(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/EP00/ (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) (21) Numer zgłoszenia: (22) Data zgłoszenia: (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/EP00/ (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: , WO00/47200 (13) B1 (51) Int.Cl. A61K 31/137 ( ) A61K 31/167 ( ) A61K 31/46 ( ) A61K 9/12 ( ) A61K 9/10 ( ) A61K 9/14 ( ) A61P 11/00 ( ) (54) Kompozycja farmaceutyczna do leczenia zapalnych lub zaporowych chorób dróg oddechowych oraz zastosowanie (30) Pierwszeństwo: , GB, (43) Zgłoszenie ogłoszono: BUP 01/03 (73) Uprawniony z patentu: NOVARTIS AG, Bazylea, CH (72) Twórca(y) wynalazku: IAN FRANCIS HASSAN, Horsham, GB JEREMY GUY CLARKE, Horsham, GB BERNARD CUENOUD, Horsham, GB (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: WUP 10/10 (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Walkiewicz Sebastian ŁAZEWSKA & ŁAZEWSKI spółka jawna PL B1

2 2 PL B1 Opis wynalazku Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna do leczenia zapalnych lub zaporowych chorób dróg oddechowych, zawierająca (A) formoterol albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub solwat formoterolu albo jego soli oraz (B) sól tiotropium z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem oraz zastosowanie połączenia formoterolu i soli tiotropium. Formoterol, N-[2-hydroksy-5-(1-hydroksy-2-((2-(4-metoksyfenylo)-1-metyloetylo)amino)etylo)fenylo]formamid, zwłaszcza w postaci soli fumaranowej, jest lekiem rozszerzającym oskrzela, stosowanym w leczeniu zapalnych lub zaporowych chorób dróg oddechowych. Zastosowanie bromku tiotropium, bromku (1α,2β,5α,7β)-7-((hydroksyl-di-2-tienyloacetylo)oksy)-9,9-dimetylo-3-oksa-9-azoniatricyklo( ,4 )nonanu w leczeniu przewlekłego, zaporowego zapalenia oskrzeli opisano w opisie US nr Opis W098/34595 ujawnia preparaty aerozolowe o udoskonalonych właściwościach zwilżania związków farmaceutycznie czynnych (wybranych z bardzo szerokiej grupy, miedzy innymi formoterol i tiotropium), które to właściwości uzyskano wskutek zastosowania mieszaniny tlenku węgla (IV) oraz określonych hydrofluoroalkanów. Przykłady ilustrują różne kombinacje związków czynnych, lecz nie wskazują wprost kombinacji formoterolu i tiotropium. Generalnie, opis W098/34595 nie zawiera żadnych rozważań dotyczących bezpośrednio terapii łączonych i nie sugeruje, ani nie wskazuje, by stosować wspomnianą powyżej kombinację. Problemem technicznym rozwiązywanym przez wynalazek ujawniony w tym dokumencie jest poprawienie właściwości zwilżania i rozpuszczania substancji czynnych przez kompozycje aerozolowe, a w konsekwencji poprawienie trwałości w trakcie przechowywania, dokładności dawkowania oraz rozkładu wielkości cząstek aerozolu. Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna do leczenia zapalnych lub zaporowych chorób dróg oddechowych, charakteryzująca się tym, że zawiera (A) formoterol albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub solwat formoterolu albo jego soli oraz (B) sól tiotropium z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, przy czym stosunek wagowy składników (A) i (B) wynosi od 72:1 do 1:160. Korzystnie, składnik (A) stanowi dwuwodzian fumaranu formoterolu, a składnik (B) stanowi bromek tiotropium. Korzystnie, kompozycja ma postać przeznaczoną do inhalacji wybraną z grupy obejmującej: (i) aerozol zawierający mieszaninę składników (A) i (B) w roztworze lub zawiesinie w gazie pędnym, albo połączenie aerozolu zawierającego składnik (A) w roztworze lub zawiesinie w gazie pędnym oraz aerozolu zawierającego składnik (B) w roztworze lub zawiesinie w gazie pędnym, (ii) kompozycję przeznaczoną do rozpylania zawierającą zawiesinę składników (A) i (B) w środowisku wodnym, organicznym lub wodno-organicznym albo połączenie zawiesiny składnika (A) we wspomnianym środowisku i zawiesiny składnika (B) we wspomnianym środowisku, oraz (iii) suchy proszek zawierający dokładnie rozdrobnione składniki (A) i/lub (B), ewentualnie łącznie z dokładnie rozdrobnionym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem. Korzystnie, drobno rozdrobniony, farmaceutycznie dopuszczalny nośnik obecny w suchym proszku (iii) stanowi sacharyd, zwłaszcza laktoza. W szczególnym korzystnym wariancie, kompozycja stanowi aerozol (i) w którym składniki (A) i (B) są obecne w postaci cząstek stałych zawieszonych w gazie. W innym szczególnym korzystnym wariancie, kompozycja stanowi suchy proszek (iii), w którym średni rozmiar cząstki składnika (A) oraz/lub (B) wynosi co najwyżej 10 μm. Korzystnie, kompozycja stanowi suchy proszek w kapsułce, zawierającej od 3 do 36 μg składnika (A) - dwuwodzianu fumaranu formoterolu, od 3 do 80 μg składnika (B) - bromku tiotropium oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik w ilości uzupełniającej masę suchego proszku w kapsułce do masy od 5 do 50 mg. W innym szczególnym korzystnym wariancie, kompozycja stanowi suchy proszek zawierający od 3 do 36 części wagowych składnika (A) - dwuwodzianu fumaranu formoterolu, od 3 do 80 części wagowych składnika (B) - bromku tiotropium, oraz od 2884 do części wagowych farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika. Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie składnika (A) oraz składnika (B), określonych powyżej, do wytwarzania leku do terapii skojarzonej zapalnych lub zaporowych chorób dróg oddechowych, polegającej na podawaniu równoczesnym, kolejnym albo oddzielnym składników (A) i (B).

3 PL B1 3 Obecnie niespodziewanie okazało się, że przez skojarzone leczenie z zastosowaniem formoterolu, albo jego soli lub solwatu, oraz soli tiotropium można uzyskać znaczne nieoczekiwane korzystne skutki terapeutyczne, w szczególności synergiczne korzystne skutki terapeutyczne w leczeniu zapalnych lub zaporowych chorób dróg oddechowych. Możliwe jest np. wykorzystanie tego skojarzonego leczenia do znacznego zmniejszenia dawkowania, wymaganego dla uzyskania danego skutku terapeutycznego, w porównaniu z dawkowaniem, wymaganym przy stosowaniu leczenia samym formoterolem lub samą solą tiotropium, minimalizując w ten sposób ewentualne niepożądane uboczne działania. W dalszym aspekcie, ta terapia skojarzona wykazuje zarówno szybkie rozpoczęcie działania, jak i długotrwałość działania, dzięki czemu chorzy odczuwają szybką poprawę swego stanu oraz z uwagi na długotrwałe działanie, mniejszą potrzebę zażywania krótkotrwale działających lekarstw, takich jak salbutanol lub terbutalina. Niespodziewanie efekt ten jest wykazywany zarówno wówczas, gdy te dwa leki podaje się w tym samym czasie, tj. w kompozycji zawierającej obydwa te leki, jak i wówczas, gdy podaje się je kolejno, toteż kompozycje według wynalazku ułatwiają leczenie zapalnych lub zaporowych chorób dróg oddechowych kompozycją, którą wystarczy podawać tylko raz na dzień. W razie potrzeby kompozycje według wynalazku można stosować w przypadku konieczności leczenia zaporowych lub zapalnych chorób dróg oddechowych, toteż ułatwiają one leczenie takich chorób pojedynczą kompozycją. Farmaceutycznie tolerowane sole formoterolu obejmują np. sole kwasów nieorganicznych, takich jak kwas solny, bromowodorowy, siarkowy i fosforowy oraz kwasów organicznych, takich jak kwas fumarowy, maleinowy, octowy, mlekowy, cytrynowy, winowy, askorbinowy, bursztynowy, glutarowy, glukonowy, trikarballilowy (1,2,3-propanotrikarboksylowy), oleinowy, benzoesowy, p-metoksybenzoesowy, salicylowy, o- i p-hydroksybenzoesowy, p-chlorobenzoesowy, metanosulfonowy, p-toluenosulfonowy i 3-hydroksy-2-naftalenokarboksylowy. Składnik (A) może występować w dowolnej postaci izomerycznej albo w postaci mieszanin izomerów, np. czystego enancjomeru, mieszaniny enancjomerów, racematu lub ich mieszanin. Może występować w postaci solwatu, np. wodzianu, jaki opisano np. w opisie US nr lub i może występować w określonej postaci krystalicznej, np. opisanej w WO95/ Korzystnie składnikiem (A) jest fumaran formoterolu, zwłaszcza w postaci dwuwodzianu. Solą tiotropium (B) korzystnie jest metanosulfonian tiotropium albo zwłaszcza bromek tiotropium, bromek (1α,2β,5α,7β)-7-((hydroksy-di-2-tienyloacetylo)oksy)-9,9-dimetylo-3-oksa-9-azoniatricyklo( ,4 )nonanu, którego wytwarzanie opisano w opisie US nr Podawanie przedstawionej tu wcześniej kompozycji farmaceutycznej, tj. zawierającej składniki (A) oraz (B) w mieszaninie lub oddzielnie, korzystnie odbywa się przez inhalację, tj. składniki (A) oraz (B) albo ich mieszanina mają postać nadającą się do inhalacji. Postacią tej kompozycji nadającą się do inhalacji, tj. (A) i/lub (B), może być np. kompozycja nadająca się do atomizacji, taka jak aerozol zawierający te czynne składniki, tj. (A) oraz (B), oddzielnie albo w mieszaninie, w roztworze lub zawiesinie w gazie pędnym, albo kompozycja, nadająca się do rozpylania, zawierająca zawiesinę tych czynnych składników w środowisku wodnym, organicznym lub wodno-organicznym. Postacią tej kompozycji nadającą się do inhalacji może być np. aerozol, zawierający mieszaninę składników (A) oraz (B) w roztworze lub zawiesinie w gazie pędnym, albo kombinacja aerozolu, zawierającego (A) w roztworze lub zawiesinie w gazie pędnym, z aerozolem, zawierającym (B) w roztworze lub zawiesinie w gazie pędnym. W innym przykładzie postacią nadającą się do inhalacji jest kompozycja nadająca się do rozpylania, zawierająca zawiesinę (A) oraz (B) w środowisku wodnym, organicznym lub wodnoorganicznym, albo kombinacja zawiesiny (A) w takim środowisku z zawiesiną (B) w takim środowisku. Kompozycja aerozolowa, nadająca się do stosowania jako inhalacyjna postać kompozycji farmaceutycznej, może zawierać czynne składniki w roztworze lub zawiesinie w gazie pędnym, który można wybierać spośród dowolnych gazów pędnych, znanych w dziedzinie techniki. Takie odpowiednie gazy pędne obejmują węglowodory, takie jak n-propan, n-butan lub izobutan albo mieszaniny dwóch lub więcej takich węglowodorów oraz węglowodory podstawione fluorowcami, np. podstawiony fluorem metan, etan, propan, butan, cyklopropan lub cyklobutan, a zwłaszcza 1,1,1,2-tetrafluoroetan (HFA134a) i 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan (HFA227) albo mieszaniny dwóch lub więcej takich węglowodorów podstawionych fluorowcami. Jeśli czynny składnik występuje w zawiesinie w gazie pędnym, tj., gdy występuje on w postaci stałych cząstek w zawiesinie w gazie pędnym, to ta aerozolowa kompozycja może zawierać również środek smarny i środek powierzchniowo czynny, które można wybierać spośród środków smarnych i środków powierzchniowo czynnych, znanych w dziedzinie. Inne

4 4 PL B1 odpowiednie kompozycje aerozolowe obejmują kompozycje aerozolowe, nie zawierające środków powierzchniowo czynnych lub zasadniczo nie zawierające środków powierzchniowo czynnych. Kompozycja aerozolowa może zawierać do około 5% wagowych, np. od 0,002 do 5%, od 0,01 do 3%, od 0,015 do 2%, od 0,1 do 2%, od 0,5 do 2% lub od 0,5 do 1% wagowych czynnego składnika względem masy gazu pędnego. Jeśli jest obecny środek smarny i środek powierzchniowo czynny, to mogą one występować w ilościach odpowiednio do 5% i 0,5% wagowych aerozolowej kompozycji. Kompozycja aerozolowa może także zawierać rozpuszczalnik towarzyszący, taki jak etanol, w ilościach do 30% wagowych tej kompozycji, zwłaszcza do podawania ciśnieniowymi urządzeniami inhalacyjnymi odmierzającymi dawki. W innej praktycznej realizacji wynalazku postacią nadającą się do inhalacji jest suchy proszek, tj. (A) i/lub (B) występują w suchym proszku, zawierającym dokładnie rozdrobnione (A) i/lub (B), ewentualnie wraz z dokładnie rozdrobnionym, farmaceutycznie tolerowanym nośnikiem, którego obecność jest korzystna i który można wybierać spośród materiałów, znanych jako nośniki w kompozycjach suchych proszków do inhalacji, np. sacharydów, obejmujących monosacharydy, disacharydy i polisacharydy, oraz alkoholi cukrowych, takich jak arabinoza, glukoza, fruktoza, ryboza, mannoza, sacharoza, trehaloza, laktoza, maltoza, skrobie, dekstran i mannitol. Szczególnie korzystnym nośnikiem jest laktoza. Ten suchy proszek może znajdować się w kapsułkach z żelatyny lub tworzywa sztucznego albo w opakowaniach konturowych do stosowania w urządzeniach do inhalacji suchych proszków, korzystnie w dawkach jednostkowych od 1 μg do 140 μg czynnego składnika. Alternatywnie, ten suchy proszek może znajdować się w zbiorniku w wielodawkowym urządzeniu do inhalacji suchego proszku. W kompozycji farmaceutycznej w postaci mocno rozdrobnionych stałych cząstek oraz w kompozycji aerozolowej, gdzie czynny składnik występuje w postaci stałych cząstek, ten czynny składnik może wykazywać średnią średnicę cząstek do około 10 μm, np. od 0,1 do 5 μm, a korzystnie od 1 do 5 μm. Jeśli występuje mocno rozdrobniony nośnik, to najczęściej wykazuje on maksymalną średnicę stałych cząstek do 300 μm, korzystnie do 212 μm, a dogodnie wykazuje średnią średnicę cząstek od 40 do 100 μm, korzystnie od 50 do 75 μm. Rozmiary cząstek czynnego składnika oraz nośnika, jeśli występuje on w kompozycjach suchych proszków, można zmniejszać do żądanego poziomu konwencjonalnymi sposobami, np. przez mielenie w młynie powietrznym dyszowym, młynie kulowym lub młynie wibracyjnym, przez strącanie mikronowych cząstek, suszenie rozpyłowe, liofilizację lub krystalizację ze środowiska nadkrytycznego. Kompozycję farmaceutyczną nadającą się do inhalacji można podawać z zastosowaniem urządzenia inhalacyjnego, odpowiedniego dla postaci nadających się do inhalacji, przy czym takie urządzenia są znane w dziedzinie techniki. Jeśli nadającą się do inhalacji postacią czynnego składnika jest aerozolowa kompozycja, to urządzeniem inhalacyjnym może być fiolka aerozolowa, wyposażona w zawór przystosowany do dostarczania odmierzonych dawek, takich jak od 0,01 do 0,1 cm 3, np. od 0,025 do 0,05 cm 3 tej kompozycji, tj. urządzenie znane jako inhalator z odmierzanymi dawkami. Takie odpowiednie fiolki aerozolowe i sposoby umieszczania w nich aerozolowych kompozycji pod ciśnieniem są znane specjalistom z dziedziny terapii inhalacyjnej. Kompozycję aerozolową można np. podawać z powlekanej puszki, np. opisanej w opisie EP-A Jeśli nadającą się do inhalacji postacią czynnego składnika jest nadająca się do rozpylania zawiesina wodna, organiczna lub wodno-organiczna, to urządzeniem inhalacyjnym może być znany rozpylacz, np. konwencjonalny rozpylacz pneumatyczny, taki jak rozpylacz z dyszą powietrzną, albo rozpylacz ultradźwiękowy, który może zawierać np. od 1 do 50 cm 3, zwykle od 1 do 10 cm 3 tej zawiesiny; albo ręczny rozpylacz, np. takie elektronicznie sterowane urządzenie, jak AERx (ex Aradigm, USA) albo urządzenie mechaniczne, takie jak rozpylacz RESPIMAT (Boehringer Ingeiheim), który umożliwia podawanie znacznie mniejszych rozpylanych objętości, np. od 0,01 do 0,1 cm 3 niż rozpylacze konwencjonalne. Jeśli nadającą się do inhalacji postacią czynnego składnika jest postać mocno rozdrobnionych stałych cząstek, to urządzeniem inhalacyjnym może być np. urządzenie do opakowania konturowego, zawierających suchy proszek, zawierający jednostkowe dawki (A) i/lub (B), albo wielodawkowe urządzenie do inhalacji suchych proszków (MDPI), przystosowane do dostarczania np mg suchego proszku, zawierającego jednostkową dawkę (A) i/lub (B) na jedno uruchomienie. Takie odpowiednie urządzenia do inhalacji suchych proszków są powszechnie znane. Odpowiednie urządzenie do dostarczania suchego proszku w postaci kapsułkowanej opisano np. w opisie US nr , natomiast odpowiednie urządzenie MDPI opisano w opisie nr WO97/20589.

5 PL B1 5 Wagowy stosunek formoterolu lub jego soli albo ich solwatów do soli tiotropium może zazwyczaj wynosić od 72:1 do 1:160, np. od 72:1 do 1:120, od 72:1 do 1:80, od 60:1 do 1:80, od 60:1 do 1:70, od 50:1 do 1:60, od 60:1 do 1:50, od 50:1 do 1:50, od 60:1 do 1:40, od 50:1 do 1:40, od 50:1 do 1:30, od 50:1 do 1:20, od 50:1 do 1:30, od 50:1 do 1:20, od 50:1 do 1:10, od 40:1 do 1:20, od 40:1 do 1:10, od 30:1 do 1:20, od 30:1 do 1:10, od 20:1 do 1:20, od 20:1 do 1:10, od 20:1 do 1:5; od 16:1 do 1:4, od 10:1 do 1:5, od 6:1 do 1:4, albo od 4:1 do 1:3. Najczęściej stosunek ten wynosi od 3:1 do 1:3, np. od 2,5:1 do 1:2, od 2:1 do 1:2, od 1,5:1 do 1:1,5 albo od 1,5:1 do 1:1,2. Te dwa leki można podawać oddzielnie w tym samym stosunku. Szczególne przykłady tego stosunku obejmują 3:1, 2,9:1, 2,8:1, 2,7:1, 2,6:1, 2,5:1, 2,4:1, 2,3:1, 2,2:1, 2,1:1, 2:1, 1,9:1, 1,8:1, 1,7:1, 1,6:1, 1,5:1, 1,4:1, 1,3:1, 1,2:1, 1,1:1, 1:1, 1:1,1; 1:1,2, 1:1,3, 1:1,4, 1:1,5, 1:1,6, 1:1,7, 1:1,8, 1:1,9, oraz 1:2. Wyżej wymienione stosunki wagowe stosuje się w szczególności wówczas, gdy (A) oznacza dwuwodzian fumaranu formoterolu, a (B) oznacza bromek tiotropium. Masy cząsteczkowe dwuwodzianu fumaranu formoterolu i bromku tiotropium wynoszą odpowiednio 840,9 oraz 472,4, toteż łatwo można obliczyć odpowiednie stosunki molowe, które stosuje się dla dowolnych postaci (A) oraz (B). Na przykład wyżej wymienione stosunki wagowe 60:1 oraz 1:80 odpowiadają odpowiednim molowym stosunkom 33,7:1 oraz 1:142,3. Odpowiednie dzienne dawki formoterolu lub jego soli albo ich solwatów, zwłaszcza jako dwuwodzianu fumaranu formoterolu, do inhalacji mogą wynosić od 1 do 72 μg, np. od 1 do 60 μg, zazwyczaj od 3 do 50 μg, korzystnie od 6 do 48 μg, np. od 6 do 24 μg. Odpowiednie dzienne dawki soli tiotropium, zwłaszcza bromku tiotropium do inhalacji mogą wynosić od 1 do 160 μg, np. od 1 do 120 μg, od 1 do 80 μg, od 1 do 70 μg, od 1 do 60 μg, od 1 do 50 μg, od 1 do 40 μg, od 1 do 25 μg, korzystnie od 3 do 36 μg, np. od 9 do 36 μg. Dokładne stosowane dawki będą oczywiście zależały od leczonego stanu, chorego oraz skuteczności działania urządzenia inhalacyjnego. Zgodnie z tym można wybierać jednostkowe dawki (A) oraz (B) i częstość ich podawania. Odpowiednie dawki jednostkowe formoterolu, składnika (A), zwłaszcza w postaci dwuwodzianu fumaranu formoterolu, mogą wynosić od 1 do 72 μg, np. od 1 do 60 μg, zazwyczaj od 3 do 48 μg, korzystnie od 6 do 36 μg, zwłaszcza od 12 do 24 μg. Odpowiednie dawki jednostkowe soli tiotropium (B), zwłaszcza w postaci bromku tiotropium, mogą wynosić od 1 g do 80 μg, np. od 1 g do 50 μg, korzystnie od 3 g do 36 μg, zwłaszcza od 9 do 36 μg. Te dawki jednostkowe można odpowiednio podawać raz lub dwa razy dziennie zgodnie z wymienionymi tu wcześniej odpowiednimi dawkami dziennymi. Do stosowania w nagłej potrzebie korzystne są dawki jednostkowe od 6 μg do 12 μg (A) oraz od μ3 g do 36 μg (B). W jednej z korzystnych praktycznych realizacji wynalazku, farmaceutyczna kompozycja według wynalazku stanowi suchy proszek w kapsułkach, zawierających jednostkową dawkę składników (A) oraz (B), np. do inhalacji z inhalatora na pojedyncze kapsułki, kapsułki te mogą odpowiednio zawierać, jeśli składnik (A) stanowi dwuwodzian fumaranu formoterolu, a (B) oznacza bromek tiotropium, od 3 μg do 36 μg składnika (A), korzystnie od 6 μg do 24 μg (A), zwłaszcza od 12 μg do 24 μg składnika (A) oraz od 3 μg do 80 μg składnika (B), korzystnie od 5 μg do 50 μg (B), zwłaszcza od 9 do 36 μg składnika (B), wraz z przedstawionym tu wcześniej farmaceutycznie tolerowanym nośnikiem w ilości doprowadzającej całkowitą masę suchego proszku na kapsułkę do masy od 5 mg do 50 mg, np. 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg lub 50 mg, korzystnie od 20 do 25 mg, a zwłaszcza 25 mg. W innej korzystnej praktycznej realizacji według wynalazku, farmaceutyczna kompozycja stanowi suchy proszek do podawania ze zbiornika wielodawkowego inhalatora suchych proszków, przystosowanego do dostarczania od 3 mg do 25 mg proszku, zawierającego jednostkową dawkę składników (A) oraz (B) na jedno uruchomienie, np., jeśli składnik (A) oznacza dwuwodzian fumaranu formoterolu, a składnik (B) oznacza bromek tiotropium, proszku zawierającego wagowo od 3 do 36 części, korzystnie od 6 do 24 części, a zwłaszcza od 12 do 24 części składnika (A); od 3 do 80 części, korzystnie od 5 do 50 części, a zwłaszcza od 9 do 36 składnika części (B); oraz od 2884 do 24994, korzystnie od 4884 do części, a zwłaszcza od 4884 do 9994 części przedstawionego tu wcześniej farmaceutycznie tolerowanego nośnika. Zgodnie z powyższym, wynalazek może być realizowany w postaci zestawu farmaceutycznego, zawierającego określone tu wcześniej składniki (A) oraz (B) w oddzielnych postaciach dawkowania jednostkowego, przy czym wymienione postacie nadają się do podawania składników (A) oraz (B) w skutecznie działających ilościach. Taki zestaw odpowiednio zawiera ponadto jedno lub większą liczbę urządzeń inhalacyjnych do podawania składników (A) oraz (B). Zestaw ten może np. zawierać

6 6 PL B1 jedno lub większą liczbę urządzeń do inhalacji suchych proszków, przystosowanych do dostarczania suchego proszku z kapsułki wraz z kapsułkami, zawierającymi suchy proszek, zawierający jednostkową dawkę składnika (A) oraz kapsułkami, zawierającymi suchy proszek, zawierający jednostkową dawkę składnika (B). W innym przykładzie zestaw ten może zawierać wielodawkowe urządzenie do inhalacji suchych proszków, zawierające w swym zbiorniku suchy proszek zawierający składnik (A), oraz wielodawkowe urządzenie do inhalacji suchych proszków, zawierające w swym zbiorniku suchy proszek zawierający składnik (B). W dalszym przykładzie zestaw ten może zawierać inhalator do podawania odmierzanych dawek, zawierający aerozol, który zawiera składnik (A) w gazie pędnym, oraz inhalator do podawania odmierzanych dawek, zawierający aerozol, który zawiera składnik (B) w gazie pędnym. Leczenie zapalnych i zaporowych chorób dróg oddechowych według wynalazku może być leczeniem objawowym lub zapobiegawczym. Zapalne lub zaporowe choroby dróg oddechowych, do których niniejszy wynalazek ma zastosowanie, obejmują astmę różnorodnego rodzaju lub genezy, w tym zarówno astmę wewnątrzpochodną (niealergiczną), jak i zewnątrzpochodną (alergiczną). Leczenie astmy należy również rozumieć jako obejmujące leczenie osób, np. w wieku mniej niż 4 lub 5 lat, wykazujących objawy sapania i rozpoznanych lub możliwych do rozpoznania jako niemowlęta lub dzieci z sapką, określonej kategorii chorych, którym poświęca się dużą uwagę medyczną, obecnie często identyfikowanej jako kategoria rozpoczynających lub wczesnofazowych astmatyków. (Dla wygody ten szczególny stan astmatyczny określa się jako zespół dziecka z sapką ). O skuteczności działania zapobiegawczego w leczeniu astmy będzie świadczyło zmniejszenie częstości lub ciężkości napadów objawowych, np. ostrych ataków astmatycznych lub zwężających oskrzela, polepszenie czynności płuc lub polepszenie hiperreaktywności dróg oddechowych. Może o niej świadczyć również zmniejszenie potrzeb innego leczenia objawowego, tj. leczenia w celu ograniczenia lub usuwania objawowego napadu, gdy on występuje, np. leczenia przeciwzapalnego (np. kortykosteroidami) lub rozszerzającego oskrzela. Zapobiegawcza korzyść w astmie może być w szczególności widoczna u osób mających skłonności do porannego kryzysu. Poranny kryzys rozpoznaje się jako zespół astmatyczny, powszechnie występujący u znacznej części astmatyków i charakteryzujący się napadami astmy, np. mniej więcej między godziną czwartą a szóstą rano, tj. w czasie zwykle znacznie odległym od uprzednio stosowanego leczenia astmy objawowej. Inne zapalne lub zaporowe choroby dróg oddechowych oraz stany, do których ma zastosowanie niniejszy wynalazek, obejmują ostre urazy płuc (ALI), ostry zespół zaburzeń oddechowych (ARDS), przewlekłą obturacyjną chorobę płuc, przewlekła chorobę oskrzelowo-płucną lub przewlekłą obturacyjną chorobę płuc lub dróg oddechowych (COPD, COAD i COLD), obejmując też przewlekłe zapalenie oskrzeli i rozedmę płuc, rozstrzenie oskrzelowe i zaostrzenie hiperreaktywności dróg oddechowych płuc wskutek innej terapii lekowej, zwłaszcza innej terapii lekowej przez inhalację. Dalsze zapalne lub zaporowe choroby dróg oddechowych, do których ma zastosowanie niniejszy wynalazek, obejmują pylicę płuc (zapalną, zwykle zawodową chorobę płuc, której często towarzyszy zatykanie dróg oddechowych, zarówno przewlekłą jak i ostrą, a powodowaną powtarzającym się wdychaniem pyłów) różnorodnego rodzaju i genezy, obejmując np. tym pylicę glinową, pylicę płuc kamieniarzy, pylicę azbestową, pylicę wywołaną wdychaniem pyłu z piór strusi, pylicę żelazową, krzemową, tytoniową i bawełnianą. Wynalazek ilustrują następujące przykłady, w których części oznaczają części wagowe, jeśli nie zaznaczono inaczej. P r z y k ł a d 1. Aerozolowa kompozycja do inhalatora z odmierzanymi dawkami Składnik % wagowy Dwuwodzian fumaranu formoterolu 0,01 Bromek tiotropium 0,01 Etanol (absolutny) 2,50 HFA227 60,92 HFA134a 36,56 P r z y k ł a d 2. Suchy proszek Składnik % wagowy Dwuwodzian fumaranu formoterolu 0,05 Bromek tiotropium 0,05 Jednowodzian laktozy 99,90

7 PL B1 7 P r z y k ł a d 3 Suchy proszek, nadający się do dostarczania ze zbiornika wielodawkowego inhalatora, przedstawionego w opisie WO97/20589, wytwarza się przez zmieszanie 12 części dwuwodzianu fumaranu formoterolu, który rozdrobniono do cząstek o średniej średnicy 1-5 μm w młynie powietrznym dyszowym, 18 części bromku tiotropium, który podobnie rozdrobniono do cząstek o średniej średnicy 1-5 μm i 4970 części jednowodzianu laktozy o średniej średnicy cząstek poniżej 212 μm. P r z y k ł a d y 4-92 Powtarza się przykład 3, stosując ilości składników przedstawione niżej w tablicy zamiast ilości użytych w tym przykładzie. Przykład Dwuwodzian fumaranu formoterolu (cz.) Bromek tiotropium (cz.) Jednowodzian laktozy (cz.)

8 8 PL B1 cd. tabeli

9 PL B cd. tabeli P r z y k ł a d 93 Wytwarza się żelatynowe kapsułki, nadające się do stosowania w inhalatorze kapsułkowym, takim jak przedstawiony w opisie US nr , przy czym każda kapsułka zawiera suchy proszek, wytworzony przez zmieszanie 12 μg dwuwodzianu fumaranu formoterolu, który rozdrobniono do cząstek o średniej średnicy od 1 do 5 μm w młynie powietrznym dyszowym, 18 μg bromku tiotropium, który podobnie rozdrobniono do cząstek o średniej średnicy od 1 do 5 μm i μg jednowodzianu laktozy o średnicy cząstek poniżej 212 μm. P r z y k ł a d y Powtarza się przykład 93, stosując ilości składników przedstawione w tablicy zamiast ilości użytych w tym przykładzie. Przykład Dwuwodzian fumaranu formoterolu (cz.) Bromek tiotropium (cz.) Jednowodzian laktozy (cz.)

10 10 PL B1 cd. tabeli

11 PL B cd. tabeli P r z y k ł a d y Powtarza się przykład 3, stosując ilości składników przedstawione niżej w tablicy zamiast ilości użytych w tym przykładzie. Przykład Dwuwodzian fumaranu formoterolu (cz.) Bromek tiotropium (cz.) Jednowodzian laktozy (cz.)

12 12 PL B1 cd. tabeli

13 PL B cd. tabeli P r z y k ł a d y Powtarza się przykład 93, stosując ilości składników przedstawione niżej w tablicy zamiast ilości użytych w tym przykładzie. Przykład Dwuwodzian fumaranu formoterolu (cz.) Bromek tiotropium (cz.) Jednowodzian laktozy (cz.)

14 14 PL B1 cd. tabeli Zastrzeżenia patentowe 1. Kompozycja farmaceutyczna do leczenia zapalnych lub zaporowych chorób dróg oddechowych, znamienna tym, że zawiera (A) formoterol albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub solwat formoterolu, albo jego soli oraz (B) sól tiotropium z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, przy czym stosunek wagowy składników (A) i (B) wynosi od 72:1 do 1: Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że składnik (A) stanowi dwuwodzian fumaranu formoterolu, a składnik (B) stanowi bromek tiotropium. 3. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że ma postać przeznaczoną do inhalacji wybraną z grupy obejmującej: (i) aerozol zawierający mieszaninę składników (A) i (B) w roztworze lub zawiesinie w gazie pędnym, albo połączenie aerozolu zawierającego składnik (A) w roztworze lub zawiesinie w gazie pędnym oraz aerozolu zawierającego składnik (B) w roztworze lub zawiesinie w gazie pędnym, (ii) kompozycję przeznaczoną do rozpylania zawierającą zawiesinę składników (A) i (B) w środowisku wodnym, organicznym lub wodno-organicznym albo połączenie zawiesiny składnika (A) we wspomnianym środowisku i zawiesiny składnika (B) we wspomnianym środowisku oraz (iii) suchy proszek zawierający dokładne rozdrobnione składniki (A) i/lub (B), ewentualnie łącznie z dokładnie rozdrobnionym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem. 4. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że drobno rozdrobniony, farmaceutycznie dopuszczalny nośnik obecny w suchym proszku (iii) stanowi sacharyd, zwłaszcza laktoza. 5. Kompozycja według zastrz. 4, znamienna tym, że stanowi aerozol (i) w którym składniki (A) i (B) są obecne w postaci cząstek stałych zawieszonych w gazie pędnym. 6. Kompozycja według zastrz. 3 albo 4, znamienna tym, że stanowi suchy proszek (iii), w którym średni rozmiar cząstki składnika (A) oraz/lub (B) wynosi co najwyżej 10 μm. 7. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że stanowi suchy proszek w kapsułce, zawierającej od 3 do 36 μg składnika (A) - dwuwodzianu fumaranu formoterolu, od 3 do 80 μg składnika (B) - bromku tiotropium oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik w ilości uzupełniającej masę suchego proszku w kapsułce do masy od 5 do 50 mg. 8. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że stanowi suchy proszek zawierający od 3 do 36 części wagowych składnika (A) - dwuwodzianu fumaranu formoterolu, od 3 do 80 części wagowych składnika (B) - bromku tiotropium oraz od 2884 do części wagowych farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika. 9. Zastosowanie składnika (A) oraz składnika (B), określonych w zastrz. 1 albo 2, do wytwarzania leku do terapii skojarzonej zapalnych lub zaporowych chorób dróg oddechowych, polegającej na podawaniu równoczesnym, kolejnym albo oddzielnym składników (A) i (B). Departament Wydawnictw UP RP Cena 4,00 zł.