(54)Kompozycja farmaceutyczna do leczenia chorób autoimmunologicznych

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) (21 ) Numer zgłoszenia: (22) Data zgłoszenia: (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/EP96/04672 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: , WO97/16185, PCT Gazette nr 20/97 (13) B1 (51 ) IntCl7 A61K 31/416 A61K 31/573 A61K 31/675 A61P 37/06 (54)Kompozycja farmaceutyczna do leczenia chorób autoimmunologicznych (30) Pierwszeństwo: ,IT,MI95A (73) Uprawniony z patentu: ANGELINI RICERCHE S.P.A. SOCIETA CONSORTILE, Palomba-Pomezia, IT (43) Zgłoszenie ogłoszono: BUP 19/98 (72) Twórcy wynalazku: Angelo Guglielmotti, Rzym, IT Paolo Dionisio, Rzym, IT (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: WUP 12/03 (74) Pełnomocnik: Wydrzyńska Danuta, PATPOL Spółka z o.o. (57) K om pozycja farmaceutyczna do leczenia chorób autoim m unologicznych zawierające immunosupresant wybrany spośród cyklofosfamidu i prednizonu, znam ienna tym, że zawiera dodatkowo bindarit oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik. PL B1

2 Kompozycja farmaceutyczna do leczenia chorób autoimmunologicznych Zastrzeżenie patentowe Kompozycja farmaceutyczna do leczenia chorób autoimmunologicznych zawierające immunosupresant wybrany spośród cyklofosfamidu i prednizonu, znam ienna tyra, że zawiera dodatkowo bindarit oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik. * * * Niniejszy wynalazek dotyczy kompozycji zawierającej środek immunosupresyjny oraz kwas 2-[(1-benzylo-indazolo-3-ilo)-metoksy]-2-metylopropionowy (bindarit) i farmaceutycznie dopuszczalny rozczynnik. Wiadomo, że choroby autoimmunologiczne stanowią rozległą grupę patologii, charakteryzujących się występowaniem zjawisk zapalnych i niszczenia tkanek powodowanego produkcją przez układ immunologiczny przeciwciał przeciw własnemu organizmowi. Przykładami chorób uważanych w istocie rzeczy za autoimmunologiczne są: reumatoidalne zapalenie stawów, kłębuszkowe zapalenie nerek, zapalenie gruczołu tarczowego typu Hashimoto, układowy toczeń rumieniowy, miastenia gravis, niedokrwistość autoimmunohemolityczna, autoimmunologiczna plamica małopłytkowa, zaburzenia autoimmunologiczne i cukrzyca typu I. W leczeniu chorób autoimmunologicznych stosuje się obecnie sterydowe i niesterydowe leki przeciwzapalne, związki złota, penicyliny i środki immunosupresyjne. Niesterydowe leki przeciwzapalne (NLPZ), wraz z aktywnością przeciwzapalną, wykazują również działanie przeciwgorączkowe i nienarkotyczne działanie przeciwbólowe. Są szeroko stosowane zarówno w terapii ostrych zapaleń jak i w leczeniu zapaleń przewlekłych. Z tego względu są one aktualnie stosowane w leczeniu chorób autoimmunologicznych, w których często bardzo istotny jest proces zapalny. Nawet jeżeli inne mechanizmy działania nie mogły być wykluczone, ich aktywność jest powodowana głównie zdolnością hamowania enzymów odpowiedzialnych za syntezę prostaglandyn (PG) i leukotrienów, w szczególności cyklooksygenaz i lipooksygenaz. Ten mechanizm działania jest również najbardziej odpowiedzialny za działania uboczne w różnych narządach (głównie żołądkowo-jelitowe i nerkowe), które występują w konsekwencji długotrwałego stosowania tych leków. Ponadto w ostrej fazie chorób autoimmunologicznych działania objawowe uzyskiwano głównie dzięki lekom przeciwzapalnym, najważniejsze działania terapeutyczne uzyskiwano dzięki niesterydowym lekom przeciwzapalnym takim, jak cyklofosfamid. Ten rodzaj leku nie może być jednak zażywany przez dłuższy okres czasu ze względu na początki różnego rodzaju działań ubocznych mających poważne działania uboczne. W rzeczywistości u ponad 20% pacjentów w przeciągu 12 miesięcy musiano przerwać leczenie ze względu na początki toksyczności w narządach lub naturę ogólnoustrojową. Fazy remisji trwają przez bardzo różne okresy czasu (przeciętnie od 1 do 18 miesięcy) i choć drugi lub często trzeci cykl terapii może dać pozytywne wyniki, ponad 50% z pacjentów, którzy początkowo odpowiedzieli na terapię musi przerwać ją po 3-6 latach ze względu na nawroty i/lub ze względu na utajoną toksyczność. Organami, które częściej uszkadzanymi są nerki, wątroba, krew i układ rozrodczy. Zatem działania toksyczne terapii stosowanej w chorobach autoimmunologicznych są poważnym ograniczeniem ich użycia, tak więc istnieje poważne zapotrzebowanie na produkt zdolny do redukcji niepożądanych działań ubocznych leków stosowanych w tychże terapiach, zmniejszania dawek i częstości przyjmowania leku. Obecnie stwierdzono nieoczekiwanie, że bindarit (1) pozwala zmniejszać dawki środków immunosupresyjnych w długotrwałym leczeniu chorób autoimmunologicznych, bez zmniejszania skuteczności terapeutycznej, a zatem poprawia tolerancję.

3 Pierwszym przedmiotem niniejszego wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna do leczenia chorób autoimmunologicznych, zawierająca środek immunosupresyjny wybrany spośród cyklofosfamidu i prednizonu oraz dodatkowo bindarit i farmaceutycznie dopuszczalny rozczynnik. Sposób leczenia tą kompozycją charakteryzuje się również podawaniem bindaritu i środka immunosupresyjnego. Typowymi przykładami chorób, których równoczesne leczenie bindaritem i środkiem immunosupresyjnym może przynosić korzyści, są: reumatoidalne zapalenie stawów, kłębuszkowe zapalenie nerek, zapalenie gruczołu tarczowego typu Hashimoto, układowy toczeń rumieniowaty, miastenia gravis, niedokrwistość autoimmunohemolityczna, autoimmunologiczna plamica małopłytkowa, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, cukrzyca typu I i tym podobne. Ilość bindaritu będzie dobierana w zależności od czynników, dobrze znanych specjalistom w tej dziedzinie, takich, jak na przykład rodzaj choroby autoimmunologicznej, zaawansowania choroby, wagi ciała pacjenta, farmaceutycznej postaci dawkowania, drogi podawania, liczby zażywanych dziennie postaci dawkowania i skuteczności stosowanych związków. Jednak optymalna ilość może być łatwo określona przez rutynowe procedury dawka - wynik. Ogólnie ilość bindaritu wyniesie od 1 do 50 mg/kg/dzień. Korzystniej wyniesie ona od 4 do 35 mg/kg/dzień. Ilość środka immunosupresyjnego będzie również ustalana w zależności od czynników dobrze znanych specjalistom w tej dziedzinie, jak na przykład rodzaju choroby autoimmunologicznej, zaawansowania choroby, wagi ciała pacjenta, farmaceutycznej postaci dawkowania, drogi podawania, liczby zażywanych dziennie postaci dawkowania i skuteczności stosowanych związków. Jednak optymalna ilość może być łatwo określona rutynowymi procedurami, szczególnie zważywszy, że zwykłe dawkowania środków immunosupresyjnych są znane w literaturze (Goodman i Gilman wyd. 8). Ogólnie ilość środka immunosupresyjnego będzie taka, żeby zapewniła poziom stosowania leku od 0,01 do 100 mg/kg/dzień. Na przykład w szczególnym przypadku dawka cyklofosfamidu wyniesie około 30-40% mniej w porównaniu ze zwykłą. Zatem korzystnie wyniesie ona 0,01 do 10 mg/kg/dzień. K o- rzystniej wyniesie ona od 0,05 do 5 mg/kg/dzień. Z kolei w przypadku prednizonu wspomniana ilość będzie również 30-40% niższa w porównaniu ze zwykłą. Zatem korzystnie wyniesie ona od 0,01 do 1 mg/kg/dzień. Korzystniej wyniesie ona od 0,05 do 0,5 mg/kg/dzień. Przykładem odpowiednich postaci dawkowania są tabletki, kapsułki, powlekane tabletki, granulki, roztwory i syropy do podawania doustnego, żele, maści, kremy i lecznicze plastry do stosowania zewnętrznego, czopki do stosowania doodbytniczego i sterylne roztwory do iniekcji, aerozolowe i do doocznego stosowania. W uzupełnieniu do zwykle stosowanych rozczynników kompozycje m ogą zawierać odpowiednie dopuszczalne farmaceutycznie dodatki takie, jak konserwanty, środki stabilizujące, środki powierzchniowo czynne, emulgatory, sole do regulacji ciśnienia osmotycznego, bufory, środki smakowe i koloryzujące. M ogą one również zawierać lipozomy, pęcherzyki i inne postacie użyteczne do uzyskania kontrolowanego uwalniania farmakologicznie aktywnych związków. Ponadto mogą, one być formowane w postaci warstwowych tabletek zawierających poziomy o różnej prędkości dezintegracji. Jeśli szczególne sposoby leczenia tego wymagają, kompozycje według niniejszego w y- nalazku mogą zawierać inne kompatybilne aktywne składniki, których równoczesne stosowanie jest terapeutycznie użyteczne. Kompozycje farmaceutyczne mogą być wytworzone według konwencjonalnych metod chemii farmaceutycznej, obejmujących mieszanie, granulowanie i prasowanie lub różne m ieszania i rozpuszczania składników, w zależności od tego co jest odpowiednie dla otrzymania pożądanego związku.

4 Doświadczenia 1. Działania bindaritu na cytokiny Działanie bindaritu na wytwarzanie zapalnych cytokin oceniano na mysim modelu, w którym po podaniu konkanawaliny A (0,3 mikrog/mysz i.v.) mierzono poziomy interleukiny-6 (I1-6) w osoczu zarówno u zwierząt kontrolnych jak i u zwierząt leczonych doustnie 200 mg/kg bindaritu. Wyniki eksperymentu (tabela 1) pokazują, że u zwierząt otrzymujących bindarit poziomy I1-6 w osoczu są o około 40% niższe w porównaniu z nieleczonymi zwierzętami kontrolnymi (10,2 ± 2,1 w porównaniu z 16,5 ± 6,4 nanograma/ml; 6 zwierząt w każdej grupie). Zdolność bindaritu do zmniejszania produkcji zapalnych cytokin pozwala zaliczyć ten produkt do leków CSAID, wiedząc już, że bindarit pozbawiony jest działania immunosupresyjnego i że nie wpływa na cyklooksygenazę i lipooksygenazę (2). 2. Działanie bindaritu i cyklofosfamidu w mysim modelu tocznia rumieniowatego. Hybrydy myszy NZB/W F 1 spontanicznie zapadają na chorobę autoimmunologiczną, która pod względem klinicznym i immunologicznym podobna jest do ludzkiego układowego tocznia rumieniowatego (SLE). Ten mysi model SLE jest dobrze zapowiadającym się i ogólnie stosowanym modelem przedklinicznym do badań nowych sposobów leczenia. Stosowane konwencjonalnie w terapii u ludzi leki faktycznie działają na ten zwierzęcy model, charakteryzujący się znaczną proteinurią, obecnością przeciwciał i krążących kompleksów immunologicznych i wzrostem kłębuszkowego zapalenia nerek, które jest główną przyczyną śmierci tych zwierząt. Środki immunosupresyjne takie, jak cyklofosfamid i prednizon są zdolne do opóźniania postępu choroby, jednak ich terapeutyczny potencjał ograniczony jest przez ich ogólną toksyczność i w ysoką częstość tworzenia nowotworów i infekcji wirusowych wynikających z ich użycia. Podawany myszom NZB/W F 1 rodzaju żeńskiego (26 w każdej grupie) bindarit, jako 0,5% leczniczej diety, powodującej we krwi poziomy bindaritu od 50 do 200 mikrogramów/ml (określane przez HPLC - chromatografię cieczową wysokosprawną z odwróconą fazą), razem z bolusami cyklofosfamidu w niskich dawkach (2x22,5 i 2x45 mg/kg dootrzewnowe) udowodnili zdolność zapewniającą działanie porównywalne z otrzymywanym przy wysokich dawkach cyklofosfamidu, sprzyjającą zmniejszeniu zjawisk toksyczności towarzyszących terapii immunosupresyjnej. Faktycznie leczenie bindaritem razem z cyklofosfamidem znacznie przedłużało życie zwierząt (tabela 2) i dodatkowo wzmacniało działania cyklofosfamidu na parametry immunologiczne typowe dla tego modelu (tabela 3), poprawiając znacznie przebieg choroby w porównaniu zarówno do zwierząt kontrolnych jak i do zwierząt leczonych bolusami cyklofosfamidu w wysokich dawkach (2x90 mg/kg dootrzewnowe). Wyniki te dowodzą, że bindarit zmniejsza ilość podawanych środków immunosupresyjnych, co w konsekwencji powoduje zmniejszenie zjawisk toksycznych, które często ograniczają ich stosowanie w tej klasie chorób. 3. Działanie bindaritu i kortykosteroidów u człowieka 10 pacjentów (8 mężczyzn i 2 kobiety w wieku od 17 do 60 lat) cierpiących w przebiegu tocznia rumieniowatego na zapalenie nerek III i IV klasy (według klasyfikacji WHO) leczono przez 8 tygodni dwa razy dziennie bindaritem (600 mg) i prednizonem (dwa lub trzy razy dziennie 5 mg). Przed rozpoczęciem leczenia i na jego końcu mierzono UAE (Urinary Albumin Excretion - wydalanie albumin z moczem) i interleukinę-6 (I1-6) w moczu. Na końcu badania; poziomy UAE wynosiły około 60% wartości wyjściowych. Z kolei poziomy I1-6 w moczu wynosiły około 10 pikogramów/ml, również u tych pacjentów u których poziomy wyjściowe wynosiły 200 i 500 pikogramów/ml. Wyniki te pokazują że bindarit znacznie zmniejsza nasilenie komplikacji zapalenia nerek występującego u pacjentów cierpiących na układowy toczeń rumieniowaty, leczonych kortykosteroidami.

5 Tabela 1 Działanie bindaritu na wytwarzanie I1-6 indukowane przez konkanawalinę A Leczenie ng/ml Zmniejszenie (%) konkanawalina A 16,5 ±6,4 bindarit 10,2 ±2,1 38,2 Tabela 2 Działania na średnią przeżycia Leczenie * Średnia przeżycia (dni) Wzrost średniej przeżycia (dni) kontrola 254 cyklofosfamid (22,5) cyklofosfamid (45) cyklofosfamid (90) * bindarit * bindarit + cyklofosfamid (22,5) * bindarit + cyklofosfamid (45) * *p mniejsze od 0,001, test logarytmiczny rank poprzedzony estymatorem Kaplana-Meiera Tabela 3 Wpływ na Tmax proteinurii Leczenie Średnia (miesiące) Wartość p w zależności od kontroli* kontrola 7 cyklofosfamid (22,5) 8 nie istotna cyklofosfamid (45) 9 0,0018 cyklofosfamid (90) 10 0,00006 bindarit 9 0,0078 bindarit + cyklofosfamid (22,5) 9 0,0168 bindarit + cyklofosfamid (45) 10 0,00006 *test Manna-Whitneya z poprawkami dla porównania wielostronnego Bibliografia 1. US-A Cioli V. et al. J. Rheumatol. 19: ,1992

6 Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.