do leczenia zakażenia Helicobacter pylori i związanych z nim chorób (74) Pełnomocnik:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) (21) Numer zgłoszenia: (13) B1 (22) Data zgłoszenia: (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/EP96/02970 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: , WO97/02026, PCT Gazette nr 05/97 (51) IntCl7: A61K 31/135 A61P 1/04 (54) Zastosowanie pochodnych alliloamin takich jak terbinafina, do wytwarzania leku do leczenia zakażenia Helicobacter pylori i związanych z nim chorób (30) Pierwszeństwo: ,GB, (73) Uprawniony z patentu: NOVARTIS AG, Bazylea, CH (43) Zgłoszenie ogłoszono: BUP 06/98 (72) Twórcy wynalazku: Ivan J. D. Lindley, Brunn/Gebirge, AT Neil S. Ryder, Vienna, AT (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: WUP 09/04 (74) Pełnomocnik: Łazewska Sławomira, Sławomira Łazewska i Syn (57) 1. Zastosowanie związku o wzorze ogólnym I: PL B1 w którym albo R jest przyłączone w położeniu 1 lub 2 do pierścienia naftylowego 1 oznacza (E)-CH2N(CH3)CH2CH=CHC=CH-C(CH3)3; albo R jest przyłączone w położeniu 1 i oznacza albo R jest przyłączone w położeniu 1 i oznacza (E)-CH2N(CH3)CH2CH=CH-fenyl lub N-[(E)-3-fenylo-2-propenylo]-2-pirydynyl, w postaci wolnej zasady lub w postaci farmaceutycznie akceptowalnej soli, do wytwarzania leku do leczenia zakażenia Helicobacter pylori i związanych z nim chorób, takich jak nieżyt żołądka, wrzody trawienne, wrzód dwunastnicy, zanik żołądka, metaplazja nabłonka żołądka w nabłonek jelitowy, niestrawność niewrzodziejąca, chłoniak MALT, chłoniak nieziarniczy i rak żołądka, przy czym pacjent cierpiący na zakażenie Helicobacter pylori nie cierpi na zakażenia grzybicze albo nie jest z nich leczony

2 Zastosowanie pochodnych alliloamin takich jak terbinafina, do wytwarzania leku do leczenia zakażenia Helicobacter pylori i związanych z nim chorób Zastrzeżenia patentowe 1. Zastosowanie związku o wzorze ogólnym I: w którym albo R jest przyłączone w położeniu 1 lub 2 do pierścienia naftylowego i oznacza (E)-CH2N(CH3)CH2CH=CHC=CH-C(CH3)3; albo R jest przyłączone w położeniu 1 i oznacza albo R jest przyłączone w położeniu 1 i oznacza (E)-CH2N(CH3)CH2CH=CH-fenyl lub N-[(E)-3-fenylo-2-propenylo]-2-pirydynyl, w postaci wolnej zasady lub w postaci farmaceutycznie akceptowalnej soli, do wytwarzania leku do leczenia zakażenia Helicobacter pylori i związanych z nim chorób, takich jak nieżyt żołądka, wrzody trawienne, wrzód dwunastnicy, zanik żołądka, metaplazja nabłonka żołądka w nabłonek jelitowy, niestrawność niewrzodziejąca, chłoniak MALT, chłoniak nie ziarniczy i rak żołądka, przy czym pacjent cierpiący na zakażenie Helicobacter pylori nie cierpi na zakażenia grzybicze albo nie jest z nich leczony. 2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że stosuje się związek o wzorze ogólnym I, w którym R jest przyłączone w położeniu 1 i oznacza (E)-CH2N(CH3)CH2CH=CHC=CH-C(CH3)3, w p o sta c i w o ln e j z a s a d y lu b w p o sta c i fa r m a c e u ty c z n ie a k c e p to w a ln e j s o li. 3. Zastosowanie według zastrz. 2, znamienne tym, że stosuje się związek określony w zastrz. 2 w postaci chlorowodorku. 4. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że stosuje się związek o wzorze ogólnym I, określonym w zastrz. 1, w kombinacji z jednym lub większą liczbą innych środków czynnych, takich jak cymetydyna, ranitydyna, famotydyna, omeprazol, metronidazol lub sukralfat, podawanych doustnie. * * * Niniejszy wynalazek dotyczy nowych zastosowań terapeutycznych niektórych związków alliloaminowych. Alliloaminy są znane z tego, że są inhibitorami epoksydazy skwalenowej oraz wykazują działanie przeciwgrzybicze. Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że niektóre związki z tej klasy działają również przeciw Helicobacter pylori (Campylobacter pyloridis). Członkami rodzaju Helicobacter są Gram-ujemne bakterie spiralne, które zwykle znajdują się w warstwie błony śluzowej żołądka ludzkiego i zwierzęcego. Są one mikroaerofilne, posiadają rzęski i wytwarzają liczne produkty pozakomórkowe, w tym ureazę, proteazy i inne związki, które umożliwiają im przeżycie w środowisku żołądka gospodarza. W skali światowej

3 około połowa ludzkiej populacji wykazuje obecność H. pylori w organizmie. Okazuje się, że bez likwidacji ustalonego zakażenia Helicobacter pylori trwa ono przez całe życie. Zakażenie H. pylori systematycznie powoduje przewlekły czynny nieżyt żołądka (nieżyt żołądka typu B), ale rzadko staje się widoczne klinicznie. Ostatnio udowodniono związek przyczynowy pomiędzy zakażeniem H. pylori i chorobą wrzodów trawiennych. Ponadto na podstawie uprzednich dowodów epidemiologicznych WHO (Światowa Organizacja Zdrowia) sklasyfikowała H. pylori w kategorii 1 (potwierdzonej) ludzkich czynników rakotwórczych. Próbowano rozwiązać trudności napotkane przy ocenie zagrożenia rakiem żołądka w różnych podatnych populacjach i przedstawiono nowe dane, potwierdzające model przewlekłego nieżytu żołądka, prowadzącego do zaniku, a następnie do metaplazji nabłonka żołądka w nabłonek jelitowy i do raka żołądka. Obecnie odkryto, że niektóre związki z klasy alliloamin, będące środkami przeciwgrzy biczymi, wykazują doskonałe właściwości hamujące działanie H. pylon. Są więc one użyteczne w leczeniu wyżej wymienionych chorób. Przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze ogólnym I w którym albo R jest przyłączone w położeniu 1 lub 2 do pierścienia naftylowego i oznacza (E)-CH2N(CH3)CH2CH=CHC=CH-C(CH3)3; albo R jest przyłączone w położeniu 1 i oznacza (E)-CH2N(CH3)CH2CH=CH-fenyl lub N-[(E)-3-fenylo-2-propenylo]-2-pirydynyl, w postaci wolnej zasady lub w postaci farmaceutycznie akceptowalnej soli, do wytwarzania leku do leczenia zakażenia Helicobacter pylori i związanych z nim chorób, takich jak nieżyt żołądka, wrzody trawienne, wrzód dwunastnicy, zanik żołądka, metaplazja nabłonka żołądka w nabłonek jelitowy, niestrawność niewrzodziejąca, chłoniak MALT (chło niak tkanki limfoidalnej śluzówki żołądka), chłoniak nieziarniczy i rak żołądka, przy czym pacjent cierpiący na zakażenie Helicobacter pylon nie cierpi na zakażenia grzybicze albo nie jest z niego leczony. Wspomniane zastosowanie określa się dalej jako zastosowanie według wynalazku. Korzystnie przedmiotem wynalazku jest zastosowanie według wynalazku charakteryzujące się tym, że stosuje się związek o wzorze ogólnym I, w którym R jest przyłączone w położeniu 1 i oznacza (E)-CH2N(CH3)CH2CH=CHC=CH-C(CH3)3, w postaci wolnej zasady lub w postaci farmaceutycznie akceptowalnej soli. Bardziej korzystnie wspomniany związek stosuje się w postaci chlorowodorku. Korzystnie przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie według wynalazku charakteryzujące się tym, ze stosuje się związek o wzorze ogólnym I, w kombinacji z jednym lub większą liczbą innych środków czynnych, takich jak cymetydyna, ranitydyna, famotydyna, omeprazol, metronidazol lub sukralfat, podawanych doustnie. Leczenie zakażenia Helicobacter pylon i związanych z nim chorób jak określono powyżej, realizuje się przez podawanie pacjentowi wymagającemu takiego leczenia terapeutycznie skutecznej ilości związku o wzorze I jak określono powyżej, w postaci wolnej zasady lub w postaci farmaceutycznie akceptowalnej soli. Podawanie można ewentualnie realizować w kombinacji z jednym lub większą liczbą innych środków czynnych, korzystnie podawanych doustnie. Środki do zastosowania w leczeniu zakażenia Helicobacter pylon i związanych z nim chorób jak określono powyżej, obejmują związek o wzorze I w postaci wolnej zasady lub

4 w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli, razem, z co najmniej jednym farmaceutycznie akceptowalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem, ewentualnie w kombinacji z jednym lub większą liczbą innych środków czynnych, korzystnie podawanych doustnie. Wytwarzanie leku do zastosowania jak określono powyżej, obejmuje mieszanie związku o wzorze I w postaci wolnej zasady lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli, ewentualnie z jednym lub większą liczbą innych środków czynnych, korzystnie podawanych doustnie, razem, z co najmniej jednym farmaceutycznie akceptowalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem. Związki o wzorze I w postaci wolnych zasad lub w postaci farmaceutycznie akceptowalnych soli, sposoby ich wytwarzania oraz ich zastosowanie jako środków przeciwgrzybi czych są znane np. z dokumentów EP 24587, US , EP 00896, GB i/lub artykułu A. Stütz'a w Ann. N.Y. Acad. Sci. 544 (1988) str Związki o wzorze I mogą występować w postaci wolnych zasad albo w postaci soli, a zwłaszcza w postaci soli addycyjnych z kwasami. Korzystnie mają one postać soli, np. chlorowodorków. Jeżeli R zawiera fragment 2-piperydynylowy, to związek taki może występować również w postaci optycznie czynnej, np. w postaci enancjomeru (R)(+). R jest korzystnie przyłączone w położeniu 1. R korzystnie zawiera wiązanie potrójne. W szczególności R jest przyłączone w położeniu 1 i zawiera wiązanie potrójne; jeżeli taki związek występuje w postaci chlorowodorku to jest znany pod nazwą terbinafimy (Lamisil ). Podgrupę związków o wzorze ogólnym I stanowią związki o wzorze ogólnym I jak określono powyżej z wyłączeniem terbinafiny. Przez określenie terapia lub leczenie należy rozumieć zarówno zastosowanie w zapobieganiu, jak i w leczeniu prowadzącym do wyleczenia. W korzystnym przypadku w podgrupie pacjentów cierpiących na zakażenie H. pylori pacjenci ci nie cierpią na zakażenia grzybicze, zakażenia wywołane przez dermatofity lub zakażenia wywołane przez drożdżaki, ani nie są z tych zakażeń leczeni. Działanie związków o wzorze ogólnym I przeciwko Helicobacter pylori można udowodnić np. przez oznaczanie MIC (najmniejszego stężenia hamującego) następującą metodą testową stosując różne kliniczne izolaty H. pylori: Kliniczne izolaty H. pylori przechowuje się w -70 C w bulionie Brucella z 20% gliceryny. Wszystkie izolaty hoduje się następczo na świeżym agarze z krwią (baza agaru z krwią nr 2, Unipath, z 5% odwłóknionej krwi końskiej) i potwierdza jako Helicobacter pylori w próbach z barwnikiem Grama, katalazą, oksydazą i w szybkiej próbie z ureazą. Początkową inkubację prowadzi się mikrotlenowcowo w inkubatorze o regulowanej atmosferze (6% O2, 10% CO2, 3% H2, 81% N2) w 37 C. Hodowlę następczą oraz próby MIC prowadzi się w nawilżanym powietrzu, zawierającym 5% CO2, w 37 C. Badane związki wprowadza się do agaru Muellera-Hintona (Unipath), zawierającego 7% odwłóknionej kiwi końskiej, w warunkach ph = 7,2. Po hodowaniu przez 72 godziny na agarze z krwią tworzy się zawiesinę H. pylori w bulionie Brucella (Unipath) równoważnym w stosunku do wzorca McFarlanda nr 3. Posiada on 108 cfu (jednostek tworzących kolonie) H. pylori w 1 cm3. Wielopunktowe urządzenie do posiewania bakterii dostarcza 1 μ l na punkt (około 105 cfu). W każdej serii stosuje się szczep wzorcowy NCTC jako kontrolny. Płytki inkubuje się przez 72 godziny i mierzy się MIC jako najniższe stężenie badanego związku, powodujące całkowite powstrzymanie wzrostu. Wszystkie testy wykonuje się w trzech próbach równoległych. W powyższych próbach związki o wzorze ogólnym I wykazują wartości MIC od około 0,06 mg/l do około 30 mg/l. Stwierdzono w ten sposób, ze związek o wzorze ogólnym I w postaci enancjomeru R(+) i jednocześnie w postaci chlorowodorku, w którym R oznacza N-[(E)-3-fenylo-2-propenylo]-2-piperydynyl przyłączony w położeniu 1, wykazuje wartości MIC w zakresie 0,06-4 mg/l, a pozostałe trzy związki o wzorze ogólnym I w postaci chlorowodorków wykazują wartości w zakresie 8-32 mg/l. Związki o wzorze ogólnym I w postaci wolnych zasad albo w postaci farmaceutycznie akceptowalnych soli są więc użyteczne jako środki do leczenia zakażeń Helicobacter pylori oraz związanych z nimi chorób, takich jak nieżyt żołądka, wrzody trawienne, wrzody dwunastnicy, zanik żołądka, metaplazja nabłonka żołądka w nabłonek jelitowy, niestrawność

5 niewrzodziejąca, chłoniak MALT, chłoniak nieziarniczy i rak żołądka. W tym zastosowaniu skutecznie działające dawki będą się oczywiście różniły w zależności od konkretnych zastosowanych środków, sposobu ich podawania i pożądanego leczenia. Zazwyczaj jednak zadowalające wyniki uzyskuje się wówczas, gdy środki te podaje się w dziennych dawkach od około 0,02 mg/kg do około 50 mg/kg masy ciała zwierzęcia, korzystnie podając je w podzielonych dawkach od dwóch do czterech razy dziennie. W przypadku większości dużych ssaków całkowita dzienna dawka wynosi od około 1 mg do około 3500 mg, korzystnie od około 10 mg do około 2000 mg, korzystniej od około 500 mg do około 1500 mg, a zwłaszcza od około 550 mg do około 1200 mg, w szczególności zaś około 600 mg, podawana raz lub dwa razy dziennie. Można je podawać w sposób podobny do znanych norm stosowania przy takich wskazaniach. Wykazano, ze w tym zastosowaniu można je podawać większym ssakom, np. ludziom, w podobny sposób przy dawkach podobnych lub niższych od powszechnie stosowanych dla takich wskazań w przypadku znanych norm. Użyteczność związków o wzorze ogólnym I w postaci wolnych zasad lub w postaci farmaceutycznie akceptowalnych soli w wyżej wymienionych wskazaniach wykazano również w standardowych próbach klinicznych. Reprezentatywną próbę kliniczną można przeprowadzać następująco: Próbę przeprowadza się z wykorzystaniem grupy ochotników (mieszanej grupy mężczyzn i kobiet, o średniej masie ciała), wykazujących zakażenie H. pylori, oszacowane na podstawie np. odpowiednich testów oddechowych (test ureazy) lub testów przeciwciał, a potem poddanych badaniom endoskopowym. Wybranych pacjentów najpierw selekcjonuje się spośród długotrwale cierpiących i niereagujących na konwencjonalne leczenie. Każdy pacjent przyjmuje kompozycję według wynalazku, np. w postaci tabletki. Kompozycje podaje się doustnie w ilości od około 10 mg do 1000 mg. Podawanie następuje 1, 2 lub 3 razy dziennie. Leczenie w przypadku każdego z pacjentów prowadzi się przez okres od 7 dni do 10 tygodni, korzystnie od około 2 do 4 tygodni. Po upływie dalszego okresu bez leczenia, trwającego od 7 dni do 10 tygodni, korzystnie około 4 tygodnie dokonuje się drugiej oceny, np. na podstawie testów oddechowych, w celu określenia obecności/braku H. pylori u tych osób i przeprowadza się drugie badanie endoskopowe. Przed i w trakcie leczenia przy pomocy badanych związków nie prowadzi się leczenia innymi sposobami. Każdego pacjenta poddaje się pełnym badaniom żołądka przed rozpoczęciem leczenia w celu określenia zasięgu, umiejscowienia i ciężkości ognisk chorobowych. Z każdym pacjentem przeprowadza się również wywiad w celu określenia subiektywnych doznań w chorobie. Badanie powtarza się na końcu leczenia i odnotowuje się wszystkie zmiany stanu. Na zakończenie leczenia z każdym pacjentem znów prowadzi się wywiad w celu określenia subiektywnych doznań w chorobie. Odnotowuje się wszystkie zmiany stanu pacjenta, a zwłaszcza zasięg i intensywność ogniska chorobowego, jak również wszelkie skutki uboczne, ze szczególnym podkreśleniem oznaczenia stopnia likwidacji H. pylori. Wyniki otrzymane przy podawaniu kompozycji według wynalazku porównuje się z wynikami uzyskanymi w grupie kontrolnej przyjmującej kompozycję placebo, nie zawierającą badanych związków. Otrzymane wyniki wykazują znaczne zmniejszenie nieżytu żołądka u osób przyjmujących kompozycje według wynalazku, podawane w przedstawiony sposób, w porównaniu z kontrolną grupą przyjmującą placebo. Stwierdzono, że kompozycje według wynalazku są dobrze tolerowane. Środki według wynalazku są dobrze tolerowane. Toksyczność ostra u myszy dla przedstawicieli związków o wzorze ogólnym I jest następująca: - związek o wzorze ogólnym I w postaci chlorowodorku, w którym R jest przyłączone w położeniu 1 i oznacza (E)-CH2N(CH3)CH2CH=CH-fenyl: LD50 przy podawaniu doustnym wynosi powyżej 1000 mg/kg; LD50 przy podawaniu dootrzewnowym wynosi 560 mg/kg; - związek o wzorze ogólnym I w postaci chlorowodorku, w którym R jest przyłączone w położeniu 1 i oznacza (E)-CH2N(CH3)CH2CH=CHC=C-C(CH3)3: LD50 przy podawaniu doustnym wynosi powyżej 1000 mg/kg; LD50 przy podawaniu dootrzewnowym wynosi 790 mg/kg.

6 Tolerowalność dla pozostałych związków z tego zakresu można określać powszechnie stosowanymi sposobami i okazuje się, że jest ona tego samego rzędu, jak w przypadku wyżej podanych przykładowych przedstawicieli. Środki te podaje się ewentualnie w kombinacji z jednym lub większą liczbą innych środków czynnych, korzystnie podawanych doustnie, takich jak bloker receptora H2, np. cy metydyna, ranitydyna lub famotydyna azol, taki jak omeprazol lub metronidazol, lub zasadowy kompleks glinu taki, jak sukralfat. Dawki składników takich kombinacji są podobne do powszechnie stosowanych lub niższe. Związki o wzorze ogólnym I, w postaci wolnych zasad lub w postaci farmaceutycznie akceptowalnych soli, ewentualnie w kombinacji z jednym lub większą liczbą innych środków czynnych, korzystnie podawanych doustnie, można mieszać z powszechnie stosowanymi, akceptowalnymi w chemioterapii rozcieńczalnikami i nośnikami, i podawać np. pozajelitowo lub dożylnie, a korzystnie doustnie, w takich postaciach jak tabletki lub kapsułki. Stężenia czynnych substancji będą się oczywiście różniły w zależności np. od konkretnego zastosowanego związku, pożądanego leczenia i rodzaju użytej postaci. Kompozycje farmaceutyczne do stosowania doustnego korzystnie przygotowuje się w postaci dawek jednostkowych, np. przez napełnianie tymi kompozycjami powłok kapsułek do podawania doustnego. Powłoki kapsułek mogą być wykonane z miękkiej lub twardej żelatyny. Jednak w razie potrzeby, te kompozycje mogą występować w postaci roztworów do picia i mogą zawierać wodę lub dowolny inny układ wodny w celu otrzymania nadających się do picia układów emulsyjnych lub mikroemulsyjnych. Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł