(12) OPIS PATENTOWY (19)PL. (21) Numer zgłoszenia: do stabilizowania makrolidów laktamowych

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19)PL (21) Numer zgłoszenia: Urząd Patentowy (22) Data zgłoszenia: Rzeczypospolitej Polskiej (11) (13)B1 ( 51) IntCl7 A61K 47/12 A61K 38/12 A61K 31/346 (54) Ciekła kompozycja farmaceutyczna zawierająca makrolid oraz zastosowanie kwasu do stabilizowania makrolidów laktamowych (30) Pierwszeństwo: ,GB , EP.95/04187 (73) Uprawniony z patentu: NOVARTIS AG, Bazylea, CH (62) Numer zgłoszenia, (72) Twórcy wynalazku: z którego nastąpiło wydzielenie: Sylvian Cottens, Witterswil, CH Barbara Haeberlin, Riehen, CH Richard Sedrani, Basie, CH Jacky Vonderscher, Riedisheim, FR (43) Zgłoszenie ogłoszono: BUP 17/97 (74) Pełnomocnik: Wierzchoń Jan, JAN W IERZCHOŃ & (45)O udzieleniu patentu ogłoszono: PARTNERZY, Biuro Patentów WUP 12/02 i Znaków Towarowych s.c. (57) 1. Ciekła kompozycja farmaceutyczna, zawierająca makrolid oraz kwas, znamienna tym, że makrolid stanowi a) rapamycyna lub jej pochodna, b) 33-epi-chloro-33-dezoksyaskomycyna, lub c) {[1E-(1R,3R,4R)]1R,4S,5R,6S,9R,10E,13S,15S,16R,17S,19S,20S)-9-etylo-6,16, 20-tri hydroksy-4-[2-(4-hydroksy-3-metoksycykloheksylo)-1 -metylowinylo]-15,17-dimetoksy-5,11,13,19-tetrametylo-3-oksa-22-aza-tricyklo-[ (1,22)]heptakos-10-en-2,8,21, 27-tetraon, a kwas stanowi kwas monokarboksylowy zawierający jedną lub więcej grup hydrofitowych, kwas dikarboksylowy lub kwas trikarboksylowy. 8. Zastosowanie kwasu, stanowiącego kwas monokarboksylowy zawierający jedną lub więcej grup hydrofilowych, kwas dikarboksylowy lub kwas trikarboksylowy, do stabilizowania makrolidów laktamowych mających co najmniej jedno ugrupowanie o wzorze 2, przeciw ich degradacji w ciekłych kompozycjach farmaceutycznych.

2 Ciekła kompozycja farmaceutyczna, zawierająca makrolid oraz zastosowanie kwasu do stabilizowania makrolidów laktamowych Zastrzeżenia patentowe 1. Ciekła kompozycja farmaceutyczna, zawierająca makrolid oraz kwas, znamienna tym, że makrolid stanowi a) rapamycyna lub jej pochodna, b) 33-epi-chloro-33-dezoksyaskomycyna, lub c) {[ 1E-(1R,3R,4R)] 1R,4S,5R,6S,9R,10E,13S,15S,16R,17S,19S,20S)-9-etylo-6,16,20-tri - hydroksy-4-[2-(4-hydroksy-3-metoksycykloheksylo)-1 -metylowinylo]-15,17-dimetoksy-5,11,13, 19-tetrametylo-3-oksa-22-aza-tricyklo-[ (1,22)]heptakos-10-en-2,8,21,27-tetraon, a kwas stanowi kwas monokarboksylowy zawierający jedną lub więcej grup hydrofilowych, kwas dikarboksylowy lub kwas trikarboksylowy. 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera kwas w ilości 0,05 do 5% wagowych w odniesieniu do całkowitej masy kompozycji. 3. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że stosunek wagowy makrolidu do kwasu wynosi w niej najwyżej 20:1. 4. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że stosunek wagowy makrolidu do kwasu wynosi w niej 1:5 do 5:1. 5. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako rapamycynę lub jej pochodną zawiera 40-O-(2-hydroksy)etylorapamycynę. 6. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że jako kwas zawiera kwas malonowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas D-jabłkowy, kwas L-jabłkowy, kwas cytrynowy, kwas L-askorbinowy, kwas bursztynowy, kwas szczawiowy lub kwas mlekowy. 7. Kompozycja według zastrz. 6, znamienna tym, że jako kwas zawiera kwas malonowy. 8. Zastosowanie kwasu, stanowiącego kwas monokarboksylowy zawierający jedną lub więcej grup hydrofilowych, kwas dikarboksylowy lub kwas trikarboksylowy, do stabilizowania makrolidów laktamowych mających co najmniej jedno ugrupowanie o wzorze 2, przeciw ich degradacji w ciekłych kompozycjach farmaceutycznych. 9. Zastosowanie według zastrz. 8, znamienne tym, że stosunek wagowy makrolidu laktamowego do kwasu wynosi najwyżej 20: Zastosowanie według zastrz. 9, znamienne tym, że stosunek wagowy makrolidu laktamowego do kwasu wynosi 1:5 do 5: Zastosowanie według zastrz. 8, znamienne tym, że makrolid laktamowy jest askomycyną, rapamycyną lub ich pochodną. 12. Zastosowanie według zastrz. 8, znamienne tym, że kwas stanowi kwas malonowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas D-jabłkowy, kwas L-jabłkowy, kwas cytrynowy, kwas L-askorbinowy, kwas bursztynowy, kwas szczawiowy lub kwas mlekowy. 13. Zastosowanie według zastrz. 12, znamienne tym, że kwas stanowi kwas malonowy. * * * Przedmiotem wynalazku jest ciekła kompozycja farmaceutyczna, zawierająca makrolid oraz zastosowanie kwasu do stabilizowania makrolidów laktamowych. Makrolid, stanowiący składnik aktywny w tej nowej kompozycji, jest substancją trudno rozpuszczalną. W szczególności dotyczy to cyklicznego poli-n-metylowanego undekapeptydu lub peptoliodu klasy cyklosporyny (przykładowo, proszę porównać rozwiązania ujawnione w dokumentach GB oraz A, a także w ich

3 światowych odpowiednikach takich, jak dokument DE , stanowiący analog dokumentu GB ). W wymienionych dokumentach patentowych brytyjskich zostało wskazane, że stosowanie cyklosporyn napotyka wysoce specyficzne trudności związane z ich podawaniem ogólnie oraz podawaniem w kompozycjach galenowych w szczególności; trudności te obejmują zwłaszcza problemy dotyczące stabilności leku, jego dostępności biologicznej oraz różnorodności reakcji na lek zarówno u różnych pacjentów, jak i u tego samego pacjenta. W celu uniknięcia powyższych trudności, a także innych problemów, opracowano kompozycje galenowe zawierające cyklosporynę jako czynnik aktywny, które występują w formie, inter alia, mikroemulsji lub prekoncentratu mikroemulsji. Kompozycje te zostały ujawnione w dokumentach GB oraz A. Zawierają one zazwyczaj: 1)fazę hydrofitową, 2) fazę lipofilową oraz 3) środek powierzchniowo czynny. Prekoncentraty emulsji zostały ujawnione, przykładowo, w dokumencie EP Natomiast dokument EP ujawnia kompozycje zawierające jako fazę hydrofitową glikol 1,2 propylenowy. Stwierdzono, że stosując fazę hydrofitową zawierającą dimetyloizosorbid można otrzymać szczególnie stabilne kompozycje galenowe w postaci mikroemulsji lub prekoncentratu mikroemulsji, zawierające trudno rozpuszczalne czynniki aktywne, o szczególnie interesującej charakterystyce dostępności biologicznej oraz obniżonych parametrach różnorodności dostępności biologicznej zarówno u podmiotów różnych, jak i u tego samego podmiotu. Dimetyloizosorbid został zaproponowany w rozwiązaniu według dokumentu WO 94/05312 do zastosowania przy wytwarzaniu kompozycji zawierających cyklosporynę, wyłącznie jednak w postaci skomplikowanych kompozycji. Zakres składników stosowanych w rozważanych kompozycjach jest precyzyjnie wyszczególniony, z czego wynika, że autorzy dokumentu WO 94/05312 uważali, że tylko nieliczne kompozycje na bazie dimetyloizosorbidu będą skuteczne. Przykłady 1,2 oraz 6 dokumentu WO 94/05312 opisują kompozycje zawierające dimetyloizosorbid z eterem anhydroamannitowo oleilowym jako emulgatorem (Montanide 103), z glicerydem kwasu cytrynowego jako innym emulgatorem (Axol C62), z hydroksystearynianem glinowo magnezowym (Gilugel MIG) jako lipożelem, glicerydem kwasu tłuszczowego o krótkim łańcuchu (Miglyol 812) oraz olejem mlecznego ostu. Dimetyloizosorbid jest przedstawiony jedynie jako rozpuszczalnik i nie ma żadnej wskazówki, że może on być stosowany jako składnik hydrofitowej fazy mikroemulsji. Autorzy dokumentu WO 94/05312 nie rozpoznali użyteczności dimetyloizosorbidu w tym zakresie. Wbrew ujawnieniu w dokumentach ze stanu techniki, nieoczekiwanie stwierdzono, że można rzeczywiście wytworzyć układy mikroemulsji zawierające dimetyloizosorbid jako składnik fazy hydrofitowej. Trudno rozpuszczalnym czynnikiem aktywnym w kompozycji według wynalazku jest makrolid. Określenie trudno rozpuszczalny, tak jak jest ono stosowane w opisie, oznacza rozpuszczalność w wodzie o temperaturze 20 C wynoszącą mniej niż 0,01 % wagowo/objętościowych. Określenie makrolid, tak jakjest ono stosowane w opisie, odnosi się do laktonu laktocyklicznego o dwunastoczłonowym lub większym pierścieniu laktonowym. Szczególnie interesujące są makrolidy laktamowe, tzn. związki makrocykliczne posiadające w pierścieniu obok wiązania laktonowego (estrowego) także wiązanie laktamowe (amidowe), takie jak na przykład makrolidy laktamowe wytwarzane przez mikroorganizmy z rodzaju Streptymyces takich, jak rapamycyna, askomycyna czy FK-506, a także ich liczne pochodne i analogi. Wykazano, że makrolidy laktamowe tego typu posiadają interesujące własności farmaceutyczne, takie, jak na przykład immunosupresyjne czy przeciwzapalne. Rapamycyna jest immunosupresyjnym makrolidem laktamowym wytwarzanym przez Streptomyces hygroscopius. Struktura rapamycyny podana została przez Kesslera i współpracowników: Kessler, H., et al.,; (1993), Helv. Chim. Ata, 76: 117. Struktura ta przedstawiona jest za po mocą wzoru A, przedstawionego na rysunku.

4 Dla rapamycyny zaproponowano różne konwencje numerowania [patrz, na przykład: McAlpine, J.B., et al.; J. Antibiotics (1991) 44: 688; Schreiber, S.L. et al.; J. Am. Chem. Soc. (1991) 113: 7433; dokument US ], Aby uniknąć zamieszania, pochodne rapamycyny przedstawione w opisie wynalazku nazywane są zgodnie ze schematem numerowania przedstawionym we wzorze A. Rapamycyna jest wyjątkowo silnym immunosupresantem. Wykazano także, że posiada ona własności przeciwrakowe oraz przeciwgrzybiczne. Jej użyteczność jako farmaceutyku jest jednak ograniczona ze względu na niską oraz zmienną dostępność biologiczną, a także na wysoką toksyczność. Co więcej rapamycyna jest wysoce nierozpuszczalna, co utrudnia formułowanie stabilnych kompozycji galenowych. Znane są liczne pochodne rapamycyny. Niektóre z nich, takie jak pochodne rapamycyny podstawione w pozycji 16-O przedstawione są w dokumencie WO 94/02136, którego treść włączona jest do niniejszego opisu na zasadzie odnośnika. Pochodne rapamycyny podstawione w pozycji 40-O opisane są między innymi w publikacjach: US oraz WO 94/09010 (rapamycyny O-arylowe i O-alkilowe), WO 92/05179 (estry kwasów karboksylowych), US (estry amidowe), US (karbaminiany), US (fluorowane estry), US (acetale), US (etery sililowe), WO 94/02136 (metylenorapamycyna i jej pochodne), WO 94/02136 (pochodne metoksylowe), WO 94/02385 oraz WO 95/14023 (pochodne alkenylowe), które wszystkie włączone są do opisu na zasadzie odnośników. Rapamycyna, a także jej strukturalnie podobne analogi oraz pochodne są wspólnie nazywane rapamycynami. Askomycyny, z których najlepiej znana jest askomycyna oraz FK506, stanowią inną klasę makrolidów laktamowych, z których wiele charakteryzuje się silnym działaniem immunosupresyjnym oraz przeciwzapalnym. FK506 jest immunosupresyjnym makrolidem laktamowym wytwarzanym przez Streptomyces tsukubaensis nr Struktura FK506 podana jest, pod pozycją A5, w uzupełnieniu (Appendix) do Indeksu Merck a, wydanie jedenaste z roku Askomycyna opisana jest, na przykład, w dokumencie US Dokonano syntezy wielu pochodnych askomycyny oraz FK506, włącznie z pochodnymi chlorowcowymi takimi, jak 33-epi-chloro-33- -dezoksyaskomycyna opisana w EP Askomycyna, FK506, a także ich strukturalnie podobne analogi oraz pochodne, są wspólnie nazywane askomycynami. Makrolidem może być więc rapamycyna lub jej O-podstawiona pochodna, w której grupa hydroksylowa przy pierścieniu cykloheksylowym rapamycyny zastąpiona jest grupą -OR,, w której Ri oznacza rodnik hydroksyalkilowy, hydroalkoksyalkilowy, acyloaminoalkilowy lub aminoalkilowy taka, jak na przykład 40-O-(2-hydroksy)etylorapamycyna, 40-O-(3-hydroksy)- propylorapamycyna, 40-O-[2-(2-hydroksy)etoksy]etylorapamycyna lub 40-O-(2-acetaminoetylo)rapamycyna. Zalecanym związkiem jest 40-O-(2-hydroksy)etylorapamycyna, ujawniona w publikacji WO 94/ Przykładami związków klasy FK506 są związki wspomniane powyżej. Obejmują one, na przykład FK506, askomycynę oraz inne występujące w naturze. Przykłady te obejmują także analogi syntetyczne. Korzystny związek z klasy FK506 został ujawniony w dokumencie EP jako przykład 66a; związek ten znany także pod nazwą 33-epi-chloro-33-dezoksyaskomycyny. Inne zalecane związki zostały ujawnione w dokumentach EP oraz EP , na przykład związek przedstawiony w przykładzie 71 publikacji EP , stanowiący {[1E-(1R,3R, 4R)] 1 R,4S,5R,6S,9R,10E,13S,15S,16R,17S,19S,20S)-9-etylo-6,16,20-trihydroksy-4-[2-(4-hydroksy-3-metoksycykloheksylo)-1 -metylowinylo]-15,17-dimetoksy-5,11,13,19-tetrametylo-3- -oksa-22-aza-tricyldo-[ (1,22)]heptakos-10-en-2,8,21,27-tetraon. Stwierdzono, że makrolidy nie są trwałe podczas przechowywania, przykładowo 40-O- -(2-hydroksy)etylorapamycyna podlegać może licznym reakcjom degradacji. W trakcie przechowywania przez okres kilku dni można, za pomocą wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej, wykryć jeden lub większą liczbę produktów degradacji. Chociaż drogi degradacji muszą jeszcze zostać zidentyfikowane, uważa się za prawdopodobne, iż zachodzi pękanie pierścienia laktonowego.

5 Zidentyfikowano główny produkt degradacji 40-O-(2-hydroksy)etylorapamycyny jako 2,34-sekokwas 40-O-(2-hydroksy)etylorapamycyny. 2,34-Sekokwas 40-O-(2-hydroksy)etylorapamycyny, nazywany dalej w opisie sekokwasem, posiada strukturę przedstawioną wzorem 1. Stwierdzono nieoczekiwanie, że trwałe kompozycje zawierające makrolidy otrzymuje się formułując makrolid w środowisku kwasowym (w opisie wynalazku kompozycję uważa się za trwałą, jeżeli makrolidowa substancja lecznicza pozostaje niezmieniona w temperaturze pokojowej, tj. 25 C, przez okres kilku dni lub tygodni). Ciekła kompozycja farmaceutyczna, zawierająca makrolid oraz kwas, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że makrolid stanowi a) rapamycyna lub jej pochodna, b) 33-epi-chloro-33-dezoksyaskomycyna, lub c) {[ 1E-(1R,3R,4R)] 1R,4S,5R,6S,9R,10E,13S,15S,16R,17S,19S,-20S)-9-etylo-6,16,20-trihydroksy-4-[2-(4-hydroksy-3-metoksycykloheksylo)-1 -metylowinylo]-15,17-dimetoksy-5,11,13,19-tetrametylo-3-oksa-22-aza-tricyklo-[ (1,22)]heptakos-10-en-2,8,21,27-tetraon, a kwas stanowi kwas monokarboksylowy zawierający jedną lub więcej grup hydrofilowych, kwas dikarboksylowy lub kwas trikarboksylowy. Korzystnie, kompozycja zawiera kwas w ilości 0,05 do 5% wagowych w odniesieniu do całkowitej masy kompozycji. Korzystnie, stosunek wagowy makrolidu do kwasu w kompozycji wynosi najwyżej 20:1. Bardziej korzystnie, stosunek wagowy makrolidu do kwasu w kompozycji wynosi 1:5 do 5:1. Korzystnie, kompozycja jako rapamycynę lub jej pochodną zawiera 40-O-(2-hydroksy)etylorapamycynę. Korzystnie, kompozycja jako kwas zawiera kwas malonowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas D-jabłkowy, kwas L-jabłkowy, kwas cytrynowy, kwas L-askorbinowy, kwas bursztynowy, kwas szczawiowy lub kwas mlekowy. Bardziej korzystnie, kompozycja jako kwas zawiera kwas malonowy. Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie kwasu, stanowiącego kwas monokarboksylowy zawierający jedną lub więcej grup hydrofilowych, kwas dikarboksylowy lub kwas trikarboksylowy, do stabilizowania makrolidów laktamowych mających co najmniej jedno ugrupowanie o wzorze 2, przeciw ich degradacji w ciekłych kompozycjach farmaceutycznych. Korzystnie, składniki stosuje się w takich ilościach, że stosunek wagowy makrolidu laktamowego do kwasu wynosi najwyżej 20:1. Bardziej korzystnie, składniki stosuje się w takich ilościach, że stosunek wagowy makrolidu laktamowego do kwasu wynosi 1:5 do 5:1. Korzystnie, makrolid laktamowy jest askomycyną, rapamycyną lub ich pochodną. Korzystnie, kwas stanowi kwas malonowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas D-jabłkowy, kwas L-jabłkowy, kwas cytrynowy, kwas L-askorbinowy, kwas bursztynowy, kwas szczawiowy lub kwas mlekowy. Bardziej korzystnie, kwas stanowi kwas malonowy. Znaczenie określenia makrolid jest takie samo, jak zostało opisane powyżej. Zalecane makrolidy posiadają w swej strukturze przynajmniej jedno ugrupowanie o wzorze 2. Przykładami są związki wymienione powyżej, zalecanymi zaś substancjami są rapamycyna oraz 40-O-(2-hydroksy)etylorapamycyna. Użyty kwas może być rozpuszczalny w lipidzie, rozpuszczalny w etanolu lub też w obydwu z nich. Kwas ten może być, na przykład kwasem tłuszczowym takim, jak kwas oleinowy. Kwas ten może być kwasem karboksylowym, na przykład kwasem mono-, di- lub trójkarboksylowym, z zaleceniem, aby był to kwas mono- lub dikarboksylowy. Kwas ten może zawierać jedną grupę hydrofitową, taką jak na przykład grupa hydroksylowa lub też większą ich liczbę, z zaleceniem, aby była to jedna lub dwie grupy hydrofitowe. Kwasy odpowiednie do zastosowania w rozwiązaniach według wynalazku obemują kwas malonowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas D-jabłkowy, kwas L-jabłkowy, kwas cytrynowy, kwas askorbinowy, kwas bursztynowy, kwas szczawiowy, kwas mlekowy lub też każdy inny kwas o podobnej stałej pka, wynoszącej od

6 do 7. Zalecane kwasy obejmują kwas malonowy, kwas szczawiowy, kwas cytrynowy, kwas mlekowy, przy czym kwas malonowy jest szczególnie zalecany. Zalecaną ilość kwasu określić można za pomocą rutynowego doświadczenia. W kompozycji będącej przedmiotem wynalazku stosunek wagowy makrolidu do kwasu wynosić może najwyżej 20:1, może się on, na przykład, zawierać w przedziale od 1:5 do 5:1, może więc wynosić na przykład 1:1. Kwas może być obecny w ilości wynoszącej pomiędzy 0,05% a 5% w przeliczeniu na całkowitą wagę kompozycji. Makrolid może być obecny w ilości wynoszącej pomiędzy 1% a 15% w przeliczeniu na całkowitą wagę kompozycji. Typ kompozycji farmaceutycznej nie jest krytycznie istotny. Może to być kompozycja stała, zalecane jest jednak, aby była ona ciekła. Makrolid może być na przykład sformułowany w prekoncentracie mikroemulsji lub w prekoncentracie emulsji, tak jak zdefiniowano to powyżej, i połączony z odpowiednią ilością kwasu. Kompozycję stabilizowaną kwasem można podawać dojelitowo, na przykład doustnie, oraz pozajelitowe, na przykład jako koncentrat do infuzji. Zalecane jest podawanie doustne. Sposób stabilizowania makrolidu w kompozycji farmaceutycznej polega na wymieszaniu makrolidu z kwasem. Kompozycje według wynalazku, zawierające makrolidy, są trwałe i wykazują dobrą biologiczną dostępność leku oraz niską różnorodność reakcji najego dawkowanie zarówno u różnych pacjentów, jak i u tego samego pacjenta. Użyteczność kompozycji farmaceutycznych stanowiących przedmiot wynalazku można badać za pomocą standardowych testów klinicznych, w których dla przykładu znane wskazania dawek substancji aktywnej dają równoważne zawartości tego składnika we krwi; na przykład stosując dawki w zakresie od 2,5 mg do 1000 mg dziennie w przypadku ssaka o wadze 75 kilogramów, na przykład ssaka dorosłego w standardowych modelach zwierzęcych. Podwyższoną dostępność biologiczną substancji aktywnej spowodowaną zastosowaniem omawianych kompozycji obserwować można za pomocą standardowych testów na zwierzętach oraz prób klinicznych. Testy te przeprowadza się na zwierzętach, na przykład na szczurach lub psach, a także na zdrowych ochotnikach, przy użyciu wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej lub też zestawu monoklonalnego, specyficznego lub niespecyficznego, służącego do określania poziomu leku, na przykład makrolidu, we krwi. Optymalne dawkowanie substancji aktywnej poszczególnym pacjentom należy starannie rozważyć, gdyż zarówno indywidualna reakcja, jak i metabolizm związku makrolidowego, takiego jak na przykład rapamycyna, mogą się różnić. Wskazane może być monitorowanie poziomu substancji aktywnej w surowicy krwi za pomocą testu radio-immunologicznego, testu przeciwciał monoklonalnych lub innych odpowiednich metod konwencjonalnych. Dawkowanie makrolidów zawierało się będzie generalnie w zakresie od 1 mg do 1000 mg dziennie, na przykład od 2,5 mg do 1000 mg dziennie na dorosłego osobnika ważącego 75 kilogramów, z zaleceniem, aby zawarte było one w zakresie od 20 mg do 500 mg przy optymalnej dawce zawartej pomiędzy 50 mg a 100 mg dziennie. Zadowalające wyniki otrzymuje się podając około 75 mg dziennie, na przykład w postaci dwóch kapsułek, jednej zawierającej 50 mg i drugiej zawierającej 25 mg lub trzech kapsułek, każdej zawierającej po 25 mg. Dawki cyklosporyny mogą wynosić od 25 mg do 1000 mg dziennie (z zaleceniem, aby wynosiły one od 50 mg do 500 mg), a dawki FK506 mogą wynosić od 2,5 mg do 1000 mg dziennie (z zaleceniem, aby wynosiły od 10 mg do 250 mg). Dzienna dawka wynosząca pomiędzy 0,5 mg/kg a 5 mg/kg wagi ciała wskazana jest przy podawaniu 40-O-(2-hydroksy)etylorapamycyny. Zalecane jest, aby omawiane kompozycje far naceutyczne pakowane były w postaci dawek jednostkowych, na przykład poprzez napełnienie nimi podawanych doustnie kapsułek. Jeżeli kompozycja farmaceutyczna dana jest w postaci dawek jednostkowych, to jedna dawka jednostkowa powinna zawierać odpowiednio od 10 mg do 100 mg substancji aktywnej, z zaleceniem, aby zawierała od 10 mg do 50 mg; na przykład 15 mg, 20 mg, 25 mg lub 50 mg. Taką dawkę

7 jednostkową podawać można od jednego do pięciu razy dziennie, w zależności od celu terapii, jej fazy i tym podobnych czynników. Jeśli jest to wskazane, omawiane kompozycje farmaceutyczne mogą znajdować się w postaci roztworów do picia i zawierać wodę lub inne układy wodne tak, aby utworzyć odpowiedni do wypicia układ mikroemulsji. Omawiane kompozycje farmaceutyczne są szczególnie użyteczne w leczeniu stanów oraz zapobieganiu stanom przedstawionym na stronach 40 i 41 dokumentu nr EP oraz na stronach 5 i 6 dokumentu PCT/EP93/02604, których treść włączona jest do niniejszego opisu na zasadzie odnośnika. Omawiane kompozycje farmaceutyczne są szczególnie użyteczne przy: a) leczeniu odrzutów oraz zapobieganiu odrzutom przeszczepianych tkanek lub organów, na przykład przy leczeniu pacjentów z przeszczepami serca, płuc, serca i płuc łącznie, wątroby, nerki, trzustki, skóry oraz rogówki. Omawiane kompozycje farmaceutyczne są również wskazane przy zapobieganiu chorób typu reakcja przeszczepu przeciw gospodarzowi takich, jakie się czasami zdarzają po przeszczepie szpiku kostnego; b) leczeniu chorób typu autoalergicznego oraz stanów zapalnych, w szczególności stanów zapalnych o etiologii zawierającej czynnik autoalergiczny takich, jak zapalenie stawów (na przykład reumatyczne zapalenie stawów, chroniczne postępujące zapalenie stawów czy też zniekształcające zapalenie stawów) czy choroby reumatyczne oraz zapobieganiu tym chorobom i stanom; a także c) leczeniu mnogiej oporności na leki (MDR). Substancje aktywne typu makrolidów wykazują również działanie przeciwnowotworowe oraz przeciwgrzybicze, w związku z czym omawiane kompozycje farmaceutyczne mogą być stosowane jako środki przeciwnowotworowe oraz przeciwgrzybicze. Treść przedstawionych wcześniej odnośników literaturowych jest powołana w opisie wynalazku w charakterze referencji. W szczególności, każdy ze związków ujawnionych w przykładach wymienionych dokumentów może zostać zastosowany jako makrolid w przedstawionych poniżej przykładach ilustrujących wynalazek. W przykładach tych, jeśli nie jest to zaznaczone inaczej, udział poszczególnych składników podany jest w % wagowych w odniesieniu do całkowitej wagi kompozycji. Przykład 1. Czynnik aktywny klasy FK506 lub też klasy rapamycyny, na przykład 40-O-(2-hydroksy)etylorapamycynę, wprowadza się do prekoncentratu emulsji o następującym składzie wyrażonym w procentach wagowych: 2% substancji aktywnej, 2% kwasu malonowego, mlekowego lub famonowego, 44% Cremophoru RH 40, 26,4% mono-, di- i trójglicerydów oleju kukurydzianego, 17,6% glikolu propylenowego i 10% etanolu. Testy trwałości wykazały, że po upływie trzech miesięcy kompozycja zawierająca kwas malonowy zawierała 98% substancji aktywnej, a kompozycja nie zawierająca kwasu malonowego tylko 73% substancji aktywnej. Przykłady 2 i 3. Przygotowano prekoncentraty mikroemulsji stosując jako czynnik aktywny 40-O-(2-hydroksy)etylorapamycynę w przykładach 2a i 2b oraz rapamycynę w przykładach 3a i 3b. W podanej niżej tabeli określenie czynnik aktywny R oznacza 40-O-(2-hydroksy)etylorapamycynę. Stężenie leku nienaruszonego oraz głównych produktów degradacji określono, z błędem analitycznym ±2%, za pomocą wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej.

8 Tabela Kompozycja Przykład 2a, czynnik aktywny R Przykład 2b, czynnik aktywny R, kwas malonowy Przykład 3a, rapamycyna Przykład 3b, rapamycyna, kwas malonowy Cremophor RH 40 44,0% 43,0% 41,5% 40,5% Gliceryd oleju kukurydzianego 26,3% 25,7% 24,8% 24,2% Glikol propylenowy 17,6% 17,2% 16,6% 16,2% Etanol absolutny 10,0% 10,0% 15,0% 15,0% DL-a-Tokoferol 0,1% 0,1% 0,1% 0,1% Czynnik aktywny R 2,0% 2,0% - - Rapamycyna - - 2,0% 2,0% Kwas malonowy - 2,0% - 2,0% Zawartość nienaruszonego leku oraz głównego produktu degradacji (sekokwasu) wyrażona jako wielkość procentowa (ewaluacja za pomocą HPLC przy użyciu zewnętrznych standardów) 4 tygodnie w temp. 25 C 86,0% 99,5% 83,5% 98,4% (16,1%) (0,5%) (15,4%) (0,7%) Zawartość głównego produktu degradacji przedstawiona jest w nawiasach. Główny produkt degradacji rapamycyny jest nazywany sekorapamycyną. Powyższe przykłady dowodzą, że kwas malonowy wykazuje silny efekt stabilizujący degradację 40-O-(2-hydroksy)etylorapamycyny oraz rapamycyny. Przykład 4. Kompozycję przedstawioną w przykładzie 2a zmieszano z kwasem malonowym o stężeniu wagowym od 0,05% do 5%. Silny efekt stabilizujący wykazywany przez kwas malonowy zaobserwowano dla stężeń w zakresie od 0,25% do 0,75% w przeliczeniu na wagę kompozycji. Przykład 5. Jako koncentrat do infuzji przygotowano kompozycję o następującym składzie: 40-O-(2-hydroksy)etylorapamycyna 20 mg/ml Cremophor EL 600 mg/ml kwas cytrynowy 10 mg/ml etanol do 1 ml Po upływie 4 tygodni przechowywania w temperaturze 25 C składnik aktywny pozostał nienaruszony w 99,6%. Fakt ten dowodzi, że kwas cytrynowy wykazuje działanie stabilizujące 40-O-(2-hydroksy)etylorapamycynę. W powyższych przykładach 1 do 5 czynnik aktywny może być zastąpiony 33-epichloro-33-dezoksyaskomycyną lub też związkiem przedstawionym w przykładzie 71 dokumentu EP , stanowiącym {[1E-(1R,3R,4R)]1R,4S,5R,6S,9R,10E,13S,15S,16R,17S,19S, 20S)-9-etylo-6,16,20-trihydroksy-4-[2-(4-hydroksy-3-metoksycykloheksylo)-1 -metylo-winylo] -15,17-dimetoksy-5,11,13,19-tetrametylo-3 -oksa-22-aza-tricyklo-[ (1,22)]heptakos-10-en-2,8,21,27-tetraon.

9

10 Wzór A Wzór 2 Wzór 1 Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.