumencie stwierdzono, że kompozycje można umieścić w typowych puszkach do aerozoli i że pewne pojemniki zwiększają ich trwałość chemiczną i fizyczną. Sugeruje się, że kompozycja może być korzystnie zawarta w fiolkach powleczonych żywicami, takimi jak żywice epoksydowe (np. żywice epoksyfenolowe i żywice epoksymocznikowo-formaldehydowe). Faktycznie wyniki przytaczane w tabelach 5, 6 i 8, odpowiednio na stronach 16 i 19 cytowanego zgłoszenia pokazują, że flunisolid rozkłada się tylko w puszkach plastikowych (tabela 8), i że procent odzyskania leku w kompozycjach przechowywanych w fiolkach aluminiowych, szklanych lub powleczonych żywicą epoksy-fenolowo-formaldehydową jest praktycznie taki sam (tabela 8). Innymi słowy, nie ma różnicy między fiolkami aluminiowymi, szklanymi typu III lub aluminiowymi z powłoką żywicy epoksy-fenolowo-formaldehydowej powleczonymi przez firmę Cebal. Nie podano danych dla innych typów żywic epoksydowych. Obecnie stwierdzono, że problemy trwałości chemicznej składników aktywnych w roztworze w propelentach HFA można wyeliminować przez przechowywanie i dostarczanie wspomnianej kompozycji przy użyciu inhalatorów do podawania odmierzonych dawek, w których część lub całość wewnętrznych powierzchni metalicznych składa się ze stali nierdzewnej, anodyzowanego aluminium lub jest wyłożona obojętną powłoką organiczną. Korzystny materiał na puszki do aerozoli stanowi anodyzowane aluminium. W przypadku powłoki z żywicy epoksy-fenolowej wybór odpowiedniej powłoki będzie korzystnie dokonywany na podstawie charakterystyki składnika aktywnego. Żywice epoksydowe najpowszechniej stosowane w powłokach do puszek wytwarza się metodą reakcji epichlorohydryny i bisfenolu A (DGEBPA). Zmiany ciężaru cząsteczkowego i stopnia polimeryzacji dają żywice o różnych właściwościach. Żywice polihydroksyeterowe stanowią inne ważne przemysłowo polimery termoplastyczne pochodzące z bisfenoli i epichlorohydryny, które cechują się tym, że ich ciężary cząsteczkowe (c.cz.) są wyższe, tj. ok , niż ciężary typowych żywic epoksydowych, tj. 8000, i nie mają końcowych funkcji epoksydowych. Inne żywice wielofunkcyjne stanowią żywice epoksy-fenolowo-nowolakowe i epoksy-krezolowo- -nowolakowe otrzymane przez glicydylowanie kondensatów odpowiednio fenolowo-formaldehydowych (nowolaku) lub o-krezolowo-formaldehydowych (nowolaku o-krezolowego). Inhalatory według wynalazku skutecznie zapobiegają rozkładowi chemicznemu składnika aktywnego. Niespodziewanie i przeciwnie do tego, co opisywano w stanie techniki w odniesieniu do flunisolidu, stwierdziliśmy znaczny rozkład testowanych składników aktywnych, gdy ich preparaty przechowywano w pojemnikach szklanych typu III. Przedmiotem wynalazku jest ciśnieniowy inhalator do podawania odmierzonych dawek kompozycji do aerozolowego podawania, charakteryzujący się tym, że zawiera roztwór budesonidu lub jego epimerów, pochodną fluorową węglowodoru w propelencie i współrozpuszczalnik, część lub całość powierzchni wewnętrznych inhalatora jest ze stali nierdzewnej, anodyzowanego aluminium lub jest wyłożona obojętną powłoką organiczną wybraną z grupy obejmującej perfluoroalkoksyalkan, żywicę epoksy-fenolową lub fluorowany kopolimer etylen-propylen-polieterosulfon. Korzystnie ciśnieniowy inhalator dodatkowo zawiera agonistę adrenergicznego β2. Korzystnie agonista adrenergiczny β2 jest wybrany z grupy obejmującej salbutamol, formoterol, salmeterol lub chlorowodorek 8-hydroksy-5-((1R)-1-hydroksy-2-(N-((1R)-2-(4-metoksyfenylo)-1-metyloetylo)amino)etylo)karbostyrylu. Ciśnieniowy inhalator według wynalazku dodatkowo zawiera składnik o niskiej lotności o ciśnieniu par w temperaturze 25 C mniejszej niż 0,1 kpa, wybrany z grupy obejmującej glicerol, glikol polietylenu i mirystynian isopropylowy oraz jako współrozpuszczalnik zawiera etanol. Ciśnieniowy inhalator według wynalazku zawiera propelent wybrany z grupy obejmującej 1,1,1,2-tetrafluoroetan, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan i ich mieszaniny. Korzystnie część powierzchni wewnętrznych inhalatora jest wyłożona żywicą epoksy-fenolową, perfluoroalkoksyalkanami lub fluorowanym kopolimerem etylen-propylen-polieterosulfon lub część powierzchni wewnętrznych inhalatora stanowi anodyzowane aluminium, stal nierdzewna. Ciśnieniowe inhalatory do podawania odmierzonych dawek to znane urządzenia, zazwyczaj złożone z korpusu lub puszki, które działają jako zbiornik na preparat aerozolowy, głowicy uszczelniającej korpus oraz wstawionego do głowicy zaworka odmierzającego.

4 4 PL B1 Inhalator zazwyczaj wytwarza się z typowego materiału, takiego jak aluminium, blacha ocynowana, szkło, plastik itp. Według wynalazku, część lub całość powierzchni wewnętrznych inhalatorów składa się ze stali nierdzewnej, anodyzowanego aluminium lub jest wyłożona obojętną powłoką organiczną. Jedna z korzystnych powłok składa się z żywicy epoksyfenolowej. Można zastosować dowolny rodzaj stali nierdzewnej. Przydatne żywice epoksy-fenolowe są dostępne w handlu. Składniki aktywne, które można stosować w kompozycjach aerozolowych przeznaczonych do dozowania inhalatorami według wynalazku, oznaczają dowolny składnik, który można podawać metodą inhalacji i który stwarza problemy trwałości chemicznej w roztworze w propelentach HFA, rozkładając się, gdy jest przechowywany w puszkach z typowych materiałów, a w szczególności w puszkach aluminiowych. W kompozycjach przeznaczonych do dostarczania przy użyciu inhalatora według wynalazku propelent będący pochodną fluorową węglowodoru korzystnie wybiera się z grupy obejmującej HFA 134a, HFA 227 i ich mieszaniny. Współrozpuszczalnik stanowi zazwyczaj alkohol, korzystnie etanol. Składnik o niskiej lotności, jeśli obecny, jest wybrany z grupy obejmującej glikole, szczególnie glikol propylenowy, glikol polietylenowy i glicerynę, alkanole takie jak dekanol (alkohol decylowy), alkohole cukrowe obejmujące sorbit, mannit, laktyt i maltyt, glikofural (alkohol tetra-hydrofurfurylowy) i glikol dipropylenowy, oleje roślinne, kwasy organiczne na przykład nasycone kwasy karboksylowe, w tym kwas laurynowy, kwas mirystynowy i kwas stearynowy; nienasycone kwasy karboksylowe, w tym kwas sorbinowy, a zwłaszcza kwas oleinowy; sacharynę, kwas askorbinowy, kwas cyklaminowy, aminokwasy, lub aspartam, estry, na przykład palmitynian askorbinylu, mirystynian izopropylu i estry tokoferolu; alkany, na przykład dodekan i oktadekan; terpeny, na przykład mentol, eukaliptol, limonen; cukry, na przykład laktoza, glukoza, sacharoza; polisacharydy, na przykład etyloceluloza, dekstran; przeciwutleniacze, na przykład butylowany hydroksytoluen, butylowany hydroksyanizol; materiały polimerowe, na przykład polialkohol winylowy, polioctan winylu, poliwinylo-pirolidon; aminy, na przykład etanoloamina, dietanoloamina, trietanoloamina; steroidy, na przykład cholesterol, estry cholesterolu. Składnik o niskiej lotności ma prężność pary w temperaturze 25 C niższą niż 0,1 kpa, korzystnie niższą niż 0,05 kpa. Kompozycje aerozolowe przeznaczone do dostarczania ciśnieniowymi inhalatorami według wynalazku mogą zawierać od 0,2 do 2% wag. wspomnianego składnika o niskiej lotności. Szczególnie korzystne składniki o niskiej lotności stanowią glikol propylenowy, glikol polietylenowy, mirystynian izopropylu i gliceryna. Funkcją składnika o niskiej lotności jest modulowanie MMAD cząstek aerozolu. Jako stosowany w bardzo niskich stężeniach, zasadniczo nie wpływa on na trwałość chemiczną kompozycji. Przykłady składników aktywnych obejmują: środki przeciwcholinergiczne, takie jak bromek ipratropium, bromek oksytropium, bromek tiotropium; kortykosteroidy acetalowe, takie jak budesonid, ciclesonid, rofleponid; kortykosteroidy chetalowe, takie jak flunisolid, acetonian triamcinolonu; inne kortykosteroidy, takie jak propionian fluticazonu, pirośluzian mometazonu; krótko lub długo działające agonisty beta-adrenergiczne, takie jak salbutamol, formoterol, salmeterol, TA 2005 i ich kombinacje. Składniki aktywne, jeśli to możliwe, mogą być obecne w mieszaninach racemicznych lub w postaci pojedynczego enancjomeru lub epimeru. Jak powiedziano poprzednio, w WO 94/13262 podano, że problemy trwałości chemicznej leków, a w szczególności bromku ipratropium, w kompozycjach aerozolowych roztworów można rozwiązać dodając kwas nieorganiczny albo organiczny do układu propelent HFA/współrozpuszczalnik. Podano przykłady kompozycji zawierających bromek ipratropium w układach HFA 134a/etanol, ponadto zawierające kwas nieorganiczny, taki jak kwas solny, azotowy, fosforowy lub siarkowy lub kwas organiczny, taki jak kwas askorbinowy lub cytrynowy. Stwierdziliśmy, że w kompozycjach w postaci roztworów złożonych z bromku ipratropium, propelentu zawierającego pochodną fluorową węglowodoru, współrozpuszczalnika i ponadto zawierających składnik o niskiej lotności: a) dla różnych kwasów występują różne szybkości rozkładu: na przykład stwierdziliśmy, że bromek ipratropium (20 μl/dawkę) w kompozycji zawierającej 13% wag. etanolu, 1,0% wag. gliceryny, 20 μl/puszkę 1N kwasu solnego oraz HFA 134a do 12 ml/puszkę rozkłada się gwałtownie i po 3 miesiącach przechowywania w temperaturze 40 C daje przeciętnie 85,0% pozostałego leku; b) bromek ipratropium z kwasami lub bez jest trwały w puszkach ze stali nierdzewnej, anodyzowanego aluminium lub wyłożonych pewnymi typami żywicy epoksyfenolowej;

5 PL B1 5 c) niespodziewanie pewne rodzaje materiałów, takie jak szkło, powłoki proponowane w stanie techniki dla pokonania zjawiska absorpcji fizycznej składnika aktywnego, takie jak perfluoroalkoksyalkany i fluorowany kopolimer etylen-propylen, żywice polieterosulfonowe lub pewne rodzaje powłok epoksy-fenolowych okazały się zupełnie niezadowalające i nieskuteczne przy zapobieganiu jego rozkładowi chemicznemu. Innym korzystnym składnikiem aktywnym do wytwarzania kompozycji w postaci roztworów w układzie HFA/współrozpuszczalnik przeznaczonych do dozowania przy użyciu inhalatora według wynalazku jest budesonid. Poprzednio opisano kompozycje HFA/budesonid, w których budesonid jest obecny w zawiesinie w układzie propelentu, a kompozycja dalej obejmuje składniki dodatkowe, takie jak poszczególne rodzaje środków powierzchniowo czynnych (EP , WO 93/05765, WO 93/18746, WO 94/21229). W opisie WO /13031 podano, że preparaty zawiesin budesonidu mają skłonność do gwałtownego tworzenia grubych kłaczków przy dyspergowaniu i ponownym dyspergowaniu, co może szkodliwie wpływać na odtwarzalność dawkowania. Budesonid ma także tendencję do osadzania się z zawiesiny na ściankach pojemnika. W stanie techniki w celu uzyskania trwałych zawiesin cząstek budesonidu wykorzystuje się kompozycję zawierającą mieszaninę propelentów HFA dla dopasowania gęstości mieszaniny propelentów, żeby była zasadniczo identyczna z gęstością budesonidu, aż do 3% środka wspomagającego, takiego jak etanol, oraz małe ilości środka powierzchniowo czynnego. W dokumencie stwierdzono, że zawartości środków wspomagających są niskie dla uniknięcia znacznego rozpuszczania leku, co prowadziłoby do problemu rozkładu chemicznego i wzrostu wielkości cząstek przy przechowywaniu. W kompozycjach roztworów stosowanych w inhalatorach według wynalazku budesonid jest trwały chemicznie i fizycznie. Kompozycje aerozolowe umieszczone w inhalatorach, których powierzchnie wewnętrzne są wykonane ze stali nierdzewnej, anodyzowanego aluminium lub powleczone materiałem obojętnym i korzystnie żywicą epoksy-fenolową, są trwałe w długich okresach czasu i nie ulegają rozkładowi chemicznemu. Także w tym przypadku stwierdzono zauważalny rozkład składnika aktywnego, gdy stosowano pojemniki szklane. Analogicznie, roztwory flunisolidu i deksbudesonidu (epimeru 22R budesonidu) w propelencie HFA zawierające etanol i składnik o niskiej lotności są trwałe, kiedy są przechowywane w inhalatorach mających powierzchnie wewnętrzne z anodyzowanego aluminium lub powleczone żywicą epoksy- -fenolową. Oczywisty rozkład flunisolidu zauważano, gdy stosowano pojemniki szklane. Stwierdzono także, że składnik o niskiej lotności może także działać jako współrozpuszczalnik, zwiększając rozpuszczalność leku w preparacie i zwiększając trwałość fizyczną i/lub dając możliwość zmniejszenia ilości potrzebnego współrozpuszczalnika. Wynalazek dalej ilustrują następujące przykłady. W przykładach i tabelach różne typy żywic epoksy-fenolowych są oznaczone numerami w nawiasach, które oznaczają: (1) Fiolki aluminiowe lakierowane żywicą epoksy-fenolową z firmy Cebal (2) Fiolki aluminiowe lakierowane żywicą epoksy-fenolową z firmy Presspart (3) Fiolki aluminiowe lakierowane żywicą epoksy-fenolową z firmy Nussbaum & Guhl (4) Fiolki aluminiowe lakierowane żywicą epoksy-fenolową z firmy Presspart, inne niż (2). P r z y k ł a d 1 Kompozycję zawierającą 4,8 mg bromku ipratropium (20 μg/dawkę), 13% wag. etanolu, 1,0% wag. gliceryny i HFA 134a do 12 ml/puszkę umieszczono w puszkach ze stali nierdzewnej, anodyzowanego aluminium, normalnego aluminium lub w puszkach mających różne powłoki wewnętrzne i przechowywano w różnych warunkach. Wyniki podano w tabeli 1 i tabeli 2. Procent leku pozostałego w kompozycji, zmierzony metodą HPLC, pokazuje, że puszki ze stali nierdzewnej i anodyzowanego aluminium, jak również puszki powleczone żywicami epoksy-fenolowymi (1), (2) i (4) skutecznie zapobiegają rozkładowi chemicznemu bromku ipratropium, w odróżnieniu od puszek szklanych lub innych testowanych powłok. P r z y k ł a d 2 Badano wpływ różnych kwasów na trwałość chemiczną kompozycji z przykładu 1. Kwasy cytrynowy, askorbinowy i solny dodano do preparatów w ilościach podanych w tabeli 3.

6 6 PL B1 Trwałość kompozycji testowano po 1, 2 i 5 miesiącach przechowywania w temperaturze 40 C w puszkach powleczonych żywicą epoksy-fenolową (4). P r z y k ł a d 3 Kompozycje zawierające 12 mg budesonidu (50 μg/dawkę), 13% lub 15% wag. etanolu, 1,3% wag. gliceryny w HFA 134a do 12 ml/puszkę umieszczono w puszkach ze stali nierdzewnej, anodyzowanego aluminium, normalnego aluminium, puszkach szklanych lub w puszkach mających różne powłoki wewnętrzne i przechowywano w różnych warunkach. Wyniki podano w tabeli 4 i 5. Procent leku pozostałego w kompozycjach, zmierzony metodą HPLC, pokazuje korzystny wpływ stali nierdzewnej, anodyzowanego aluminium i powłoki obojętnej na trwałość chemiczną składnika aktywnego w odniesieniu do normalnych puszek aluminiowych lub szklanych. Najlepsze wyniki otrzymano dla puszek ze stali nierdzewnej, anodyzowanego aluminium i z powłokami epoksy-fenolowymi lub perfluoroalkoksyalkanowymi. P r z y k ł a d 4 Kompozycję zawierającą 48 mg deksbudesonidu (200 μg/dawkę), 15% wag. etanolu, 1,3% wag. gliceryny w HFA 134a do 12 ml/puszkę umieszczono w puszkach aluminiowych lakierowanych żywicą epoksy-fenolową i przechowywano w temperaturze 40 C. Procent leku pozostałego w kompozycji po 8 miesiącach, zmierzony metodą HPLC, wynosił 95,4% (wartość przeciętna z dwóch testów). Sprawdzenie rozkładu epimerów wykazało, że nie zachodziła przemiana z epimeru 22R do 22S. P r z y k ł a d 5 Kompozycje zawierające 7,2, 12, 16,8 mg deksbudesonidu (co odpowiada 30, 50 i 70 μg/dawkę), etanol, 0,9% wag. PEG 400 lub mirystynianu izopropylu (IPM) w HFA 227 do 12 ml/puszkę umieszczono w anodyzowanych puszkach aluminiowych i przechowywano przez 70 dni w temperaturze 50 C. Wyniki podano w tabeli 6. Procent leku pozostałego w kompozycji, zmierzony metodą HPLC, pokazuje korzystny wpływ puszek z anodyzowanego aluminium na trwałość chemiczną składnika aktywnego. Sprawdzenie rozkładu epimerów pokazało, że nie zachodziła przemiana z epimeru 22R do 22S. P r z y k ł a d 6 Określono dawkę cząstek drobnych (FPD: waga cząstek o średnicy aerodynamicznej niższej niż 4,7 μm) kompozycji roztworów deksbudesonidu w HFA 134a lub HFA 227, wytworzonych zgodnie z przykładami 4 i 5. Doświadczenia przeprowadzono stosując urządzenie Andersen Cascade Impactor, zaś otrzymane dane to przeciętne wartości z 10 podań. Wyniki podane w tabeli 7 i 8 pokazują, że preparaty deksbudesonidu cechuje bardzo niska dawka i bardzo wysoka dawka cząstek drobnych. FPD podaje bezpośredni pomiar masy cząstek w określonym zakresie wielkości i jest ściśle związany ze skutecznością produktu. P r z y k ł a d 7 Kompozycję zawierającą 60 mg flunisolidu (250 μg/dawkę), 15% wag. etanolu, 1% wag. gliceryny w HFA 134a do 12 ml/puszkę umieszczono w puszkach z anodyzowanego aluminium, szklanych lub w puszkach mających różne powłoki wewnętrzne i przechowywano przez 41 dni w temperaturze 50 C. Wyniki podano w tabeli 9. Procent leku pozostałego w kompozycji, zmierzony metodą HPLC, pokazuje korzystny wpływ anodyzowanego aluminium i powłoki obojętnej z żywic epoksy-fenolowych na trwałość chemiczną składnika aktywnego w odniesieniu do puszek szklanych. P r z y k ł a d 8 Ponownie zbadano rozpuszczalność bromku ipratropium i rozdrobnionego do mikronowej wielkości cząstek budesonidu w etanolu, glicerynie i ich mieszaninach. Testy przeprowadzono w temperaturze pokojowej. a) Rozpuszczalność w etanolu. Do kolby odważono około 8,5 g bezwodnego etanolu. Składnik aktywny (bromek ipratropium lub budesonid) dodawano w małych ilościach, przy mieszaniu magnetycznym, aż do zaniku dalszego rozpuszczania (tj. otrzymano roztwór nasycony). Zawartość kolby mieszano przez około 40 minut i przed analizą pozostawiono przez noc do osadzenia, dla umożliwienia osiągnięcia równowagi w układzie. Kolba była uszczelniona dla uniknięcia parowania.

7 PL B1 7 Otrzymany roztwór następnie przesączono i testowano ilość składnika aktywnego, zgodnie z typową procedurą analityczną. b) Rozpuszczalność w mieszaninach etanolu/gliceryny. Do kolby odważono wymagane ilości etanolu i gliceryny, i mieszano mieszadłem magnetycznym do uzyskania fazy jednorodnej. Rozpuszczalność bromku ipratropium w etanolu wynosi 42,48 mg/g. Dane rozpuszczalności bromku ipratropium w mieszaninach etanolu/gliceryny podano w tabeli 10. Rozpuszczalność rozdrobnionego do mikronowej wielkości cząstek budesonidu w etanolu wynosi 31,756 mg/g. Dane rozpuszczalności rozdrobnionego do mikronowej wielkości cząstek budesonidu w mieszaninach etanolu/gliceryny podano w tabeli 11. Dane pokazują, że oba testowane składniki aktywne są dość rozpuszczalne w etanolu, i że ich rozpuszczalność wzrasta nawet wtedy, gdy dodaje się mały procent gliceryny. Wzrost rozpuszczalności utrzymuje się także w obecności propelentów HFA. T a b e l a 1: Procent bromku ipratropium (IPBr) odzyskanego po przechowywaniu kompozycji z przykładu 1 przez 8 miesięcy w temperaturze 40 C w puszkach różnych typów Typ puszki % pozostałego IPBr Żywica epoksy-fenolowa (4) 96 Perfluoroalkoksyalkan 57 Fluorowany kopolimer etylu-propylen/polieterosulfon (Xylan 8840 (R) ) 78 Stal nierdzewna 96 Normalne aluminium 46 T a b e l a 2: Procent bromku ipratropium (IPBr) odzyskanego po przechowywaniu kompozycji z przykładu 1 przez 30 i 60 dni w temperaturze 50 C, lub przez 96 dni w temperaturze 40 C w puszkach różnych typów (wartości uśrednione z dwóch testów) Typ puszki % pozostałego IPBr (% pozostałego IPBr w odniesieniu do t=0) t=0 t=30 dni w 50 C t=60 dni w 50 C t=96 dni w 40 C Żywica epoksy- -fenolowa (1) (90) 88,5 (89,5) 93,5 (94,5) Żywica epoksy- -fenolowa (2) 97,5 90 (92) 88,5 (90,5) 89 (91) Żywica epoksy- -fenolowa (3),5 56,5 (57,5) 46 (47) 52,5 (53,5) Anodyzowane aluminium (95) 87 (92,5) 90,5 (96,5) Szkło typu III* - 48,5 (-) 41,5 (-) 47 (-) * zgodnie z Eur. Pharmacopoeia, wyd. 3, uzup T a b e l a 3: Procent bromku ipratropium (IPBr) odzyskanego po przechowywaniu kompozycji z przykładu 1, z dodanymi różnymi kwasami, w puszkach powleczonych żywicą epoksy-fenolową (4) (wartości uśrednione z dwóch testów) Kwas % pozostałego IPBr (% pozostałego IPBr w odniesieniu do t=0) t=0 t=1 miesiąc w 40 C t=2 miesiące w 40 C t=5 miesięcy w 40 C Cytrynowy (0,6% wag.) (100) 99 (101) 94 (96)

8 8 PL B1 cd. tabeli (0,3% wag.) 99 (0,07% wag.) (100) (99) 100 (101) 99 (100) 97 () 96 (97) Askorbinowy (95) 112 (94) 110 (92) Solny (4 μl-1n) (99) 104 (102) 96 (95) (10 μl-1n) 101 (97) (97) 97 (96) (20 μl-1n) (95) () 97 (97) Brak (100) (101) 95 () T a b e l a 4: Procent budesonidu odzyskanego po przechowywaniu kompozycji z przykładu 3 (13% etanolu) przez 7 miesięcy w temperaturze 40 C w puszkach różnych typów Typ puszki % pozostałego budesonidu Żywica epoksy-fenolowa (4) 100 Fluorowany kopolimer etylen-propylen/polieterosulfon (Xylan 8840 (R) ) 93,5 Stal nierdzewna 97 Aluminium 68 Perfluoroalkoksyalkan 100 T a b e l a 5: Procent budesonidu odzyskanego po przechowywaniu kompozycji z przykładu 3 (15% etanolu) przez 33 i 73 dni w temperaturze 50 C w puszkach różnych typów (wartości uśrednione z dwóch testów) Typ puszki % pozostałego budesonidu (% pozostałego budesonidu w odniesieniu do t=0) t=0 t=33 dni t=73 dni Żywica epoksy-fenolowa (1) 99,3 97,0 (97,7) 95,4 (96,1) Żywica epoksy-fenolowa (2) 99,5 96,6 (97,0) 95,6 (96,1) Żywica epoksy-fenolowa (3) 99,3 96,6 (97,2) 95,9 (96,5) Anodyzowane aluminium 99,9 99,2 (99,3) 97,7 (97,8) Szkło typu III * - * zgodnie z Eur. Pharmacopoeia, wyd. 3, uzup Te wyniki potwierdzono przechowując ten sam preparat aż do 7 miesięcy w temperaturze 30 C, 40 C, 45 C i 50 C. 86,15 (-) 80,4 (-)

9 PL B1 9 T a b e l a 6: Procent deksbudesonidu odzyskanego po przechowywaniu kompozycji z przykładu 5 przez 70 dni w temperaturze 50 C w puszkach z anodyzowanego aluminium (wartości uśrednione z dwóch testów) Dawka odmierzana (μg) % wag. etanolu 0,9% wag. związku o niskiej lotności 30 5 PEG ,8 IPM, PEG ,0 IPM, PEG ,7 IPM = Mirystynian izopropylu IPM 100,4 % pozostałego deksbudesonidu (% pozostałego deksbudesonidu w odniesieniu do t=0) t=0 dni t=70 dni 95,8 (100) 96,8 (,7),0 (,9) 99,4 (101) 93,75 (,0) 96,3 (96,0) T a b e l a 7: Wartości dawki cząstek drobnych (FPD) preparatu roztworu deksbudesonidu w HFA 134a zawierającego: deksbudesonid 14,4 mg/puszkę (60 μg/podanie) etanol 8% wag. związek o niskiej lotności 0,9% wag. HFA 134a do 12 ml/puszkę (objętość komory zaworka = 63 μl) MMAD = 2,0 μm Związek o niskiej lotności FPD (μg) FPF (%) Dawka odmierzana (μg) Dawka dostarczana (μg) IPM 39,9 73,6 57,9 54,2 IPM 39,4 77,4 53,2 50,9 IPM = mirystynian izopropylu FPF = frakcja cząstek drobnych (dawka cząstek drobnych/dawka dostarczana x 100) FPD = waga cząstek o średnicy aerodynamicznej niższej niż 4,7 μm. Dawka odmierzana to suma dawki dostarczanej i pozostałości w zaworku. Dawka dostarczana to dawka dostarczona z zaworka. T a b e l a 8: Wartości dawki cząstek drobnych (FPD) preparatu roztworu deksbudesonidu w HFA 227 zawierającego: deksbudesonid 15,12 mg/puszkę (63 μg/psiknięcie) etanol 7% wag. związek o niskiej lotności 0,9% wag. HFA 227 do 12 ml/puszkę (objętość komory zaworka = 63 μl) MMAD = 2,0 μm Związek o niskiej lotności FPD (μg) FPF (%) Dawka odmierzana (μg) Dawka dostarczana (μg) IPM 45,0 75,5 63,9 59,7 PEG ,5 78,9 65,5 61,5 IPM = mirystynian izopropylu FPF = frakcja cząstek drobnych (dawka cząstek drobnych/dawka dostarczana x 100) FPD = waga cząstek o średnicy aerodynamicznej niższej niż 4,7 μm Dawka odmierzana to suma dawki dostarczanej i pozostałości w zaworku. Dawka dostarczana to dawka dostarczona z zaworka.

10 10 PL B1 T a b e l a 9: Procent flunisolidu odzyskanego po przechowywaniu kompozycji z przykładu 7 przez 41 dni w temperaturze 50 C w puszkach różnych typów (wartości uśrednione z dwóch testów) Typ puszki Żywica epoksy-fenolowa (1) Żywica epoksy-fenolowa (2) Żywica epoksy-fenolowa (3) Anodyzowane aluminium % pozostałego flunisolidu (% pozostałego flunisolidu w odniesieniu do t=0) t=0 t=41 dni t=93 dni,4 101,9 101,7 101,6 99,2 (101) 99,7 (97,8) 99,2 (97,5) 100,4 (,8) Szkło typu III* - - * zgodnie z Eur. Pharmacopoeia, wyd. 3, uzup ,4 (103) 101,9 (100) 101,2 (99,6) 100,7 (99,1) 97,5 (-) T a b e l a 10: Rozpuszczalność bromku ipratropium w mieszaninach etanolu/gliceryny Etanol (%) Gliceryna (%) Rozpuszczalność bromku ipratropium (mg/g) ,8 92,6 7,4 74,0 91,9 8,1 74,7 91,3 8,7 90,5 88,4 11,6,0 82,6 17,4 115,6 71,4 28,6 196, , ,2 21,1 78,9 265, ,4 T a b e l a 11: Rozpuszczalność rozdrobnionego do mikronowej wielkości cząstek budesonidu w mieszaninach etanolu/gliceryny Etanol (%) Gliceryna (%) Rozpuszczalność budesonidu (mg/g) ,756 92,5 7,5 36,264 91,9 8,1 36,277 91,3 8,7 37,328 87,7 12,3 38,364 83,3 16,7 37,209 71,4 28,6 35, ,962 39,9 60,1 14,840 21,1 78,9 3, ,214

11 PL B1 11 Zastrzeżenia patentowe 1. Ciśnieniowy inhalator do podawania odmierzonych dawek kompozycji do aerozolowego podawania, znamienny tym, że zawiera roztwór budesonidu lub jego epimerów, pochodną fluorową węglowodoru w propelencie i współrozpuszczalnik, część lub całość powierzchni wewnętrznych inhalatora jest ze stali nierdzewnej, anodyzowanego aluminium lub jest wyłożona obojętną powłoką organiczną wybraną z grupy obejmującej perfluoroalkoksyalkan, żywicę epoksy-fenolową lub fluorowany kopolimer etylen-propylen-polieterosulfon. 2. Ciśnieniowy inhalator według zastrz. 1, znamienny tym, że dodatkowo zawiera agonistę adrenergicznego β2. 3. Ciśnieniowy inhalator według zastrz. 2, znamienny tym, że agonista adrenergiczny β2 jest wybrany z grupy obejmującej salbutamol, formoterol, salmeterol lub chlorowodorek 8-hydroksy-5- -((1R)-1-hydroksy-2-(N-((1R)-2-(4-metoksyfenylo)-1-metyloetylo)amino)etylo)karbostyrylu. 4. Ciśnieniowy inhalator według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, że dodatkowo zawiera składnik o niskiej lotności o ciśnieniu par w temperaturze 25 C mniejszej niż 0,1 kpa. 5. Ciśnieniowy inhalator według zastrz. 4, znamienny tym, że zawiera składnik o niskiej lotności wybrany z grupy obejmującej glicerol, glikol polietylenu i mirystynian isopropylowy. 6. Ciśnieniowy inhalator według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, że jako współrozpuszczalnik zawiera etanol. 7. Ciśnieniowy inhalator według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, że zawiera propelent wybrany z grupy obejmującej 1,1,1,2-tetrafluoroetan, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan i ich mieszaniny. 8. Ciśnieniowy inhalator według zastrz, 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, że część powierzchni wewnętrznych inhalatora jest wyłożona żywicą epoksy-fenolową. 9. Ciśnieniowy inhalator według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, że część powierzchni wewnętrznych inhalatora jest wyłożona perfluoroalkoksyalkanami lub fluorowanym kopolimerem etylen-propylen-polieterosulfon. 10. Ciśnieniowy inhalator według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, że część powierzchni wewnętrznych inhalatora stanowi anodyzowane aluminium. 11. Ciśnieniowy inhalator według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, że część powierzchni wewnętrznych inhalatora stanowi stal nierdzewna.

12 12 PL B1 Departament Wydawnictw UP RP Cena 4,00 zł.