(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/EP03/ (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) (21) Numer zgłoszenia: (13) B1 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/EP03/ (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: , WO03/ (51) Int.Cl. A61K 9/12 ( ) A61K 9/72 ( ) A61K 31/167 ( ) A61K 47/06 ( ) (54) Superdrobny preparat formoterolu (73) Uprawniony z patentu: CHIESI FARMACEUTICI S.P.A., Parma, IT (30) Pierwszeństwo: , EP, , EP, (43) Zgłoszenie ogłoszono: BUP 14/05 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: WUP 08/11 (72) Twórca(y) wynalazku: REBECCA JAINE DAVIES, Parma, IT DAVID GANDERTON, Parma, IT DAVID ANDREW LEWIS, Parma, IT BRIAN JOHN MEAKIN, Parma, IT TANYA KATHLEEN CHURCH, Parma, IT GAETANO BRAMBILLA, Parma, IT ALESSANDRA FERRARIS, Parma, IT (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Barbara Bogdan PL B1

2 2 PL B1 Opis wynalazku Przedmiotem wynalazku jest preparat farmaceutyczny w postaci aerozolu do podawania za pomocą ciśnieniowego inhalatora odmierzającego dawkę, zawierający substancję czynną wybraną spośród formoterolu i fumaranu formoterolu. Astma jest chorobą coraz powszechniejszą i jest najczęstszą chorobą w dzieciństwie. Można ją zidentyfikować za pomocą nawrotów świszczącego oddechu i okresowego ograniczenia przepływu powietrza. Pomimo wielu postępów w zrozumieniu tej patologii, pozostaje ona chorobą mało zrozumiałą i często źle leczoną. Wcześniej za najważniejszą cechę astmy uważano skurcz mięśni gładkich dróg oddechowych. Ostatnio nastąpiła znacząca zmiana w sposobie leczenia astmy, wynikająca z faktu, że astma została uznana za przewlekłą chorobę zapalną. Niekontrolowane zapalenie dróg oddechowych może prowadzić do uszkodzeń śluzówki i zmian strukturalnych powodujących nieodwracalne zwężenie dróg oddechowych i zwłóknienie tkanki płuc. Dlatego leczenie powinno być ukierunkowane na zwalczanie objawów tak, aby umożliwić normalne życie a jednocześnie zapewnić podstawę do leczenia stanu zapalnego leżącego u podłoża tej choroby. Inną chorobą dróg oddechowych, coraz częściej występującą na całym świecie, jest przewlekła obturacyjna, choroba płuc (COPD). Większość pacjentów cierpiących na COPD nabawiło się swojej choroby płuc na skutek palenia papierosów. Zależnie od trendów w paleniu tytoniu, do 2020 roku może ona stać się piątą najpowszechniejszą przyczyną niepełnosprawności na świecie (Leckie M. i m., Exp. Opin, Invest. Drugs 2000, 9, 3-23). Przewlekłą obturacyjną chorobę płuc (COPD) definiuje się jako stan chorobowy charakteryzujący się występowaniem obtrukcji w przepływie powietrza spowodowanej przewlekłym zapaleniem oskrzeli lub rozedmą płuc. Przewlekłe zapalenie oskrzeli charakteryzuje się nadmiernym wydzielaniem śluzu oskrzelowego, podczas gdy rozedma płuc oznacza nienormalne, permanentne powiększenie przestrzeni powietrznych dystalnych w stosunku do końcowych oskrzelików, ze zniszczeniem ich ścianek i bez widocznego zwłóknienia (American Toracic Society). Każdy z tych stanów chorobowych jest leczony jako specyficzna choroba. Przewlekłe obturacyjne zapalenie oskrzeli jest powodowane obturacją obwodowych dróg oddechowych, które jest wynikiem stanu zapalnego w oskrzelikach. Ze względu na ich szybkie działanie rozszerzające oskrzela, agoniści adrenoceptorów β 2 przez wiele lat byli podstawą leczenia astmy. Wcześniejsze badania pokazały także, że agoniści β 2 mają silne działanie przeciwzapalne, na przykład przejawiające się w tłumieniu uwalniania prozapalnych cytokin. Pierwsza generacja leków, takich jak salbutamol lub fenoterol, charakteryzowała się stosunkowo krótkim czasem działania, co uznawano za wadę, zwłaszcza w przypadku pacjentów cierpiących na astmę nocną. Co więcej, miały one ograniczony wpływ na COPD, gdyż choroba ta związana jest z "nieodwracalną" obturacją dróg oddechowych. Dlatego opracowanie agonistów β 2 o dłuższym działaniu, takich jak formoterol, salmeterol i TA 2005 ogłoszono jako nowy postęp w leczeniu astmy. Według niektórych autorów, agoniści β 2 o długim, działaniu (LABA) mogą wykazywać ostre działanie przeciwzapalne in vivo (Johnson M. Clin. Exp. Allergy 1992, 22, ; Stelmach I. i in., Ann. Allergy Astma Immunol. 2002, 89, 67-73). Leki te stanowią również nową, interesującą leczniczą ewentualność dla pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (COPD), gdyż wykazano, że znacznie poprawiają one funkcjonowanie płuc i zwalczają objawy choroby. Adrenergiczni agoniści β 2 mogą także stymulować oczyszczanie pęcherzyków płucnych u szeregu gatunków zwierząt i ex vivo w płucach szczurów i ludzi. Z uwagi na te odkrycia, zaproponowano terapię agonistami betaadrenergicznymi jako ewentualne leczenie w celu przyspieszenia ustępowania objawów obrzęku płuc u pacjentów z ostrym obrzękiem płuc (Sacuma T. i in., Am. J. Respir. Crit. Care Pled. 1997, 155, ). Leczenie za pomocą agonistów β 2 może także zwiększać wydzielanie surfaktanta, a być może wywiera działanie przeciwzapalne, pomagając w przywróceniu przepuszczalności naczyniowej płuc (Ware L. i in., New Eng. J. Med. 2000, 342, ). Leki przeznaczone do leczenia chorób płuc, takich jak astma i COFD, podaje się obecnie dopłucnie, co polega na inhalacji aerozolu przez usta i gardło tak, że substancja lecznicza może dotrzeć do płuc. Można je podawać jako preparaty wodne lub wodno-alkoholowe przez rozpylacz, jako suche proszki za pomocą inhalatorów do suchych proszków lub w propelentach stanowiących chlorowcowane węglowodory. Układy oparte na propelentach wymagają odpowiednich ciśnieniowych inhalatorów

3 PL B1 3 odmierzających dawkę (pmdi), uwalniających odmierzoną dawkę leku po każdym uruchomieniu. Odpowiednie preparaty mogą mieć postać roztworów lub zawiesin. Preparaty stanowiące roztwór, w porównaniu z zawiesinami, nie nastręczają trudności związanych z fizyczną trwałością zawieszonych cząstek i dlatego gwarantują większą jednolitość i odtwarzalność dawki. Jeśli chodzi o rodzaj propelenta, obligatoryjnymi propelentami byłyby fluorowodoroalkany [(HFA), znane także jako fluorowęglowodory (HFC)], gdyż chlorofluorowęglowodory (znane także jako freony lub CFC), które przez wiele lat były korzystnymi propelentami aerozoli w zastosowaniach farmaceutycznych, powodują niszczenie warstwy ozonowej, tak, że czas ich stosowania minął. W szczególności potwierdzono, że najlepszymi kandydatami na propelenty nie będące CFC są 1,1,1,2-tetrafluoroetan (HFA 134a) i 1,1,- -1,2,3,3,3-heptafluoropropan (HFA 227) i ujawniono liczne aerozolowe preparaty farmaceutyczne, w których stosuje się takie układy propelentów HFA. Podczas opracowywania leczniczych aerozoli, najważniejszą zmienną określającą miejsce osadzania kropelek lub cząstek w płucach pacjenta jest aerodynamiczny rozkład rozmiarów inhalowanych cząstek; w skrócie, określa on, czy lek osiąga czy nie docelowe miejsce. Patrz P. Byron, "Aerozol Formulation, Generation, and Delivery Using Nonmetered Systems, Respiratory Drug Delivery, ,144 (CRC Press, 1989). Dlatego, zasadniczym warunkiem opracowania leczniczego aerozolu jest korzystny rozmiar cząstek. Gdy preparat ma postać zawiesiny, rozmiar cząstek chmury jest zdominowany przez rozmiar cząstek zawieszonego leku, zdefiniowany przez proces mielenia/rozdrabniania do rozmiarów mikronowych. Gdy preparat ma postać roztworu, udział objętościowy zawieszonych cząstek leku nie występuje i powstają chmury znacznie drobniejszych kropelek cieczy, w dużym stopniu określone stężeniem leku w roztworze. Stałe cząstki i/lub krople w preparacie aerozolowym można scharakteryzować ich masową średnią średnicą aerodynamiczną (MMAD, średnica, wokół której występuje równy rozkład masowej średnicy aerodynamicznej). Osadzanie cząstek w płucach zależy w dużej mierze od trzech mechanizmów fizycznych: i) wbijania się, funkcji bezwładności cząstek; ii) sedymentacji powodowanej siłą grawitacji; i iii) dyfuzji wynikającej z ruchów Browna drobnych cząstek o rozmiarach submikronowych (< 1 mikrona). Masa cząstki determinuje, który z tych trzech górnych mechanizmów przeważa. Odnośnie aerozolowej terapii lekami, które działają miejscowo na mięśnie gładkie dróg oddechowych, a zwłaszcza agonistami β 2, doniesiono w przeszłości, że cząstki powinny korzystnie osadzać się w górnym do środkowego obszarze płuc (obszar oskrzelików), tak, że powinny one mieć MMAD 1,5 (2,0) do 5,0 mikronów, korzystnie 3 mikronów (Zanen P. i in., Int. J. Pharm. 1994, 107, ; Int J Pharm 1995, 114, ; Thorax, 1996, 51, ). W rzeczywistości, cząstki o średnicach aerodynamicznych większych niż 5 mikronów zwykle nie docierają do płuc, gdyż mają tendencję uderzania o tylną część gardła i są połykane i ewentualnie absorbowane doustnie, podczas gdy cząstki mniejsze niż 1,5 (2,0) mikrony, to znaczy od 0,5 do 2 mikronów, które są zdolne do osiągnięcia obszaru pęcherzykowego, zostały uznane niepożądane, gdyż mogą być absorbowane przez układ krwionośny i mogą zwiększać niepożądane działania układowe leków. Cząstki o średnicach mniejszych niż 0,5 mikrona zostały generalnie uznane za nieprzydatne terapeutycznie, gdyż mogą być wydychane. Dlatego, tradycyjnie preparaty pmdi agonistów β 2 były preparatami zdolnymi do dostarczania cząstek, których większa część jest zawarta w granicach od 2 do 5 mikronów, a ilość cząstek o rozmiarach poniżej 1 mikrona jest bardzo ograniczona, ponieważ te pierwsze są dostatecznie małe, aby osiągnąć górny do środkowego obszar płuc, ale zbyt duże, aby osiągnąć pęcherzyki. Jest to także naturalny rozmiar cząstek preparatu w postaci zawiesiny, gdyż konwencjonalna mikronizacja (mielenie w strumieniu powietrza) czystej substancji leczniczej może zmniejszyć rozmiar cząstek leku do 2-3 mikronów. Z drugiej strony wiadomo, że gęstość receptorów beta-adrenergicznych jest większa w dystalnym przewodzie oskrzelików (Barnes P. i in., Am. Rev. Respir. Dis. 1983, 127, ), obszarze lepiej osiąganym przez drobne cząstki. Co więcej, stan zapalny w przypadku astmy nie ogranicza się tylko do dużych ośrodkowych dróg oddechowych, ale rozciąga się także na małe obwodowe drogi oddechowe. Eozynofilowy proces zapalny, widocznie powiązany z astmą, dotyczy zarówno obszaru oskrzelowego jak i pęcherzykowego (Wang S., J. Immunol. 2001, 166, ). Ostatnio, Martin R.

4 4 PL B1 w publikacji J. Allergy Clin. Immunol. 2002, 109 (Suppl 2), doniósł, że choroba dystalnej części płuc wydaje się zwiększać ryzyko nawrotowego zaostrzenia objawów astmy, podczas gdy zmiany anatomiczne związane z chorobą w małych drogach oddechowych dystalnej części płuc są znaczące w przypadku śmiertelnej astmy. Pod tym względem, zgodnie z jego opinią, podawanie leku z cząstkami o średnicy 1 mikrona (określanych jako "bardzo drobne" aerozole) mogłoby być korzystne. Znaczenie kliniczne choroby dystalnej części płuc czyni ten obszar ważnym celem terapeutycznym, tak więc cząstki zdolne osiągnąć ten obszar i osadzić się w nim mogłyby mieć większy udział w zwalczaniu choroby. Doniesiono także, że wśród cząstek mniejszych niż 0,5 mikrona, te o średnicy mniejszej niż lub równej 0,3 mikrona, korzystnie o średnicy od 5 do 300 nm, mogą osadzać się w pęcherzykowym obszarze płuc przez sedymentację. Ten zakres cząstek określono w literaturze jako cząstki "ultradrobne". Doniesiono także, że "ultradrobne" cząstki powstałe z sebacynianu di-2-etyloheksylu (DEHS) jako model, wykazują dobrą penetrację dróg oddechowych (Anderson P. i in., Chest 1990, 97, ). Dlatego cząstki leczniczego aerozolu o średnicy < 0,1 μm mogą być szczególnie skuteczne w przypadku obturacji dróg oddechowych pacjentów cierpiących na astmę, która to patologia jest zwiedzana z nadmiernym wydzielaniem śluzu, co przeszkadza w dyfuzji leku, lub u pacjentów cierpiących na obturacyjną chorobę płuc, taką jak COPD. Intuicyjnie, można oczekiwać zmniejszenia światła dróg oddechowych przez śluz, a trwałe zwężenie wymagałoby drobniejszej chmury do perfuzji. Ze względu na posiadane właściwości przeciwzapalne LABA można by oczekiwać, że odpowiednie preparaty zdolne dostarczać znaczną frakcję drobnych cząstek byłyby bardzo korzystne dla pacjentów cierpiących na oskrzelowo-płucne choroby obturacyjne. Amirav I. i in., w J. Nucl. Med. 2002, 43, podkreślili potrzebę usprawnień w dostarczaniu aerozolu przez wzięcie na cel wąskich obwodowych dróg oddechowych za pomocą superdrobnych aerozoli w leczeniu stanów zapalnych dróg oddechowych, a zwłaszcza ostrych zapaleń oskrzelików. W stanie techniki opisano tylko submikronowe preparaty aerozolowe (włącznie z preparatami HFA) jako mikroemulsje zawierające środki powierzchniowoczynne, takie jak lecytyna (WO 01/78689, WO 00/27363; Dickinson P. i in, J. Drug Target 2001, 9, ). Formoterol, {(R,R)-(±)-N-[2-hydroksy-5-[1-hydroksy-2-[[2-(4-metoksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]- -etylo]fenylo]formamid} jest selektywnym agonistą receptorów wywierającym po inhalacji, przedłużone do 12 godzin działanie rozszerzające oskrzela. Obecnie znajduje się on na rynku jako preparat CFC (Foradil ). W stanie techniki ujawniono preparaty HFA w postaci roztworu agonistów β 2 do dostarczania aerozolu za pomocą ciśnieniowych inhalatorów odmierzających dawkę. W publikacji WO 94/13262 w imieniu Boehringer Ingelheim opisano aerozolowe preparaty w postaci roztworu, zawierające lek, propelent HFC, współrozpuszczalnik i kwas nieorganiczny lub organiczny, jako stabilizator zapobiegający degradacji chemicznej substancji czynnej. Większość przykładów dotyczy bromku ipratropium, leku przeciw cholinergicznego. Chociaż formoterol jest wymieniany pośród innych substancji czynnych, nie podano żadnego przykładu. Jeśli chodzi o agonistów β 2, wymieniono przykładowo tylko preparaty zawierające fenoterol, pochodną o krótkotrwałym działaniu, niespokrewnioną chemicznie z fomoterolem. Ponadto, oprócz bromku ipratropium, w publikacji WO 94/13262 nie podano żadnych wskazówek odnośnie ilości kwasu, którą trzeba dodać, aby stabilizować leki bez wpływu na trwałość całej kompozycji w puszce. Jedyną aluzję można znaleźć na stronie 5, wiersze 15 do 16, gdzie mówi się, że należy dodać pewną ilość kwasu nieorganicznego, aby uzyskać wartość ph od 1 do 7, a więc w bardzo szerokim, i ogólnym zakresie. Jeśli chodzi o zawartość wody, w opisie tego zgłoszenia stwierdzono, że w układzie propelent/współrozpuszczalnik może także być obecna niewielka ilość wody (do 5% wagowych). W przypadku bromku ipratropium doniesiono, że dodanie 1% wody zmniejsza rozkład ze względu na odwodnienie. Dokument ten milczy na temat wpływu wody na agonisuów β 2, a zwłaszcza o wpływie, jaki może mieć ilość wody resztkowej wyższa niż 1500 ppm na trwałość chemiczną formoterolu w roztworze w układzie propelent/- -współrozpuszczalnik. Publikacja WO 98/34596 w imieniu 3M dotyczy preparatów w postaci roztworu zawierających propelent i fizjologicznie dopuszczalny polimer, który mógłby pomagać w solubilizacji jak również sabilizacji substancji czynnych. Publikacja WO 98/34595 w imieniu Jago Research dotyczy preparatów aerozolowych w postaci roztworu lub zawiesiny, w których propelent stanowi mieszaninę HFA i dwutlenku węgla. Obecność dwutlenku węgla może poprawiać zarówno trwałość fizyczną jak i chemiczną substancji czynnych.

5 PL B1 5 Formoterol jest wzmiankowany wśród substancji czynnych, które można stosować, ale nie podano żadnego przykładu. Publikacja WO 00/06121 w imieniu Jago Research dotyczy zastosowania mieszanin propelentów w aerozolu zawierającym podtlenek azotu i hydrofluoroalkan do sporządzania aerozoli w postaci zawiesin i roztworów. Zastosowanie podtlenku azotu może poprawiać trwałość podczas przechowywania substancji czynnych wrażliwych na tlen. Jeśli chodzi o LABA, takie jak fumaran formoterolu i ksynafonian salmeterolu, jedyny podany przykład dotyczy zawiesiny. Publikacja WO 99/65460 w imieniu Baker Norton zastrzega ciśnieniowe MDl zawierające trwałe preparaty leków będących agonistami β 2 w postaci zawiesiny lub roztworu. Przykłady dotyczą roztworów fumaranu formoterolu zawierających propelent HFA i etanol jako współrozpuszczalnik, umieszczonych w konwencjonalnych pojemnikach aluminiowych lub szklanych powleczonych tworzywem sztucznym. Próbki przechowywane w warunkach przyspieszonego starzenia (40 C, wilgotność względna 75%) w ciągu bardzo krótkiego okresu, jednego miesiąca, wykazywały 10% strat leku. Zgodnie z przewodnikiem farmaceutycznym ICH Q1A "Stability Testing of new Active Substances (and Medicinal Products)", październik 1993, 5% zmiana w próbce substancji czynnej w stosunku do początkowej wartości nie spełnia kryterium akceptowalności. Co więcej, nawet ten dokument milczy na temat dramatycznego wpływu resztkowej wody na trwałość chemiczną formoterolu i jego soli. W publikacji WO 98/56349 zgłaszający opisał kompozycje w postaci roztworu do stosowania w aerozolowym inhalatorze, zawierające substancję czynną, propelent zawierający hydrofluoroalkan (HFA), współrozpuszczalnik i ponadto zawierający składnik niskolotny, aby zwiększyć masową średnią średnicę aerodynamiczną (MMAD) cząstek aerozolu po uruchomieniu inhalatora. W pewnych przypadkach do kompozycji można dodać niewielką ilość wody, aby poprawić rozpuszczalność substancji czynnej i/lub składnika niskolotnego we współrozpuszczalniku. W europejskim opisie patentowym. EP , którego odpowiednikiem jest opis patentowy PL , zgłaszający ujawnił aerozolowe kompozycje farmaceutyczne zawierające agonistę β 2 należącego do klasy pochodnych fenyloalkiloaminowych w roztworze w propelencie HFA, współrozpuszczalniku, których pozorne ph nastawiono na wartość od 2,5 do 5,0 w celu zagwarantowania odpowiedniego okresu przechowywania. W szczególnym wykonaniu wynalazku dodaje się mirystynian izopropylu (IPM), składnik niskolotny, aby zwiększyć MMAD cząstek aerozolu i dodatkowo poprawić trwałość preparatu. Te kompozycje aerozolowe zawarte są w inhalatorach ciśnieniowych MDI mających część lub całość swej powierzchni wewnętrznej metalicznej wykonaną ze stali nierdzewnej, anodyzowanego aluminium lub wyłożoną obojętną powłoką organiczną. Jeśli chodzi o rolę wody, stwierdzono tylko ogólnie, że wilgoć, w przypadku pewnych substancji czynnych, takich jak formoterol, mogłaby pogarszać trwałość (chemiczną) podczas przechowywania. Preparaty oparte na formoterolu w roztworze HFA 134a zawierające 12% wagowych etanolu i ewentualnie 1,0% wagowy IPM opisano w przykładzie 5. Ten europejski opis patentowy nie zawiera wskazówek, co do leczenia COPD. W opisie patentowym PL (US ) opisano aerozolowy preparat farmaceutyczny dostosowany do podawania za pomocą ciśnieniowego pojemnika aerozolowego, zawierający budezonid i formoterol, co najmniej jeden gaz nośny (HFA 134a) 1 współrozpuszczalnik (etanol) w ilości, która rozpuszcza budezonid i formoterol. Tak więc opis ten ujawnia preparat, w którym składnikiem czynnym jest kompozycja budezonidu i formoterolu, a nie sam formoterol lub fumaran formoterolu. W stanie techniki ujawniono także sposób wytwarzania aerozolowych preparatów farmaceutycznych, na przykład w opisach patentowych PL i PL opisano sposób wytwarzania preparatu zawierającego propelent HFA i substancję czynną. Sposób ten polega na sporządzeniu roztworu jednej lub większej liczby substancji czynnych w jednym lub większej liczbie współrozpuszczalników, nastawieniu ph roztworu, a następnie napełnieniu urządzenia tymi roztworem, wciskaniu do zaworów i dodaniu propelenta zawierającego hydrofluoroalkan (HFA). Biorąc pod uwagę powyższe fakty, byłoby wysoce korzystne zapewnić wysoce skuteczny preparat formoterolu do podawania za pomocą pkdi, charakteryzujący się głębszą penetracją płuc, którego nieoczekiwanie, układowe eksponowanie nie byłoby znacząco wyższe niż preparatów obecnie znajdujących się na rynku. Celem wynalazku było zapewnienie farmaceutycznego preparatu aerozolowego w postaci roztworu do podawania za pomocą pmdi, o odpowiednim okresie trwałości do stosowania farmaceutycznego, zawierającego jako substancję czynną formoterol, propelent HFA i odpowiednią ilość współrozpuszczalnika, w którym substancja czynna jest całkowicie rozpuszczona w układzie propelent współrozpuszczalnik, a ilość resztkowej wody jest zmniejszona.

6 6 PL B1 Przedmiotem wynalazku jest preparat farmaceutyczny w postaci aerozolu do podawania za pomocą ciśnieniowego inhalatora odmierzającego dawkę, zawierający substancję czynną wybraną spośród formoterolu i fumaranu formoterolu, w roztworze ciekłego propelenta fluorowodoroalkanowego (HFA) i bezwodnego etanolu jako współrozpuszczalnika w stężeniu pomiędzy 10 a 20% wagowych, który zawiera resztkową wodę w ilości mniejszej niż 1500 ppm w przeliczeniu na całkowity ciężar preparatu. Korzystne preparat farmaceutyczny zawiera resztkową wodę w ilości mniejszej niż 1000 ppm, a jeszcze korzystniej mniejszej niż 500 ppm. Korzystnie frakcja cząstek o rozmiarach równych lub mniejszych niż 1,1 pm dostarczana podczas jednego uruchomienia inhalatora jest większa lub równa 30%, jak określono poprzez zawartość w stopniach S6-AF na urządzeniu Andersen Cascade Impactor, w stosunku do zawartości w stopniach S3-AF. Korzystnie frakcja superdrobnych cząstek jest większa niż 50%. Korzystnie jako substancję czynną stosuje się fumaran (R,R)-(±)-formoterolu w stężeniu od 0,003 do 0,192% wagowo/objętościowych, a korzystniej w stężeniu od 0,006 do 0,048% wagowo/objętościowych. Korzystnie ph preparatu farmaceutycznego wynosi od 2,5 do 5,0, a korzystniej od 3,5 do 4,0. Korzystnie ph preparatu farmaceutycznego nastawia się, dodając kwas chlorowodorowy. Korzystnie propelent obejmuje jeden lub większą liczbę fluorowodoroalkanów [KFA], wybranych z grupy obejmującej HFA 134a i HFA 227. Korzystnie preparat farmaceutyczny umieszczony jest w kanistrze, którego wewnętrzna powierzchnia metalowa jest w całości lub w części wykonana ze standardowego aluminium, stali nierdzewnej, anodowanego aluminium, lub jest wyłożona obojętną powłoką organiczną. Korzystnie preparat farmaceutyczny zawiera 0,012-0,048% wagowo/objętościowych fumaranu formoterolu, 12% wagowych bezwodnego etanolu, 0,037% wagowych 1M HCl i HFA 134a, a korzystniej 0,006-0,024% wagowo/objętościowych fumaranu formoterolu, 12% wagowych bezwodnego etanolu, 0,023% wagowych 1M HCl i HFA 134a. Korzystnie preparat farmaceutyczny zawiera dodatkową substancję czynną wybraną z klasy steroidów, takich jak dipropionian beklometazonu, propionian flutikazonu, cyklezonid, budezonid i jego epimer 22R, lub atropinopodobne pochodne o działaniu przeciwcholinergicznym, takie jak bromek ipratropium, bromek oksytropium i bromek tiotropium. Korzystnie preparat farmaceutyczny jest umieszczony w ciśnieniowym inhalatorze odmierzającym, dawkę owiniętym w opakowanie zdolne do zapobiegania wnikaniu wody. Korzystnie opakowanie dodatkowo zawiera materiał zdolny do adsorbowania wszelkiego propelenta i współrozpuszczalnika mogącego wyciekać z kanistra, taki jak sito molekularne. Poniżej opisano wynalazek bardziej szczegółowo. Preparat aerozolowy według wynalazku składa się z propelenta HFA i współrozpuszczalnika, w którym, substancja czynna jest całkowicie rozpuszczona v; taki sposób, że preparaty są zdolne zapewnić po uruchomieniu frakcję emitowanych cząstek o wielkości równej lub mniejszej niż 1,1 mikrona w ilości większej lub równej 30%, zdefiniowaną przez zawartość w stopniach S6-AF kaskadowego urządzenia wychwytującego cząstki stałe znajdujące się w powietrzu Andersen Cascade Impactor w stosunku do całkowitej ilości dawki drobnych cząstek zebranych w stopniach S3-AF tego urządzenia, korzystnie większą niż 40%, korzystnie większą niż 50%, bardziej korzystnie większą niż 60%, a jeszcze korzystniej większą niż 40%. Korzystnie, preparaty według wynalazku, poza środkiem solubilizującym i propelentem, są wolne od innych zarobek, takich jak środki powierzchniowo czynne. Preparat według wynalazku może dostarczać znaczącą frakcję cząstek o średnicy równej lub mniejszej niż 1,1 mikrona, zawierającą zarówno cząstki ekstremalnie drobne według definicji Martina R. podanej w J. Allergy Clin. Immunol. 2002, 109 (Suppl 2), i cząstki o średnicy równej lub mniejszej niż 0,3 mikrona (ultradrobne cząstki, według definicji innych autorów). Dzięki tym właściwościom, preparat według wynalazku będzie dalej określany jako preparat superdrobny. Nieoczekiwanie stwierdzono, że po podaniu preparatów formoterolu w roztworze ze znaczną frakcją cząstek o rozmiarach równych lub mniejszych niż 1,1 mikrona, poziomy substancji czynnej w osoczu krwi we wcześniejszej fazie absorpcji są porównywalne z poziomami porównawczych preparatów CFC znajdujących się na rynku (Foradil), które mają małą frakcję cząstek o rozmiarach poniżej 1,1 mikrona.

7 PL B1 7 Co więcej, stwierdzono, że całkowita układowa ekspozycja na działanie leku, odpowiadająca frakcji leku absorbowanego przez płuca plus ilość połknięta i zaabsorbowana przez jelita jest nieco gorsza niż preparatu porównawczego, co czyni preparat według wynalazku potencjalnie lepiej tolerowanym. Niska układowa ekspozycja na działanie formoterolu jest szczególnie korzystna, ponieważ stopień absorbcji leku w prądzie krwi jest odpowiedzialny za działanie uboczne na układ sercowo- -naczyniowy. Jak doniósł zgłaszający w europejskim opisie patentowymi EP , przez dostosowanie pozornego ph można dramatycznie poprawić trwałość chemiczną formoterolu w roztworze propelenta HFA i współrozpuszczalnika. Dodanie niewielkiej ilości mirystynianu izopropylu może dalej poprawić trwałość chemiczną tego związku. Stwierdzono, jak to wykazano w przykładzie 3, że formoterol w preparacie tego rodzaju jest niezwykle wrażliwy na resztkową wilgoć i przy ilości wody większej niż 1500 ppm w przeliczeniu na całkowity ciężar preparatu jego zawartość obniża się do takiego poziomu (poniżej 90% wagowych), który jest już nie do przyjęcia dla celów farmaceutycznych. Wpływ zawartości resztkowej wody na trwałość chemiczną substancji czynnej jest szczególnie dramatyczny w wysoce skutecznych superdrobnych preparatach nie zawierających mirystynianu izopropylu. W wynalazku ujawniono również sposób napełniania inhalatora aerozolowego kompozycją według wynalazku, polegający na tym, że: (a) sporządza się roztwór jednej lub większej liczby substancji czynnych w jednym lub większej liczbie współrozpuszczalników, (b) ewentualnie nastawia się ph roztworu, (c) napełnia się urządzenie tym roztworem, (d) wciska się zawory i gaz (e) dodaje się propelent zawierający hydrofluoroalkan (HFA). Jeszcze inny aspekt wynalazku obejmuje zastosowanie formoterolu całkowicie rozpuszczonego w układzie propelent/współrozpuszczalnik zdolnym do zapewnienia po uruchomieniu frakcji co najmniej 30% emitowanych cząstek o średnicy aerodynamicznej równej lub mniejszej niż 1,1 mikronów, do leczenia stanów chorobowych układu oddechowego, takich jak astma i COPD. Ze względu na cechę techniczną zapewniającą po uruchomieniu urządzenia frakcję cząstek o średnicy aerodynamicznej mniejszej niż 1,1 mikrona wynoszącą co najmniej 30%, preparat według wynalazku może być szczególnie skuteczny w leczeniu astmy, COPD i ogólnie stanów obturacji dróg oddechowych, których patologia jest związana z nadmiernym wydzielaniem śluzu, co przeszkadza w dyfuzji leku. Ponadto, może on być użyteczny klinicznie w leczeniu, aby przyspieszać wchłanianie obrzęku pęcherzyków płucnych w chorobach związanych z niedoborem surfaktanta, takich jak ostre uszkodzenie płuc (ALI) i objawy ostrego zaburzenia dróg oddechowych (ARDS). Przykładowe propelenty HFA obejmują 1,1,1,2-tetrafluoroetan (HFA134a) i 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro- -n-propan (HFA227) oraz ich mieszaniny. Korzystnym propelentem jest 1,1,1,2-tetrafluoroetan (HFA134a). Alternatywnymi interesującym propelentem jest 1,1,1,2,3,3,3-neptafluoro-n-propan (HFA227). Współrozpuszczalnik jest wybrany z grupy niższych alkoholi (C 1 -C 4 )alkilowych, polioli, glikoli polialkilenowych i ich kombinacji. Innymi odpowiednimi współrozpuszczalnikami są (poli)alkoksypochodne, obejmujące polialkoksyalkohole, [takie jak 2-(2-etoksyetoksy)etanol dostępny pod chronioną jako znak towarowy nazwą Transcutol ]. Korzystnie współrozpuszczalnikiem jest alkohol. Korzystny jest etanol. Ponieważ jak to tylko możliwe należy unikać obecności wody, współrozpuszczalnikiem nawet bardziej korzystnie jest bezwodny etanol, ewentualnie suszony na sitach 3A. Stężenie współrozpuszczalnika (na przykład etanolu) może zmieniać się, w zależności od końcowego stężenia substancji czynnej w preparacie i od rodzaju propelenta. Ilość etanolu nie powinna przekraczać 40% wagowych całkowitego ciężaru preparatu. Korzystnie wynosi ona od 5 do 30% wagowych, korzystnie od 10 do 20% wagowych, a nawet bardziej korzystnie od 12 do 15% wagowych. Substancjami czynnymi, które można stosować w kompozycjach aerozolowych według wynalazku są formoterol i jego stereoizomery, fizjologicznie dopuszczalne sole i solwaty.

8 8 PL B1 Odpowiednie fizjologicznie dopuszczalne sole obejmują chlorek, bromek, siarczan, fosforan, mialeinian, fumaran, winian, cytrynian, benzoesan, mesylan, askorbinian, salicylan, octan, bursztynian, mleczan, glutaran lub glukonian. Wspomnianą substancję czynną można stosować samą lub w połączeniu ze steroidami, takimi jak dipropionian beklometazonu (BDP), flunizolid, pirośluzan mometazonu, propionian flutikazonu, cyklezonid, budezonid i jego epimer 22R, z atropinopodobnymi pochodnymi o działaniu przeciwcholinergicznym, takimi jak bromek ipratropium. Bromek oksytropium, bromek tiotropium, lub z lekami przydatnymi do prowadzenia chorych cierpiących na choroby układu oddechowego, takimi metyloksantyny, antyleukotrieny i inhibitory fosfodiesterazy. Korzystne kombinacje dotyczą formoterolu i BDP, budesonidu lub jego epimeru 22R. Stężenie formoterolu w preparacie HFA zależy od terapeutycznej ilości, która ma być dostarczona korzystnie w jednym, lub dwóch uruchomieniach. Podane poprzednio stężenia leku podano jako wagowo/objętościowe i dla soli fumaranowej. Odpowiednie procenty wagowe można obliczyć, określając gęstość nośnika. Preparat według wynalazku umieszcza się w kanistrze wyposażonym w odpowiedni zawór dozujący. Korzystnie preparat uruchamia się przez zawór dawkujący, zdolny dostarczać objętość od 25 μl do 100 μl, na przykład 50 μl lub 63 μl. Odpowiednie jest także 100 μl. Stężenie formoterolu będzie zmieniać się od 0,003 do 0,192% wagowo/objętościowych, korzystnie od 0,006 do 0,048% wagowo/objętościowych, w celu dostarczenia 3 do 48 μg, korzystnie 6 lub 12 μg na jedno uruchomienie. Na przykład, w przypadku dawki 12 μg, gdy stosuje się odmierzaną objętość 100 μl, końcowe stężenie fumaranu formoterolu dostarczanego w trakcie jednego uruchomienia wynosiłoby 0,012% wagowo/objętościowych; gdy stosuje się odmierzaną objętość 50 μl, końcowe stężenie fumaranu formoterolu wzrastałoby dwukrotnie, na przykład do 0,024% wagowo/objętościowych, a gdy stosuje się odmierzaną objętość wynoszącą 63 μl, która jest korzystna, stężenie końcowe wynosiłoby 0,019% wagowo/objętościowych. Przewidywany reżim dawkowania przewiduje podawanie dwa lub jeden raz dziennie, podczas gdy odpowiednia dawka dzienna jest w granicach od 6 do 4 8 μg. Zakres pozornego ph wynosi, korzystnie od 2,5 do 5,0, korzystnie od 3,0 do 4,5. Do nastawienia pozornego ph można stosować mocne kwasy nieorganiczne, korzystnie wybrane spośród kwasu chlorowodorowego, azotowego, fosforowego, przy czym najkorzystniejszy jest kwas chlorowodorowy. Ilość kwasu dodawanego dla osiągnięcia pozornego ph określa się wcześniej w modelowymi nośniku opisanym w europejskim opisie patentowym EP i zależna jest ona od rodzaju i stężenia substancji czynnej i ilości współrozpuszczalnika. Dla 0,019% wagowo/objętościowych roztworów fumaranu formoterolu w 12% wagowych etanolu i HFA 134a q.s. do 10 ml, korzystnie dodaje się ilość zawartą w granicach od 3,85 do 4,85 μl 1M HCl, korzystnie ilość zawartą w granicach od 4,15 do 4,55 μl 1M HCl, przy czym optymalna ilość wynosi 4,35 μl. Bardziej ogólnie, stężenie 1M HCl wynosi od 0,030% wagowych do 0,045% wagowych, korzystnie od 0,035% do 0,040% wagowych w przeliczeniu na całkowity ciężar preparatu. Zawartość wilgoci w preparacie według wynalazku określano metodą Karla-Fischera. Preparaty według wynalazku umieszcza się w kanistrach nadających się do dostarczania preparatu farmaceutycznego w aerozolu, takich jak plastikowe lub pokryte plastikiem butle szklane lub korzystnie puszki metalowe, na przykład puszka aluminiowa. Preparaty można także umieszczać w kanistrach, których część powierzchni wewnętrznych jest wykonana z anodowanego aluminium, nierdzewnej stali lub jest wyłożona obojętną powłoką organiczną. Przykładowymi korzystnymi powłokami są żywice epoksydowo-fenolowe, perfluorowane polimery, takie jak perfluoroalkoksyalkany, perfluoroalkoksyalkileny, perfluoroalkileny, takie jak politetrafluoroetylen (Teflon), fluorowany etylenopropylen, polieterosulfon i kopolimer fluorowanego etylenopropylenu z polieuerosulfonem. Innym odpowiednimi powłokami mogą być powłoki z poliamidu, poliimidu, poliamidoimidu, poli(siarczku fenylenu) lub ich kombinacji. Aby dalej poprawić trwałość, zgodnie z ujawnieniem w równoległym zgłoszeniu opublikowanym pod numerem WO 02/72448, można stosować puszki z obrzeżem z zaokrąglonymi krawędziami, korzystnie z walcowanym podtoczeniem lub zawalcowanym, obrzeżem, częściowo lub w pełni przetaczane. Kanister jest zamknięty zaworem odmierzającym dawkę. Zawory te są przeznaczone do dostarczania odmierzonej ilości preparatu podczas jednego uruchomienia i zawierają uszczelnienie zapobiegające wyciekowi propelenta przez zawór.

9 PL B1 9 Uszczelnienie może stanowić dowolny odpowiedni materiał elastomeryczny, taki jak na przykład polietylen o małej gęstości, chlorobutyl, czarne lub białe kauczuki butadienowoakrylonitrylowe, kauczuk butylowy, neopren, EPDM (polimer monomeru etylenopropylenodienowego) i TPE (elastomer termoplastyczny). Korzystne są kauczuki EPDM i TPE. Kauczuki EPDM są szczególnie korzystne. Odpowiednie zawory są dostępne w handlu od wytwórców dobrze znanych w przemyśle aerozoli, na przykład od Valois, Francja (na przykład DF10, DF30, DF60), Bespak pic. Zjednoczone Królestwo (na przykład BK300, BK356, BK357) i 3M-Neotechnic Ltd, Zjednoczone Królestwo (na przykład Spraymiser). Odpowiedni jest także zawór DF31 pochodzący od Valois, Francja. Uszczelki zaworów, zwłaszcza uszczelki uszczelniające, a także uszczelnienia dookoła komory dozującej, korzystnie wytwarza się z materiału obojętnego wobec składników preparatu i odpornych na ekstrakcję przez te składniki, zwłaszcza gdy w skład preparatu wchodzi etanol. Materiał zaworów, zwłaszcza materiał, z którego wykonuje się komorę dozującą, korzystnie jest wytwarzany z materiału, który jest obojętny i odporny na odkształcanie przez składniki preparatu, zwłaszcza gdy preparat zawiera alkohol. Szczególnie odpowiednie materiały stosowane do wytwarzania komory dozującej obejmują poliestry, na przykład poli(tereftalan butylenowy) (P3T) i acetale, zwłaszcza PBT. Materiały do wytwarzania komory dozującej i/lub trzona zaworu mogą być fluorowane, częściowo fluorowane lub impregnowane substancjami zawierającymi fluor w celu uodpornienia ich na osadzanie się leku. Do wytwarzania dużych partii przeznaczonych do wytwarzania napełnionych kanistrów na skalę przemysłową można stosować konwencjonalne sposoby i urządzenia, dobrze znane fachowcom, w dziedzinie wytwarzania farmaceutycznych aerozoli. I rak, na przykład w jednym z masowych sposobów wytwarzania, zawór dozujący jest obciskany na metalowej puszce tak, aby utworzyć pusty kanister. Do naczynia załadowawczego dodaje się medykament i pod ciśnieniem wprowadza się przez naczynie załadowawcze do zbiornika produkcyjnego mieszaninę etanolu, ewentualnie wodę i upłynniony propelent. Podwielokrotność preparatu wprowadza się następnie do kanistra przez zawór dozujący. W alternatywnym sposobie, podwielokrotność płynnego preparatu wprowadza się do otwartego kanistra w warunkach, w których panuje dostatecznie niska temperatura, aby preparat nie parował, i następnie na kanistrze obciska się zawór dozujący. W alternatywnym sposobie, podwielokrotność leku rozpuszczonego w środku solubilizującym dozuje się do pustego kanistra, osadza się w nim zawór dozujący, i następnie kanister przez zawór napełnia się propelentem. Korzystnie, sposób prowadzi się w obojętnej atmosferze, na przykład w atmosferze azotu, aby uniknąć wychwytywania wilgoci z powietrza. Każdy napełniony kanister dogodnie wyposaża się przed użyciem, w odpowiednie urządzenie żłobkujące, aby utworzyć inhalator odmierzający dawkę do podawania leku do płuc pacjenta. Odpowiednie urządzenia żłobkujące zawiera na przykład urządzenie uruchamiające zawór i kanał cylindryczny lub w kształcie stożka, przez który można dostarczać lek z napełnionego kanistra przez zawór dawkujący do ust pacjenta, na przykład ustnikowe urządzenie uruchamiające. W typowym rozmieszczeniu, trzon zaworu jest umieszczony w bloku dyszy, która ma otwór prowadzący do komory ekspansyjnej. Komora ekspansyjna ma otwór wylotowy który ciągnie się do ustnika. Odpowiednie są zwykle otwory urządzenia uruchamiającego (wylot) o średnicy w granicach 0,15-0,45 mm, zwłaszcza 0,2-0,45 mm, na przykład 0,25, 0,30, 0,33 lub 0,42 mm. Również odpowiedni jest otwór o średnicy 0,22 mm. Dla pewnych preparatów pożyteczne byłoby stosowanie otworów urządzenia uruchamiającego wypalanych laserem o średnicy od 0,10 do 0,22 mm, zwłaszcza od 0,12 do 0,18 mm, jak opisane w opisie równoległego europejskiego zgłoszenia patentowego EP Zastosowanie takich małych otworów zwiększa także trwałość generowanej chmury i zmniejsza jej prędkość. Te zmiany ułatwiają skoordynowanie generowania chmury z powolnym wdechem pacjenta. Ponieważ należy unikać wprowadzania w skład preparatu wody, pożądane może być owinięcie produktu MDI w opakowanie, korzystnie elastyczne, zdolne do powstrzymywania przenikania wody. Pożądane może być także umieszczanie w opakowaniu materiału zdolnego adsorbować wszelki propelent i współrozpuszczalnik, które mogą wyciekać z kanistra, (na przykład sita molekularnego). Rozkład aerodynamicznego rozmiaru cząstek każdego badanego preparatu według wynalazku można określić, stosując urządzenie Multistage Cascade Impactor zgodnie z procedurą opisaną w European Pharmacopoeia, druga edycja, 1995, część V.5.9.1, strony W tym konkretnym przypadku, stosowano urządzenie Andersen Cascade Impactor (ACI), pracujące z prędkością prze-

10 10 PL B1 pływu 28,3 litra/minutę. Osadzanie leku na każdej płytce ACI oznaczano metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC). Średnią dostarczaną dawkę obliczano na podstawie skumulowanego osadzania w ACI. Średnią wdychaną dawkę (dawka drobnych cząstek) uzyskiwano z wielkości osadzania w stopniach 3 (S3) na filtrze (AF), odpowiadającym cząstkom 4,7 mikronów, podzielonej przez liczbę uruchomień w próbie, podczas gdy średnią "superdrobną" dawkę otrzymywano na podstawie osadzania w stopniach 6 na filtrze odpowiadającymi cząstkom 1,1 mikrona. Podawanie preparatów według wynalazku może być wskazane do leczenia łagodnych, umiarkowanych lub poważnych, ostrych lub przewlekłych objawów lub do profilaktycznego zapobiegania chorobom dróg oddechowych, takim jak astma i przewlekła obturacyjną choroba płuc (COPD). Preparaty takie mogą mieć także korzystny wpływ na inne zaburzenia dróg oddechowych, charakteryzujące się obturacją obwodowych dróg oddechowych w wyniku zapalenia i obecności śluzu, takich jak przewlekłe obturacyjne zapalenie oskrzelików i przewlekłe zapalenie oskrzeli. Wynalazek jest zilustrowany w następujących przykładach. P r z y k ł a d 1. Superdrobny preparat HFA formoterolu. Sporządzono preparat o następującym składzie: Składniki Ilości Na jednostkę Nominalna dawka % Mg Fumaran formoterolu 1,92 mg 0,019 wagowo/- objętościowych 12 Bezwodny etanol 1416,7 mg 12 wagowych - HCl 1M 4,40 mg* 0,037 wagowych - HFA 134a (q.s. do 10,09 ml) mg - - *równoważne 4,35 μl Preparat (120 uruchomień/kanister, nadwyżka ładunkowa 40 uruchomień) umieszczono w standardowym kanistrze aluminiowym (dwuetapowe napełnianie ciśnieniowe) pod ciśnieniem i wyposażono w zawór dozujący o komorze dozującej o pojemności 63 μl. Stosowano dwa urządzenia uruchamiające o otworach o średnicy 0,30 i 0,42 mm. Wyniki podano jako średnią dla 2 puszek. Aerodynamiczny rozkład rozmiarów cząstek oznaczano za pomocą ACI, zgodnie z opisem na stronie 17 wiersze 4 do 12. Charakterystyki dostarczania preparatu podano w tablicy 1 w porównaniu z porównawczym preparatem CFC obecnie dostępnym na rynku (Foradil). W szczególności podano następujące parametry: i) dawka nominalna: teoretyczna dawka na jedno uruchomienie; ii) dawka dostarczana: ilość aktywnych cząstek osadzonych we wszystkich stopniach ACI; iii) dawka wdychana (dawka drobnych cząstek): ilość aktywnych cząstek o rozmiarach równych lub mniejszych niż 4,7 mikronów (S3-AF); iv) frakcja wdychana (frakcja drobnych cząstek): stosunek dawki wdychanej do dawki dostarczanej; v) dawka "superdrobną": ilość aktywnych cząstek o rozmiarach równych lub mniejszych niż 1,1 mikrona (S6-AF); iv) frakcja "superdrobną": stosunek dawki "superdrobnej" do dawki wdychanej. T a b l i c a 1 Charakterystyki dostarczania preparatów formoterolu w roztworze HFA według przykładu 1. Dawka nominalna (μg) Dawka dostarczana (μg) Dawka wdychana (μg) Frakcja wdychana (%) Dawka superdrobna (μg) Frakcja superdrobna Preparat z przykładu 1 otwór 0,30 mm Preparat z przykładu 1 otwór 0,42 mm 12 10,02 3,31 32,5 2,53 76, ,84 2,14 19,7 1,57 73,3 Foradil 12 11,1 5,70 51,4 1,18 20,7

11 PL B1 11 Wyniki wskazują, że preparat porównawczy po uruchomieniu wykazuje większą wdychaną frakcję, podczas gdy preparaty według wynalazku wykazują dramatyczny wzrost procentu cząstek o średnicy równej lub mniejszej niż 1,1 mikrona, które to czaszki uważa się za lepiej osiągające dystalne przewody oskrzelików. P r z y k ł a d 2. Badania farmakokinetyczne. Celem tych badań była ocena farmakokinetyki formoterolu u 6 zdrowych wolontariuszy po pojedynczym podaniu preparatów formoterolu według przykładu 1 w dawce 120 μg (10 wtrysków x 12 μg/wtrysk) w porównaniu za znajdującym się na rynku preparatem CFC (Foradil). Protokół doświadczenia był następujący: Traktowanie Foradil CFC 120 μg. (10 wtrysków x 12 μg/wtrysk): preparat porównawczy Formoterol/HFA, otwór 0,42 mm 120 μg (10 wtrysków x 12 μg/wtrysk): preparat badany Formoterol/HFA, otwór 0,30 mm 120 μg (10 wtrysków x 12 μg/wtrysk): preparat badany. Badania były badaniami krzyżówkowymi z jedną dawką; pacjenci otrzymywali lek o 8 rano. Wypłukiwanie przy różnych traktowaniach odbywało się co najmniej po jednym tygodniu. Pacjenci byli instruowani aby przyjąć 10 dawek. Czas 0 dla każdej dawki określano jako czas, gdy po raz pierwszy uruchomiono MDI. Analiza biologiczna Próby z formoterolem prowadzono, stosując metodę walidacji HPLC/MS z LOQ 2 μg/ml. Parametry farmakokinetyczne podano w tablicy 2, podczas gdy na fig. 1 pokazano stężenie w osoczu krwi w ciągu pierwszych dwóch godzin. T a b l i c a 2 Parametry farmakokinetyczne Foradil CFC Formoterol HFA z przykładu 1 0,4 mm Formoterol HFA z przykładu 1 0,30 mm C max (pg ml -1 ) 159 ± ± ± 32 AUC (0-2 0 min) (pgml -1 *h) 35,4 ± 9,0 34,3 ± 7,3 36,5 + 7,3 AUC t (pgml -1 *h) ± ± 98 C max oznacza maksymalne stężenie w osoczu krwi; AUC (0-20 min) oznacza powierzchnię pod krzywą poziomu w osoczu w czasie od 0 do 20 minut; AUC t oznacza powierzchnię pod krzywą poziomu w osoczu w czasie od 0 godzin do ostatniego punktu pomiaru czasu. Wyniki wskazują, że preparaty formoterolu z przykładu 1, pomimo ich różnych rozkładów rozmiarów cząstek, charakteryzowanym przez dużą frakcję cząstek równych lub mniejszych niż 1,1 μm, wykazują takie poziomy w osoczu krwi w przedziale czasowym 0 do 20 minut, które odzwierciedlają ilość leku absorbowanego z płuc, porównywalną z preparatem porównawczym. Nieoczekiwanie, całkowita ekspozycja układowa na działanie leku (patrz Fig. 1), odpowiadająca frakcji leku absorbowanego przez płuca plus ilość połykana i absorbowana przez jelita, jest nieco niższa w przypadku preparatów według wynalazku niż w przypadku preparatu porównawczego. Można to uznać za zaletę, gdyż w przypadku leku wywierającego swoją aktywność na poziomie płuc, zmniejszoną ekspozycję układową na działanie leku można tłumaczyć jako mniejsze ryzyko niepożądanych działań układowych. We wstępnych próbach klinicznych także wykazano, że preparaty z przykładów 1 i 2 mają działanie rozszerzające oskrzela równoważne działaniu preparatu porównawczego w propelencie CFC i dobrą tolerancję. P r z y k ł a d 3. Wpływ wilgotności resztkowej na próbkę formoterolu Preparat z przykładu 1, umieszczony w standardowej puszce aluminiowej, przechowywano w różnych warunkach (25 C, 40 C) 1 w ciągu różnego czasu (0, 3, 6 miesięcy). Próbki formoterolu oznaczano metodą HPLC, podczas gdy zawartość wody oznaczano metodą Karla-Fischera. Wyniki, przedstawione na fig. 2, wykazują odwrotną liniową korelację pomiędzy próbką formoterol a ilością resztkowej wody. Liczby w nawiasach odnoszą się odpowiednio, do warunków czasu i temperatury. Oznaczenie formoterol o zawartości resztkowej wilgoci niższej niż 1500 ppm spełnia

12 12 PL B1 wymagania ICH wytyczna Q1A, podczas gdy przy resztkowej wilgotności wyższej niż 1500 ppm, oznaczana wartość spada poniżej 90%. P r z y k ł a d 4. Badania trwałości. Badania trwałości preparatu wytwarzanego według przykładu 1 inicjowano, przechowując puszki ustawione pionowo i odwrócone w temperaturze 5 C. Oznaczanie formoterolu i jego substancji pokrewnych (produkty degradacji) prowadzono metodą HPLC. W dwunastym miesiącu zawartość oznaczonego formoterolu jest wyższa niż 95% a więc spełnia wymagania ICH wytyczna Q1A. W tych warunkach przechowywania, zawartość wilgoci utrzymuje się poniżej 1000 ppm. Warunki przechowywania były takie same jak preparatu porównawczego Foradil, podczas gdy zdolność do przechowywania była lepsza, gdyż ten ostatni musi być przechowywany w temperaturze panującej w lodówce w ciągu maksimum dziewięciu miesięcy. Zastrzeżenia patentowe 1. Preparat farmaceutyczny w postaci aerozolu do podawania za pomocą ciśnieniowego inhalatora odmierzającego dawkę, zawierający substancję czynną wybraną spośród formoterolu i fumaranu formoterolu, w roztworze ciekłego propelenta fluorowodoroalkanowego (HFA) i bezwodnego etanolu jako współrozpuszczalnika w stężeniu pomiędzy 10 a 20% wagowych, znamienny tym, że zawiera resztkową wodę w ilości mniejszej niż 1500 ppm w przeliczeniu na całkowity ciężar preparatu. 2. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera resztkową wodę w ilości mniejszej niż 1000 ppm. 3. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera resztkową wodę w ilości mniejszej niż 500 ppm. 4. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1-3, znamienny tym, że frakcja cząstek o rozmiarach równych lub mniejszych niż 1,1 μm dostarczana podczas jednego uruchomienia inhalatora jest większa lub równa 30%, jak określono poprzez zawartość w stopniach S6-AF na urządzeniu Andersen Cascade Impactor, w stosunku do zawartości w stopniach S3-AF. 5. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1-4, znamienny tym, że frakcja superdrobnych cząstek jest większa niż 50%. 6. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1-5, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera fumaran (R,R)-(±)-formoterolu w stężeniu od 0,003 do 0,192% wagowo/objętościowych. 7. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 6, znamienny tym, że zawiera substancję czynną w stężeniu od 0,006 do 0,048% wagowo/objętościowych. 8. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1-7, znamienny tym, że jego ph wynosi od 2,5 do 5,0. 9. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 8, znamienny tym, że jego ph wynosi od 3,5 do 4, Preparat farmaceutyczny według zastrz. 8-9, znamienny tym, że jego ph nastawia się, dodając kwas chlorowodorowy. 11. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1-10, znamienny tym, że propelent obejmuje jeden lub większą liczbę fluorowodoroalkanów [HFA], wybranych z grupy obejmującej HFA 134a i HFA Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1-11, znamienny tym, że jest umieszczony w kanistrze, którego wewnętrzna powierzchnia metalowa jest w całości lub w części wykonana ze standardowego aluminium, stali nierdzewnej, anodowanego aluminium, lub jest wyłożona obojętną powłoką organiczną. 13. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1-12, znamienny tym, że zawiera 0,012-0,048 wagowo/objętościowych fumaranu formoterolu, 12% wagowych bezwodnego etanolu, 0,037% wagowych 1M HCl i HFA 134a. 14. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1-13, znamienny tym, że zawiera 0,006-0,024% wagowo/objętościowych fumaranu formoterolu, 12% wagowych bezwodnego etanolu, 0,023% wagowych 1M HCl i HFA 134a. 15. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1-14, znamienny tym, że zawiera dodatkową substancję czynna wybraną z klasy steroidów, takich jak dipropioniar beklometazonu, propionian flutikazonu, cyklezonid, budezonid i jego epimer 22R, lub atropinopodobne pochodne o działaniu przeciwcholinergicznym, takie jak bromek ipratropium, bromek oksytropium i bromek tiotropium.

13 PL B Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1-15, znamienny tym, że jest umieszczony w ciśnieniowym inhalatorze odmierzającym dawkę owiniętym w opakowanie zdolne do zapobiegania wnikaniu wody. 17. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 16, znamienny tym, że opakowanie dodatkowo zawiera materiał zdolny do adsorbowania wszelkiego propelenta i współrozpuszczalnika mogącego wyciekać z kanistra, taki jak sito molekularne. Rysunki

14 14 PL B1 Departament Wydawnictw UP RP Cena 4,92 zł (w tym 23% VAT)