(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 11/18 EP B1 (13) (1) T3 Int.Cl. A61K 9/14 (06.01) A61M 1/00 (06.01) A61J 1/00 (06.01) A61K 31/46 (06.01) A61P 11/06 (06.01) A61P 11/08 (06.01) (4) Tytuł wynalazku: Produkt medyczny zawierający tiotropium w pojemniku odpornym na wilgoć () Pierwszeństwo: SE (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 06/40 (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 11/ (73) Uprawniony z patentu: Boehringer Ingelheim International GmbH, Ingelheim am Rhein, DE (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 THOMAS NILSSON, Mariefred, SE MATTIAS MYRMAN, Tyresö, SE ALF NIEMI, Strängnäs, SE SVEN CALANDER, Strängnäs, SE (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Sebastian Walkiewicz LDS ŁAZEWSKI DEPO I WSPÓLNICY SP.K. ul. Mysłowicka Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 1 EP B1 Z-8314/11 Produkt medyczny zawierający tiotropium w pojemniku odpornym na wilgoć OPIS DZIEDZINA WYNALAZKU [0001] Niniejszy wynalazek dotyczy produktu medycznego zawierającego dawki tiotropium do inhalacji, zapakowane do nieprzepuszczającego wilgoci, suchego pojemnika, a w szczególności, odmierzoną medyczną dawkę suchego proszku bromku tiotropium dostosowaną do podawania przy pomocy inhalatora proszkowego. TŁO WYNALAZKU [0002] Na astmę i przewlekłą chorobę obturacyjną płuc (COPD) cierpi ponad milionów osób w Stanach Zjednoczonych. W związku z tymi stanami chorobowymi umiera każdego roku ponad 0000 osób. Czopowanie dróg oddechowych w płucach jest cechą charakterystyczną każdej z tych chorób układu oddechowego, a leki stosowane w ich leczeniu są często podobne. [0003] Przewlekła choroba obturacyjna płuc (COPD) jest często występującym przewlekłym zaburzeniem pracy płuc obejmującym przewlekłe zapalenie oskrzeli i rozedmę płuc. Przyczyny COPD nie są w pełni zrozumiane. Doświadczenia pokazują, że najważniejszą przyczyną przewlekłego zapalenia oskrzeli i rozedmy płuc jest palenie papierosów. Zanieczyszczenie powietrza oraz ekspozycja zawodowa mogą również mieć swój udział, zwłaszcza w połączeniu z paleniem papierosów. W części przypadków rozedmy płuc przyczyną jest dziedziczenie, ze względu na niedobór alfa-1 antytrypsyny. [0004] Podawanie leków na astmę drogą inhalacji doustnej jest obecnie w centrum uwagi, ze względu na zapewniane zalety, takie jak szybkie i przewidywalne rozpoczęcie działania, ekonomiczność oraz wysoki poziom komfortu dla użytkownika. Inhalatory proszkowe (DPI) są szczególnie interesujące jako urządzenia do podawania w porównaniu do innych inhalatorów, ze względu zapewnianą przez nie elastyczność odnośnie zakresu dawki nominalnej, to jest ilości substancji czynnej która może być podana w pojedynczej inhalacji. [000] Środki przeciwcholinergiczne, np. tiotropium, zwłaszcza bromek tiotropium są skutecznymi lekami rozszerzającymi oskrzela. Leki te, mają względnie krótki czas do rozpoczęcia działania oraz długi czas działania, w szczególności bromek tiotropium, który może działać do 24 godzin. Środki przeciwcholinergiczne zmniejszają zależne od nerwu błędnego napięcie mięśni gładkich, który jest głównym elementem odwracalnym COPD. W badaniach klinicznych wykazano, że środki przeciwcholinergiczne wywołują całkiem nieistotne efekty uboczne, a najczęściej występujące objawy to suchość w ustach oraz zaparcia. Ze względu na to że zwykle astmę i COPD jest bardzo

3 trudno zdiagnozować prawidłowo oraz ponieważ oba schorzenia mogą występować równocześnie, korzystne jest leczenie pacjentów cierpiących na tymczasowe lub ciągłe czopowanie oskrzeli skutkujące dusznościami małą lecz skuteczną dawką środka przeciwcholinergicznego o długim czasie działania, korzystnie bromku tiotropium, ze względu na niewielkie skutki uboczne. [0006] Bromek tiotropium jest korzystnym środkiem przeciwcholinergicznym ze względu na siłę i drugi czas działania. Jednakże, tiotropium trudno jest przetworzyć w suchy proszek w celu zapewnienia akceptowalnej skuteczności, w rozumieniu efektywności dawki, przy pomocy DPI znanych w stanie techniki. Skuteczność zależna od dawki zależy w wielkim stopniu od dostarczania stabilnej dawki bardzo rozdrobnionego proszku (FPD) z inhalatora proszkowego. FPD jest respirabilną dawką wychodzącą z inhalatora proszkowego o rozmiarach aerodynamicznych cząstek poniżej μm. A zatem, w trakcie inhalacji dawki suchego leku ważne jest uzyskanie wagowo we wdychanym powietrzu wysokiej frakcji drobnych cząstek (FPF) o aerodynamicznych rozmiarach korzystnie poniżej μm. Większość dużych cząstek (> μm) nie podąża za strumieniem powietrza do wielu rozgałęzień dróg oddechowych, lecz utyka w gardle i górnych drogach oddechowych, gdzie lek nie wywołuje zamierzonego efektu, lecz zamiast tego mogą być szkodliwy dla użytkownika. Ponadto, ważne jest by użytkownik stosował tak dokładną dawkę jak to możliwe w celu utrzymania skuteczności stabilnej w czasie, oraz to by dawka leku nie ulegała rozkładowi w normalnych warunkach przechowywania. Na przykład, Boehringer Igelheim KG (BI) sprzedaje bromek tiotropium pod nazwą Spiriva. Nieoczekiwanie, w ostatnich badaniach zdolności Spriva do uleganiu inhalacji okazało się, że system inhalacyjny Spriva /HandiHaler dostarczany przez BI, do podawania przez inhalację dawek zawartych w kapsułkach żelatynowych wykazuje słabą efektywność i krótką trwałość po otwarciu. [0007] A zatem, istnieje potrzeba ulepszeń w dziedzinie produktów medycznych zawierających przeznaczoną do inhalacji dawkę suchego proszku bromku tiotropium, na przykład Spriva, jak również odpowiednio dostosowanych inhalatorów przeznaczonych do ich podawania. PODSUMOWANIE [0008] Niniejszy wynalazek ujawnia produkt medyczny do zastosowania w leczeniu zaburzeń układu oddechowego, zawierający odmierzoną dawkę tiotropium, w postaci suchego proszku, bezpośrednio zapakowanego i uszczelnionego w nieprzepuszczającym wilgoci, suchym pojemniku działającym jako suche, wysokobarierowe uszczelnienie względem wilgoci, gdzie wysokobarierowe uszczelnienie zawiera aluminium. Pojemnik sam w sobie nie wydziela wody, która mogłaby wpłynąć na proszek tiotropium znajdujący się w jego wnętrzu. [0009] A zatem, pojemnik nie uwalnia żadnej wody do dawki i w ten sposób udaremniony jest dostęp wilgoci z zewnątrz do wnętrza pojemnika. [00] Dawka tiotropium jest ponadto przeznaczona do inhalacji, a pojemnik jest tak suchy i szczelny, że wilgoć nie wpływa na skuteczność dawki w trakcie jej podawania.

4 [0011] W innym aspekcie wynalazku ujawniony jest typ inhalatora, który może mieścić co najmniej jeden uszczelniony, nieprzepuszczający wilgoci, suchy pojemnik zawierający dawkę tiotropium, np. preparatu Spriva oraz dostarczający wspomnianą dawkę przy zachowaniu spójnej FPD w trakcie oczekiwanego okresu przechowywania produktu. [0012] W kolejnym aspekcie wynalazku, tiotropium może być zmieszane lub przetworzone w preparat z co najmniej jednym dodatkowym środkiem czynnym farmakologicznie (s), przy czym celem połączenia tiotropium z innym lekiem (s) jest zastosowanie w leczeniu zaburzeń układu oddechowego. Przedmiotowy wynalazek obejmuje takie zastosowanie kombinacji tiotropium w połączeniu z lekami, bezpośrednio wprowadzonej do szczelnego, nieprzepuszczającego wilgoci, suchego pojemnika przeznaczonego do umieszczania w DPI, gdzie wspomniana kombinacja jest przystosowana do podawania użytkownikowi przez inhalację. [0013] Produkt medyczny według wynalazku określony jest w zastrzeżeniach niezależnych 1 i 2 oraz w zastrzeżeniach zależnych od 3 do 11, kombinacja farmaceutyczna określona jest w zastrzeżeniach niezależnych 12 i 13 oraz w zastrzeżeniach zależnych od 14 do 22. KRÓTKI OPIS RYSUNKÓW [0014] Wynalazek, łącznie z jego celami oraz zaletami będzie najłatwiej zrozumiany w odniesieniu do poniższego szczegółowego opisu łącznie z dołączonymi rysunkami, na których: FIG. 1 przedstawia na wykresie wyniki testów od S1 do S2 oraz od HB-S1 do HB-S3; FIG. 2 przedstawia widok z góry i z boku pierwszego wariantu dawki umieszczonej na podłożu dla dawki oraz z wysokobarierowym uszczelnieniem; a FIG. 3 przedstawia widok z góry i z boku drugiego wariantu dawki umieszczonej na podłożu dla dawki oraz z wysokobarierowym uszczelnieniem SZCZEGÓŁOWY OPIS [001] Tiotropium jest nową, ważną substancją o działaniu przeciwcholinergicznym, przeznaczoną do leczenia astmy i COPD, jednakże w przemyśle znane są problemy z utrzymaniem trwałości tiotropium po otwarciu, ze względu na jego wrażliwość na wilgoć. Ten fakt jest również udokumentowany w raporcie COLLEGE TER BEOORDELING VAN GENEESMIDDELEN MEDICINES EVALUATION BOARD;PUBLIC ASSESSMENT REPORT; Spiriva 18mg, inhalation powder in hard capsules; RVG26191 ( ) na stronie 6/28 po nagłówku Product development and finished product, gdzie opisany jest bardzo krótki okres trwałości po otwarciuproduktu Spiriva (9 dni), jak również kruchość kapsułki w opakowaniu blistrowym oraz bardzo mała FPD około 3 μg. [0016] Szczegółowe informacje odnośnie zestawu do inhalacji zawierającego przeznaczony do inhalacji proszek tiotropium, jak również zastosowanie inhalatora do podawania tiotropium znajdują się również w publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego WO 03/08402 A1. Szczegółowe informacje odnośnie związków tiotropium, leków opartych na tych związkach, zastosowania związków i sposobów wytwarzania związków znajdują się w europejskim zgłoszeniu patentowym B1.

5 [0017] W świetle powyższych informacji zawartych w zacytowanym raporcie opracowano program testowy dotyczący fizycznej trwałości produktu Spiriva dotyczący zgodności preparatu i elementów urządzenia, zgodnie z Food and Drug Administration (FDA) Guidance for Industry; Metered Dose Inhaler (MDI) oraz Dry Powder Inhaler (DPI) Drug Products; Chemistry, Manufacturing, and Controls Documentation strona 37/62 Drug product stability wersy W Guidance for Industry; Stability Testing of Drug Substances and Drug Products;DRAFTGUIDANCE; B. Container/Closure na stronach 3 oraz 36/1 wersy , FDA stwierdza: Dane odnośnie trwałości powinny być uzyskiwane dla każdego produktu leczniczego w każdym typie bezpośredniego pojemnika i zamknięcia, przeznaczonych do handlu i promocji, albo do przechowywania luzem. Możliwość oddziaływania pomiędzy lekiem a pojemnikiem i zamknięciem oraz potencjalne wprowadzanie związków ulegających ekstrakcji z materiału pojemnika do preparatu produktu leczniczego w trakcie przechowywania powinny być przedmiotem oceny w trakcie badań kwalifikacyjnych pojemników/zamknięć przy użyciu czułych i jakościowych procedur. oraz dalej Utrata czynnej substancji lekowej lub istotnej zaróbki w wyniku oddziaływania ze elementami opakowania/zamknięcia lub elementami urządzenia dostarczającego jest ogólnie określana w trakcie badań trwałości. Jest to zazwyczaj przeprowadzane poprzez analizę wspomnianych istotnych składników produktu leczniczego, jak również poprzez monitorowanie różnorodnych, istotnych parametrów (np., ph, środki konserwujące, skuteczność). Nadmierna utrata składnika albo zmiana parametru będzie skutkować tym, że lek nie spełni stosownych wymagań. [0018] Zgodnie z publikacją FDA Guidance for Industry; Stability Testing of Drug Substances and Drug Products w trzytygodniowym programie testowym w warunkach przyspieszonych (40 ± 2 o / 7 ± wilgotności względnej) dla zamknięcia pojemnika produktu Spiriva zbadano kapsułkę oraz opakowanie blistrowe, jak również wpływ kapsułki i opakowania blistrowego na FPD. Realizacja testów [0019] Preparat proszkowy Spiriva luzem oraz kapsułki Spiriva z miejscowej apteki dostarczono do laboratorium razem z HandiHaler. Laboratorium zorganizowano do przeprowadzenia testów in vitro zgodnie z Farmakopeą Europejską (EP) oraz Farmakopeą Amerykańską (USP) przy wykorzystaniu dwóch impaktorów kaskadowych Andersena. Cała praca analityczna została przeprowadzona zgodnie ze ustandaryzowanymi technikami przeprowadzania testów fizycznych i oznaczeń aerozoli, inhalatorów z dozymetrami i inhalatorów proszkowych opisanymi w Farmakopeach (np. USP 02 <601>) przy wykorzystaniu znanego w stanie techniki układu do wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC). Testy Spiriva Test S1 [00] Frakcja aerodynamicznych drobnych cząstek odmierzonej i dostarczonej dawki z Handihaler z preparatu Spiriva wytworzonego z proszku luzem, załadowanego do oryginalnej

6 1 2 3 kapsułki w warunkach wilgotności względnej %. Test przeprowadzono przy spadku ciśnienia 4kPa w HandiHaler w temperaturze pokojowej i w warunkach laboratoryjnych. Test S2 [0021] Frakcja aerodynamicznych drobnych cząstek odmierzonej i dostarczonej dawki z Handihaler z handlowo dostępnych kapsułek Spiriva zakupionych w lokalnej aptece. Test przeprowadzono przy spadku ciśnienia 4kPa w HandiHaler w temperaturze pokojowej i w warunkach laboratoryjnych Test S3 [0022] Test trwałości po otwarciu frakcji aerodynamicznych drobnych cząstek odmierzonej i dostarczonej dawki z Handihaler z handlowo dostępnych kapsułek Spiriva zakupionych w lokalnej aptece. Z opakowania blistrowego zawierającego kapsułek wyjęto jedną kapsułkę a pozostało trzymano 4 dni w 40 C przy wilgotności względnej 7 %. Następnie opakowanie blistrowe zawierające 4 kapsułki umieszczono w eksykatorze na 2 godziny przed przeprowadzeniem testów. Test przeprowadzono przy spadku ciśnienia 4kPa w HandiHaler w temperaturze pokojowej i w warunkach laboratoryjnych Test S4 [0023] Test trwałości po otwarciu frakcji aerodynamicznych drobnych cząstek odmierzonej i dostarczonej dawki z Handihaler z handlowo dostępnych kapsułek Spiriva zakupionych w lokalnej aptece. Z opakowania blistrowego zawierającego kapsułek wyjęto jedną kapsułkę a pozostało trzymano 13 dni w 40 C przy wilgotności względnej 7 %. Następnie, opakowanie blistrowe zawierające 4 kapsułki umieszczono w eksykatorze na 2 godziny przed przeprowadzeniem testów. Test przeprowadzono przy spadku ciśnienia 4kPa w HandiHaler w temperaturze pokojowej i w warunkach laboratoryjnych. Test S [0024] Test trwałości po otwarciu frakcji aerodynamicznych drobnych cząstek odmierzonej i dostarczonej dawki z Handihaler z handlowo dostępnych kapsułek Spiriva zakupionych w lokalnej aptece. Z opakowania blistrowego zawierającego kapsułek wyjęto jedną kapsułkę a pozostało trzymano 21 dni w 40 C przy wilgotności względnej 7 %. Następnie, opakowanie blistrowe zawierające 4 kapsułki umieszczono w eksykatorze na 2 godziny przed przeprowadzeniem testów. Test przeprowadzono przy spadku ciśnienia 4kPa w HandiHaler w temperaturze pokojowej i w warunkach laboratoryjnych Testy uszczelnienia wysokobarierowego Test HBS1 [002] Test trwałości po otwarciu frakcji aerodynamicznych drobnych cząstek odmierzonej i dostarczonej dawki z Handihaler z preparatu Spiriva wytworzonego z proszku luzem, załadowanego w warunkach wilgotności względnej % do pojemników wytworzonych tak by działały jako uszczelnienie wysokobarierowe, w tym przypadku z folii aluminiowej z Alcan Singen Germany, po czym uszczelniono do uzyskania szczelności całkowitej. Pojemniki aluminiowe

7 umieszczono w eksykatorze na 2 godziny przed przeniesieniem preparatu proszkowego Spiriva z pojemników aluminiowych do oryginalnych kapsułek w warunkach wilgotności względnej %. Test przeprowadzono przy spadku ciśnienia 4kPa w HandiHaler w temperaturze pokojowej i w warunkach laboratoryjnych Test HBS2 [0026] Test trwałości po otwarciu frakcji aerodynamicznych drobnych cząstek odmierzonej i dostarczonej dawki z Handihaler z preparatu Spiriva wytworzonego z proszku luzem, załadowanego w warunkach wilgotności względnej % do pojemników wytworzonych tak by działały jako uszczelnienie wysokobarierowe, w tym przypadku z folii aluminiowej z Alcan Singen Germany, po czym uszczelniono do uzyskania szczelności całkowitej. Uszczelnione pojemniki aluminiowe umieszczono w komorze klimatycznej na 7 dni w 40 C przy wilgotności względnej 7%. Pojemniki aluminiowe umieszczono w eksykatorze na 2 godziny przed przeniesieniem preparatu proszkowego Spiriva z pojemników aluminiowych do oryginalnych kapsułek w warunkach wilgotności względnej %. Test przeprowadzono przy spadku ciśnienia 4kPa w HandiHaler w temperaturze pokojowej i w warunkach laboratoryjnych Test HBS3 [0027] Test trwałości po otwarciu frakcji aerodynamicznych drobnych cząstek odmierzonej i dostarczonej dawki z Handihaler z preparatu Spiriva wytworzonego z proszku luzem, załadowanego w warunkach wilgotności względnej % do pojemników wytworzonych tak by działały jako uszczelnienie wysokobarierowe, w tym przypadku z folii aluminiowej z Alcan Singen Germany, po czym uszczelniono do uzyskania szczelności całkowitej. Uszczelnione pojemniki aluminiowe umieszczono w komorze klimatycznej na 14 dni w 40 C przy wilgotności względnej 7%. Pojemniki aluminiowe umieszczono w eksykatorze na 2 godziny przed przeniesieniem preparatu proszkowego Spiriva z pojemników aluminiowych do oryginalnych kapsułek w warunkach wilgotności względnej %. Test przeprowadzono przy spadku ciśnienia 4kPa w HandiHaler w temperaturze pokojowej i w warunkach laboratoryjnych Testy DPI - C-haler [0028] Przeprowadzono również test leżący poza programem badania trwałości w celu zbadania innowacyjnego inhalatora, o nazwie C-haler, i porównania go z Handihaler przy wykorzystaniu bromku tiotropium. Zasobnik urządzenia C-haler wykorzystuje wysokobarierowe uszczelnienie z folii aluminiowej z Alcan Singen Germany następnie napełniono objętościowo mg preparatu proszkowego Spiriva luzem. Test przeprowadzono przy spadku ciśnienia 4kPa w urządzeniu C- haler w temperaturze pokojowej i w warunkach laboratoryjnych. Wyniki uzyskane z testów wykorzystujących impaktor Andersena przeliczono na frakcję drobnych cząstek w oparciu o dawkę dostarczoną, jak również w oparciu o dawkę odmierzoną, i przekształcono do FPD. Wyniki zawarte są w poniższej Tabeli 1.

8 7 1 2 [0029] Wyniki testów S1- oraz HBS 1-3 wykreślone są na figurze 1. Na osi Y wyrażone są wartości % FPD dostępnego handlowo preparatu Spiriva. Wartości te odnoszą się do FPD uzyskane z Handihaler, gdzie 0 % oznacza FPD ze świeżej próbki z apteki. Tabela 1. Wprowadzona przez inhalacje dawka drobnych cząstek (FPD) < μm w % Obliczono na podstawie FPD, próbka dostępna FPD, Spiriva w C-haler handlowo, Spiriva w HandiHaler Dawki odmierzonej 1% 47% Dawki dostarczonej 36% 6% Podsumowanie testów preparatu Spiriva [00] Nieoczekiwanie nasze testy wykazały, że tiotropium jest ekstremalnie wrażliwe na wilgoć, oraz że tradycyjne pakowanie do kapsułek żelatynowych stosowanych w większości preparatów do wdychania istotnie wpływa na FPD. Wyniki wskazują, że istnieje zapotrzebowanie na suche, nieprzepuszczające wilgoci, uszczelnienie wysokobarierowe zamykające preparat tiotropium w celu zachowania oryginalnej frakcji drobnych cząstek. W świetle tych stwierdzeń, nie jest taką niespodzianką, że preparat tiotropium musi być właściwie zabezpieczony po otwarciu, tak by uniknąć dalszego obniżania FPD. Eliminacja kapsułki żelatynowej wywarła nieoczekiwany, duży, pozytywny wpływ na wydajność preparatu Spiriva. [0031] Przeprowadzone testy wykazały, że woda zawarta w kapsułce zmniejsza FPD dostarczaną z HandiHaler o około 0 % od momentu, w którym dawka wprowadzana jest do kapsułki do punktu czasowego, w którym produkt wprowadzany jest do obrotu. Po wprowadzeniu dawek preparatu Spiriva do suchych pojemników wytworzonych z materiałów wykazujących właściwości uszczelnień wysokobarierowych, a następnie przechowywaniu załadowanych pojemników w 40 C i w warunkach wilgotności względnej 7%, przed przenoszeniem dawek preparatu Spiriva do oryginalnych kapsułek oraz przeprowadzeniem tych samych testów przy wykorzystaniu HandiHaler jak poprzednio, nie wykryto zmiany w dawce drobnych cząstek (FPD) nawet pod upływie długiego czasu. Jednakże, w przypadku stosowania kapsułek żelatynowych Spiriva FPD dodatkowo maleje w czasie po otwarciu produktu, przy czym stwierdzono, że FPD spada o kolejne % po dniach przechowywania w 40 C i w warunkach wilgotności względnej 7% w teście trwałości po otwarciu, ze względu na przerwanie nieprzepuszczającej wilgoci bariery w otwartym zewnętrznym opakowaniu blistrowym. Tabela 1 pokazuje, że nasze innowacyjne urządzenie C-haler wykorzystujące pojemniki wysokobarierowe wykazuje 2,6 razy większą wydajność niż HandiHaler jeśli chodzi o FPD obliczaną w oparciu o dawkę odmierzoną. Stan techniki [0032] Odmierzone dawki preparatu proszkowego Spiriva są obecnie ładowane bezpośrednio do kapsułek żelatynowych w miejscu wytwarzania. Kapsułka żelatynowa zawiera zwykle 13-14%

9 wagowych wody na etapie formowania dawki, a po załadowaniu kapsułek są one suszone w specjalnym procesie, w celu zminimalizowania zawartości wody. Następnie, wiele wysuszonych kapsułek jest wprowadzane do wspólnego opakowania blistrowego. Szczegółowe informacje odnośnie odpowiednich materiałów kapsułek ze stanu techniki oraz sposobów wytwarzania znajdują się w niemieckim zgłoszeniu patentowym DE A1. Niewielka ilość wody pozostała w kapsułce po suszeniu jest więc zamknięta w opakowaniu blistrowym i część wody będzie uwolniona do uwięzionego powietrza, podwyższając wilgotność względną. Równowaga pomiędzy powietrzem uwięzionym w opakowaniu oraz kapsułką żelatynową wytworzy wilgotność względną wewnątrz opakowania blistrowego, która w sposób negatywny wpłynie na FPD proszku tiotropium podawanego z inhalatora proszkowego. [0033] Co ciekawe warto zauważyć, że na dużą większość preparatów proszkowych różnych rodzajów leków nie wpływa istotnie wilgoć zamknięta w materiale kapsułki albo normalne zmiany wilgotności względnej powietrza otoczenia w trakcie przechowywania. Nieoczekiwanie, nasze badania wykazały, że tiotropium zachowuje się bardzo odmiennie. Na proszek tiotropium w sposób bardzo istotny wpływają niewielkie ilości wody, tak że ma tendencję do przyklejania się do powierzchni ścianek oraz ulegania aglomeracji. W wyniku pewnych mechanizmów, FPD maleje w czasie. Ponieważ kapsułki są jedynie używane jako dogodne, nośniki mechaniczne dawek preparatu Spiriva, rozwiązaniem problemów związanych z wilgocią będzie nie używanie w ogóle kapsułek, lecz raczej wprowadzanie dawek bezpośrednio do zasobników utworzonych z suchych materiałów opakowaniowych o właściwościach uszczelnienia wysokobarierowego w warunkach suchego otoczenia, korzystnie w warunkach wilgotności względnej poniżej %. [0034] Przedmiotowy wynalazek ujawnia, suchy, wodoodporny bezpośrednio ładowany i uszczelniony pojemnik zawierający odmierzoną dawkę proszku tiotropium albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, enancjomeru, racematu, wodzianu albo solwatu, w tym ich mieszanin, a zwłaszcza bromku tiotropium, ewentualnie zawierający dodatkowo zaróbki. Określenie tiotropium stanowi w niniejszym dokumencie ogólne określenie wszystkich form tego związku, w tym farmaceutycznie dopuszczalnych soli, enancjomerów, racematów, wodzianów, solwatów oraz ich mieszanin, i może dodatkowo obejmować zaróbki służące dowolnym celom. Pojemnik wykorzystuje suche, wysokobarierowe uszczelnienie nieprzepuszczalne dla wilgoci oraz innych obcych substancji, oraz jest dostosowany do wsuwania do inhalatora proszkowego albo może być dostosowany aby stanowić część inhalatora. [003] Określenie "suchy" oznacza, że ściany pojemnika skonstruowane są z takiego materiału, że ścianki, zwłaszcza wewnętrzna ścianka pojemnika nie mogą uwalniać wody, która mogłaby wpłynąć na proszek tiotropium w dawce, w sposób obniżający FPD. Logiczną konsekwencją jest to, że konstrukcja pojemnika oraz zastosowane materiały nie powinny być wybierane spośród tych sugerowanych w publikacji niemieckiego zgłoszenia patentowego DE A1. [0036] Określenie "uszczelnienie wysokobarierowe odnosi się do konstrukcji suchego opakowania względnie materiału albo kombinacji materiałów, zawierających aluminium.

10 Uszczelnienie wysokobarierowe charakteryzuje się tym, że stanowi wysoką barierę dla wilgoci, oraz tym, że samo w sobie jest suche, to jest nie może uwalniać mierzalnych ilości wody do ładunku proszku. [0037] Określenie pojemnik wysokobarierowy" odnosi się do mechanicznej konstrukcji chroniącej i mieszczącej dawkę np. tiotropium. Pojemnik wysokobarierowy zbudowany jest z wykorzystaniem uszczelnień wysokobarierowych stanowiących ściany pojemnika. [0038] Określenie "bezpośrednio załadowany" oznacza, że odmierzona dawka tiotropium jest ładowana bezpośrednio do pojemnika wysokobarierowego, to jest bez wcześniejszego ładowania dawki np. do kapsułki żelatynowej, a następnie umieszczania co najmniej jednego opakowania wewnętrznego (kapsułek) do opakowania zewnętrznego wykonanego z materiału wysokobarierowego. [0039] Pojemniki wysokobarierowe przeznaczone do ładowania tiotropium powinny być korzystnie wykonane z folii aluminiowej, zatwierdzonej do bezpośredniego kontaktu z produktami farmaceutycznymi. Folie aluminiowe, które pełnią dobrze swoją rolę w takich zastosowaniach składają się generalnie z polimerów technicznych laminowanych aluminium aby nadać folii prawidłowych właściwości mechanicznych aby uniknąć pękania aluminium w trakcie formowania. Uszczelnianie uformowanych pojemników jest zwykle prowadzone przy wykorzystaniu cieńszej folii stanowiącej przykrywkę z czystego aluminium albo laminatu polimer aluminium. Następnie folie stanowiące pojemnik i przykrywkę są uszczelniane razem przy wykorzystaniu co najmniej jednegoz kilku możliwych sposobów, przykładowo : przy zastosowaniu lakieru uszczelniającego na gorąco, za pomocą ciśnienia i ogrzewania; przy zastosowaniu ogrzewania i ciśnienia w celu stopienia materiałów razem; przy pomocy zgrzewania ultradźwiękowego stykających się materiałów. [0040] Tiotropium w formie czystej jest bardzo silnym lekiem i z tego powodu jest przed formowaniem dawki zwykle rozcieńczane, poprzez mieszanie z fizjologicznie dopuszczalnymi zaróbkami, na przykład z laktozą, w określonym stosunku(stosunkach) w celu dopasowania do korzystnego sposobu formowania albo ładowania dawki. Szczegółowe informacje dotyczące proszków do inhalacji zawierających tiotropium w mieszaninach z zaróbkami, sposoby wytwarzania proszku, zastosowanie proszku i kapsułek przeznaczonych na proszek mogą być przestudiowane w treści publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego WO 02/389 A1. [0041] W dalszym aspekcie wynalazku, tiotropium może być mieszane albo przetwarzane w preparaty razem z co najmniej jednym innym farmakologicznie czynnym składnikiem(składnikami) w celu uzyskania kombinacji tiotropium z innym lekiem (lekami) przeznaczonej do leczenia zaburzeń układu oddechowego. Niniejszy wynalazek obejmuje takie zastosowanie tiotropium, w których kombinacja tiotropium i innych leków jest umieszczana i uszczelniana w suchym, nieprzepuszczającym wilgoci, wysokobarierowym pojemniku przeznaczonym do wsuwania do DPI w celu prowadzenia inhalacji przez użytkownika. Przykładami leżących w zakresie zainteresowania kombinacji substancji z tiotropium mogą być

11 1 przeznaczone do inhalacji sterydy, pochodne amidu kwasu nikotynowego, beta-agoniści, betamimetyki, środki przeciwhistaminowe, receptory adenozyny A2A, inhibitory PDE, agoniści receptora dopaminy D2. [0042] Uszczelniony, suchy, wysokobarierowy pojemnik według wynalazku, załadowany bezpośrednio preparatem tiotropium może mieć postać opakowania blistrowego i może na przykład zawierać płaskie złoże dla dawki albo uformowaną wnękę w folii aluminiowej, albo wnękę wytłoczoną w materiale polimerowym, wykorzystującego folię stanowiącą uszczelnienie wysokobarierowe zabezpieczające przed wnikaniem wilgoci, na przykład z aluminium albo połączenia aluminium i materiałów polimerowych. Uszczelniony, suchy, wysokobarierowe pojemnik może tworzyć część inhalatora albo może być odrębnym przedmiotem przeznaczonym do wsuwania do inhalatora w celu dostarczenia dawek. [0043] Inhalator zapewniający przedłużone dostarczanie dawki w trakcie pojedynczej inhalacji stanowi korzystny wariant inhalatora przeznaczonego do podawania proszkowego preparatu tiotropium, przykładowo preparatu Spiriva. W celu skutecznego i stopniowego przetwarzania dawki w aerozol w trakcie podawania użytkownikowi, stosowany jest korzystnie sposób wykorzystujący nóż powietrzny, opisany w publikacji naszego zgłoszenia US03/ A1. Nieoczekiwanie, zastosowanie inhalatora przeznaczonego do przedłużonego podawania oraz zastosowanie sposobu wykorzystującego nóż powietrzny względem dawki zawierającej tiotropium w preparacie Spiriva skutkowało tym, że uzyskano co najmniej dwa razy większą FPD niż ta uzyskana w przypadku urządzenia ze stanu techniki - HandiHaler Boehringer Ingelheim International GmbH, Niemcy Pełnomocnik

12 11 EP B1 Z-8314/ Zastrzeżenia patentowe 1. Produkt medyczny zawierający dawkę suchego proszku tiotropium załadowaną bezpośrednio do pojemnika, znamienny tym, że pojemnik stanowi suche, wysokobarierowe uszczelnienie, przy czym wysokobarierowe uszczelnienie pojemnika zawierające aluminium zapobiega przenikaniu wilgoci tak, że zachowana jest pierwotna frakcja drobnych cząstek dawki proszku tiotropium, przy czym dawka suchego proszku w pojemniku dostosowana jest do podawania za pomocą inhalatora proszkowego. 2. Produkt medyczny zawierający tiotropium samodzielnie albo łącznie z co najmniej jednym dodatkowym farmaceutycznie czynnym składnikiem oraz ewentualnie zawierający zaróbki w medycznej złożonej dawkę dawce suchego proszku bezpośrednio załadowanej do pojemnika, znamienny tym, że pojemnik stanowi suche, wysokobarierowe uszczelnienie, przy czym wysokobarierowe uszczelnienie pojemnika zawierające aluminium zapobiega przenikaniu wilgoci tak, że zachowana jest pierwotna frakcja drobnych cząstek dawki proszku tiotropium, przy czym dawka suchego proszku w pojemniku dostosowana jest do podawania za pomocą inhalatora proszkowego, gdzie co najmniej jeden dodatkowy farmaceutycznie czynny składnik wybrany jest z następujących grup substancji: przeznaczone do inhalacji sterydy, pochodne amidu kwasu nikotynowego, beta-agoniści, beta-mimetyki, środki przeciwhistaminowe, receptory adenozyny A2A, inhibitory PDE, agoniści receptora dopaminy D2. 3. Produkt medyczny według zastrzeżenia 1 albo 2, znamienny tym, że podawanie dawki suchego proszku realizowane jest za pośrednictwem inhalacji z inhalatora proszkowego zapewniającego przedłużone dostarczanie dawki. 4. Produkt medyczny według zastrzeżenia 1 albo 2, znamienny tym, że tiotropium składa się z co najmniej jednej fizjologicznie dopuszczalnej soli tiotropium.. Produkt medyczny według zastrzeżenia 1 albo 2, znamienny tym, że włączoną zaróbką jest laktoza. 6. Produkt medyczny według zastrzeżenia 1 albo 2, znamienny tym, że suche, wysokobarierowe uszczelnienie stanowią płaskie albo formowane folie aluminiowe, ewentualnie laminowane polimerami. 7. Produkt medyczny według zastrzeżenia 1 albo 2, znamienny tym, że pojemnik stanowi wnęka uformowana z materiału polimerowego z wysokobarierowym uszczelnieniem, zapewniając pojemnikowi właściwości uszczelnienia wysokobarierowego. 8. Produkt medyczny według zastrzeżenia 1 albo 2, znamienny tym, że pojemnik stanowi część inhalatora proszkowego.

13 Produkt medyczny według zastrzeżenia 1 albo 2, znamienny tym, że pojemnik stanowi odrębną część, dostosowaną do wsuwania do inhalatora proszkowego.. Produkt medyczny według zastrzeżenia 1 albo 2, znamienny tym, że pojemnik stanowi odrębną część, zawierającą część wewnętrzną dostosowaną do wsuwania do inhalatora proszkowego oraz część zewnętrzną mieszczącą część wewnętrzną w opakowaniu nieprzepuszczającym wilgoci. 11. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca tiotropium albo jego fizjologicznie dopuszczalną sól oraz fizjologicznie dopuszczalną zaróbkę, znamienna tym, że kompozycja jest załadowana bezpośrednio i uszczelniona w suchym, wodoodpornym opakowaniu albo suchym, wysokobarierowym pojemniku zawierającym aluminium dla zachowania pierwotnej frakcji drobnych cząstek kompozycji. 12. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca tiotropium albo jego fizjologicznie dopuszczalną sól, samodzielnie albo łącznie z co najmniej jednym składnikiem farmaceutycznie czynnym, zawierająca ewentualnie fizjologicznie dopuszczalne zaróbki, w złożonej dawce suchego proszku, znamienna tym, że kompozycja jest załadowana bezpośrednio i uszczelniona w suchym, wodoodpornym opakowaniu albo suchym, wysokobarierowym pojemniku zawierającym aluminium dla zachowania pierwotnej frakcji drobnych cząstek (FPD) kompozycji, przy czym co najmniej jeden farmaceutycznie czynny składnik wybrany jest z następujących grup substancji: przeznaczone do inhalacji sterydy, pochodne amidu kwasu nikotynowego, beta-agoniści, betamimetyki, środki przeciwhistaminowe, receptory adenozyny A2A, inhibitory PDE, agoniści receptora dopaminy D Kompozycja farmaceutyczna według zastrzeżenia 12, znamienna tym, że podawanie dawki suchego proszku realizowane jest za pośrednictwem inhalacji z inhalatora proszkowego zapewniającego przedłużone dostarczanie dawki. 14. Kompozycja farmaceutyczna według zastrzeżenia 12 albo 13, znamienna tym, że tiotropium zawiera co najmniej jedną fizjologicznie dopuszczalną sól tiotropium. 1. Kompozycja farmaceutyczna według zastrzeżenia 12 albo 13, znamienna tym, że włączoną zaróbką jest laktoza. 16. Kompozycja farmaceutyczna według zastrzeżenia 12 albo 13, znamienna tym, że suche, nieprzepuszczające wilgoci opakowanie albo suchy, wysokobarierowy pojemnik stanowią płaskie albo formowane folie aluminiowe, ewentualnie laminowane polimerami. 17. Kompozycja farmaceutyczna według zastrzeżenia 12 albo 13, znamienna tym, że suche, nieprzepuszczające wilgoci opakowanie albo suchy, wysokobarierowy pojemnik stanowi wnęka uformowana z materiału polimerowego z wysokobarierowym uszczelnieniem, zapewniając opakowaniu albo pojemnikowi właściwości uszczelnienia wysokobarierowego. 18. Kompozycja farmaceutyczna według zastrzeżenia 12 albo 13, znamienna tym, że suche, nieprzepuszczające wilgoci opakowanie albo suchy, wysokobarierowy pojemnik stanowi część inhalatora proszkowego.

14 Kompozycja farmaceutyczna według według zastrzeżenia 12 albo 13, znamienna tym, że suche, nieprzepuszczające wilgoci opakowanie albo suchy, wysokobarierowy pojemnik stanowi odrębną część, dostosowaną do wsuwania do inhalatora proszkowego.. Kompozycja farmaceutyczna według według zastrzeżenia 12 albo 13, znamienna tym, że suche, nieprzepuszczające wilgoci opakowanie albo suchy, wysokobarierowy pojemnik stanowi odrębną część, zawierającą opakowanie wewnętrzne dostosowane do wsuwania do inhalatora proszkowego oraz zewnętrzne, nieprzepuszczające wilgoci opakowanie albo pojemnik mieszczący opakowanie wewnętrzne. Boehringer Ingelheim International GmbH, Niemcy Pełnomocnik

15 14 EP B1 Z-8314/11 % FPD handlowo dostępnego preparatu Spiriva

16 1 EP B1 Z-8314/11